CN103521267A

CN103521267A - N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂及其应用

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Publication number: CN103521267A
Application number: CN201310518457.7A
Authority: CN
Inventors: 陈云峰; 马姗; 潘志权; 郭嘉; 沈鸿云; 宣璐
Original assignee: Wuhan Institute of Technology
Current assignee: Wuhan Institute of Technology
Priority date: 2013-10-28
Filing date: 2013-10-28
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2033-10-28
Also published as: CN103521267B

Abstract

本发明涉及N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂及其在叠氮化合物与端炔反应中的应用，包括有N2取代1,2,3-三唑配体和Cu（I）盐，其中N2取代1,2,3-三唑配体与Cu（I）盐的摩尔比为1:0.5～1:3。本发明具有以下优点：N2取代1,2,3-三唑配体其环上中间N上电子云密度比另外两个氮上电子云密度小，中间氮被含氮杂环取代，该配体有效利用电子云密度大的三唑氮原子与其它杂环的氮原子作为配体，增强了与一价铜离子的配位能力，对一价铜离子起到稳定作用，合成简单，性质稳定。在一价铜离子催化端炔与叠氮化合物的环加成反应中，催化剂用量小，反应条件温和，产物收率高，底物适应性强。

Description

N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu(I)的催化剂及其应用

技术领域

本发明涉及一类配体、催化剂及其应用，具体的是涉及一类N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂及其在叠氮化合物与端炔反应中的应用。

背景技术

早期1,2,3-三唑的合成主要基于有机叠氮化合物和端炔的1,3-偶极Huisgen环加成反应，但是该反应需要在叠氮化合物或者炔基上有活化基团，同时该反应需要高温或高压，且反应时间长，反应选择性不高，收率低，因此1,2,3-三唑化合物的应用受到很大限制。在2002年，Sharpless和Meldal分别报道了Cu(I)能够高效促进端炔与叠氮化合物的Huisgen[3+2]环加成反应，这一发现推动了基于此反应的点击化学(click chemistry)的发展以及促进了1,2,3-三唑化合物的广泛应用，随着端炔与叠氮化合物的点击化学的发展，研究和发现更加高效，清洁，底物普适性强，选择性高的催化体系受到广泛关注并成为研究的热点。目前该催化体系主要分为四种：

（1）Cu(II)盐还原产生Cu(I)催化合成1,2,3-三唑，即CuSO₄·5H₂O，Cu(OAc)₂，CuSO₄等都可与铜金属或其它还原剂(抗坏血酸钠)相互作用产生Cu(I)化合物，然后起催化作用；但它多数是在含水体系中的应用，一些水敏感性基团却需要在有机溶剂中进行反应，同时该体系的反应后处理过程相对较复杂，对一些要求严格的体系（如生物化学及药物研究领域）使用不方便。

（2）Cu(0)氧化产生Cu(I)催化合成1,2,3-三唑，即金属铜在一些氧化剂(CuSO₄，FeCl₃)存在下生成Cu(I)催化反应；但用金属铜和其它催化体系相比需要较长的反应时间和较大的量，这就需要对铜金属催化体系加以改进。

（3）Cu(I)盐催化合成1,2,3-三唑，即CuI，CuBr，CuCl，CuCN，CuOAc等铜盐在一定的溶剂体系中可用来催化并能取得很好的产率；但Cu(I)盐容易歧化或被氧化，且Cu(I)盐催化的反应体系需利用特定的溶剂甚至需要加入碱，使得其应用有一定的局限性。

（4）配体辅助Cu(I)催化合成1,2,3-三唑，其中发现和开发高效的配体的研究最受关注。配体不仅能促进Cu(I)中间体的转化，而且能和Cu(I)形成较稳定的复合物，起到稳定Cu(I)和加强Cu(I)催化活性的作用，从而大大提高了反应的效率。目前用于Cu(I)催化的配体的研究主要基于多胺，多1,2,3-三唑取代的胺等结构复杂的配体，不易合成，应用方面受到一定的限制。

因此设计合成一种结构简单、新颖的1,2,3-三唑配体能够辅助Cu(I)高效催化叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应具有重要的研究意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提供一种易于合成、结构简单新颖的N2取代1,2,3-三唑配体，其能辅助Cu(I)高效催化叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应合成1,2,3-三唑，同时N2取代1,2,3-三唑配体与Cu(I)形成的复合物也能稳定Cu(I)并加强Cu(I)的催化叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应活性。

本发明解决上述提出的问题所采用解决方案为：N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂，包括有N2取代1,2,3-三唑配体和Cu（I）盐，其中N2取代1,2,3-三唑配体与Cu（I）盐的摩尔比为1:0.5～1:3。

按上述方案，所述的Cu（I）盐为CuX，其中X=Cl，Br，I，CN或SCN。

按上述方案，所述的N2取代1,2,3-三唑配体，其结构通式如下：

其中R或R′为H原子，烷基或芳基，所述的氮杂环包括吡啶、嘧啶、喹啉或异喹啉。

按上述方案，所述的烷基包括有甲基、乙基、丙基、正丁基或苄基。

按上述方案，所述的芳基为苯基或取代苯基。

上述氮杂环结构式如下：

按上述方案，所述的N2取代1,2,3-三唑配体的制备方法，包括有以下步骤：取NH-1,2,3-三唑、氮杂环、CuCl、L-proline、K₂CO₃混合，以DMSO为溶剂，在氩气保护的条件下加热80～95℃，反应4～8h，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得到粗产品，经薄层硅胶柱层析分离提纯。

反应方程式如下：

其中，X为Br或I。

所述的N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂作为促进叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应的催化剂的应用。

按上述方案，N2取代1,2,3-三唑配体与Cu（I）盐的用量均为端炔的0.01%-5%，以物质的量计。

按上述方案，所述的Huisgen[3+2]环加成反应所用溶剂为醇类、水、腈类和DMF中的任意一种或它们的混合。

按上述方案，所述的叠氮化合物包括烷基叠氮化合物、芳基叠氮化合物、TMSN₃或TsN₃，所述的端炔为芳基取代端炔或烷基端炔以及硅基取代的端炔。

本发明针对的叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应，其反应通式如下：

R¹为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，酯基，醛基，羰基等，R²为烷基，取代烷基，芳基，取代芳基，取代硅基，磺酸基等。

本发明与现有技术相比具有以下优点：N2取代1,2,3-三唑配体是富氮的杂环化合物，其环上中间N上电子云密度比另外两个氮上电子云密度小，中间氮被含氮杂环取代，该配体有效利用电子云密度大的三唑氮原子与其它杂环的氮原子作为配体，增强了与一价铜离子的配位能力，对一价铜离子起到稳定作用，另外该配体和其它配体相比较，合成简单，性质稳定。在一价铜离子催化端炔与叠氮化合物的环加成反应中，催化剂用量小，反应条件温和，产物收率高，底物适应性强。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不能作为对本发明的限定。

实施例1

N2取代1,2,3-三唑配体1的合成

于250mL圆底烧瓶中依次加入NH-1,2,3-三唑（14.5g，100mmoL），邻溴吡啶（17.4g，110mmmoL），氯化亚铜（0.99g，10mmoL），L-proline（2.3g，20mmoL），碳酸钾（20.7g，150mmoL），DMSO（180mL），氩气保护，油浴加热85～95℃约6小时反应完全。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得到粗产品经薄层硅胶柱层析分离提纯，得到白色的固体，13.5g，收率为61%。该化合物的结构表征如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.57-8.67(m,1H),8.09-8.19(m,2H),7.84-7.99(m,3H),7.37-7.50(m,3H),7.35-7.29(m,1H).

催化反应

于50mL圆底烧瓶中依次加入苯乙炔（1.02g,10mmoL），叠氮化苄（1.47g,11mmoL），N2取代1,2,3-三唑配体1（4.45mg，0.02mmol），CuI（3.81mg，0.02mmol），以无水甲醇（25mL）为反应溶剂，常温搅拌约30分钟，过滤浓缩反应液，重结晶即可得到2.34g白色固体，即为产物1,2,3-三唑，收率为99%。对该1,2,3-三唑的表征如下：m.p:125-127℃, ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J=3.6Hz,2H),7.66(s,1H),7.23-7.45(m,8H),5.57(s,2H);¹³C NMR(150MHz,DMSO)δ148.1,134.6,130.4,129.0,128.7,128.1,128.0,125.6,123.9,119.5,54.1;HRMS(ESI):calcd.(M+H+)236.1182,found236.1181.

实施例2

N2取代1,2,3-三唑配体2的合成

于100mL圆底烧瓶中依次加入NH-1,2,3-三唑（1.45g,10mmoL），邻溴嘧啶（1.75g,11mmoL），氯化亚铜（99mg,1mmoL），L-proline（0.23g,2mmoL），碳酸钾（2.07g,15mmoL），DMSO（35mL），氩气保护，油浴加热85～95℃约8小时反应完全，TLC监测反应过程。反应结束后，用乙酸乙酯和NH₄Cl溶液萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得到粗产品经薄层硅胶柱层析分离提纯，得到白色的固体，1.23g,收率为55%。该化合物的结构表征如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.81(s,1H),8.52(d,J=4.0Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.85-8.00(m,2H),7.44-7.50(m,2H),7.31-7.41(m,2H).

催化反应

于100mL圆底烧瓶中依次加入苯乙炔（2.04g,20mmoL），叠氮化苄（2.93g,22mmoL）， N2取代1,2,3-三唑配体2（22.3mg,0.1mmoL），CuI（7.6mg，0.04mmol），以无水甲醇（35mL）为反应溶剂，常温搅拌约30分钟，过滤浓缩反应液，重结晶即可得到4.66g白色固体，,即为1,2,3-三唑，收率为99%。

用实施例1制得的N2取代1,2,3-三唑配体1辅助Cu（I）在不同的催化量和温度下催化苯乙炔和叠氮化苄的反应情况如下表（其中溶剂为甲醇，N2取代1,2,3-三唑配体1与CuI的摩尔比为1:1）：

序号	催化剂(moL%)	温度[℃]	反应时间	收率（%）
					1	0.5	25	30min	99
2	0.5	50	10min	99
					3	0.1	25	2h	99
4	0.1	50	25min	99
					5	0.05	25	8h	99

从上表可以看出，在催化剂的用量为0.5%时候，催化的反应速率较快，25℃与50℃的差别不大，都能在30分钟达到100%的转化，得到定量的收率。在催化剂的量为0.1%时候，50℃的条件下也很快的促进反应完全，在25℃下只要延长反应时间也可以得到定量收率的效果，甚至在0.05%的催化量时，只需要延长反应时间也可以得到定量收率。因此，该类复合物具有较高的催化效率。

实施例3

用实施例1制得的N2取代1,2,3-三唑配体1，考察Cu（I）盐与N2取代1,2,3-三唑配体1按不同的用量比催化反应的效果，以如下反应为例，结果见下表。

于50mL圆底烧瓶中依次加入苯乙炔（1.02g,10mmoL），叠氮化苄（1.47g,11mmoL），1,2,3-三唑配体1、CuI（其用量见下表），以无水甲醇（25mL）为反应溶剂，常温搅拌，处理方法均是过滤浓缩反应液，重结晶即可得到白色固体1,2,3-三唑产物（收率见下表）。

用实施例1制得的N2取代1,2,3-三唑配体1在不同的催化量和温度下辅助CuI催化苯乙炔和叠氮化苄的反应情况如下表（其中溶剂为甲醇）：

从上表可以看出，N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）盐催化反应时，N2取代1,2,3-三唑配体辅助与Cu（I）盐不同的加入比率对反应的速率有影响，但是对反应的收率影响不大。

实施例4

用实施例2制得的N2取代1,2,3-三唑配体2辅助CuI催化含有特殊取代基（羟基）的端炔与有机叠氮化合物的反应。

于1000mL圆底烧瓶中依次加入苯乙炔（28g,0.5moL），叠氮化苄（73.23g,0.55moL），1,2,3-三唑配体2（0.19g,1.0mmoL），CuI（0.48g，2.5mmol），以无水甲醇（400mL）为反应溶剂，常温搅拌约30分钟，过滤浓缩反应液，重结晶即可得到白色固体93.6g，收率为99%。该化合物的结构表征如下：m.p:69-71℃,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(s,1H),7.31-7.38(m,3H),7.23-7.27(m,2H),5.45-5.51(m,2H),4.69-4.75(m,2H);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ148.2,134.4,128.9,128.5,127.9,121.9,55.7,53.9;HRMS(ESI):calcd.(M+H+)190.0975,found190.0974。

Claims

1.N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂，包括有N2取代1,2,3-三唑配体和Cu（I）盐，其中N2取代1,2,3-三唑配体与Cu（I）盐的摩尔比为1:0.5～1:3。

2.按权利要求1所述的N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂，其特征在于所述的Cu（I）盐为CuX，其中X=Cl，Br，I，CN或SCN。

3.按权利要求1或2所述的1,2,3-三唑配体/Cu（I）盐复合催化剂，其特征在于所述的N2取代1,2,3-三唑配体，其结构通式如下：

4.按权利要求3所述的N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂，其特征在于所述的烷基包括有甲基、乙基、丙基、正丁基或苄基。

5.按权利要求3所述的N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂，其特征在于所述的芳基为苯基或取代苯基。

6.按权利要求3所述的N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂，其特征在于所述的N2取代1,2,3-三唑配体的制备方法，包括有以下步骤：取NH-1,2,3-三唑、氮杂环、CuCl、L-proline、K₂CO₃混合，以DMSO为溶剂，在氩气保护的条件下加热80～95℃，反应4～8h，反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得到粗产品，经薄层硅胶柱层析分离提纯。

7.权利要求1所述的N2取代1,2,3-三唑配体辅助Cu（I）的催化剂作为促进叠氮化合物与端炔的Huisgen[3+2]环加成反应的催化剂的应用。

8.按权利要求7所述的应用，其特征在于N2取代1,2,3-三唑配体与Cu（I）盐的用量均为端炔的0.01%-5%，以物质的量计。

9.按权利要求7所述的应用，其特征在于所述的Huisgen[3+2]环加成反应所用溶剂为醇类、水、腈类和DMF中的任意一种或它们的混合。

10.按权利要求7所述的应用，其特征在于所述的叠氮化合物包括烷基叠氮化合物、芳基叠氮化合物、TMSN₃或TsN₃，所述的端炔为芳基取代端炔或烷基端炔以及硅基取代的端炔。