CN102977040B - 一种2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛和式II所示的2-喹喔啉基甲醛的合成方法，所述合成方法是以式III所示的喹喔啉和式IV所示的甲醇为原料，在氧化剂的作用下反应制得式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛；式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛继而于有机溶剂中在酸催化剂的作用下制得式II所示的2-喹喔啉基甲醛。本发明的合成方法具有原料廉价易得、工艺简单、操作简便、环境友好、原子经济性高的优点。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛的合成方法。
（二）背景技术
喹喔啉衍生物是一类重要的苯并吡嗪类杂环化合物,具有广泛的生物活性。可用作抗肿瘤剂、HIV-1 逆转录酶抑制剂、NMDA 受体拮抗剂、植物生长调节剂、杀菌剂、杀虫剂、除草剂、荧光探针以及染料中间体等诸多领域 (齐鲁药事，2007, 26(1),34-36)。2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛由于具有反应活性很高的二甲缩醛基和甲酰基，能进行多种化学变换反应，因而成为合成众多具有潜在生理或药理活性的喹喔啉衍生物的重要中间体。例如，2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛是合成2-喹喔啉基苯甲酸的重要的合成前体（OrganicProcess Research & Development, 2002, 6, 477-481）。而2-喹喔啉基苯甲酸可以用作酒类的食品添加剂（Johnston, J. D.U.S. Patent 3,371,090, 1968； Johnston, J. D. U.S. Patent 3,433,871, 1969）。又如，2-喹喔啉基甲醛是合成喹喔啉类抗肿瘤抗生素如棘霉素(echinomycin)的重要中间体(实用医学杂志,2006， 22(21),2569-2570; Bioorg. Med. Chem., 2011, 19,826)。此外，一系列由2-喹喔啉基甲醛衍生的喹喔啉衍生物都显示出特定的生理或药理活性（WO 2011150156 A2 20111201, 2011；WO 2010056717 A1 20100520, 2010）。
尽管2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛有着广泛的用途，然而直到今天，其合成方法仍然非常有限。
Goswami等报道了以邻苯二胺（1）和1,1-二羟基-3,3-二甲氧基-2-丙酮（2）为原料先合成2-喹喔啉基二甲缩醛、继而由2-喹喔啉基二甲缩醛在酸性条件下脱保护从而合成2-喹喔啉基甲醛的方法（Eur. J. Org. Chem.,2009, 1417-1426）。这种方法的缺点是起始原料1,1-二羟基-3,3-二甲氧基-2-丙酮（2）价格昂贵，较难合成。Goswami等同时报道了以邻苯二胺（1）和2,2-二羟基丙二醛（3）为原料一步合成2-喹喔啉基甲醛的方法。此外，Goswami等还报道了以邻苯二胺（1）和3,3-二溴丙酮醛（4）为原料先合成2-二溴甲基喹喔啉（5），继而由5在碱性条件下水解从而合成2-喹喔啉基甲醛的方法。但是这些方法仍然存在起始原料昂贵、不易获得、或者反应原子经济性不高等缺点。上述个反应的反应式如下所示：
Wong等在文献（Organic Process Research & Development, 2002, 6, 477-481）中报道以2-二甲氧甲基喹喔啉氮氧化物（6）为原料经还原先合成2-喹喔啉基二甲缩醛（I），I在酸性条件下脱保护最终制得II（如下式所示）。这种方法仍然存在原料不易获得之缺点。
2-喹喔啉基甲醛较为常规的合成方法是以二氧化硒为氧化剂氧化2-甲基喹喔啉(Zhurnal Obshchei Khimii, 1955, 25, 161-168)。这种方法需使用有毒的二氧化硒为氧化剂，容易引起副反应，产率较低。Goto等使用SeO2/t-BuOOH复合氧化剂大大提高了收率，但仍需使用有毒的二氧化硒。
鉴于以上存在的问题，设计一条原料价廉易得、操作简便和绿色环保地合成2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛的路线显得十分有必要。
（三）发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原料价廉易得、工艺简单、操作简便、环境友好、高原子经济性地合成2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛的合成方法，所述方法为：以式III所示的喹喔啉和式IV所示的甲醇为原料，在氧化剂的作用下反应制得式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛;所述的氧化剂选自下列之一：三氯化铁、氧化铜、重铬酸钾、高锰酸酸钾、过氧化苯甲酸酐、过氧化叔丁醇、过一硫酸氢钾复合盐（简称Oxone）、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、硝酸铈铵（简称CAN）、苯醌、2,3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌（简称DDQ）、二叔丁基过氧化物或过氧化氢；
。
所述反应的反应式如下：
本发明使用的原料喹喔啉III和甲醇均为商品化试剂，关于原料喹喔啉III,本领域技术人员也可以根据现有文献公开的方法自行制备，例如文献[J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 795-799]。
进一步，优选本发明所述方法为：将式III所示的喹喔啉、氧化剂、甲醇在密闭反应容器中，加热至80℃~150℃搅拌反应0.1~20小时，所得反应液a经分离纯化得到式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛。
本发明所述方法中，所述甲醇的体积用量以式III所示的喹喔啉的物质的量计为1~150 mL/mmol，优选30~150 mL/mmol。
本发明所述的氧化剂优选为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵或硝酸铈铵。最优选过硫酸钾，其特点是产率高、区域选择性高且氧化剂无毒。
本发明所述喹喔啉、氧化剂的物质的量之比为1:1~8，优选1:3~5。
所述的反应在80℃~150℃的温度条件下进行，优选反应温度为110℃。所述的反应时间为0.1~20小时，优选0.75~1小时。
所述反应液a分离纯化方法优选为：所得反应液a过滤，滤液用二氯甲烷洗涤后，浓缩除去溶剂，所得粗产品经柱层析分离，固定相为200–300目的中性氧化铝，以石油醚、乙酸乙酯体积比为6:1的混合溶液为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂得到式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛。
由本发明所述合成方法制得2-喹喔啉基二甲缩醛后，在酸性条件下可方便地转化为2-喹喔啉基甲醛。
具体的，本发明还提供一种式II所示的2-喹喔啉基甲醛的合成方法，所述方法为：以式III所示的喹喔啉和式IV所示的甲醇为原料，在氧化剂的作用下反应制得式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛; 式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛于有机溶剂中，在酸催化剂的作用下反应制得式II所示的2-喹喔啉基甲醛；所述的氧化剂选自下列之一：三氯化铁、氧化铜、重铬酸钾、高锰酸酸钾、过氧化苯甲酸酐、过氧化叔丁醇、过一硫酸氢钾复合盐、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、硝酸铈铵、苯醌、2,3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌、二叔丁基过氧化物或过氧化氢；
。
所述反应的反应式如下：
进一步，所述式II所示的2-喹喔啉基甲醛的合成方法优选按以下步骤进行：（1）将式III所示的喹喔啉、氧化剂、甲醇在密闭反应容器中，加热至80℃~150℃搅拌反应0.1~20小时，所得反应液a经分离纯化得到式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛；（2）式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛加入有机溶剂中，在酸催化剂的作用下，20~120℃的温度条件下反应1~20小时，所得反应液b后处理制得式II所示的2-喹喔啉基甲醛。
所述酸催化剂选自下列一种或任意两种以上的组合：硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、醋酸、甲酸、氯化铵、磷酸二氢钾、硫酸氢钾、硼酸，优选盐酸、硝酸或磷酸，最优选盐酸。所述的盐酸通常为1mol/L的盐酸。
所述酸催化剂与式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛的物质的量之比为1~15：1，优选15:1。所述酸催化剂以水溶液的形式加入时，酸催化剂的物质的量是指其中含有的酸的物质的量，例如对于盐酸、硝酸，实际上指的是其中含有的HCl、HNO3的物质的量。本领域技术人员能够理解酸催化剂的物质的量的实际含义。
所述有机溶剂为下列一种或任意两种以上的组合：二氯甲烷、乙腈、乙醚、硝基甲烷、四氢呋喃、甲醇、甲苯、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、1，4-二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，优选1,2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、乙醚或四氢呋喃，最优选1,4-二氧六环。
所述有机溶剂的体积用量以式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛的物质的量计为15~50 mL/mmol。
本发明所述由2-喹喔啉基二甲缩醛制备2-喹喔啉基甲醛的反应，优选在20~120℃的温度条件下进行，反应时间优选为1~20小时。
所述反应液b后处理方法为：所得反应液b浓缩除去溶剂后，所得粗产品经硅胶柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比为6:1的混合溶液为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂得到式II所示的2-喹喔啉基甲醛。
更具体的，本发明推荐所述的式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛和式II所示的2-喹喔啉基甲醛的合成方法如下进行：
（1）将式III所示的喹喔啉、氧化剂、甲醇在密闭反应容器中，加热至80℃~150℃搅拌反应0.1~20小时，所得反应液a过滤，滤液用二氯甲烷洗涤后，浓缩除去溶剂，所得粗产品经柱层析分离，固定相为200–300目的中性氧化铝，以石油醚、乙酸乙酯体积比为6:1的混合溶液为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂得到式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛；所述甲醇的体积用量以式III所示的喹喔啉的物质的量计为1~150 mL/mmol；所述的氧化剂选自下列之一：三氯化铁、氧化铜、重铬酸钾、高锰酸酸钾、过氧化苯甲酸酐、过氧化叔丁醇、过一硫酸氢钾复合盐（简称Oxone）、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、硝酸铈铵（简称CAN）、苯醌、2,3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌（简称DDQ）、二叔丁基过氧化物或过氧化氢；所述喹喔啉、氧化剂的物质的量之比为1:1~8；
（2）式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛加入有机溶剂中，在酸催化剂的作用下，20~120℃的温度条件下反应1~20小时，所得反应液b浓缩除去溶剂后，所得粗产品经硅胶柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比为6:1的混合溶液为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂得到式II所示的2-喹喔啉基甲醛；所述酸催化剂选自下列一种或任意两种以上的组合：硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、醋酸、甲酸、氯化铵、磷酸二氢钾、硫酸氢钾、硼酸；所述酸催化剂与式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛的物质的量之比为1~15：1；所述有机溶剂为下列一种或任意两种以上的组合：二氯甲烷、乙腈、乙醚、硝基甲烷、四氢呋喃、甲醇、甲苯、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、1，4-二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。
与现有技术相比，本发明通过喹喔啉和甲醇在氧化剂的作用下一步得到2-喹喔啉基二甲缩醛，然后2-喹喔啉基二甲缩醛在酸性条件下脱保护即可制得2-喹喔啉基甲醛。该方法的有益效果在于：原料价廉易得、工艺简单、操作简便、环境友好和原子经济性高 。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
将喹喔啉III (26.0 mg, 0.2 mmol)，过硫酸钾 (0.27 g, 1.0 mmol)，和干燥甲醇 ( 6 mL) 加入耐压反应管中，于110 ℃下反应0.75 h。冷却至室温，过滤除去盐，滤液用3×10 mL二氯甲烷洗涤三次。滤液脱溶浓缩后，粗产品用柱层析 (层析用中性氧化铝；200–300目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1) 分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) 26.9mg，收率66%。
表征数据：mp 83-85 oC (lit. mp 85-86 oC); Rf = 0.40; IR (neat):v = 3032, 2926, 2866, 1598, 1509, 1448, 1371 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.11 (s,1H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 2H), 5.58 (s,1H), 3.51 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 152.1, 143.9, 142.5, 141.4, 130.3 (2C), 129.6, 129.3, 103.9, 54.2; LRMS (ESI): m/z (%) = 205.24 (100) [M+H]+。
将按照上述方法所制备的2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) （40.8 mg,0.2 mmol）溶解在5 mL1,4-二氧六环中，再加入3 mL盐酸溶液 (1 mol/L)，于70 ℃下反应6 h, 反应液脱溶浓缩后, 粗产品用柱层析（层析用GF254硅胶；100–200目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1）分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基甲醛（II）27.5 mg，收率87%。
表征数据：mp 104-106 oC (lit. mp 107 -108 oC); Rf= 0.42; IR (neat): v = 3032, 2926, 2866, 1598, 1509, 1448, 1371 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.30 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 7.97-7.90 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 192.7, 146.0, 144.5, 142.5, 141.9, 132.9, 131.1, 130.5, 129.6;GC- MS (EI, 70eV): m/z (%) = 158 (100) [M+]。
实施例2
将喹喔啉III (26.0 mg, 0.2 mmol)，过硫酸钾 (0.43 g, 1.6 mmol)，和干燥甲醇 ( 6 mL) 加入耐压反应管中，于150 ℃下反应0.75 h。冷却至室温，过滤除去盐，滤液用3×10 mL二氯甲烷洗涤三次。滤液脱溶浓缩后，粗产品用柱层析 (层析用中性氧化铝；200–300目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1) 分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) 22.8mg，收率56%。
将按照上述方法所制备的2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) （40.8 mg,0.2 mmol）溶解在3 mL1,4-二氧六环中，再加入3 mL盐酸溶液 (1 mol/L)，于70 ℃下反应20 h, 反应液脱溶浓缩后, 粗产品用柱层析（层析用GF254硅胶；100–200目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1）分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基甲醛（II）27.8 mg，收率88%。
实施例3
将喹喔啉III (26.0 mg, 0.2 mmol)，过硫酸钾 (0.16 g, 0.6 mmol)，和干燥甲醇 ( 6 mL) 加入耐压反应管中，于80 ℃下反应0.75 h。冷却至室温，过滤除去盐，滤液用3×10 mL二氯甲烷洗涤三次。滤液脱溶浓缩后，粗产品用柱层析 (层析用中性氧化铝；200–300目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1) 分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) 20.4 mg，收率50%。
将按照上述方法所制备的2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) （40.8 mg,0.2 mmol）溶解在10 mL1,4-二氧六环中，再加入3 mL盐酸溶液 (1 mol/L)，于70 ℃下反应3 h, 反应液脱溶浓缩后, 粗产品用柱层析（层析用GF254硅胶；100–200目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1）分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基甲醛（II）25.5 mg，收率81%。
实施例4
将喹喔啉III (26.0 mg, 0.2 mmol)，过硫酸钾 (0.27 g, 1.0 mmol)，和干燥甲醇 ( 6 mL) 加入耐压反应管中，于110 ℃下反应0.1 h。冷却至室温，过滤除去盐，滤液用3×10 mL二氯甲烷洗涤三次。滤液脱溶浓缩后，粗产品用柱层析 (层析用中性氧化铝；200–300目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1) 分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) 22.0 mg，收率54%。
将按照上述方法所制备的2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) （40.8 mg,0.2 mmol）溶解在5 mL1,4-二氧六环中，再加入3 mL盐酸溶液 (1 mol/L)，于20 ℃下反应6 h, 反应液脱溶浓缩后, 粗产品用柱层析（层析用GF254硅胶；100–200目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1）分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基甲醛（II）25.2 mg，收率80%。
实施例5
将喹喔啉III (26.0 mg, 0.2 mmol)，过硫酸钾 (0.27 g, 1.0 mmol)，和干燥甲醇 ( 1 mL) 加入耐压反应管中，于110 ℃下反应20 h。冷却至室温，过滤除去盐，滤液用3×10 mL二氯甲烷洗涤三次。滤液脱溶浓缩后，粗产品用柱层析 (层析用中性氧化铝；200–300目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1) 分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) 16.3 mg，收率40%。
将按照上述方法所制备的2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) （40.8 mg,0.2 mmol）溶解在5 mL四氢呋喃中，再加入3 mL盐酸溶液 (1 mol/L)，于70 ℃下反应6 h, 反应液脱溶浓缩后, 粗产品用柱层析（层析用GF254硅胶；100–200目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1）分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基甲醛（II）27.1 mg，收率86%。
实施例6
将喹喔啉III (26.0 mg, 0.2 mmol)，过硫酸钾 (0.27 g, 1.0 mmol)，和干燥甲醇 ( 30 mL) 加入耐压反应管中，于110 ℃下反应0.75 h。冷却至室温，过滤除去盐，滤液用3×10 mL二氯甲烷洗涤三次。滤液脱溶浓缩后，粗产品用柱层析 (层析用中性氧化铝；200–300目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1) 分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) 26.1mg，收率64%。
将按照上述方法所制备的2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) （40.8 mg,0.2 mmol）溶解在5 mL1,4-二氧六环中，再加入3 mL磷酸溶液 (1 mol/L)，于70 ℃下反应6 h, 反应液脱溶浓缩后, 粗产品用柱层析（层析用GF254硅胶；100–200目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1）分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基甲醛（II）26.8 mg，收率85%。
实施例7
将喹喔啉III (26.0 mg, 0.2 mmol)，过硫酸铵 (0.23 g, 1.0 mmol)，和干燥甲醇 ( 6 mL) 加入耐压反应管中，于110 ℃下反应0.75 h。冷却至室温，过滤除去盐，滤液用3×10 mL二氯甲烷洗涤三次。滤液脱溶浓缩后，粗产品用柱层析 (层析用中性氧化铝；200–300目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1) 分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) 16.3mg，收率40%。
将按照上述方法所制备的2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) （40.8 mg,0.2 mmol）溶解在5 mL1,2-二氯乙烷中，再加入3 mL硝酸溶液 (1 mol/L)，于70 ℃下反应6 h, 反应液脱溶浓缩后, 粗产品用柱层析（层析用GF254硅胶；100–200目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1）分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基甲醛（II）26.2 mg，收率83%。
实施例8
将喹喔啉III (26.0 mg, 0.2 mmol)，硝酸铈铵(0.55 g, 1.0mmol)，和干燥甲醇 ( 6 mL) 加入耐压反应管中，于110 ℃下反应0.75 h。冷却至室温，过滤除去盐，滤液用3×10 mL二氯甲烷洗涤三次。滤液脱溶浓缩后，粗产品用柱层析 (层析用中性氧化铝；200–300目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1) 分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) 16.7 mg，收率41%。
将按照上述方法所制备的2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) （40.8 mg,0.2 mmol）溶解在5 mL乙醚中，再加入3 mL盐酸溶液 (1 mol/L)，于70 ℃下反应20 h, 反应液脱溶浓缩后, 粗产品用柱层析（层析用GF254硅胶；100–200目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1）分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基甲醛（II）26.8 mg，收率85%。
实施例9
将喹喔啉III (26.0 mg, 0.2 mmol)，过硫酸钠(0.24 g, 1.0mmol)，和干燥甲醇 ( 6 mL) 加入耐压反应管中，于110 ℃下反应6 h。冷却至室温，过滤除去盐，滤液用3×10 mL二氯甲烷洗涤三次。滤液脱溶浓缩后，粗产品用柱层析 (层析用中性氧化铝；200–300目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1) 分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) 17.1 mg，收率42%。
将按照上述方法所制备的2-喹喔啉基二甲缩醛 (I) （40.8 mg,0.2 mmol）溶解在5 mL1,4-二氧六环中，再加入3 mL盐酸溶液 (1 mol/L)，于120 ℃下反应6 h, 反应液脱溶浓缩后, 粗产品用柱层析（层析用GF254硅胶；100–200目；洗脱剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1）分离提纯，所得洗脱液蒸除溶剂得到棕色固体2-喹喔啉基甲醛（II）26.2 mg，收率83%。
Claims (2)
1.一种式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛的合成方法，其特征在于所述方法为：将式III所示的喹喔啉、氧化剂、甲醇在密闭反应容器中，加热至110℃搅拌反应0.75～1小时，所得反应液a经分离纯化得到式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛；所述的氧化剂为过硫酸钾；所述喹喔啉、氧化剂的物质的量之比为1:3～5；所述甲醇的体积用量以式III所示的喹喔啉的物质的量计为30～150mL/mmol；
2.一种式II所示的2-喹喔啉基甲醛的合成方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行：
(1)将式III所示的喹喔啉、氧化剂、甲醇在密闭反应容器中，加热至110℃搅拌反应0.75～1小时，所得反应液a经分离纯化得到式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛；所述的氧化剂为过硫酸钾；所述喹喔啉、氧化剂的物质的量之比为1:3～5；所述甲醇的体积用量以式III所示的喹喔啉的物质的量计为30～150mL/mmol；
(2)式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛加入有机溶剂中，在酸催化剂的作用下，20～120℃的温度条件下反应1～20小时，所得反应液b后处理制得式II所示的2-喹喔啉基甲醛；所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、乙醚或四氢呋喃；所述酸催化剂为盐酸、硝酸或磷酸；所述酸催化剂与式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛的物质的量之比为15:1；
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