CN111793021A - 一种安全氰化制备6-氰基-吡啶-2-酮衍生物的方法 - Google Patents

一种安全氰化制备6-氰基-吡啶-2-酮衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种采用铵盐与N,N‑二烷基甲酰胺为氰源，在铜盐促进条件下加热反应合成6‑氰基‑吡啶‑2‑酮衍生物。该反应具有反应原料以及催化剂简单易得，价格便宜，利用常压条件下的氧气，反应条件温和，安全，高效，反应底物普适性广，目标产物的收率高，反应操作和后处理过程简单等优点。本发明方法进一步简化了6‑氰基‑吡啶‑2‑酮衍生物的合成，而且产物类型得到了进一步延伸。

Description

一种安全氰化制备6-氰基-吡啶-2-酮衍生物的方法
技术领域
本发明属于安全氰化技术领域，具体涉及的是2-吡啶酮衍生物C6选择性氰化反应，尤其涉及一种由铵盐与N,N-二烷基甲酰胺为安全氰源制备6-氰基- 吡啶-2-酮衍生物的方法。
背景技术
吡啶-2-酮及其衍生物是一类重要的结构单元，广泛存在于天然化合物、生物活性分子以及药物前体中(参见：(a)Med.Res.Rev.1999,19,497.(b)Chem. Biodiversity2005,2,1.(c)Antimicrob.Agents Chemother.2003,47,1805.(d)J. Am.Chem.Soc.1966,88,3888.(e)N.Engl.J.Med.2014,371,2353.(f)J.Nat. Prod.2009,72,2098.(g)J.Antibiot.1981,34,1389.(h)Nat.Prod.Rep.2010,27, 1168.(i)FutureMed.Chem.2012,4,2311.(j)Antimicrob.Agents Chemother. 1988,32,1336.(k)Antimicrob.Agents Chemother.2016,60,7086.)。因此，有机合成化学家们在对吡啶-2-酮进行官能团化方面进行了大量的研究。而对于2- 吡啶酮衍生物的官能化而言，直接对2-吡啶酮母环进行官能团化无疑是被优先考虑的，其中，现有技术也广泛地报道了对2-吡啶酮环的C3、C4、C5与C6 位C-H键直接官能团化进行了大量研究(参见：(a)Chem.-Eur.J.2013,19,7691. (b)J.Org.Chem.2014,79,1377.(c)Chem.Commun.2014,50,6879.(d)J.Org.Chem.2015,80,296.(e)Org.Lett.2019,21,8110.(f)Synthesis 2017,49,4745.(g)Chem.Sci.2012,3,3231.(h)Chem.Commun.2015,51,17744.(i)J.Org.Chem. 2016,81,715.(j)Org.Lett.2018,20,5167.(k)Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53, 10784.(l)Org.Lett.2016,18,2812.(m)Org.Lett.2016,18,3742.(n)J.Org. Chem.2017,82,3612.(o)J.Org.Lett.2017,19,3083.)。
芳香腈化合物也广泛存在于活性药物分子、天然化合物、农药、染料分子当中(参见：(a)J.Med.Chem.1995,38,1106.(b)Bioorg.Med.Chem.1996,4, 1379.(c)Drugs 2005,65,2379.(e)Adv.Synth.Catal.2009,351,3027.(f)Chem. Soc.Rev.2011,40,5049.(g)Chem.-Eur.J.2011,17,4217-4222.)。氰基也是其它重要官能团的转化前体(参见：(a)Chem.Rev.1988,88,765.(b)Org.Lett. 2009,11,3582.(c)Med.Chem.Lett.2005,15,29.(d)Larock,R.C. Comprehensive Organic Transformations:A guide to FunctionalGroup Preparations；VCH:NewYork,1989.)。过去，利用重氮盐或者卤代芳烃的 Sandmeyer反应和Rosenmund-von Braun反应被广泛的应用于芳香腈的合成当中(参见：(a)Ber.Dtsch.Chem.Ges.1884,17,1633.(b)Chem.Rev.1947,40,251. (c)Ber.Dtsch.Chem.Ges.1919,2,1749.)，但是这样的方法需要用到当量的有毒试剂氰化亚铜以及较高的反应温度。在过去的十几年中，过渡金属催化C-H 键直接氰化得到了许多成果，但通常也会用到氰化钠与氰化钾等剧毒氰源(参见：J.Am.Chem.Soc.,2011,133,10999.)，以及昂贵的金属催化剂。对于2- 氰基-6-羟基吡啶的有效合成，依然是利用6-卤代吡啶酮作起始原料来进行转化(参见：Org.Lett.2017,19,5760)，需要复杂的氰源以及苛刻的反应条件。因此，进一步发展6-氰基-吡啶-2-酮的绿色、高效、廉价合成方法，不仅具有较高的科学研究价值，也具有广泛的应用前景。
发明内容
本发明旨在开发一种由铵盐与N,N-二烷基甲酰胺作为安全氰源制备6-氰基-吡啶-2-酮衍生物的方法，该方法以铵盐与N,N-二烷基甲酰胺为氰基来源，由过渡金属促进2-吡啶酮衍生物、铵盐、N,N-二烷基甲酰胺的反应，制备出 6-氰基-吡啶-2-酮衍生物。该方法有着所需原料简单易得、反应条件温和、安全、高效、反应后处理简单方便且反应产率高等特点。
为达到上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种由铵盐与N,N-二烷基甲酰胺作为安全氰源制备6-氰基-吡啶-2-酮衍生物的方法，按照下述步骤进行：
(1)在反应器中，加入铜盐、式1所示的2-吡啶酮衍生物、式2所示的铵盐和式3所示的N,N-二烷基甲酰胺，然后将反应器在氧气气氛下，置于 100-150℃加热搅拌反应8-36h；
(2)终止反应，冷却至室温，经后处理得到式4所示的6-氰基-吡啶-2- 酮衍生物。
反应式如下：
Figure RE-GDA0002664645440000031
上述反应式中，R表示所连接2-吡啶酮环上的1、2或3个取代基，各个 R取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN、 -NO2、-OH、C1-6酰基、C1-6酰氧基。
R’表示所连接吡啶环上的1，2，3，4或5个取代基，各个R’取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、 C1-6酰基、C1-6酰氧基；或者相邻的两个R’取代基彼此连接，并与连接两个R’基团的碳原子一起以形成含或不含杂原子的五至七元环。
X表示铵盐的阴离子。
R1,R2彼此独立地选自C1-20烷基。
优选地，上述反应式中，R表示所连接2-吡啶酮环上的1、2或3个取代基，各个R取代基彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基、-CN、-NO2。
R’表示所连接吡啶环上的1，2，3，4或5个取代基，各个R’取代基彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基、-CN、-NO2；或者相邻的两个R’取代基彼此连接，并与连接两个R’基团的碳原子一起以形成不含杂原子的五至七元环。
X表示铵盐的阴离子，选自F-、Cl-、Br-、I-、OAc-、HCO3 -、CO3 2-、NO3 -、 SO4 2-。
R1,R2彼此独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
最优选地，上述反应式中，R表示所连接2-吡啶酮环上的1、2或3个取代基，各个R取代基彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基。
R’表示所连接吡啶环上的1，2，3，4或5个取代基，各个R’取代基彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基；或者相邻的两个R’取代基彼此连接，并与连接两个R’基团的碳原子一起以形成苯环结构。
X表示铵盐的阴离子，选自I-。
R1,R2彼此独立地选自甲基或乙基。
根据本发明前述的方法，步骤(1)中，所述的铜盐除硫酸铜(具体为CuSO4·5H2O)之外，其它铜盐例如Cu(OAc)2、CuCl2、CuBr2、Cu(OTf)2、Cu(NO3)2、 CuOTf、CuCl、CuBr、CuI均可以取得中等至优异的产率。优选地，所述的铜盐为Cu(OAc)2。
根据本发明前述的方法，步骤(1)中，所述的氧气气氛压力为1atm (0.1MPa)。
根据本发明前述的方法，步骤(1)中，所述的加热搅拌反应的反应温度为100-150℃、反应时间为8-36h；优选地，所述的加热搅拌反应的反应温度为130℃、反应时间为20h。
根据本发明前述的方法，步骤(1)中，式1所示的2-吡啶酮衍生物、铜盐和式2所示的铵盐的投料摩尔比为：1:(0.5～2):(1～3)；优选地，式1所示的 2-吡啶酮衍生物、铜盐和式2所示的铵盐的投料摩尔比为：1:1:1.5。式3所示的N,N-二烷基甲酰胺在本发明的反应中同时作为反应溶剂，其用量可以常规确定，以使物料充分分散混合、顺利搅拌反应即可。
根据本发明前述的方法，步骤(2)中，所述的后处理操作如下：使用饱和硫代硫酸钠溶液对反应液进行淬灭处理，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩除掉溶剂，再将残余物经柱层析分离提纯(洗脱溶剂为二氯甲烷/甲醇体积比为200:1～20:1的混合溶剂)得到式4所示的6-氰基-吡啶-2-酮衍生物。
根据本发明前述的方法，其中，作为原料的具有式1结构的2-吡啶酮衍生物是基于文献(Odani,R.；Hirano,K.；Satoh,T.；Miura,M.Angew.Chem.Int.Ed. 2014,53,10784.)公开的合成方法来制备获得的。
由于上述技术方案的运用，本发明具有下列优点：
本发明首次采用铵盐与N,N-二烷基甲酰胺为氰源，加热反应合成6-氰基- 吡啶-2-酮衍生物。该反应具有反应原料以及催化剂简单易得，价格便宜，利用常压条件下的氧气，反应条件温和，安全，高效，反应底物普适性广，目标产物的收率高，反应操作和后处理过程简单等优点。本发明方法进一步简化了 6-氰基-吡啶-2-酮衍生物的合成，而且产物类型得到了进一步延伸。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：制备1-(2-吡啶基)-6-氰基吡啶-2-酮
Figure RE-GDA0002664645440000061
在经过干燥处理的史兰克管中，依次加入：1-[2-吡啶基]-2-吡啶酮(0.2 mmol,34.4mg)、无水醋酸铜(0.2mmol,36.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)、 N,N-二甲基甲酰胺2mL、氧气氛围，130℃反应20小时，恢复至室温，加饱和硫代硫酸钠溶液2mL，再用乙酸乙酯(4mL×5)多次萃取后将有机相合并，旋转蒸发仪上除去溶剂。最后，经硅胶柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得到1-(2-吡啶基)-6-氰基吡啶-2-酮(32.7mg,分离收率：83％)，该化合物为淡黄色液体。
核磁数据：1H NMR(CDCl3500MHz):δ8.71-8.70(m,1H),7.98-7.95(m, 1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.46-7.42(m,1H),6.93-6.91(m, 1H),6.87-6.86(m,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.7,149.8,149.7,138.7, 138.4,128.0,125.1,123.1,120.7,116.1,112.2。
实施例2：制备1-(2-吡啶基])-5-甲基-6-氰基吡啶-2-酮
Figure RE-GDA0002664645440000062
在经过干燥处理的史兰克管中，依次加入：1-[2-吡啶基]-3-甲基-2-吡啶酮(0.2mmol,37.2mg)、无水醋酸铜(0.2mmol,36.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5 mg)、N,N-二甲基甲酰胺2mL、氧气氛围，130℃反应20小时，恢复至室温，加饱和硫代硫酸钠溶液2mL，再用乙酸乙酯(4mL×5)多次萃取后将有机相合并，旋转蒸发仪上除去溶剂。最后，经硅胶柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得到1-(2-吡啶基])-5-甲基-6-氰基吡啶-2-酮(33.3mg,分离收率：79％)，该化合物为淡黄色液体。
核磁数据：1H NMR(CDCl3500MHz):δ8.68(m,1H),7.94(m,1H),7.53(d, J＝8.1Hz,1H).7.48-7.46(m,1H),7.31-7.29(m,1H),6.80(d,J＝6.9Hz,1H), 2.24(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)161.4,150.2,149.7,138.7,138.5,135.3, 125.0,123.2,118.0,116.1,112.6.。
实施例3制备1-(2-吡啶基)-5-三氟甲基-6-氰基吡啶-2-酮
Figure RE-GDA0002664645440000071
在经过干燥处理的史兰克管中，依次加入：1-[2-吡啶基]-3-三氟甲基-2-吡啶酮(0.2mmol,42mg)、无水醋酸铜(0.2mmol,36.3mg)、碘化铵(0.3mmol, 43.5mg)、N,N-二甲基甲酰胺2mL、氧气氛围，130℃反应20小时，恢复至室温，加饱和硫代硫酸钠溶液2mL，再用乙酸乙酯(4mL×5)多次萃取后将有机相合并，旋转蒸发仪上除去溶剂。最后，经硅胶柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得到1-(2-吡啶基)-5-三氟甲基-6-氰基吡啶-2-酮(30.2 mg,分离收率：63％)，该化合物为淡黄色液体。
核磁数据：1H NMR(CDCl3500MHz):δ8.72-8.74(m,1H),8.00-7.96(m, 1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.55-7.52(m,1H),6.91(d,J＝ 7.2Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)156.6,149.9,148.8,138.9,138.1(q,J＝2.5Hz),125.6,124.2,123.1,122.5,120.3,113.6,111.3。
实施例4制备1-(2-吡啶基)-5-氯-6-氰基吡啶-2-酮
Figure RE-GDA0002664645440000081
在经过干燥处理的史兰克管中，依次加入：1-[2-吡啶基]-3-氯-2-吡啶酮(0.2mmol,41.2mg)、无水醋酸铜(0.2mmol,36.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)、 N,N-二甲基甲酰胺2mL、氧气氛围，130℃反应20小时，恢复至室温，加饱和硫代硫酸钠溶液2mL，再用乙酸乙酯(4mL×5)多次萃取后将有机相合并，旋转蒸发仪上除去溶剂。最后，经硅胶柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得到1-(2-吡啶基)-5-氯-6-氰基吡啶-2-酮(31.9mg,分离收率：69％)，该化合物为淡黄色液体。
核磁数据：1H NMR(CDCl3500MHz):δ8.71-8.69(m,1H),7.99-7.96(m, 1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),7.53-7.51(m,1H),6.84(d,J＝ 7.5Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)157.4,149.8,149.6,138.9,136.3,134.2, 125.5,123.0,119.1,115.2,111.9。
对比实施例1制备1-(2-吡啶基)-6-氰基吡啶-2-酮
Figure RE-GDA0002664645440000082
醋酸钯(5mol％)，无水醋酸铜(2当量)代替实施例1中的无水醋酸铜 (0.2mmol,36.3mg)，其它条件同实施例1，1-(2-吡啶基)-6-氰基吡啶-2-酮分离收率：51％。
对比实施例2
醋酸钯(5mol％)，NaOAc(2当量)代替实施例1中的无水醋酸铜(0.2mmol,36.3mg)，其它条件同实施例1，反应不发生。
对比实施例3
CuSO4·5H2O(2当量)代替实施例1中的无水醋酸铜(0.2mmol,36.3mg)，其它条件同实施例1，反应不发生。
对比实施例4
CuBr(2当量)代替实施例1中的无水醋酸铜(0.2mmol,36.3mg)，其它条件同实施例1，1-(2-吡啶基)-6-氰基吡啶-2-酮分离收率：33％。
对比实施例5
Cu(OTf)2(2当量)代替实施例1中的无水醋酸铜(0.2mmol,36.3mg)，其它条件同实施例1，1-(2-吡啶基)-6-氰基吡啶-2-酮分离收率：36％。
对比实施例6
反应温度为110℃，其它条件同实施例1，1-(2-吡啶基)-6-氰基吡啶-2-酮分离收率：57％。
对比实施例7
反应温度为80℃，其它条件同实施例1，反应不发生。

Claims (8)

1.一种以铵盐与N,N-二烷基甲酰胺作为安全氰源制备6-氰基-吡啶-2-酮衍生物的方法，其特征在于，按照下述步骤进行：
(1)在反应器中，加入铜盐、式1所示的2-吡啶酮衍生物、式2所示的铵盐和式3所示的N,N-二烷基甲酰胺，然后将反应器在氧气气氛下，置于100-150℃加热搅拌反应8-36h；
(2)终止反应，冷却至室温，经后处理得到式4所示的2-氰基-6-羟基吡啶衍生物；
反应式如下：
Figure FDA0002593539040000011
上述反应式中，R表示所连接2-吡啶酮环上的1、2或3个取代基，各个R取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、C1-6酰基、C1-6酰氧基；
R’表示所连接吡啶环上的1，2，3，4或5个取代基，各个R’取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-CN、-NO2、-OH、C1-6酰基、C1-6酰氧基；或者相邻的两个R’取代基彼此连接，并与连接两个R’基团的碳原子一起以形成含或不含杂原子的五至七元环；
X表示铵盐的阴离子；
R1,R2彼此独立地选自C1-20烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R表示所连接2-吡啶酮环上的1、2或3个取代基，各个R取代基彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基、-CN、-NO2；
R’表示所连接吡啶环上的1，2，3，4或5个取代基，各个R’取代基彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙酰基、-CN、-NO2；或者相邻的两个R’取代基彼此连接，并与连接两个R’基团的碳原子一起以形成不含杂原子的五至七元环；
X表示铵盐的阴离子，选自F-、Cl-、Br-、I-、OAc-、HCO3 -、CO3 2-、NO3 -、SO4 2-；
R1,R2彼此独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，R表示所连接2-吡啶酮环上的1、2或3个取代基，各个R取代基彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基；
R’表示所连接吡啶环上的1，2，3，4或5个取代基，各个R’取代基彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基；或者相邻的两个R’取代基彼此连接，并与连接两个R’基团的碳原子一起以形成苯环结构；
X表示铵盐的阴离子，选自I-。
R1,R2彼此独立地选自甲基或乙基。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的铜盐选自Cu(OAc)2、CuCl2、CuBr2、Cu(OTf)2、Cu(NO3)2、CuOTf、CuCl、CuBr、CuI中一种或几种；优选地，所述的铜盐为Cu(OAc)2。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氧气气氛压力为1atm.(0.1MPa)。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应温度为130℃、反应时间为20h。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，式1所示的2-吡啶酮衍生物、铜盐和式2所示的铵盐的投料摩尔比为：1:(0.5～2):(1～3)；优选地，式1所示的2-吡啶酮衍生物、铜盐和式2所示的铵盐的投料摩尔比为：1:1:1.5。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理操作如下：使用饱和硫代硫酸钠溶液对反应液进行淬灭处理，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩除掉溶剂，再将残余物经柱层析分离提纯(洗脱溶剂为二氯甲烷/甲醇体积比为200:1～20:1的混合溶剂)得到式4所示的6-氰基-吡啶-2-酮衍生物。
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