CN113321627B - 一种Tafamidis衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型Tafamidis衍生物，以及以高碘酸钠为氧化剂，由儿茶酚类化合物、醋酸铵和醛类化合物制备Tafamidis衍生物的合成方法。这一方法反应条件简单，原料合成成本较低，提高了反应的原子经济性，减少了反应步骤，避免了酰化试剂二氯苯甲酰氯和酯化试剂(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的使用，解决了酰氯、重氮试剂以及强酸强碱添加剂等对环境危害的问题。反应以高碘酸钠为氧化剂，反应结束后生成的碘酸盐不溶于反应溶液，可以被很好地回收利用，极大地降低了反应体系所带来的污染，为该新型Tafamidis衍生物的合成提供了一种更加经济环保的路径，具有很大的应用价值。

Description

一种Tafamidis衍生物及其合成方法
【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种Tafamidis衍生物及其合成方法。
【背景技术】
Tafamidis是FDA批准的第一种用于治疗由转甲状腺素介导的淀粉样变性病(ATTR-CM)引起的心肌病药物。该药物由辉瑞公司申请并于2019年在美国获准使用。据临床试验评估，该药物将患者的死亡风险降低了30％，还将药物服用者心血管相关疾病住院率降低了32％。相关的药效学表明，Tafamidis 可以与甲状腺素转运蛋白(TTR)四聚体的甲状腺素结合位点结合并抑制其解离成单体，从而阻止TTR淀粉样蛋白生成级联反应。
关于Tafamidis代表性的合成方法是将氨基羟基苯甲酸用二氯苯甲酰氯酰化，所得产物用对甲苯磺酸一水合物处理，生成的残余物用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷酯化，环化，最后水解产生Tafamidis。这一过程所需要的复杂原料，导致苯并噁唑骨架上带有不同取代基的Tafamidis衍生物合成几乎没有报道，其一定程度上限制了Tafamidis衍生物的生物活性研究和药物性能的改进。此外，传统的合成方法需要强酸强碱及添加剂，使得该方法的成本大大提高，对环境也造成了极大地压力。【参考文献：(a)Sancar,F.J.Am.Med.Assoc.2019,321,2274.321.(b)Müller,M.L.；Butler,J.；Heidecker,B.Eur.J.Heart Fail.2020,22,39.(c)Said,G.；Grippon,S.；Kirkpatrick,P.；Nature Publishing Group:Tafamidis.2012.(d)Corazza,A.；Verona,G.；Waudby,C.A.；Mangione,P.P.； Bingham,R.；Uings,I.；Canetti,D.；Nocerino,P.；Taylor,G.W.；Pepys,M.B.J. Med.Chem.2019,62,8274.(e)Zhang,Y.；Ji,M.Eur.J.Org.Chem.2019,2019, 7506.(f)Kandula,M.2013.WO2013168014.(g)Kandula,M.2015.US 20150126567.(h)Yuan,S.；Yu,B.；Liu,H.-M.Eur.J.Med.Chem.2020,112667.】
针对上述问题，设计具有不同基团取代的Tafamidis衍生物以及开发一种以简单原料、简单的反应条件合成Tafamidis衍生物的有效方法，其在药物合成及活性研究方面具有非常重要的意义和应用价值。
【发明内容】
本发明的目的是设计具有不同基团取代的Tafamidis衍生物以及开发一种以简单易得的儿茶酚、醋酸铵和醛类化合物为原料在高碘酸钠(NaIO4)氧化下合成Tafamidis衍生物的有效方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种Tafamidis衍生物，所述Tafamidis衍生物具有以下结构式(I)：
Figure BDA0003102564460000021
所述结构式中，R为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各R 独立的选自H、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基；R1选自叔丁基、叔戊基、叔辛基中的一种。
一种Tafamidis衍生物的合成方法，所述Tafamidis衍生物的制备原料包括：儿茶酚类化合物、醋酸铵、醛类化合物、高碘酸钠(NaIO4)、高锰酸钾。
所述儿茶酚类化合物选自4-叔丁基-5-甲基儿茶酚、4-叔戊基-5-甲基儿茶酚、4-叔辛基-5-甲基儿茶酚中的一种。
所述醛类化合物选自苯甲醛、对叔丁基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氟基苯甲醛、对氯基苯甲醛、对溴苯甲醛、对碘苯甲醛、3,5-二氯苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛中的一种。
优选的，一种Tafamidis衍生物的合成方法，包含以下步骤：
(1)取儿茶酚类化合物1、醋酸铵、醛类化合物、高碘酸钠和溶剂置于反应容器中，混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和Na2CO3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；
Figure BDA0003102564460000022
所述儿茶酚类化合物、醋酸铵、醛类化合物、NaIO4之间的摩尔比为1: (1.8～2.2):(2.0～2.3):(1.8～2.2)；
优选的，所述儿茶酚类化合物、醋酸铵、醛类化合物、NaIO4之间的摩尔比为1:(1.9～2.1):(2.0～2.2):(1.9～2.1)；
更优选的，所述儿茶酚类化合物、醋酸铵、醛类化合物、NaIO4之间的摩尔比为1:2:(2.0～2.1):2；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；
所述反应的温度为80-100℃；
优选的，所述反应的温度为100℃；
所述反应的时间为3-4h；
优选的，所述反应的时间为3h；
所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合；
(2)取苯并噁唑类化合物2、KMnO4和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾。反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得Tafamidis衍生物；
Figure BDA0003102564460000031
其中，所述苯并噁唑类化合物2和KMnO4之间的摩尔比为1:(4～6)；
所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂；
所述反应的温度为90-100℃；
所述反应的时间为5-6h。
根据实验研究，本发明提供了一种新型Tafamidis衍生物，以及以高碘酸钠为氧化剂，由儿茶酚类化合物、醋酸铵和醛类化合物制备Tafamidis衍生物的合成方法。在这一方法中，卤素、硝基、三氟甲基等等都可以被很好地耐受；各种取代基取代的Tafamidis衍生物被首次合成，这一方法反应条件简单，原料合成成本较低，提高了反应的原子经济性，减少了反应步骤，避免了酰化试剂二氯苯甲酰氯和酯化试剂(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的使用，解决了酰氯、重氮试剂以及强酸强碱添加剂等对环境危害的问题。反应以高碘酸钠为氧化剂，反应结束后生成的碘酸盐不溶于反应溶液，可以被很好地回收利用，极大地降低了反应体系所带来的污染，为该新型Tafamidis衍生物的合成提供了一种更加经济环保的路径。
【附图简要说明】
图1为制备Tafamidis衍生物的反应式。
图2为合成例1制备5-叔丁基-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸钠的1H NMR图。
图3为合成例2制备5-叔丁基-2-苯基苯并[d]噁唑-6-羧酸的1H NMR图。
【具体实施方式】
下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
一种Tafamidis衍生物，所述Tafamidis衍生物具有以下结构式(I)：
Figure BDA0003102564460000041
在一种实施方式中，所述结构式中，R为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各R独立的选自H、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基；R1选自叔丁基、叔戊基、叔辛基中的一种。
在一种实施方式中，一种Tafamidis衍生物的合成方法，所述Tafamidis 衍生物的制备原料包括：儿茶酚类化合物、醋酸铵、醛类化合物、高碘酸钠 (NaIO4)、高锰酸钾。
在一种实施方式中，所述儿茶酚类化合物选自4-叔丁基-5-甲基儿茶酚、 4-叔戊基-5-甲基儿茶酚、4-叔辛基-5-甲基儿茶酚中的一种。
在一种实施方式中，所述醛类化合物选自苯甲醛、对叔丁基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氟基苯甲醛、对氯基苯甲醛、对溴苯甲醛、对碘苯甲醛、 3,5-二氯苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛中的一种。
在一种实施方式中，优选的，一种Tafamidis衍生物的合成方法，包含以下步骤：
(1)取儿茶酚类化合物1、醋酸铵、醛类化合物、高碘酸钠和溶剂置于反应容器中，混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和Na2CO3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；
Figure BDA0003102564460000051
在一种实施方式中，所述儿茶酚类化合物、醋酸铵、醛类化合物、NaIO4之间的摩尔比为1:(1.8～2.2):(2.0～2.3):(1.8～2.2)；
在一种实施方式中，优选的，所述儿茶酚类化合物、醋酸铵、醛类化合物、NaIO4之间的摩尔比为1:(1.9～2.1):(2.0～2.2):(1.9～2.1)；
在一种实施方式中，更优选的，所述儿茶酚类化合物、醋酸铵、醛类化合物、NaIO4之间的摩尔比为1:2:(2.0～2.1):2；
在一种实施方式中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；
在一种实施方式中，所述反应的温度为80-100℃；
在一种实施方式中，优选的，所述反应的温度为100℃；
在一种实施方式中，所述反应的时间为3-4h；
在一种实施方式中，优选的，所述反应的时间为3h；
在一种实施方式中，所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合；
(2)取苯并噁唑类化合物2、KMnO4和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾。反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得Tafamidis衍生物；
Figure BDA0003102564460000052
在一种实施方式中，所述苯并噁唑类化合物2和KMnO4之间的摩尔比为1:(4～6)；
在一种实施方式中，所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂；
在一种实施方式中，所述反应的温度为90-100℃；
在一种实施方式中，所述反应的时间为5-6h。
根据实验研究，本发明提供了一种新型Tafamidis衍生物，以及以高碘酸钠为氧化剂，由儿茶酚类化合物、醋酸铵和醛类化合物制备Tafamidis衍生物的合成方法。在这一方法中，卤素、硝基、三氟甲基等等都可以被很好地耐受；各种取代基取代的Tafamidis衍生物被首次合成，这一方法反应条件简单，原料合成成本较低，提高了反应的原子经济性，减少了反应步骤，避免了酰化试剂二氯苯甲酰氯和酯化试剂(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的使用，解决了酰氯、重氮试剂以及强酸强碱添加剂等对环境危害的问题。反应以高碘酸钠为氧化剂，反应结束后生成的碘酸盐不溶于反应溶液，可以被很好地回收利用，极大地降低了反应体系所带来的污染，为该新型Tafamidis衍生物的合成提供了一种更加经济环保的路径。
下面是具体的合成例。
合成例1
如图1所示，
5-叔丁基-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸的合成
(1)制备5-叔丁基-2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑：在反应器中加入1mmol 4-叔丁基-5-甲基儿茶酚、2mmol 3,5-二氯苯甲醛、2mmol醋酸铵(NH4OAc)、2mmolNaIO4，10mL EA。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌3h，停止反应，冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率81％。
(2)合成Tafamidis衍生物5-叔丁基-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸：将0.4mmol 5-叔丁基-2-(3,5-二氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑和6eq KMnO4添加到吡啶(0.9mL)和水(0.6mL)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1M HCl溶液将pH 调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1M HCl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的5-叔丁基-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸，收率为58％。其钠盐的核磁解析为：1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(s,1H),8.11(s,3H),7.67(s,1H), 1.59(s,9H).13C{1H}NMR(101MHz,CD3OD):δ174.7,161.6,151.6,142.9, 137.2,136.9,135.2,132.3,131.3,126.6,125.9,120.3,35.4,30.4.
合成例2
5-叔丁基-2-苯基苯并[d]噁唑-6-羧酸的合成
(1)制备5-叔丁基-2-苯基-6-甲基苯并[d]噁唑：在反应器中加入1mmol 4-叔丁基-5-甲基儿茶酚、2mmol对三氟甲基苯甲醛、2mmol醋酸铵 (NH4OAc)、2mmol NaIO4，10mLEA。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌3h，停止反应，冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率85％。
(2)合成Tafamidis衍生物5-叔丁基-2-苯基苯并[d]噁唑-6-羧酸：将0.4 mmol 5-叔丁基-2-苯基-6-甲基苯并[d]噁唑和6eq KMnO4添加到吡啶(0.9mL) 和水(0.6mL)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1MHCl溶液将pH调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1M HCl溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的5-叔丁基-2-苯基苯并[d] 噁唑-6-羧酸，收率为61％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ13.15(s,1H),8.27 (d,J＝6.4Hz,2H),8.22(s,1H),7.96(s,1H),7.70(d,J＝6.1Hz,3H),1.57(s, 9H).13C{1H}NMR(101MHz,d6-DMSO):δ167.7,163.5,151.6,142.6,134.9, 132.8,130.0,128.1,127.9,126.5,123.7,119.7,34.6,30.0。

Claims (5)

1.一种Tafamidis衍生物的合成方法，其特征在于，所述Tafamidis衍生物的制备原料包括：儿茶酚类化合物、醋酸铵、醛类化合物、高碘酸钠、高锰酸钾；包含以下步骤：
(1)取儿茶酚类化合物1、醋酸铵、醛类化合物、高碘酸钠和溶剂置于反应容器中，混合，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和Na2CO3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；反应式如下：
Figure FDA0003569904390000011
(2)取苯并噁唑类化合物2、高锰酸钾和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾，反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得Tafamidis衍生物；反应式如下：
Figure FDA0003569904390000012
所述反应式中，R为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各R独立地选自H、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基中的一种；R1选自叔丁基、叔戊基、叔辛基中的一种；
所述步骤(1)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；反应的温度为100℃；所述反应的时间为3-4h；
所述步骤(2)中溶剂为吡啶和水的混合溶剂；所述反应的温度为90-100℃；所述反应的时间为5-6h。
2.如权利要求1所述的Tafamidis衍生物的合成方法，其特征在于，所述儿茶酚类化合物选自4-叔丁基-5-甲基儿茶酚、4-叔戊基-5-甲基儿茶酚、4-叔辛基-5-甲基儿茶酚中的一种。
3.如权利要求1所述的Tafamidis衍生物的合成方法，其特征在于，所述醛类化合物选自苯甲醛、对叔丁基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氟基苯甲醛、对氯基苯甲醛、对溴苯甲醛、对碘苯甲醛、3,5-二氯苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对硝基苯甲醛中的一种。
4.如权利要求1所述的Tafamidis衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中儿茶酚类化合物、醋酸铵、醛类化合物、高碘酸钠之间的摩尔比为1:(1.8～2.2):(2.0～2.3):(1.8～2.2)。
5.如权利要求1所述的Tafamidis衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中苯并噁唑类化合物2和KMnO4之间的摩尔比为1:(4～6)。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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