JP2019182864A - ピリジン化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】除草剤として有用な複素環アミド化合物の前駆体として有用な、ピリジン化合物の新規な製造方法を提供する。【解決手段】式(1)で表されるピリジン化合物の製造方法であって、式(2)で表されるシアノ酢酸エステル化合物を式(3)で表されるエノン化合物に塩基の存在下で反応させ、次いで酸処理により環化反応を行い、式(1)の化合物を生成させる工程、並びに、得られた反応生成物を水層に抽出した後、有機層に再抽出する工程を含む。(式中、R1は炭素原子数1乃至3のアルキル基を表し、R2は炭素原子数1乃至4のアルキル基を表す。)【選択図】なし
Description
本発明は、ピリジン化合物の新規な製造方法に関する。
例えば、特許文献1には、除草剤の有効成分として有用な複素環アミド化合物が開示されている。
本発明の目的は、除草剤として有用な複素環アミド化合物の前駆体として有用な、ピリジン化合物の新規な製造方法を提供することである。
本発明者らは、上記の課題を解決するべく鋭意研究を重ねた結果、シアノ酢酸エステル化合物とエノン化合物との反応により粗生成物を得た後、特定の精製操作を実施することにより、目的とするピリジン化合物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は下記〔1〕に関するものである。
〔1〕
式(1):
(式中、R1は炭素原子数1乃至3のアルキル基を表す。)で表されるピリジン化合物の製造方法であって、
式(2):
(式中、R1は前記の通りである。)
で表されるシアノ酢酸エステル化合物を、
式(3):
(式中、R2は炭素原子数1乃至4のアルキル基を表す。)
で表されるエノン化合物に塩基の存在下で反応させ、次いで酸処理により環化反応を行い
、式(1)で表されるピリジン化合物を生成させる工程、
前記生成工程後、反応生成物を精製する工程とを含み、
前記精製工程が、反応生成物を水層に抽出した後、有機層に再抽出する工程を含む、
を含む、製造方法。
〔1〕
式(1):
式(2):
で表されるシアノ酢酸エステル化合物を、
式(3):
で表されるエノン化合物に塩基の存在下で反応させ、次いで酸処理により環化反応を行い
、式(1)で表されるピリジン化合物を生成させる工程、
前記生成工程後、反応生成物を精製する工程とを含み、
前記精製工程が、反応生成物を水層に抽出した後、有機層に再抽出する工程を含む、
を含む、製造方法。
本発明によれば、ピリジン化合物の新たな製造方法を提供することができる。
〔式(1)で表されるピリジン化合物の製造方法〕
本発明の製造方法は、式(2)で表される公知のシアノ酢酸エステル化合物を、塩基の存在下で、式(3)で表される公知のエノン化合物に反応させた後、酸処理により環化反応を行って式(1)で表されるピリジン化合物を生成させ、その後、反応生成物の精製工程を経ることを特徴とする。なお式(2)で表されるシアノ酢酸エステル化合物と、式(3)で表されるエノン化合物を反応させると、付加物[2−シアノ−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−2,4−ヘキサジエン酸エステル化合物]が得られると推定される。
上記式中、R1は炭素原子数1乃至3のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基を表し、R2は炭素原子数1乃至4のアルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基等を表す。
本発明の製造方法は、式(2)で表される公知のシアノ酢酸エステル化合物を、塩基の存在下で、式(3)で表される公知のエノン化合物に反応させた後、酸処理により環化反応を行って式(1)で表されるピリジン化合物を生成させ、その後、反応生成物の精製工程を経ることを特徴とする。なお式(2)で表されるシアノ酢酸エステル化合物と、式(3)で表されるエノン化合物を反応させると、付加物[2−シアノ−6,6,6−トリフルオロ−5−ヒドロキシ−2,4−ヘキサジエン酸エステル化合物]が得られると推定される。
式(2)で表されるシアノ酢酸エステル化合物と式(3)で表されるエノン化合物との反応は無溶媒でも実施することができるが、溶媒を用いてもよい。前記溶媒は、反応に不活性であれば特に限定されず、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリノン、1−メチル−2−ピロリドン、水等の極性溶媒;メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジフェニルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらの内の2種類以上を混合して用いてもよい。
上記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン等が挙げられるが、これらに限定されない。また上記塩基の使用量は特に限定されないが、式(2)で表されるシアノ酢酸エステル化合物1当量に対して、例えば0.5〜50当量とすることができる。
上記反応の温度は、−60℃〜反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定すること
ができる。
また上記反応の時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常、5分乃至100時間の範囲で任意に設定できる。
ができる。
また上記反応の時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常、5分乃至100時間の範囲で任意に設定できる。
式(2)で表されるシアノ酢酸エステル化合物を式(3)で表されるエノン化合物に反応させた後、酸処理により環化反応を実施し、式(1)で表されるピリジン化合物を生成させる。
酸処理は、反応後の反応混合物に酸を投入することで実施され得、前記酸として臭化水素、塩化水素などのハロゲン化水素並びにその水溶液等の強酸を用いることが好ましい。上記酸の使用量は特に限定されないが、式(2)で表されるシアノ酢酸エステル化合物1当量に対して、例えば0.5〜50当量とすることができる。
上記酸処理の温度は、−60℃〜反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができる。
また上記酸処理の時間は、反応基質の濃度、酸処理の温度によって変化するが、通常、5分乃至100時間の範囲で任意に設定できる。
酸処理は、反応後の反応混合物に酸を投入することで実施され得、前記酸として臭化水素、塩化水素などのハロゲン化水素並びにその水溶液等の強酸を用いることが好ましい。上記酸の使用量は特に限定されないが、式(2)で表されるシアノ酢酸エステル化合物1当量に対して、例えば0.5〜50当量とすることができる。
上記酸処理の温度は、−60℃〜反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができる。
また上記酸処理の時間は、反応基質の濃度、酸処理の温度によって変化するが、通常、5分乃至100時間の範囲で任意に設定できる。
式(1)で表されるピリジン化合物の生成後、反応生成物の精製工程を実施する。本工程は前記工程で得られた反応生成物を一旦水層に抽出し、その後有機層に再抽出する従来にない構成を含むことを特徴とする。この水層への抽出及び有機層への再抽出の工程は繰り返し実施してもよい。
より具体的には、上述の反応の後、酸処理による環化反応を実施し、式(1)で表されるピリジン化合物を生成させた後、反応混合物を分液し、得られた有機層に塩基性水溶液を加え、式(1)で表されるピリジン化合物の塩として反応生成物を水層に抽出する。
上記塩基性水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の水溶液を用いることができる。
上記塩基性水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の水溶液を用いることができる。
得られた水層に酸性溶液を加えて上記の塩を中和した後、有機溶媒で抽出することにより、式(1)で表されるピリジン化合物を有機層に再抽出することができる。
上記酸性溶液としては、塩酸等の強酸を用いることができる。
上記有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒を用いることができる。
上記酸性溶液としては、塩酸等の強酸を用いることができる。
上記有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒を用いることができる。
なお上記水層への抽出前、並びに、有機層への再抽出をする前に、必要に応じて事前に有機層又は水層に対して、水又は有機溶媒を用いた洗浄操作を実施してもよい。
上記各製造方法において、環化反応後の反応混合物、或いは、水層又は有機層への抽出後の抽出物に対して、必要に応じて直接濃縮、又は有機溶媒に溶解して水洗後濃縮、又は氷水に投入して有機溶媒抽出後濃縮、といった通常の後処理を適宜実施してよい。
また、上記の精製工程に加えて、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって目的化合物を分離、精製することができる。
また、上記の精製工程に加えて、再結晶、カラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、液体クロマトグラフ分取等の任意の精製方法によって目的化合物を分離、精製することができる。
以下、実施例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は、これら実施例に限定されるものでない。なお、実施例で用いた各測定装置等は以下のとおりである。
実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値は、基準物質としてMe4Si(テトラ
メチルシラン)を用い、300MHzにて測定した。また測定に使用した溶媒を以下の合成例中に記載する。また、実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値における記号は、下記の意味を表す:s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、br:ブロード。
メチルシラン)を用い、300MHzにて測定した。また測定に使用した溶媒を以下の合成例中に記載する。また、実施例のプロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値における記号は、下記の意味を表す:s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、br:ブロード。
[合成例1]2−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルの合成
(E)−4−エトキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン10.23g(60.88mmol)、2−シアノ酢酸エチル7.23g(63.91mmol)及びトルエン51gの混合溶液に、10℃にてトリエチルアミン6.47g(63.94mmol)を20分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を10℃にて4時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、40℃にて12mol/L塩酸19g及び水10.2gの混合溶液を20分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を40℃にて9時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、分液した。得られた有機層を水洗した後、10℃にて水133gを添加し、次いで水酸化カリウムの13.9質量%水溶液24.5gを10分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を10℃にて分液した。得られた水層をトルエン31gで洗浄後、10℃にて12mol/L塩酸6.34gを添加し、トルエンにて抽出(51g×1回)した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物9.22gを橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3Me4Si, 300MHz) δ11.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2Hz).
(E)−4−エトキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン10.23g(60.88mmol)、2−シアノ酢酸エチル7.23g(63.91mmol)及びトルエン51gの混合溶液に、10℃にてトリエチルアミン6.47g(63.94mmol)を20分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を10℃にて4時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、40℃にて12mol/L塩酸19g及び水10.2gの混合溶液を20分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を40℃にて9時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、分液した。得られた有機層を水洗した後、10℃にて水133gを添加し、次いで水酸化カリウムの13.9質量%水溶液24.5gを10分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を10℃にて分液した。得られた水層をトルエン31gで洗浄後、10℃にて12mol/L塩酸6.34gを添加し、トルエンにて抽出(51g×1回)した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物9.22gを橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3Me4Si, 300MHz) δ11.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2Hz).
[合成例2]2−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルの合成
(E)−4−ブトキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン8.35g(42.57mmol)、2−シアノ酢酸エチル5.06g(44.73mmol)及びトルエン42gの混合溶液に、10℃にてトリエチルアミン4.53g(44.77mmol)を15分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を10℃にて4時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、40℃にて12mol/L塩酸13.3g及び水8.35gの混合溶液を15分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を40℃にて24時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、分液した。得られた有機層を水洗した後、15℃にて水酸化カリウムの2.8質量%水溶液86.3gを20分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃にて分液した。得られた水層をトルエン25gで洗浄後、15℃にて12mol/L塩酸3.55gを添加し、トルエンにて抽出(42g×1回)した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物6.70gを淡赤色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3Me4Si, 300MHz) δ11.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2Hz).
(E)−4−ブトキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン8.35g(42.57mmol)、2−シアノ酢酸エチル5.06g(44.73mmol)及びトルエン42gの混合溶液に、10℃にてトリエチルアミン4.53g(44.77mmol)を15分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を10℃にて4時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、40℃にて12mol/L塩酸13.3g及び水8.35gの混合溶液を15分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を40℃にて24時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、分液した。得られた有機層を水洗した後、15℃にて水酸化カリウムの2.8質量%水溶液86.3gを20分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃にて分液した。得られた水層をトルエン25gで洗浄後、15℃にて12mol/L塩酸3.55gを添加し、トルエンにて抽出(42g×1回)した。得られた有機層を、減圧下にて溶媒を留去することで、目的物6.70gを淡赤色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3Me4Si, 300MHz) δ11.55 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2Hz).
[合成例3]2−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルの合成
トリエチルアミン12.64g(124.9mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド20.00gの混合溶液に、0℃にて(E)−4−ブトキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン20.00g(118.9mmol)及び2−シアノ酢酸エチル14.13g(124.9mmol)の混合溶液を30分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を0℃にて4時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、80℃にてトルエン100.00g及び12mol/L塩酸37.17gを添加した。添加終了後、該反応混合物を80℃にて3時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水40.00g及びトルエン40.00gを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて15分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、0℃にて水440.00gを添加した。添加終了後、0℃にて水酸化カリウムの8質量%水溶液101.50gを25分かけて添加し、pH9.3とした。添加終了後、該反応混合物を0℃にて分液した。得られた水層に、0℃にて12mol/L塩酸12.39gを添加しpH2.7とした
後、トルエンにて抽出(100g×1回、60g×1回)した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、室温にてメタノール47.14gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃に冷却し、水14.73gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃にて10分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、15℃にて水20.62gを30分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物18.01gを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 Me4Si, 300MHz) δ11.55 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2Hz)
トリエチルアミン12.64g(124.9mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド20.00gの混合溶液に、0℃にて(E)−4−ブトキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン20.00g(118.9mmol)及び2−シアノ酢酸エチル14.13g(124.9mmol)の混合溶液を30分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を0℃にて4時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、80℃にてトルエン100.00g及び12mol/L塩酸37.17gを添加した。添加終了後、該反応混合物を80℃にて3時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水40.00g及びトルエン40.00gを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて15分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、0℃にて水440.00gを添加した。添加終了後、0℃にて水酸化カリウムの8質量%水溶液101.50gを25分かけて添加し、pH9.3とした。添加終了後、該反応混合物を0℃にて分液した。得られた水層に、0℃にて12mol/L塩酸12.39gを添加しpH2.7とした
後、トルエンにて抽出(100g×1回、60g×1回)した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、室温にてメタノール47.14gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃に冷却し、水14.73gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃にて10分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、15℃にて水20.62gを30分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物18.01gを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 Me4Si, 300MHz) δ11.55 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2Hz)
[合成例4]2−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸メチルの合成
トリエチルアミン3.16g(31.2mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド5gの混合溶液に、0℃にて(E)−4−ブトキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン5.00g(29.7mmol)及び2−シアノ酢酸メチル3.09g(31.2mmol)の混合溶液を20分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を0℃にて4時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、80℃にてトルエン25.00g及び12mol/L塩酸9.30gを添加した。添加終了後、該反応混合物を80℃にて3時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水10.00g、トルエン10.00gを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて15分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、0℃にて水220.00gを添加した。添加終了後、0℃にて水酸化カリウムの8質量%水溶液25.40gを20分かけて添加し、pH10.3とした。添加終了後、該反応混合物を0℃にて分液した。得られた水層に、0℃にて12mol/L塩酸3.10gを添加しpH2.8とした後、トルエンにて抽出(25g×1回、15g×1回)した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、室温にてメタノール15.00gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃に冷却し、水3.50gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃にて10分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、15℃にて水7.75gを30分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物4.35gを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 Me4Si, 300MHz) δ11.45 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.05 (s, 3H)
トリエチルアミン3.16g(31.2mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド5gの混合溶液に、0℃にて(E)−4−ブトキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン5.00g(29.7mmol)及び2−シアノ酢酸メチル3.09g(31.2mmol)の混合溶液を20分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を0℃にて4時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、80℃にてトルエン25.00g及び12mol/L塩酸9.30gを添加した。添加終了後、該反応混合物を80℃にて3時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水10.00g、トルエン10.00gを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて15分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、0℃にて水220.00gを添加した。添加終了後、0℃にて水酸化カリウムの8質量%水溶液25.40gを20分かけて添加し、pH10.3とした。添加終了後、該反応混合物を0℃にて分液した。得られた水層に、0℃にて12mol/L塩酸3.10gを添加しpH2.8とした後、トルエンにて抽出(25g×1回、15g×1回)した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、室温にてメタノール15.00gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃に冷却し、水3.50gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃にて10分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、15℃にて水7.75gを30分かけて添加した。添加終了後、該反応混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を濾取することにより、目的物4.35gを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 Me4Si, 300MHz) δ11.45 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.05 (s, 3H)
[合成例5]2−ヒドロキシ−6−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルの合成
97質量%水酸化ナトリウム3.74g(90.70mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド29.00gの混合溶液に、0℃にて2−シアノ酢酸エチル10.25g(90.61mmol)及び(E)−4−エトキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン14.50g(86.26mmol)を添加した。添加終了後、該反応混合物を0℃にて3.5時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、0℃にて12mol/L塩酸16.17gを添加した。添加終了後、該反応混合物を60℃にて2時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水43.50g及びトルエン43.50gを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて15分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、室温にて水217.50gを添加した。添加終了後、0℃にて水酸化カリウムの5質量%水溶液96.80gを20分かけて添加し、pH10.4とした。添加終了後、該反応混合物を0℃にて分液した。得られた水層をトルエン43.50gで洗浄後、0℃にて12mol/L塩酸8.99gを添加しpH2.4とした後、トルエンにて抽出(43.50g×2回)した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、50℃にてメタノール29.00g及び水7.25gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃に冷却し、メタノール14.50g及び水29.00gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃にて10分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、該反応混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固
体を濾取することにより、目的物13.50gを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 Me4Si, 300MHz) δ11.55 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2Hz)
97質量%水酸化ナトリウム3.74g(90.70mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド29.00gの混合溶液に、0℃にて2−シアノ酢酸エチル10.25g(90.61mmol)及び(E)−4−エトキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オン14.50g(86.26mmol)を添加した。添加終了後、該反応混合物を0℃にて3.5時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物に、0℃にて12mol/L塩酸16.17gを添加した。添加終了後、該反応混合物を60℃にて2時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を室温まで冷却し、水43.50g及びトルエン43.50gを添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にて15分撹拌した後、分液した。得られた有機層を水洗後、室温にて水217.50gを添加した。添加終了後、0℃にて水酸化カリウムの5質量%水溶液96.80gを20分かけて添加し、pH10.4とした。添加終了後、該反応混合物を0℃にて分液した。得られた水層をトルエン43.50gで洗浄後、0℃にて12mol/L塩酸8.99gを添加しpH2.4とした後、トルエンにて抽出(43.50g×2回)した。得られた有機層を水洗後、減圧下にて溶媒を留去した。留去終了後、50℃にてメタノール29.00g及び水7.25gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃に冷却し、メタノール14.50g及び水29.00gを添加した。添加終了後、該反応混合物を15℃にて10分撹拌し、固体の析出を目視にて確認した後、該反応混合物を0℃に冷却し、1時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固
体を濾取することにより、目的物13.50gを白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 Me4Si, 300MHz) δ11.55 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.50 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.45 (t, 3H, J=7.2Hz)
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WO2021152055A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Solvay Sa | Process for the manufacture of haloalkyl substituted pyridine compounds |
CN115038690A (zh) * | 2020-01-31 | 2022-09-09 | 索尔维公司 | 用于制造卤代烷基取代的吡啶化合物的方法 |
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