CN106083713B - 一种喹(喔)啉-2-甲醛类化合物的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种喹(喔)啉‑2‑甲醛类化合物的制备方法：将式(Ⅱ)所示的2‑甲基喹(喔)啉溶于有机溶剂中，加入铁盐，在微波辅助下，于100～180℃条件下反应完全，反应液后处理，得式(Ⅰ)所示的喹(喔)啉‑2‑甲醛类化合物，所述铁盐与2‑甲基喹(喔)啉类化合物的投料物质的量比为0.5～3.5:1。式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的R同时为氢，或氢被C1‑C8的烷基、C1‑C8的烷氧基、硝基或卤素单取代或多取代，取代基个数为n，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的X同时为碳或氮。本发明反应时间短，反应温度低，反应适用范围广，反应选择性好，所用催化剂廉价无毒，操作简便，符合绿色化学的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹(喔)啉-2-甲醛类化合物的化学合成方法，具体地说，涉及式(Ⅰ)所示的喹(喔)啉-2-甲醛类化合物的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
喹(喔)啉-2-甲醛及其衍生物，作为一类重要的喹(喔)啉类化合物，在药物、材料等多个领域内都有广泛应用。第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂沙奎那韦、哮喘药孟鲁司特钠、多种具有抗肿瘤、抗疟疾、抗结核、抗癫痫等活性的化合物均可以喹(喔)啉-2-甲醛作为中间体合成。此外，喹(喔)啉醛衍生物及其配合物具有独特的共轭结构，可用于制备优良的发光材料及荧光探针。
因喹(喔)啉环上氮原子的吸电子效应，降低了喹(喔)啉环的亲电反应活性，且该氮原子易质子化不易溶于有机溶剂，导致在喹(喔)啉环上更难发生亲电取代反应。喹(喔)啉-2-甲醛的合成难度较大，主要通过直接氧化法、间接氧化法、自由基反应等方法制备。
很多文献报道了喹啉-2-甲醛类衍生物的合成方法，如1972年Muth等人以2-甲基喹啉为起始原料，先与乙酸酐发生缩合反应，然后水解、氧化缩合制得喹啉-2-甲醛(J.Hex.Chem.,1972,9: 1299-1304)，该反应使用了双氧水作为氧化剂，绿色环保，产物易于分离，但步骤繁琐，总收率不高。1986年Giordanoh等人报道了以喹啉和三聚甲醛为原料，在叔丁醇过氧化氢(TBHP)与Fe2+的作用下，发生自由基缩合反应得到三聚甲醛衍生物，继续在酸性条件下水解得到喹啉-2-甲醛(J.Org.Chem.,1986,51(4):536-537)，该氧化方法选择性差，在喹啉的2位及4位均会发生反应。1996年Achremowicz等人通过二氧化硒氧化2-甲基喹啉一步制得喹啉-2-甲醛(Synthetic Commun.,1996,26(9):1681-1684)，该方法选择性不好，当喹啉环的2～7位任意位置有甲基时，均可不同程度地被氧化为相应的醛。此外，二氧化硒为剧毒物质，环境污染严重，应用受到限制。还有很多其他的方法，但大部分方法的反应条件都比较苛刻，使用试剂价格昂贵。因此，有必要开发一条反应时间短、选择性好、环境友好的新颖合成路线。本发明提出了一种高效合成喹(喔)啉-2-甲醛类化合物的新方法，具有选择性高、催化剂易得价廉、操作简便等优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便高效制备喹(喔)啉-2-甲醛类化合物的新方法。
本发明合成路线如下：
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种喹(喔)啉-2-甲醛类化合物的化学合成方法，所述化学合成方法按如下步骤进行：
将式(Ⅱ)所示的2-甲基喹(喔)啉溶于有机溶剂中，加入铁盐，在微波辅助下，于100～180℃条件下反应完全，TLC跟踪检测，反应完毕后反应液后处理，得式(Ⅰ)所示的喹(喔)啉-2-甲醛类化合物，所述铁盐与2-甲基喹(喔)啉类化合物的投料物质的量比为0.5～3.5:1；式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的R同时为氢，或氢被C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、硝基或卤素单取代或多取代，取代基个数为n，n为1或2，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的X同时为碳或氮。
式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的X同时优选为碳。
所述式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的R优选为氢，或氢被甲基、甲氧基、硝基或卤素单取代。
本发明所述的铁盐为FeSO4、FeCl2、FeCl3、FeCl3·6H2O、Fe(NO3)3或Fe(NO3)3·9H2O，优选为三价铁盐如FeCl3、FeCl3·6H2O和Fe(NO3)3·9H2O等，特别优选三价铁盐为FeCl3。
进一步，本发明所述的铁盐与2-甲基喹(喔)啉类化合物的投料物质的量比优选为1.0～2.5:1。
再进一步，本发明所述的有机溶剂为二甲基亚砜、甲苯、二氧六 环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或丙酮，优选为二甲基亚砜。
更进一步，本发明所述的有机溶剂的体积用量以所述的式(Ⅱ)所示的2-甲基喹(喔)啉的物质的量计为5～30mL/mmol，优选为10～15mL/mmol。
本发明所述的微波功率为150W。
本发明所述的反应，反应时间为：3～40min。
本发明所述的反应推荐在130～150℃条件下反应5～20min。
本发明所述的喹(喔)啉-2-甲醛类化合物的化学合成方法，特别推荐所述的喹(喔)啉-2-甲醛类化合物为下列之一：
具体的，本发明所述的反应液后处理方法为：反应完毕后，将反应液过滤，收集滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，混匀静置分层，所得水层用乙酸乙酯多次萃取，合并有机层，取乙酸乙酯层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后得浓缩物经正己烷重结晶，得式(Ⅰ)所示的喹(喔)啉-2-甲醛类化合物。通常所述乙酸乙酯的用量与水相的体积比 为1:2，所述的无水Na2SO4的质量与乙酸乙酯的体积比为1:10(g/mL)，重结晶时，所述正己烷的加入量要使浓缩物在回流温度下充分溶解，如在正已烷回流状态下浓缩物还没完全溶解，可在加热过程中继续加入正已烷直至所述的浓缩物全部溶解。
本发明所得化合物的结构经1H NMR、13C NMR等表征并得以确认。
本发明技术效果体现在反应时间大大缩短，反应温度降低，反应适用范围广，尤其是反应选择性非常好，比如起始原料是2,3-二甲基喹啉时，只有2-位甲基被氧化，专一性地生成产物3-甲基喹啉-2-甲醛，无3-位氧化产物生成。所用催化剂廉价无毒、操作简便，选择性好，反应迅速，避免使用二氧化硒有毒物质，符合绿色化学的要求。
具体实施方式
下面以具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
在80mL微波管中加入2-甲基喹啉(0.572g，4mmol)、Fe(NO3)3·9H2O(1.616g，4mmol)和DMSO(40mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至150℃反应20min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×30mL) 萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(30mL)重结晶，得白色目标产物0.49g，收率78％。
熔点：68-69℃((文献70-72℃).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.21(s,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.83～7.79(m,1H),7.69～7.66(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.6,151.9,147.2,136.8,130.0,129.9,129.5,128.7,127.4,116.9.
实施例2
在80mL微波管中加入2-甲基-6-甲氧基喹啉(0.346g，2mmol)、Fe(NO3)3(0.726g，3mmol)和丙酮(40mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至160℃反应10min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(8mL)重结晶，得黄色目标产物0.12g，收率60％。
熔点：101-102℃(文献105℃),yield:60％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.16(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.8Hz,1H),3.97(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.4,159.2,149.9,143.3,135.2,131.4,131.2,123.2,117.5,104.8,55.9.
实施例3
在80mL微波管中加入2-甲基-7-甲氧基喹啉(0.173g，1mmol)、Fe(NO3)3·9H2O(1.41g，3.5mmol)和DMAc(30mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至140℃反应40min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(8mL)重结晶，得黄色目标产物0.12g，收率64％。
熔点：103-105℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.15(s,1H),8.15～8.08(m,2H),7.98～7.94(m,1H),7.45～7.42(m,1H),7.10(s,1H),3.96(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.2,159.7,150.4,143.8,135.4,131.7,131.4,123.4,117.7,104.9,55.7.
实施例4
在80mL微波管中加入2,3-二甲基喹啉(0.314g，2mmol)、FeCl3·6H2O(1.02g，5mmol)和DMSO(50mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至180℃反应35min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(15 mL)重结晶，得黄色目标产物0.18g，收率54％。
熔点：111-112℃(文献115-116℃).54％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.75～7.71(m,1H),7.65～7.61(m,1H),2.78(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.0,150.6,146.2,138.0,130.8,129.7,129.2,129.0,126.6,19.2.
实施例5
在80mL微波管中加入2,6-二甲基喹啉(0.417g，3mmol)、Fe(NO3)3·9H2O(1.818g，4.5mmol)和DMSO(45mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至170℃反应30min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(25mL)重结晶，得黄色目标产物0.318g，收率63％。
熔点105-106℃(文献105-106℃).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.64～7.63(m,2H),2.58(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.6,151.2,145.9,139.1,136.0,132.3,129.7,129.5,126.2,117.1,22.3.
实施例6
在80mL微波管中加入2,8-二甲基喹啉(0.314g，2mmol)、FeCl3(0.650g，4mmol)和DMF(40mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至150℃反应25min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(15mL)重结晶，得黄色目标产物0.323g，收率48％。
熔点78-79℃(文献81℃).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.64～7.62(m,1H),7.56～7.52(m,1H),2.88(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):193.9,151.4,146.8,138.7,137.2,130.2,130.0,128.8,125.6,116.8,17.9.
实施例7
在80mL微波管中加入2-甲基-8-氯喹啉(0.888g，5mmol)、Fe(NO3)3(2.02g，5mmol)和DMSO(50mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至130℃反应15min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(35 mL)重结晶，得黄色目标产物0.498g，收率52％。
熔点：143-145℃(文献129-131℃).1H NMR(400MHz,CDCl3):10.28(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.0,Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):192.3,152.2,143.7,137.4,134.4,130.9,130.1,128.6,126.4,117.7.
实施例8
在80mL微波管中加入2-甲基-6-硝基喹啉(0.752g，4mmol)、Fe(NO3)3·9H2O(1.616g，4mmol)和甲苯(40mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至130℃反应10min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(30mL)重结晶，得黄色目标产物0.654g，收率81％。
熔点：136-137oC(文献170-171℃)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.22～8.16(m,2H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.2,152.1,145.7,135.9,134.7,131.5,131.0,130.1,126.1,117.9.
实施例9
在80mL微波管中加入2-甲基-6-氟喹啉(0.644g，4mmol)、FeSO4(0.608g，4mmol)和1,4-二氧六环(50mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至100℃反应5min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(30mL)重结晶，得黄色目标产物0.511g，收率73％。
熔点116-117℃(文献122-124℃).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.26～8.23(m,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.61～7.56(m,1H),7.51(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ192.3,161.2(d,1JCF＝249.4Hz),151.5,144.4,136.1(d,4JCF＝5.4Hz),132.6(d,3JCF＝9.3Hz),130.5(d,3JCF＝10.5Hz),120.6(d,2JCF＝25.7Hz),117.7,110.6(d,2JCF＝21.8Hz).
实施例10
在80mL微波管中加入2-甲基-6-氯喹啉(0.355g，2mmol)、FeCl2(0.254g，2mmol)和DMSO(30mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至115℃反应10min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(15mL)重 结晶，得黄色目标产物0.257g，收率67％。
熔点：136-137oC(文献170-171℃).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),8.22～8.16(m,2H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.2,152.1,145.7,135.9,134.7,131.5,131.0,130.1,126.1,117.9.
实施例11
在80mL微波管中加入2-甲基喹喔啉(0.576g，4mmol)、Fe(NO3)3·9H2O(0.808g，2mmol)和DMSO(50mL)，于CEM Discover微波反应器中于150W下，加热至135℃反应3min。反应结束后冷却至室温，过滤，滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩，经正己烷(35mL)重结晶，得黄色目标产物0.506g，收率80％。
熔点：97-98℃(文献107-108℃),yield:％.1H NMR(400MHz,CDCl3):10.20(s,1H),9.35(s,1H),8.20～8.11(m,2H),7.92-7.82(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):191.6,145.0,141.9,132.8,132.4,131.4,130.7,130.0,129.2。
Claims (10)
1.一种喹啉-2-甲醛类化合物或喹喔啉-2-甲醛类化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法按如下步骤进行：
将式(Ⅱ)所示的2-甲基喹啉类化合物或2-甲基喹喔啉类化合物溶于有机溶剂中，加入铁盐，在微波辅助下，于100～180℃条件下反应完全，反应完毕后反应液后处理，分别得式(Ⅰ)所示的喹啉-2-甲醛类化合物或喹喔啉-2-甲醛类化合物，所述铁盐与2-甲基喹啉类化合物或2-甲基喹喔啉类化合物的投料物质的量比为0.5～3.5:1；
式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的R同时为氢，或氢被C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、硝基或卤素单取代或多取代，取代基个数为n，n为1或2，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)中的X同时为CH或氮，
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的铁盐为FeSO4、FeCl2、FeCl3、FeCl3·6H2O、Fe(NO3)3或Fe(NO3)3·9H2O。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的铁盐为三价铁盐。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的铁盐与2-甲基喹啉类化合物或2-甲基喹喔啉类化合物的投料物质的量比为1.0～2.5:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二甲基亚砜、甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或丙酮。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂的体积用量以所述的式(Ⅱ)所示的2-甲基喹啉类化合物或2-甲基喹喔啉类化合物的物质的量计为5～30mL/mmol。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的微波功率为150W。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应，反应时间为：3～40min。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的喹啉-2-甲醛类化合物或喹喔啉-2-甲醛类化合物为：
10.如权利要求1所述的制备方法，所述的反应液后处理方法为：反应完毕后，取反应液过滤，收集滤液倒入饱和NaHCO3水溶液中，混匀静置分层，所得水层用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经正己烷重结晶，得式(Ⅰ)所示的喹啉-2-甲醛类化合物或喹喔啉-2-甲醛类化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |