CN101362100A - 手性胺-(硫)脲双功能催化剂及其合成方法和应用 - Google Patents

手性胺-(硫)脲双功能催化剂及其合成方法和应用 Download PDF

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CN101362100A CNA2008100429384A CN200810042938A CN101362100A CN 101362100 A CN101362100 A CN 101362100A CN A2008100429384 A CNA2008100429384 A CN A2008100429384A CN 200810042938 A CN200810042938 A CN 200810042938A CN 101362100 A CN101362100 A CN 101362100A
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陈芬儿
王苏西
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Fudan University
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages

Abstract

本发明涉及一种新型手性胺-(硫)脲双功能催化剂及其合成方法和在不对称催化反应中的应用。手性胺-(硫)脲双功能催化剂具有(S,R)或(R,S)二种构型,以苏式氨基丙二醇(S,S)-1或(R,R)-1作为手性源,经Leuckart-Wallach反应、Mitsunobu等反应得到二胺化合物(S,R)-6或(R,S)-6,最后,二胺化合物(S,R)-6或(R,S)-6与等摩尔比的异(硫)氰酸酯反应得到构型为(S,R)或(R,S)的手性胺-(硫)脲双功能催化剂。用于不对称反应中,包括Mannich反应、Michael反应、Aldol反应、Baylis-Hillman反应、Michael-Aldol串联反应和环酐的去对称化反应等,表现出了高效的手性诱导能力。本发明产品作为催化剂由极其廉价的手性源经简单反应制得。

Description

手性胺-(硫)脲双功能催化剂及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于有机化学领域,具体涉及一种新型手性胺_ (硫)脲双 功能催化剂及其合成方法和在不对称催化反应中的应用。
背景技术
自1998年Jacobsen小组首次报道了手性硫脲催化的不对称 Strecker反应以来U j附.5bc 2000, "2, 2395),手性(硫)脲 衍生物凭借其高效的催化活性和广泛的适用范围等优点,近年来引起 了化学家极大的研究兴趣。手性(硫)脲具有弱的Brcpnsted酸性, 可通过氢键稳定反应过渡态,从而促进反应的进行。2003年,Takemoto 小组在手性(硫)脲分子中引入Lewis碱性基团,开发出一种以环己 二胺衍生的手性叔胺-(硫)脲双功能催化剂ia j肌CTze附.5bc 2003, 725, 12672),该催化剂可同时活化亲核与亲电试剂,更有效地进行立 体控制,在不对称Mannich反应、Michael加成、Baylis-Hillman反应 等许多有机反应中表现出了高效的手性诱导能力。此后,人们又相继 开发出以手性金鸡纳碱和手性联萘衍生的同类催化剂2和3(Org.丄幼. 2005, 7, 1967; 2005, 7, 4293),均取得了很好的催化效果。
2 3
手性胺-(硫)脲双功能催化剂已经越来越多地应用于不对称反
应中,但是到目前为止,所报道的此类催化剂仍非常有限,而且有些 催化剂合成繁琐、反应条件苛刻、成本较高,难以在工业上应用,因 此开发一类低成本、易合成、高效的新型手性胺-(硫)脲双功能催 化剂,是目前该领域研究的核心内容。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型的手性胺-(硫) 脲双功能催化剂,具有低成本、高效的特点。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种上述手性胺-(硫) 脲双功能催化剂的合成方法。
本发明所要解决的再一技术问题在于提供上述手性胺-(硫)脲 双功能催化剂在不对称反应中的应用。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是: 一种手性胺-(硫)脲双功能催化剂,催化剂具有如下结构式:
(S, RJ (R, S)
式中,W为氢、硝基、烷基磺酰基、垸基亚磺酰基、氰基、卤素 或C广C4的烷氧基;
R2、 R3为氢、C广C6直链或支链的垸基、C3~C8环烷基、C2~C6 烯基、C2〜CV炔基、芳烷基或芳烯基;
RA为d〜C4烷基硅基、芳基硅基、芳垸基硅基、C广C6垸基、取
代的垸基、芳烷基、C2〜C6烯基或C广C6炔基;
R5为C3~C8环烷基、d~C6烷基亚磺酰基、杂环基、芳香基或
W或/和W取代的芳香基,其中,所述的W或W取代基为全氟C广Q 的烷基、C广C4的烷氧基、卤素、硝基、垸基酰基、垸基磺酰基或烷 基亚磺酰基;
X为硫或氧。
本发明的手性胺-(硫)脲双功能催化剂,典型地包括下述结构式 的化合物,但不限于此。
针对上述手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法,依序包括下 述步骤:
(1)以苏式氨基丙二醇"》-l或(TU?,l作为手性源,经
Leuckart-Wallach反应得到苏式化合物(S,》-2或(K,i^-2,反应式为:
<formula>formula see original document page 9</formula>
式中,W为氢、硝基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氰基、卤素
或CH^的烷氧基;
R2、 R3为氢、C广Q直链或支链的垸基、C3~C8环垸基、C2〜C6 烯基、C广C6炔基、芳烷基或芳烯基,其中,R2、 W相同或不同;
(2)将苏式化合物W"-2或W,W-2末端的羟基保护,得到苏式化合 物(S,》-3或(7U^-3,反应式为:
(R'尺)-2 (R,尺)國3
式中,W为C广C4烷基硅基、芳基硅基、芳烷基硅基、C广C6烷 基、取代的烷基、芳烷基、C2〜C6烯基或C2〜CV炔基;
(3)通过Mitsunobu反应将苏式化合物(S,》-3或(7?,及>3的羟基构型 翻转,得到赤式化合物P,》-4或"及>4,反应式为:
(尺,R)-3 (S, R)-4
(4)将赤式化合物(R,S)-4或(S,R)-4的羟基用甲磺酰基保护,再与叠
氮化钠进行SN2亲核取代反应得到叠氮化合物(S,i?,5或(K,》-5,反应 式为:
<formula>formula see original document page 11</formula>
(5)叠氮化合物(s;w-5或r尺》-5用三苯基膦还原,得到二胺化合物
<formula>formula see original document page 11</formula>
(6) 二胺化合物(S,W-6或(K,》-6与等摩尔比的异(硫) 得到构型为(5^j或(K,》的手性胺-(硫)脲催化剂;
:酸酯反应
<formula>formula see original document page 11</formula>
<formula>formula see original document page 12</formula>式中,RS为C广C8环烷基、C广CV烷基亚磺酰基、杂环基、芳香 基或RS或/和W取代的芳香基,其中,所述的W或W取代基为全氟 C广Q的烷基、d〜C4的烷氧基、卤素、硝基、烷基酰基、烷基磺酰 基或烷基亚磺酰基;
X为硫或氧。
在上述方案的基础上,步骤(3)中,在室温及惰性气体保护下, 以苏式化合物"》-3或(K,^-3的摩尔量为基准,苏式化合物(S,》-3 或^,W-3与1.5〜2.5倍摩尔量的苯甲酸、1〜2倍摩尔量的偶氮二甲酸 二异丙酯和1.5~2.5倍摩尔量的三苯基膦在溶剂中发生Mitsunobu反 应,反应时间5〜10小时,减压除去溶剂后加入碳酸钾和甲醇,得到 赤式化合物^,》-4或(5,及>4。
具体的,苯甲酸的摩尔量可以为1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2,1, 2.2, 2.3, 2.4或2.5倍;
偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔量可以为1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1,9或2倍;
三苯基膦的摩尔量可以为1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4或2.5倍;
反应时间可以为5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5或10 小时。
在上述方案的基础上,步骤(4)中,在室温及惰性气体保护下, 以赤式化合物(K,》-4或^,i^-4的摩尔量为基准,赤式化合物f尺S)-4 或(S;影-4与2~3倍摩尔量的三乙胺、2〜3倍摩尔量的甲磺酰氯和催化
量的4-二甲胺基吡啶在溶剂中反应10〜12小时生成甲磺酸酯,甲磺酸 酯在溶剂中与1.5-2.5倍摩尔量的叠氮化钠反应10~12小时,得到叠 氮化合物(5;W-5或(K,》-5。
具体的,三乙胺的摩尔量可以为2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9或3倍;
甲磺酰氯的摩尔量可以为2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9或3倍;
反应生成甲磺酸酯的时间可以为10, 10.5, 11, 11.5或12小时;
叠氮化钠的摩尔量可以为1.5, 1,6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4或2.5倍,反应的时间可以为10, 10.5, 11, 11.5或12小时。
本发明中所述的惰性气体, 一般为氮气,也可以为氩气或氦气。
在上述方案的基础上,步骤(5)中,在50~60°C,以叠氮化合 物0,W-5或(^,》-5的摩尔量为基准,叠氮化合物fS,it)-5或(K,》-5与 1〜2倍摩尔量的三苯基膦在溶剂中反应10~12小时生成还原产物二胺 化合物"及>6或(K,》-6。
具体的,三苯基膦的摩尔量可以为1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9或2倍;
反应时间可以为10, 10.5, 11, 11.5或12小时。
在上述方案的基础上,步骤(6)中,以二胺化合物(S,R-6或(R,S)-6的摩尔量为基准,二胺化合物(S,R-6或(R,S)-6与1~1.5倍摩尔量 的芳香基异(硫)氰酸酯反应4〜10小时,得到构型为(S,R)或(R,S)的 手性胺-(硫)脲催化剂。
具体的,芳香基异(硫)氰酸酯的摩尔量可以为1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4或1.5倍;
反应时间可以为4, 5, 6, 7, 8, 9或10小时。
本发明以廉价的苏式氨基丙二醇为手性源,经Leuckart-Wallach 反应、(硅)烷基化保护、Mitsunobu反应等六步反应合成了一系列手 性胺-硫脲(脲)化合物。
以下对以构型为(S;》的苏式氨基丙二醇为手性源制备构型为"^ 的手性胺_ (硫)脲催化剂做具体说明,其制备过程可用以下的反应式
表不:
其中,步骤(1)和步骤(2)可按照文献报道方法进行(Og. 2002, 4, 3451; ^"gew C7z缀M. W. 2003, ",216)。
步骤(3):室温氮气保护下,以四氢呋喃为溶剂,苏式的胺基醇 0S, 5)-3先与2倍摩尔量的苯甲酸、1.5倍摩尔量的偶氮二甲酸二异丙 酯(DIAD)和2倍摩尔量的三苯基膦发生Mitsunobu反应,反应时间为 5〜10小时,减压除去溶剂后再在2倍摩尔量的碳酸钾作用下用甲醇 醇解得到的赤式的胺基醇(尺5)-4。
步骤(4):室温氮气保护下,以二氯甲垸为溶剂,胺基醇(尺5)-4 与2.5倍摩尔量的三乙胺、2.5倍摩尔量的甲磺酰氯和催化量的4-二 甲氨基吡啶(DMAP)反应12小时生成相应的甲磺酸酯。随后再在室温 下,以DMF为溶剂,将以上粗产物与2倍摩尔量的叠氮化钠反应12
小时,得到叠氮化物(S,R)-5。
步骤(5):在60'C下,以四氢呋喃和水的混合液为溶剂,其中, 四氢呋喃与水的体积比为4: 1,叠氮化物(S,R)-5与1.5倍摩尔量的三 苯基膦反应12小时生成还原产物二胺(S,R)-6。
步骤(6):室温下氮气保护,以二氯甲垸为溶剂,二胺化合物 (S,R)-6与1.1倍摩尔比的芳香基异(硫)氰酸酯反应4〜10小时得到(S,R) 构型的手性胺-(硫)脲催化剂。
(S,R)构型的手性胺-(硫)脲催化剂以(R,R)的苏式氨基丙二醇为 手性源按照上述相同方法制备。
针对上述手性胺-(硫)脲双功能催化剂的应用,用于在不对称反 应中,所述的不对称反应为Mannich反应、Michael反应、Aldol反应、 Baylis-Hillman反应、Michael-Aldol串联反应和环酐的去对称化反应 等。
在上述方案的基础上,手性胺-(硫)脲双功能催化剂与催化对象 的摩尔比为0.05-0.1: 1。
具体可以为0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1: 1。
本发明的有益效果是:
本发明与现有技术相比,本发明提供了一类结构新颖的手性胺-(硫)脲双功能催化剂,该类催化剂由极其廉价的手性源经简单反应制 备得到,并且在许多不对称反应中表现出了高效的手性诱导能力,是 一类颇具研究潜力和工业价值的手性(硫)脲催化剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护 范围并不限于此。
一种手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法,依序包括下述步
骤:
(1) 以苏式化合物^,》-l I作为手性源,经Leuckart-Wallach反应得 到(7S2S)-l-(对硝基苯基)-2-二甲胺基-l,3-丙二醇,具体步骤为可按照 文献t艮道方法进行(Org.2002,《3451; CTze附.
2003, ",216)。
反应式为:
j/^^^^i HCOOH HCHO H20
02N" " ^ 02N^ /N、
(S, S)-1 I (S, S)-2 I
(2) 将化合物(s,s)-2l末端的羟基在咪唑的作用下硅醚化保护,得到苏式化合物(l&25)-l-(4-硝基苯基)-2-二甲胺基-3-叔丁基二甲基硅 氧基-l-丙醇,具体步骤为可按照文献报道方法进行(org.Lett.2002, 4,3451;Angew.Chem.Int.Ed. 2003, 43, 216)。
反应式为:
<formula>formula see original document page 16</formula>
(3)通过Mitsunobu反应将苏式化合物(1S,2S)-1-(4-硝基苯基)-2-二甲 胺基-3-叔丁基二甲基硅氧基-l-丙醇的羟基构型翻转,得到赤式化合 物(1及,25>1-(4-硝基苯基)-2-二甲胺基-3-叔丁基二甲基硅氧基-1-丙 醇,具体步骤为:氮气保护下,在100 mL干燥的三颈瓶中加入5.31 g (15 mmol) (1S, 2 5) -1-(4-硝基苯基)-2-二甲胺基-3-叔丁基二甲基硅氧 基-l-丙醇、7.86 g (30 mmol)三苯基膦、3.66 g (30 mmol)苯甲酸和
50 mL四氢呋喃,冷却至0 °C,搅拌10min,然后滴加4.55 g (22.5 mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。滴毕,升至室温,继续搅拌10 h。反 应液减压浓縮后加入4.14g(30mmo1)碳酸钾和20mL甲醇,室温搅 拌6h。停止反应后减压旋干溶剂,加入水和二氯甲烷各30 mL,分 出有机相,水相用二氯甲垸萃取数次,有机相合并后用无水硫酸钠干 燥,浓縮,残余物用硅胶柱层析分离,得黄色油状物(尺》-4 I 3.88 g, 产率73%。 [ a ]D25= -15.3 (c 1.0, CHC13); 'H NMR(400 MHz, CDC13) S 8.15 (d, •/= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4,59 (d, «/= 9.6 Hz, 1H), 3.63-3.60 (dd, J= 11 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.46-3.42 (dd, •/= 11 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.45 (m, 7H), 0.83 (s, 9H), -0.07 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 6 150.2, 147.3, 128.0, 123.2, 71.3, 69.0, 57.1, 41.6, 25.6, 17.8, -5.9 ppm; IR (neat) 3344, 2954, 2931, 2858, 1606, 1525, 1471, 1349, 1257, 1114, 1039, 946, 839, 777, 699; ESI-MS: 355 [M+H]+ 反应式为:
(S, S)-3 I (尺SH I
(4)将赤式化合物(li?,25)-l-(4-硝基苯基)-2-二甲胺基-3-叔丁基二甲 基硅氧基-l-丙醇的羟基用甲磺酰基保护,再与叠氮化钠进行SN2亲 核取代反应得到叠氮化合物(^,2/^-A^-二甲基-l-(4-硝基苯基)-l-叠 氮基-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-丙胺,具体步骤为:氮气保护下,在 lOOmL干燥的三颈瓶中加入3.54 g (10mmol)(7尺ZS)-l-(4-硝基苯 基)-2-二甲胺基-3-叔丁基二甲基硅氧基-l-丙醇、2.52 g (25 mmol)三 乙胺、20 mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和50 mL 二氯甲垸,冷却到 0 °C,然后滴加2.87g(25mmol)甲磺酰氯,滴毕,升温至室温,继续
搅拌12 h。反应结束后加入lOOmL饱和碳酸氢钠溶液,分出有机相, 水相用二氯甲烷萃取数次,有机相合并后用无水硫酸钠干燥,减压浓 縮后得黄色油状物。将此粗产物溶于20mL 二甲基甲酰胺,加入1.30 g (20 mmol)叠氮化钠,室温搅拌12 h。反应结束后加入100 mL 二氯 甲垸,有机相用水(5X50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,浓縮,残余 物用硅胶柱层析分离,得无色油状物(S及)-5 I 2.46 g,产率65%。 [a ]D25= 75.9 (c 1.5, CHC13); & NMR(棚MHz, CDC13) S 8.22 (d, 《/ = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, «/= 8.8 Hz, 2H), 4.87 (d, •/= 8.8 Hz, IH), 3.74-3.71 (dd, •/= 11 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.27-3.23 (dd, •/= 11 Hz, 4.4 Hz, IH), 2.77 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), -0.02 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 146.6, 145.0, 127.7, 122.6, 67.9, 63.0, 57.1, 41.1, 24.8, 17.0, 國6.8; IR (neat) 2958, 2929, 2859, 2103, 1727, 1600, 1525, 1464, 1348, 1274, 1121, 1073, 1040, 837, 778, 743, 666, 462; ESI-MS: 380 [M+H]+ 反应式为:<formula>formula see original document page 18</formula>
(5)叠氮化合物(5^」-5或(K,》-5用三苯基膦还原,得到二胺化合物 (l&2及)-^,^-二甲基-1- (4-硝基苯基)-3-叔丁基二甲基硅基-1,2-丙二胺,具体步骤为:在100 1^三颈瓶中加入1.89§(5!1111101)(1& 2/0-]\^-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1-叠氮基-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-丙胺、1.97 g (7.5 mmol)三苯基膦、40 mL四氢呋喃和10 mL水,升 温至60 °C,搅拌12h。反应结束后减压除去四氢呋喃,加入50mL 二氯甲垸,有机相用水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓縮,残余物用硅胶 柱层析分离,得1.68 g黄色油状物(&及>6,产率95%。 [ a ]D25 = -9.6 (c
1.6, CHC13); NMR(400 MHz, CDC13) S 8.14 (d, •/= 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d,《/=8.8Hz, 2H), 4.17(d,《/= 10 Hz, 1H), 3.58-3.54 (dd,J- 11 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.25-3.21 (dd, J = 11 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.52 (m, IH), 2.44 (s, 6H), 0.83 (s, 9H),國O.ll (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 151.3, 146.1, 127.8, 122.3, 69.3, 56.8, 52.9, 40.8, 24.8, 16.9, -6.8; IR (neat) 3379, 3294, 2958, 2894, 2791, 1668, 1603, 1523, 1470, 1347, 1255, 1109: 1043, 938, 838, 777, 701; ESI-MS: 354.2 [M+H]+.
反应式为:
<formula>formula see original document page 19</formula>
(6) 二胺化合物(75:,2^-^,^-二甲基-1- (4-硝基苯基)-3-叔丁基二 甲基硅基-1, 2-丙二胺与等摩尔比的异(硫)氰酸酯反应得到1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((1& 2及)-l-(4-硝基苯基)-2-二甲胺基-3-叔丁基 二甲基硅氧基-丙基)硫脲催化剂,具体步骤为:氮气保护下,在25 mL三颈瓶中加入353 mg (lmmol)(7S, 2/?>iV2, ^2-二甲基-1-(4-硝基苯 基)-3-叔丁基二甲基硅基-1, 2-丙二胺和10 mL 二氯甲垸,然后滴加 298 mg (l.lmmol) 3,5-二(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯,室温搅拌5 h。 反应结束后,减压蒸去溶剂,残余物用硅胶柱层析分离,得593 mg 淡黄色固体催化剂0,及> I ,产率95%。 Mp73〜75。C; [ a ]D25= -110 (c 1.0, CHC13); !H NMR(400 MHz, CDC13) S 8.15 (d, •/= 8.8 Hz, 2H), 7.70 (s, 3H), 7.49(d, 《/= 8.8 Hz, 2H), 5.21(d, J- 10.4 Hz, IH), 3.78-3.74(dd, 《/ =11.2 Hz, 2Hz, 1H), 3.33-3.29 (dd, •/= 11.2 Hz, 4.4 Hz, IH), 2.65 (m, IH), 2.36(s, 6H), 0.89(s, 9H), -0.02(s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13)
S 179.4, 146.0, 137.8, 132.1, 131.8, 127,8, 125.8, 123.1, 122.5, 120.4,
67.9, 55.8, 55.5, 40.3, 24.7, 17.0, -6.8; IR (KBr) 3418, 3236, 2932, 2859 1607, 1523, 1471, 1348, 1278, 1177, 1136, 1109, 938, 849, 838, 777, 701 682, 418; ESI陽MS: 625 [M+H]+ 反应式为:
以上述合成方法制得的手性胺-硫脲(脲)双功能催化剂(s;w-
I在不对称Mannich反应中的应用:
在氮气保护下,在100 mL的反应瓶中加入77 mg (0.5 mmol)顺 式六氢化邻苯二甲酸酐、16 mg(0.025 mmol)催化剂CS力)-I和40 mL 甲基叔丁基醚,然后滴加80mg(2.5mol)甲醇,室温搅拌24h。反应结 束后,减压除去溶剂,然后再加入5mL二氯甲垸和5mL饱和碳酸 钠,搅拌5min,弃去有机相,水相用2N盐酸调pH至1~2,再用乙 酸乙酯萃取数次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓縮,得到目标产 物半酯87mg(收率94。/。, ee值95M)。 反应式为:
以上述合成方法制得的手性胺-硫脲(脲)双功能催化剂(S,"-
应用例1
应用例2
I在不对称Mannich反应中的应用:
在氮气保护下,在50 mL的反应瓶中加入103 mg (0.5 mmol) N-苯亚甲基氨基甲酸叔丁酯、31 mg (0.05 mmol)催化剂(S;W- I和20 mL 二氯甲烷,冷却到-40。C,滴加硝基乙垸188mg(2.5mmo1),继续搅拌 48 h。反应结束后,减压除去溶剂,用硅胶柱层析分离,得到产物134 mg(收率96%, ee值93。/。, dr值87/13)。 反应式为:
<formula>formula see original document page 21</formula>当然,还可在所述的不对称反应为Michael反应、Aldol反应、 Baylis-Hillman反应、Michael-Aldol串联反应和环酐的去对称化反应 等中得到应用。

Claims (8)

1、一种手性胺-(硫)脲双功能催化剂,具有如下结构式: 式中,R1为氢、硝基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氰基、卤素或C1~C4的烷氧基; R2、R3为氢、C1~C6直链或支链的烷基、C3~C8环烷基、C2~C6烯基、C2~C6炔基、芳烷基或芳烯基; R4为C1~C4烷基硅基、芳基硅基、芳烷基硅基、C1~C6烷基、取代的烷基、芳烷基、C2~C6烯基或C2~C6炔基; R5为C3~C8环烷基、C1~C6烷基亚磺酰基、杂环基、芳香基或R6或/和R7取代的芳香基,其中,所述的R6或R7取代基为全氟C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素、硝基、烷基酰基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基; X为硫或氧。
2、针对权利要求1所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法, 依序包括下述步骤:(i)以苏式氨基丙二醇(s:^-i或""-i作为手性源,经Leuckart-Wallach反应得到苏式化合物(5;S,2或(K,"-2,反应式为:<formula>formula see original document page 2</formula> 或,<formula>formula see original document page 3</formula>式中,W为氢、硝基、烷基磺酰基、垸基亚磺酰基、氰基、卤素 或C广C4的烷氧基;R2、 R3为氢、Q〜C6直链或支链的垸基、C3~C8环烷基、C2~C6 烯基、C广C6炔基、芳烷基或芳烯基,其中,R2、 W相同或不同;(2)将苏式化合物(S,》-2或^,W-2末端的羟基保护,得到苏式化合 物(S,》-3或(7U?入3,反应式为:<formula>formula see original document page 3</formula>或,式中,W为d〜C4烷基硅基、芳基硅基、芳垸基硅基、c广cv烷基、取代的烷基、芳烷基、C广CV烯基或C2〜C6炔基;(3)通过Mitsunobu反应将苏式化合物(5,》-3或"及>3的羟基构型 翻转,得到赤式化合物(K,》-4或"W-4,反应式为:<formula>formula see original document page 3</formula>或,<formula>formula see original document page 4</formula>(4)将赤式化合物(K,》-4或"W-4的羟基用甲磺酰基保护,再与叠 氮化钠进行SN2亲核取代反应得到叠氮化合物"/?>5或^,》-5,反应 式为,-<formula>formula see original document page 4</formula>或,(5)叠氮化合物"W-5或(K,》-5用三苯基膦还原,得到二胺化合物<formula>formula see original document page 4</formula>或,(6) 二胺化合物(S,^-6或(K,》-6与等摩尔比的异(硫)氰酸酯反应得到构型为(S,/^或(K,》的手性胺-(硫)脲催化剂,反应式为: <formula>formula see original document page 5</formula>式中,RS为C3〜Cs环垸基、C广Q烷基亚磺酰基、杂环基、芳香基或116或/和117取代的芳香基,其中,所述的w或w取代基为全氟C广Q的烷基、C广Q的垸氧基、卤素、硝基、烷基酰基、烷基磺酰 基或烷基亚磺酰基; X为硫或氧。
3、 根据权利要求2所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法, 其特征在于:步骤(3)中,在室温及惰性气体保护下,以赤式化合 物苏式化合物"》-3或(K,W-3的摩尔量为基准,苏式化合物"》-3 或P,^-3与1.5〜2.5倍摩尔量的苯甲酸、1~2倍摩尔量的偶氮二甲酸 二异丙酯和1.5〜2.5倍摩尔量的三苯基膦在溶剂中发生Mitsunobu反 应,反应时间5〜10小时,减压除去溶剂后加入碳酸钾和甲醇,得到 赤式化合物(K,》-4或(S,"-4。
4、 根据权利要求2所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法, 其特征在于:步骤(4)中,在室温及惰性气体保护下,以赤式化合 物^,》-4或"W-4的摩尔量为基准,赤式化合物(K,》-4或(5,及>4与 2~3倍摩尔量的三乙胺、2~3倍摩尔量的甲磺酰氯和催化量的4-二甲 胺基吡啶在溶剂中反应10〜12小时生成甲磺酸酯,甲磺酸酯在溶剂中 与1.5-2.5倍摩尔量的叠氮化钠反应10〜12小时,得到叠氮化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
5、 根据权利要求2所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法, 其特征在于:步骤(5)中,在50~60°C,以叠氮化合物"及>5或"》-5 的摩尔量为基准,叠氮化合物fS,i^-5或^,》-5与1~2倍摩尔量的三 苯基膦在溶剂中反应10~12小时生成还原产物二胺化合物^:及>6或 ,画6。
6、 根据权利要求2所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的合成方法, 其特征在于:步骤(6)中,以二胺化合物"及>6或P,》-6的摩尔量 为基准,二胺化合物(S,^-6或(K,》-6与1〜1.5倍摩尔量的芳香基异(硫)氰酸酯反应4~10小时,得到构型为"W或(K,》的手性胺-(硫) 脲催化剂。
7、 针对权利要求1所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的应用,用 于不对称反应中,所述的不对称反应为Mannich反应、Michael反应、 Aldol反应、Baylis-Hillman反应、Michael-Aldol串联反应和环酐的去 对称化反应。
8、 根据权利要求7所述的手性胺-(硫)脲双功能催化剂的应用,其 特征在于:手性胺-(硫)脲双功能催化剂与催化对象的摩尔比为 0.05〜0.1: 1。
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