CN115197200B - 一种三氟甲基叔醇及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种三氟甲基叔醇及其合成方法和应用，用以解决现有三氟甲基叔醇化合物的合成需要催化剂参与并且抗真菌活性低的技术问题。本发明以简单易得的三氟乙酰基取代的香豆素类化合物1和氮杂环2‑甲基喹啉类化合物2作为原料，在不需要金属催化剂和添加剂的条件下一步实现了新型氮杂环取代的三氟甲基叔醇类化合物的合成。该反应操作简单，条件较为温和，官能团耐受性强。同时所制备的三氟甲基叔醇具有一定的杀菌活性，在农业病虫害方面比较常见的菌均表现出了一定的杀菌活性，其中化合物3al对在农业中常见的立枯丝核菌的杀菌率可以达到63.32％，具有一定的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，尤其涉及一种三氟甲基叔醇及其合成方法和应用。
背景技术
含氟分子是普遍存在的重要片段，由于氟原子具有高电负性、高亲油性、良好的疏水性、 代谢稳定性等特点，在医药、农用化学品、聚合物、功能材料等化工领域具有广泛的应用。 特别是，三氟甲基取代的叔醇骨架广泛存在于一系列药物分子中。例如，化合物A和C是糖 皮质激素受体激动剂，化合物B是HIV逆转录酶抑制剂，化合物D是睡眠诱导剂，化合物E 是抗炎剂，化合物F是胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，其结构式如下所示：
因此，这些骨架的 合成极具吸引力，近年来已经开发了许多用于快速组装三氟甲基取代的叔醇的实用策略。
香豆素是一类含有苯并吡喃酮的天然杂环产物，是自然界中一类非常重要的氧杂环化合 物。同时香豆素在医药领域、生物活性抗真菌药等领域有着广泛的应用。常作为抗菌剂、抗 炎剂、疏松剂、抗结核、抗氧化剂、抗糖尿病药以及抗病毒等药物使用。
另一方面，由于在原子经济性和步骤经济性方面的独特优势，普遍存在的C-H键的直接 官能团化在过去几十年中得到了迅速发展。在这方面，氮杂芳烃的C(sp3)-H键官能团化已成 为快速组装N-杂环分子的有力工具，该类分子普遍存在于一系列药物、天然产物和材料中。 然而，甲基喹啉及其衍生物的C(sp3)-H键官能团化与三氟甲基酮偶联以构建三氟甲基叔醇的 研究较少，并且通常需要路易斯酸催化。因此，从发展可持续和环境友好型化学的角度进一 步开发新颖的、绿色的甲基喹啉及其衍生物的C(sp3)-H键官能团化快速构筑新型三氟甲基叔 醇类骨架是非常有研究价值的。
现有合成氮杂芳烃取代的三氟甲基叔醇化合物的合成主要是通过铟、铁等路易斯酸催化 三氟甲基酮和甲基喹啉反应得到。一方面，现用的手段需要金属盐的参与，反应的操作难度 加大，同时对环境不友好，不符合当下发展可持续化学和绿色化学的理念要求。
发明内容
针对现有三氟甲基叔醇化合物的合成需要催化剂参与并且抗真菌活性低的技术问题，本 发明提出一种三氟甲基叔醇及其合成方法和应用，该方法操作简单，反应仅仅需要加入原料 和溶剂，不需要金属催化剂的加入，具有较高的步骤经济性，同时所制备产物具有优异的杀菌活性。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种三氟甲基叔醇，其特征在于，结构式如下所示：
式中R1为Me、OMe、Cl或Br其中任意一种；R2为H或Cl；Ar为苯环或F、Cl和Br 其中任意一种取代的苯环。
一种三氟甲基叔醇的合成方法，包括以下步骤：将三氟乙酰香豆素化合物1和甲基喹啉 化合物2加入溶剂中充分反应，制得三氟甲基叔醇3；反应方程式为：
式中R1为Me、OMe、Cl或Br其中任意一种；R2为H或Cl；Ar为苯环或F、Cl和Br 其中任意一种取代的苯环。
所述充分反应的条件为反应温度50-120℃，反应时间为3-15h。
优选的，所述充分反应的条件为反应温度60-110℃，反应时间为3-12h。更优选的，所 述充分反应的条件为反应温度90℃，反应时间为9h。
所述三氟乙酰香豆素化合物1和甲基喹啉化合物2的摩尔比为1：(1-2)。
优选的，所述三氟乙酰香豆素化合物1和甲基喹啉化合物2的摩尔比为1：2。
所述三氟乙酰香豆素化合物1在溶剂中的浓度为0.05-0.2M。优选的，所述三氟乙酰香 豆素化合物1在溶剂中的浓度为0.05-0.1M。更优选的，所述三氟乙酰香豆素化合物1在溶 剂中的浓度为0.05-0.2M。
所述溶剂为乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮(acetone)、乙酸乙酯(EtOAc)、二氯乙烷(DCE)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、甲苯(toluene)、四氢呋喃(THF)或正己烷(n-hexane)其中任意一 种。优选的，所述溶剂为乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、 丙酮(acetone)四氢呋喃(THF)或正己烷(n-hexane)其中任意一种。更优选的，所述溶剂 为乙腈。
所述充分反应结束后的溶液进行分离提纯，所用洗脱剂为体积比(8-5)：1的石油醚和乙 酸乙酯。
上述三氟甲基叔醇在抗菌杀菌领域中的应用。
本发明的有益效果：本发明将香豆素环引入了氮杂芳烃取代的三氟甲基叔醇当中，制备 了双杂环取代的新型三氟甲基叔醇骨架。该反应操作简单，条件较为温和，官能团耐受性强， 反应仅仅需要加入原料和溶剂，不需要金属催化剂的加入，具有较高的步骤经济性，同时原子利用率达到100％，是绿色合成的典型例子。同时，制备的三氟甲基叔醇化合物丰富该类化 合物的分子库。
此外，本发明所制备的三氟甲基叔醇具有一定的杀菌活性，对合成的12种新型三氟甲基 叔醇化合物进行了杀菌活性测定，12种化合物对立枯丝核菌(Rhizoctoniasolani)、烟草黑胫 菌(Tobacco black shank)、禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、串珠镰刀菌(Fusarium moniliformes)等五种在农业病虫害方面比较常见的真菌均表现出了一定的杀菌活性，其中化合物3al对立枯丝核菌的杀菌率可以达到63.32％，具有 一定的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术 描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一 些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是化合物3aa的核磁1H谱图；图2是化合物3aa的核磁13C谱图；
图3是化合物3aa的核磁19F谱图。
图4是化合物3ab的核磁1H谱图；图5是化合物3ab的核磁13C谱图；
图6是化合物3ab的核磁19F谱图。
图7是化合物3ac的核磁1H谱图；图8是化合物3ac的核磁13C谱图；
图9是化合物3ac的核磁19F谱图。
图10是化合物3ad的核磁1H谱图；图11是化合物3ad的核磁13C谱图；
图12是化合物3ad的核磁19F谱图。
图13是化合物3ae的核磁1H谱图；图14是化合物3ae的核磁13C谱图；
图15是化合物3ae的核磁19F谱图。
图16是化合物3af的核磁1H谱图；图17是化合物3af的核磁13C谱图；
图18是化合物3af的核磁19F谱图。
图19是化合物3ag的核磁1H谱图；图20是化合物3ag的核磁13C谱图；
图21是化合物3ag的核磁19F谱图。
图22是化合物3ah的核磁1H谱图；图23是化合物3ah的核磁13C谱图；
图24是化合物3ah的核磁19F谱图。
图25是化合物3ai的核磁1H谱图；图26是化合物3ai的核磁13C谱图；
图27是化合物3ai的核磁19F谱图。
图28是化合物3aj的核磁1H谱图；图29是化合物3aj的核磁13C谱图；
图30是化合物3aj的核磁19F谱图。
图31是化合物3ak的核磁1H谱图；图32是化合物3ak的核磁13C谱图；
图33是化合物3ak的核磁19F谱图。
图34是化合物3al的核磁1H谱图；图35是化合物3al的核磁13C谱图；
图36是化合物3al的核磁19F谱图。
图37是所制备化合物对立枯丝核菌的抑菌率。
图38是所制备化合物对烟草黑胫菌的抑菌率。
图39是所制备化合物对禾谷镰刀菌的抑菌率。
图40是所制备化合物对尖孢镰刀菌的抑菌率。
图41是所制备化合物对串珠镰刀菌的抑菌率。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描 述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明 中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1a(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2a(0.4mmol) 溶剂MeCN(2.0mL)加入到10mL密封管中，在90度的反应模块中反应9h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(喹啉基)-2-吡喃基)-2H-2-香豆素酮(3aa)，分离过程所用洗脱剂为石油醚和乙酸 乙酯按8:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1，测得Rf＝0.37，熔程：91.7-92.3℃，目标 产物为白色固体，产率为94％。核磁测试结果如图1-3所示，1HNMR(400MHz,Chloroform-d) δ8.64(s,1H),8.47(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz, 1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.51–7.44(m,4H),7.23–7.19(m,2H),4.56(d,J＝14.7Hz,1H), 3.73(d,J＝14.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ159.23,158.27,154.00,146.14, 137.81,132.39,130.18,128.70,128.18,127.84,127.15,126.70,126.49,124.59(q,J＝284.0Hz, CF3),124.84,124.48,123.13,118.68,116.20,76.77(q,J＝30.0Hz，C-CF3),37.41(CH2).19F NMR (376MHz,Chloroform-d)δ-79.93(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated for C21H14F3NO3[M+H]+: 386.1004found:386.1025。
实施例2
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1a(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2b(0.3mmol) 溶剂DMSO(1.0mL)加入到10mL密封管中，在60度的反应模块中反应12h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(4-氯喹啉基)-2-吡喃基)-2H-2-香豆素酮(3ab)，分离过程所用洗脱剂为石油醚和 乙酸乙酯按5:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1，测得Rf＝0.35，熔程：140.8-141.2℃，目 标产物为白色固体，产率为65％。核磁测试结果如图4-6所示，1HNMR(400MHz,Chloroform-d) δ8.48(s,1H),8.30(s,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(t,J＝8.4Hz, 1H),7.60(t,J＝8.3Hz,2H),7.51–7.46(m,2H),7.25–7.21(m,2H),4.52(d,J＝14.7Hz,1H), 3.70(d,J＝14.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ159.30,158.05,154.00,147.00, 146.28,144.21,132.55,131.09,128.72,128.54,127.69,125.93(q,J＝289.2Hz,CF3),125.91, 125.49,124.58,124.31,123.10,118.63,115.79,76.78(q,J＝30.0Hz,C-CF3),37.48(CH2).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-80.06(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated for C21H13ClF3NO3[M+H]+:420.0614found:420.0602。
实施例3
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1a(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2c(0.4mmol) 溶剂DMF(4.0mL)加入到10mL密封管中，在120度的反应模块中反应3h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(6-氟喹啉基)-2-吡喃基)-2H-2-香豆素酮(3ac)，分离过程所用洗脱剂为石油醚 和乙酸乙酯按6:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1,测得Rf＝0.38，熔程：123.1-123.9℃，目标 产物为白色固体，产率为63％。核磁测试结果如图7-9所示，1HNMR(400MHz,Chloroform-d) δ8.46(s,1H),8.34(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(dd,J＝9.3,5.2Hz,1H),7.46(dt,J＝ 14.5,7.4Hz,4H),7.38(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.22(t,J＝7.1Hz,2H),4.55(d,J＝14.6Hz,1H), 3.71(d,J＝14.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ161.67,159.27,157.56,153.99, 146.20,137.14,132.49,130.68,128.71,127.84,127.74,124.56,124.54(q,J＝285.8Hz,CF3), 123.93,120.32,118.63,116.25,111.00,110.78,76.75(q,J＝30.0Hz,C-CF3),37.46(CH2).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-79.99(s,3F),-112.81.HRMS(ESI)m/z calculated for C21H13F4NO3[M+H]+:404.0910found:404.0924。
实施例4
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1a(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2d(0.2mmol) 溶剂THF(2.0mL)加入到10mL密封管中，在50度的反应模块中反应15h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(6-氯喹啉基)-2-吡喃基)-2H-2-香豆素酮(3ad)，分离过程所用洗脱剂为石油醚 和乙酸乙酯按8:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1，测得Rf＝0.42，熔程：161.2-162.7℃，目 标产物为白色固体，产率为51％。核磁测试结果如图10-12所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.74 (d,J＝2.3Hz,1H),7.60(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.54–7.46(m,3H),7.22(t,J＝7.3Hz,2H), 4.54(d,J＝14.7Hz,1H),3.72(d,J＝14.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ159.40, 158.66,154.09,146.83,144.35,136.99,133.04,131.26,129.86,128.91,128.84,127.85,126.60,124.70,124.64(q,J＝286.1Hz,CF3),124.22,120.38,119.32,116.76,76.85(q,J＝29.9Hz, C-CF3),36.39(CH2).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-80.01(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated for C21H13ClF3NO3[M+H]+:420.0614found:420.0598。
实施例5
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1a(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2e(0.4mmol) 溶剂MeCN(2.0mL)加入到10mL密封管中，在90度的反应模块中反应9h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(6-溴喹啉基)-2-吡喃基)-2H-2-香豆素酮(3ae)，分离过程所用洗脱剂为石油醚 和乙酸乙酯按8:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝8:1，测得Rf＝0.37，熔程：142.3-143.6℃，目 标产物为白色固体，产率为68％。核磁测试结果如图13-15所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.45(s,1H),8.24(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.53–7.46(m,3H),7.23(t,J＝7.4Hz,2H),4.54(d,J＝14.7Hz, 1H),3.70(d,J＝14.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ159.41,158.86,154.12, 146.37,144.92,136.90,133.80,132.66,129.99,128.86,128.37,126.06,124.72,124.65,124.64(q,J＝286.2Hz,CF3),124.22,120.73,118.75,116.39,76.54(q,J＝30.3Hz,C-CF3),37.83(CH2).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-79.37(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated for C21H13BrF3NO3[M+H]+:464.0109found:464.0101。
实施例6
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1f(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2a(0.4mmol) 溶剂MeCN(2.0mL)加入到10mL密封管中，在90度的反应模块中反应9h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(6-溴喹啉基)-2-吡喃基)-2H-6-甲基-2-香豆素酮(3af)，分离过程所用洗脱剂为 石油醚和乙酸乙酯按8:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1，测得Rf＝0.31，熔程：136.4-137.9℃，目 标产物为白色固体，产率为85％。核磁测试结果如图16-18所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(s,1H),8.43(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.77 (d,J＝8.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.27(d,J＝6.9Hz,3H),7.11(d,J ＝8.9Hz,1H),4.59(d,J＝14.6Hz,1H),3.73(d,J＝14.6Hz,1H),2.34(s,3H).13CNMR(100 MHz,Chloroform-d)δ159.44,158.27,152.09,146.12,137.75,134.20,133.40,130.11,128.40, 128.14,127.80,127.10,126.64,126.00,124.57(q,J＝286.0Hz,CF3),124.53,123.11,118.37, 115.85,76.73(q,J＝29.9Hz,C-CF3),37.40(CH2),20.67(CH3).19F NMR(376MHz, Chloroform-d)δ-79.96(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated forC22H16F3NO3[M+H]:400.1161found:400.1120。
实施例7
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1g(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2a(0.4mmol) 溶剂MeCN(2.0mL)加入到10mL密封管中，在90度的反应模块中反应9h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(6-溴喹啉基)-2-吡喃基)-2H-6-氯-2-香豆素酮(3ag)，分离过程所用洗脱剂为石 油醚和乙酸乙酯按8:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1，测得Rf＝0.37，熔程：168.4-169.8℃，目 标产物为白色固体，产率为95％。核磁测试结果如图19-21所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.71(s,1H),8.40(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.76 (d,J＝8.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝6.9Hz,1H),7.46–7.43(m,2H),7.39(dd, J＝8.8,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(d,J＝14.9Hz,1H),3.72(d,J＝14.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ158.53,158.07,152.32,146.12,144.89,137.86,132.23, 130.23,129.73,128.13,127.81,127.12,126.75,126.31,125.82,124.40(q,J＝284.0Hz,CF3), 122.98,119.62,117.60,76.77(q,J＝30.3Hz,C-CF3),37.25(CH2).19F NMR(376MHz, Chloroform-d)δ-79.81(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated forC21H13ClF3NO3[M+H]+:420.0614 found:420.0636。
实施例8
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1h(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2a(0.4mmol) 溶剂MeCN(2.0mL)加入到10mL密封管中，在90度的反应模块中反应9h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(6-溴喹啉基)-2-吡喃基)-2H-6-溴-2-香豆素酮(3ah)，分离过程所用洗脱剂为石 油醚和乙酸乙酯按8:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1，测得Rf＝0.32，熔程：177.3-178.6℃，目 标产物为白色固体，产率为77％。核磁测试结果如图22-24所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(s,1H),8.40(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.76 (d,J＝8.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.45(d,J ＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(d,J＝14.7Hz,1H),3.72(d,J＝14.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ158.50,158.07,152.80,146.11,144.86,137.91,135.07,130.89,130.28,128.15,127.84,127.26(q,J＝286.0Hz,CF3),127.14,126.79,126.29,123.01,120.15, 117.92,117.02,76.77(q,J＝29.9Hz,C-CF3),36.26(CH2).19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ -79.82(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated forC21H13BrF3NO3[M+H]+:464.0109found:464.0133。
实施例9
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1i(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2a(0.4mmol) 溶剂MeCN(2.0mL)加入到10mL密封管中，在90度的反应模块中反应9h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(6-溴喹啉基)-2-吡喃基)-2H-7-甲氧基-2-香豆素酮(3ai)，分离过程所用洗脱剂 为石油醚和乙酸乙酯按8:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1，测得Rf＝0.27，熔程：84.8-85.4℃，目标 产物为白色固体，产率为86％。核磁测试结果如图25-27所示，1HNMR(400MHz,Chloroform-d) δ8.56(s,1H),8.39(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝9.6Hz, 1H),7.67(t,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H), 6.68(d,J＝2.4Hz,1H),4.55(d,J＝14.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.70(d,J＝14.6Hz,1H).13C NMR (100MHz,Chloroform-d)δ163.38,159.63,158.41,155.92,146.20,146.08,137.69,130.10, 129.68,128.21,127.82,127.12,126.63,124.72(q,J＝285.7Hz,CF3),123.18,120.77,112.90, 112.41,99.98,76.74(q,J＝29.4Hz,C-CF3),55.83(OCH3),37.45(CH2).19F NMR(376MHz, Chloroform-d)δ-80.20(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated for C22H16F3NO4[M+H]+:416.1110 found:416.1129。
实施例10
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1j(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2a(0.4mmol) 溶剂MeCN(2.0mL)加入到10mL密封管中，在90度的反应模块中反应9h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(6-溴喹啉基)-2-吡喃基)-2H-8-甲氧基-2-香豆素酮(3aj)，分离过程所用洗脱剂 为石油醚和乙酸乙酯按8:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1，测得Rf＝0.15，熔程：176.1-177.2℃，目 标产物为白色固体，产率为88％。核磁测试结果如图28-30所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.59(s,1H),8.43(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.75 (d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,1H),7.48(dd,J＝13.3,5.8Hz,2H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J ＝6.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.59(d,J＝14.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.70(d,J＝14.4Hz, 1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ158.60,158.22,146.71,146.27,143.64,137.80,130.14, 128.13,127.82,127.12,126.66,125.97,125.04,124.55(q,J＝284.0Hz,CF3),124.32,123.19, 119.95,119.24,113.88,76.71(q,J＝30.0Hz,C-CF3),56.19(OCH3),37.33(CH2).19F NMR(376 MHz,Chloroform-d)δ-79.97(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated for C22H16F3NO4[M+H]+: 416.1110found:416.1090。
实施例11
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1k(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2a(0.4mmol) 溶剂MeCN(2.0mL)加入到10mL密封管中，在90度的反应模块中反应9h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(6-溴喹啉基)-2-吡喃基)-2H-6,8-二氯-2-香豆素酮(3ak)，分离过程所用洗脱剂 为石油醚和乙酸乙酯按8:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1，测得Rf＝0.38，熔程：195.1-196.1℃，目 标产物为白色固体，产率为84％。核磁测试结果如图31-33所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),8.39(s,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.78 (d,J＝8.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.45 (d,J＝8.4Hz,1H),7.37(s,1H),4.53(d,J＝14.7Hz,1H),3.72(d,J＝15.0Hz,1H).13C NMR (100MHz,Chloroform-d)δ157.95,157.45,148.37,146.11,144.77,138.07,132.19,130.33, 129.62,128.12,127.90,127.36,127.20,126.85,126.45,125.72,124.30(q,J＝285.8Hz,CF3), 123.04,122.88,122.10,76.81(q,J＝30.3Hz,C-CF3),37.88(CH2).19F NMR(376MHz, Chloroform-d)δ-79.86(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated forC21H12Cl2F3NO3[M+H]+:454.0237 found:454.0237。
实施例12
一种三氟甲基叔醇的合成方法，反应方程式为：
空气氛围下，三氟乙酰基香豆素酮化合物1l(0.20mmol)，甲基喹啉化合物2a(0.4mmol) 溶剂MeCN(2.0mL)加入到10mL密封管中，在90度的反应模块中反应9h，反应结束后用 带有硅藻土垫的砂芯漏斗抽滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱分离得到目标产物3-(1,1,1- 三氟-2-羟基-3-(6-溴喹啉基)-2-吡喃基3)-2H-6,8-二溴-2-香豆素酮(3al)，分离过程所用洗脱剂 为石油醚和乙酸乙酯按8:1的比例配制而成。
对上述目标产物进行数据表征：PE:EA＝5:1，测得Rf＝0.28，熔程：189.1-189.6℃，目 标产物为白色固体，产率为89％。核磁测试结果如图34-36所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.72–7.66(m,2H), 7.63–7.58(m,1H),7.47–7.40(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(d,J＝14.8Hz,1H),3.64 (d,J＝14.7Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ157.90,157.45,149.84,146.04,144.61, 138.05,137.60,130.30,130.08,128.05,127.84,127.26,127.15,126.81,124.29(q,J＝285.8Hz, CF3),122.99,120.83,116.88,110.60,76.76(q,J＝29.9Hz,C-CF3),37.12(CH2).19F NMR(376 MHz,Chloroform-d)δ-79.80(s,3F).HRMS(ESI)m/z calculated for C21H12Br2F3NO3:543.1342 found:543.9224。
应用例
对实施例1-12所制备的三氟甲基叔醇进行杀菌活性测试，实验步骤如下：
取16.6mg实施例1中所合成的药品溶解在0.66mL DMSO中，然后加入含有1％吐温80的水溶液配成5mg/mL的原药。将供试药剂在无菌条件下各吸取适量于锥形瓶内，充分摇匀，然后等量倒入三个直径为9cm的培养皿中，制成500ug/mL含药平板。上述实验设不 含药剂的处理做空白对照，每个处理重复三次。将培养好的病原菌，在无菌条件下用直径6.5 毫米的打孔器沿菌落边缘切取菌饼，用接种器将菌饼接种于含药平板中央，菌丝面朝上，盖上皿盖，将培养皿放在25摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到超过6cm时， 用十字交叉法测量菌落直径，取其平均值；培养结束计算抑菌率。
计算公式为：抑菌率I＝(D0-Dt)/D0×100％
D0为对照盘菌丝平均直径，Dt为样品盘菌丝平均直径。上述分别测试立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)、烟草黑胫菌(Tobacco black shank)、禾谷镰刀菌(Fusariumgraminearum)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)以及串珠镰刀菌(Fusariummoniliforme) 的抑菌率。
依照上述实验步骤，分别测试实施例2-12所合成的药品对不同病原菌的抑菌率。
本发明对在农业和烟草中常见的5种病原菌进行了活性测定，测试结果如图37-41所示， 结果表明，新合成的12种新型三氟甲基香豆素叔醇化合物3aa-3al对于5种不同的菌均具有 一定的抑制力，其中化合物3al对立枯丝核菌的抑制率可以达到63.32％，证明了本申请所制 备的三氟甲基叔醇具有优异的杀菌活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原 则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种三氟甲基叔醇，其特征在于，结构式如下所示：
式中R1为Me、OMe、Cl或Br其中任意一种；R2为H或Cl；Ar为苯基或F、Cl和Br其中任意一种取代的苯基。
2.权利要求1所述的三氟甲基叔醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将三氟乙酰香豆素化合物1和甲基喹啉化合物2加入溶剂中充分反应，制得三氟甲基叔醇3；反应方程式为：
式中R1为Me、OMe、Cl或Br其中任意一种；R2为H或Cl；Ar为苯基或F、Cl和Br其中任意一种取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的三氟甲基叔醇的合成方法，其特征在于，所述充分反应的条件为反应温度50-120 ℃，反应时间为3-15 h。
4.根据权利要求2所述的三氟甲基叔醇的合成方法，其特征在于，所述充分反应的条件为反应温度60-110 ℃，反应时间为3-12 h。
5.根据权利要求2所述的三氟甲基叔醇的合成方法，其特征在于，所述三氟乙酰香豆素化合物1和甲基喹啉化合物2的摩尔比为1：(1-2)。
6.根据权利要求5所述的三氟甲基叔醇的合成方法，其特征在于，所述三氟乙酰香豆素化合物1和甲基喹啉化合物2的摩尔比为1：2。
7.根据权利要求6所述的三氟甲基叔醇的合成方法，其特征在于，所述三氟乙酰香豆素化合物1在溶剂中的浓度为0.05-0.2 M。
8.根据权利要求2-7任意一项所述的三氟甲基叔醇的合成方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃或正己烷其中任意一种。
9.一种三氟甲基叔醇，其特征在于，三氟甲基叔醇为下述结构式中的任意一个：
10.权利要求1所述三氟甲基叔醇在制备抗菌剂中的应用。
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