CN115038690A - 用于制造卤代烷基取代的吡啶化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于合成卤代烷基取代的吡啶化合物的方法,一种用于制造药物或农业活性化合物、优选除草剂化合物的方法,以及一种卤代烷基取代的吡啶化合物。
Description
本申请要求于2020年1月31日在欧洲以Nr 20154938.3提交的优先权,出于所有目的将此申请的全部内容通过援引并入本申请。
本发明涉及一种用于合成卤代烷基取代的吡啶化合物的方法,一种用于制造药物或农业活性化合物、优选除草剂化合物的方法,以及一种卤代烷基取代的吡啶化合物。
某些卤代烷基取代的吡啶化合物例如可用作制备各种农业活性物质的中间体。JP2017025054披露了例如使用三氟甲基取代的烟酸衍生物来合成杂环酰胺化合物。R.W.Lang等人,Helv.Chim.Acta[瑞士化学学报],第71卷(1988)第596-601页披露了基于某些6-(三氟甲基)-取代的2(1H)-吡啶酮的抗高血压药。JP2019182864披露了一种吡啶化合物的制造方法,该方法需要使用多种溶剂和多个提取步骤,导致大量被污染的溶剂的废物和被有机物污染的含水废物。
本发明的目的是提供一种用于制造某些卤代烷基取代的吡啶化合物的有效方法,该方法允许良好的产率和产物纯度,从容易获得的起始材料开始,避免了废物和多个纯化步骤。
因此,本发明涉及一种用于制造式(IV)的化合物的方法,该方法包括使式(I)的化合物和式(II)的化合物反应以形成中间产物(III)的步骤(a)
其中R1选自C1-C4烷基的组
其中步骤(a)是在碱的存在下且在不存在溶剂的情况下进行,
该方法进一步包括其中通过添加酸使该中间产物(III)环化为该式(IV)的化合物的步骤(b)。
本发明的另一个目的是一种用于纯化式(IV)的化合物的方法,其中该方法包括其中使包含杂质的式(IV)的化合物与碱性金属盐反应以形成式(V)的产物的步骤(c)
其中该式(V)的化合物作为固体化合物分离的步骤(d),以及
其中使该式(V)的化合物与酸接触以获得纯化的式(IV)的化合物的步骤(e)。
本发明进一步涉及式(V)的化合物。
残基R1至R4将在下文定义。
在本发明的上下文中,单数形式也旨在包括复数。本发明的所有方面和实施例是可组合的。在本发明的上下文中,术语“包含”旨在包括“由……组成”和“基本上由……组成”的含义。范围的端点也包括在本披露中,例如20℃至50℃的温度范围包括值20℃和50℃。当在具体的E/Z几何结构中描绘双键时,这旨在还表示其他几何形式以及其混合物。带有一个或多个立构中心的化合物旨在包括立体异构体的所有混合物,包括立体化学纯的异构体。应该注意的是,式(IV)的化合物也可以如下所示以其烯醇形式描绘。当描绘酮形式时,这包括烯醇形式。
式(III)的化合物同样地,当以其烯醇形式画出时,包括酮形式。
在第一方面,本发明涉及一种用于制造式(IV)的化合物的方法,该方法包括使式(I)的化合物和式(II)的化合物反应以形成中间产物(III)的步骤(a)
其中R1选自C1-C4烷基的组
其中步骤(a)是在碱的存在下且在不存在溶剂的情况下进行,
该方法进一步包括其中通过添加酸使该中间产物(III)环化为该式(IV)的化合物的步骤(b)。
R1选自C1-C4烷基的组,包括丙基和丁基的所有异构体。优选地,R1是甲基或乙基,并且最优选地,R1是乙基。
R2是-CN或-C(O)NH2,其中-CN是优选的。
R3选自由CFH2、CClF2、CF2H、CF3和CCl2F组成的组。R3优选地是CF3。
R4选自C1-C4烷基的组,包括丙基和丁基的所有异构体。优选地,R4是甲基、乙基或正丁基,并且最优选地,R4是乙基。
在包括步骤(a)和(b)的方法的最优选方面,R1和R4是乙基,R3是CF3并且R2是-CN。
步骤(a)在碱的存在下进行。碱的性质没有特别限制并且可以例如选自由氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氨、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-(二甲基氨基)吡啶组成的组。更优选的碱是三乙胺和二异丙基乙胺。二异丙基乙胺更容易再循环。相对于式(II)的化合物,步骤(a)中碱的量通常是从0.7至2摩尔当量、优选从0.9至1.2摩尔当量、并且最优选从1至1.05摩尔当量。定义在本发明的意义上碱不是溶剂。
步骤(a)通常在从0℃至90℃、更优选从10℃至80℃的温度下并且最优选在从20℃至70℃的温度下进行。
步骤(a)中的添加时间,从添加最后的起始材料/试剂开始计算,通常是从5分钟至5小时、更优选从10分钟至2小时、并且更优选从30至60分钟。步骤(a)中的反应时间,从添加最后的起始材料/试剂结束计算,通常是从5分钟至5小时、更优选从10分钟至2小时、并且更优选从30至60分钟。
在步骤(a)中添加起始材料和反应物的顺序没有特别限制。不过,优选将碱和式(I)的化合物混合,并且然后将式(II)的化合物添加到碱和式(I)的化合物的混合物中。这种添加顺序可能对反应的产率和中间产物混合物的杂质情况具有有利的影响,并且因此也对最终产物具有有利的影响。
步骤(a)在不存在溶剂的情况下进行。“不存在溶剂”旨在表示在步骤(a)中没有添加溶剂,这不包括在步骤(a)中主动添加溶剂。式(I)和(II)的化合物以及碱不构成本发明意义上的“溶剂”。公认的是在步骤(a)中,R4OH被释放。R4OH的释放与术语“不存在溶剂”并不矛盾。诸位发明人已经注意到,在步骤(a)中不存在溶剂通常在以下意义上改善步骤(a)的反应:反应在副产物较少的情况下进行并且起始材料的周转率较高。步骤(a)中附加的溶剂,如芳香族或脂肪族烃、二甲基甲酰胺、乙腈或其他,也将在后处理和废物处理中产生不利的溶剂混合物。
步骤(a)通常产生式(III)的化合物
如上所述,其也可以用其酮形式表示:
应该注意的是,式(III)的化合物也可以用其盐形式(IIIa)表示,其在式(I)的化合物被去质子化,加到(II)的双键上并且名义上形成(III)或(IIIa)时形成:
形式上,(IIIa)还包含阳离子B+,如Et3NH+,它源于步骤(a)中使用的碱。式(III)的化合物的以上表示是可互换的并且每当描绘一个与(III)有关的式就包括在内。
包括步骤(a)的制造式(IV)的化合物的方法进一步包括其中通过添加酸使中间产物(III)环化为式(IV)的化合物的步骤(b)。酸的性质没有特别限制并且可以例如选自由HCl、HBr、H2SO4、CF3COOH、CF3SO3H和CH3COOH或其任何组合组成的组。上述每一种可以作为水溶液或纯品使用,其中水溶液是优选的。优选的是HCl和CF3SO3H,其中HCl是最优选的。步骤(b)的添加方向没有特别限制,但一般来说,优选将酸添加到步骤(a)中获得的混合物中。相对于式(II)的化合物,步骤(b)中使用的酸的量通常是从1至3摩尔当量。优选地,相对于式(II)的化合物,步骤(b)中使用的酸的量通常是从1至2、并且更优选从1.1至1.3摩尔当量。
步骤(b)通常在从0℃至100℃、更优选从10℃至90℃的温度下并且最优选在从20℃至80℃的温度下进行。
步骤(b)中的添加时间,从添加最后的起始材料/试剂开始计算,通常是从5分钟至5小时、更优选从10分钟至2小时、并且更优选从30至60分钟。步骤(b)中的反应时间,从添加最后的起始材料/试剂结束计算,通常是从5分钟至5小时、更优选从10分钟至2小时、并且更优选从30至60分钟。
在用于制造化合物(IV)的方法的一个方面,在步骤(b)中添加酸之前,向通过步骤(a)获得的反应混合物中添加式R4OH的溶剂。诸位发明人已经发现,通过这种添加,化合物(IV)的总产率和纯度通常在以下意义上得到改善:反应在副产物较少的情况下进行,特别是在聚合较少的情况下进行,并且中间体的周转率较高。优选选择式R4OH的溶剂使得R4与如式(II)的化合物中存在的R4相对应。相对于通过步骤(a)获得的反应混合物的体积,在步骤(b)中添加的溶剂R4OH的量可以选自0.5至10体积当量。优选地,相对于通过步骤(a)获得的反应混合物的体积,R4OH的量是1至5体积当量、并且更优选1至2体积当量。
方法的产物,式(IV)的化合物,可在步骤(b)后通过技术人员已知的方法适当地回收,例如通过经由蒸馏除去挥发物。也可以通过将通过步骤(b)获得的反应混合物倒入温度为从0℃至30℃、优选从0℃至20℃的水(例如冰水)中来分离化合物(IV)。式(IV)的化合物然后通常沉淀并且可以过滤、洗涤和干燥。在另一个方面,式(IV)的化合物也可以在步骤(b)后通过添加温度为从20℃至30℃、优选从25℃至30℃的水来分离,这通常导致相分离,其中下部相包含粗产物。此种粗产物可以直接使用,例如用于进一步的下游方法,如包括步骤(c)的方法,这将在下文进一步解释。如果需要重复,式(IV)的化合物也可以进行结晶。任何以上回收步骤可以合并。
本发明的另一个目的是一种用于纯化式(IV)的化合物的方法,其中该方法包括其中使包含杂质的式(IV)的化合物与碱性金属盐反应以形成式(V)的产物的步骤(c)
其中该式(V)的化合物作为固体化合物分离的步骤(d),以及
其中使该式(V)的化合物与碱接触以获得纯化的式(IV)的化合物的步骤(e)。
在步骤(c)、(d)和(e)中,R1和R3以其一般和优选定义,如以上针对步骤(a)和(b)所述定义。具体地,R3优选地是CF3。此外,R1优选地是甲基或乙基。M是碱或碱土金属族的阳离子,其中碱金属是优选的,并且Na+和K+是最优选的。取决于M的电荷数(1+或2+),每个M名义上存在一个或两个式(V)的阴离子结构。
命名(c)、(d)和(e)不表示在步骤(c)-(e)之前必须进行先前描述的方法的步骤(a)和(b);包括步骤(c)-(e)的方法是独立方法。在一个实施例中,不过,将描述步骤(a)-(e)的组合。
在步骤(c)中与包含杂质的式(IV)的化合物反应以形成式(V)的产物的碱性金属盐是碱性碱金属盐。“碱性”意指表示盐在溶解时形成具有碱性pH的水溶液。适合的碱性金属盐没有特别限制。它们可以例如选自由碱金属和碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、醇盐、三氟乙酸盐、氢化物和磷酸盐组成的组,其中碱金属是优选的。特别优选的是NaOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3和KHCO3,其中NaHCO3、NaOEt和Na2CO3是最优选的。
相对于式(IV)的化合物,步骤(c)中使用的碱性金属盐的量通常是从1至3摩尔当量。优选地,相对于式(IV)的化合物,步骤(c)中使用的酸的量是从1至2、并且更优选从1.1至1.3摩尔当量。
步骤(c)通常在从-10℃至80℃、更优选从10℃至70℃的温度下并且最优选在从20℃至50℃的温度下进行。
步骤(c)中的添加时间,从添加最后的起始材料/试剂开始计算,通常是从5分钟至5小时、更优选从10分钟至2小时、并且更优选从30至60分钟。步骤(c)中的反应时间,从添加最后的起始材料/试剂结束计算,通常是从5分钟至5小时、更优选从10分钟至2小时、并且更优选从30至60分钟。
步骤(c)通常在溶剂中进行,其中质子溶剂是优选的。据信,质子溶剂的存在有助于式(V)的化合物的形成。质子溶剂没有特别限制,但可以例如选自醇、二甲基甲酰胺和乙腈。醇是最优选的溶剂。质子溶剂通常不仅用于溶解或悬浮包含杂质的式(IV)的化合物,而且还用于促进碱性金属盐的添加,其中碱性金属盐作为质子溶剂中的溶液施加。在另一个方面,当碱性金属盐几乎不溶解时是优选的,例如Na2CO3,可能优选的是碱性金属盐作为固体施加到步骤(c)中。碱性金属盐也可以作为浆料施加,例如在质子溶剂中。当在步骤(c)中使用醇作为溶剂时,醇优选对应于式R1OH,其中R1对应于式(IV)中的R1。通常,步骤(c)中水的存在已被观察到是有害的。水可能导致包含R1的基团的水解,可能导致附加的副产物的形成,并且由于中间体在水中的潜在溶解度而导致产率损失。因此,在优选方面,步骤(c)中反应混合物中水的含量小于10wt%(与步骤(c)中反应混合物的重量有关)、优选小于5wt%并且更优选小于1wt%。水含量根据技术人员已知的适合方法测量,例如卡尔-费歇尔滴定(Karl-Fischer-Titration)。术语“小于”包括作为下限的所选方法的检测限,在这种情况下,水含量被表示为“0”(零)。
在一个实施例中,相对于包含杂质的式(IV)的化合物的体积,步骤(c)中溶剂的量选自0.5至10体积当量。优选地,相对于包含杂质的式(IV)的化合物的体积,溶剂(优选质子溶剂)的量以1至5体积当量、并且更优选3至4体积当量的量使用。在步骤(c)中溶剂的量的选择可以促进步骤(d)。
在步骤(d)中,式(V)的化合物作为固体化合物分离。通常,式(V)的化合物在步骤(c)过程中已经完全或部分沉淀,这取决于温度和任何存在的溶剂。在步骤(d)中,使从步骤(c)获得的反应混合物优选达到从-20℃至30℃、优选从-15℃至10℃的温度。在这样的温度下,作为固体化合物的式(V)的化合物的回收得到优化,而任何杂质通常留在存在的流体的溶液中,例如步骤(c)中使用的溶剂。式(V)的化合物然后作为固体回收,例如通过过滤、倾析或旋转。回收的式(V)的化合物可以例如用非质子或质子溶剂洗涤,但通常不需要进一步洗涤就可以获得高纯度的式(V)的化合物。回收的式(V)的化合物可以在步骤(e)中进行干燥,或不经干燥而使用。如果对式(V)的化合物进行干燥,方法是技术人员可用的,如通过气流、在真空中、通过抽气、通过施加热量、或通过施加流体(化合物(V)不溶于该流体中但该流体与水形成共沸物,然后将其通过蒸馏除去)进行干燥。
用于纯化式(IV)的化合物的方法进一步包括其中使式(V)的化合物与酸接触以获得纯化的式(IV)的化合物的步骤(e)。酸的性质没有特别限制并且可以例如选自由HCl、HBr、H2SO4、CF3COOH、CF3SO3H和CH3COOH或其任何组合组成的组。上述每一种可以作为水溶液或纯品使用,其中水溶液是优选的。优选的是HCl和H2SO4,其中HCl是最优选的。通常选择在步骤(e)中使用的酸的量使得达到从1至5、优选从1.5至2的pH。
步骤(e)通常在从0℃至50℃、更优选从0℃至40℃的温度下并且最优选在从5℃至20℃的温度下进行。所披露的温度支持产物的有效分离。
步骤(e)中的添加时间,从添加最后的起始材料/试剂开始计算,通常是从5分钟至5小时、更优选从10分钟至2小时、并且更优选从30至60分钟。步骤(e)中的反应时间,从添加最后的起始材料/试剂结束计算,通常是从5分钟至5小时、更优选从10分钟至2小时、并且更优选从30至60分钟。
步骤(e)通常在溶剂的存在下进行,溶剂可以选自质子和非质子溶剂的组,其中优选地溶剂是质子溶剂。适合的质子溶剂与步骤(c)的定义相同。最优选地,步骤(e)在水的存在下进行。虽然在步骤(e)中通常使用酸水溶液,但在添加酸之前,附加的质子溶剂,优选水,来悬浮式(V)的化合物通常是有利的。优选的非质子溶剂是甲苯。根据一个实施例,式(IV)的化合物在下一步骤中使用,如在其中进行步骤(e)的溶剂中用于制造药物或农业活性化合物、优选除草剂化合物的方法,而无需进一步分离。因此,式(IV)的化合物在进一步处理前不从溶剂中分离。在根据这个实施例的优选方面,溶剂是甲苯。
根据另一个实施例,在步骤(e)中完成式(V)向(IV)的化合物的转化后,式(IV)的化合物作为固体回收,例如通过过滤、倾析或旋转。回收的式(IV)的化合物可以例如用非质子或质子溶剂洗涤。由于来自步骤(c)-(e)的盐可能存在于回收的产物中,所以在回收式(V)的化合物后,可能优选进行一个或多个洗涤步骤。洗涤优选用水进行。洗涤的结束可以有利地通过例如用离子对色谱法测量产物中的碱或碱土金属(例如钠)含量来监测。可能优选的是达到等于或低于500ppm、更优选等于或低于300ppm、并且最优选等于或低于100ppm的金属含量。回收的式(IV)的化合物可以通过技术人员可用的方法进行干燥,如通过气流、在真空中、通过抽气、通过施加热量(优选保持低于熔点)、或通过施加流体(化合物(IV)不溶于该流体中但该流体与水形成共沸物,然后将其通过蒸馏除去)进行干燥。如果步骤(e)在非质子溶剂、优选甲苯中进行,则如果溶剂与水形成共沸物,干燥也可以通过蒸馏全部溶剂的一部分来进行,从而使产物干燥。在另一个方面,如果步骤(e)在溶剂、优选非质子溶剂如甲苯中进行,则干燥也可以通过添加技术人员已知的干燥剂(如硫酸钠)来进行。
在用于纯化式(IV)的化合物的方法中,其中该方法包括步骤(c)-(e),一般不限制通过哪种方法获得包含杂质的式(IV)的化合物。例如在WO2010037688、US20170348313、US2006276655、JP2017025054、JP2018076298、EP526732和EP0522392中描述了适合的方法,出于所有目的所有这些专利在此通过援引包括在内。
在本发明的一个实施例中,包括步骤(a)和(b)的用于制造式(IV)的化合物的方法还包括根据本发明的步骤(c)-(e)。
本发明还涉及一种式(V)的化合物
其中R1、R3和M以其一般和优选定义如以上步骤(a)至(e)中任一个定义。具体地,R3优选地是CF3。R1优选地是甲基或乙基,其中乙基是优选的。M优选地是Na+或K+,其中Na+是优选的。在优选的实施例中,式(V)的化合物是以其分离的固体形式。式(V)的化合物,特别是以其分离的固体形式,是获得式(IV)的化合物、特别是纯化的式(IV)的化合物的方法中的有用中间体。式(V)的化合物也可用于吡啶环中2位上的进一步下游反应,例如直接从式(V)的化合物形成醚、卤化物(如氯化物或溴化物)或酯。
根据本发明的另一个目的是一种用于制造药物或农业活性化合物、优选除草剂化合物的方法,该方法包括包括步骤(a)和(b)、或步骤(c)至(e)、或步骤(a)-(e)的方法。例如在US20170348313、JP2017025054和JP2018076298中披露了用于从式(IV)的化合物制造药物或农业活性化合物的示例性方法。
根据本发明的方法允许良好的产率和产物纯度,从容易获得的起始材料开始,避免了废物和多个纯化步骤。例如,分离化合物(V)避免了用于制造式(IV)的化合物或纯化式(IV)的化合物的方法中的废物和多个纯化步骤。已经观察到,式(V)的化合物在水的存在下进行用于纯化的提纯步骤时,倾向于分解成式(IV)的化合物的游离酸,这导致产率损失、更高的废物和作为杂质的酸可能难以分离。在低温下进行提取可能有助于控制这种分解,但在工业规模上在低温下进行提取比在室温下提取甚至更不利。低温提取还可能导致更大体积的溶剂,如水,以便优化预期产物的纯度。总的来说,根据本发明的固体产物的相对简单的回收比在纯化中使式(V)的化合物进行提取步骤更容易处理。柱色谱法,其在JP2017025054中已经被报道用于纯化式(IV)的化合物,由于溶剂消耗、被污染的柱材料和整体处理,在工业规模上通常是不利的。本申请人还测试了用于纯化产物的结晶和真空蒸馏,但发现在一些情况下,各种杂质不能通过此类技术有效地去除。因此,根据本发明的方法,包括步骤(a)和(b)、步骤(c)至(e)或步骤(a)至(e),在工业规模上是特别有利的。
如果通过援引并入本文的任何专利、专利申请和出版物的披露内容与本申请的说明相冲突到了可能导致术语不清楚的程度,则本说明应优先。
以下实例旨在进一步解释本发明而不旨在限制其范围。
起始材料可以商业获得或根据现有技术中披露的方法制造。
实例1:步骤(a)在三乙胺的存在下与2-氰基乙酸乙酯和4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(ETFBO)
将氰基乙酸乙酯(67.3g,0.59mol,1当量)与63.2g(1.05当量,0.63mol)三乙胺在室温下混合。在搅拌下添加ETFBO(100g,0.59mol,1当量)。观察到放热反应,在此期间温度达到40℃的温度。添加后,反应温度在50℃下保持1小时。粗混合物的1H-NMR和GC显示ETFBO完全转化。
实例2:步骤(b)通过添加酸使实例1的产物环化
将实例1的反应产物用200g EtOH稀释。将混合物加热至74℃。逐步添加81.3g的32%HCl(1.2当量,70.1mL)。在添加过程中,将反应温度保持在74℃与85℃之间。完成添加后,将反应混合物在78℃-80℃下搅拌90分钟。粗混合物的分析(1H-NMR)显示起始材料完全转化。
实例3:将实例2的产物转化为通式(V)的化合物
实例2中获得的混合物允许冷却至室温并且然后倒入冰水(800ml)中。有机相凝固并被过滤掉。将滤饼用冷水洗涤两次。将滤饼悬浮在400mL乙醇中。在搅拌下,添加37.52gNa2CO3(0.6当量)。将精细的悬浮液加热至55℃持续30分钟。在此时间期间,观察到CO2释放。将混合物冷却至-10℃。将悬浮液过滤,将滤饼用小部分的冷EtOH洗涤直到无色。将滤饼部分干燥。
实例4:将实例3的产物转化为ETFPMOC
将实例3中获得的材料与800mL冰水混合。添加81.3g 32%HCl(1.2当量);达到1-2的pH。观察到一些发泡。将混合物在冰冷却下搅拌20分钟。将所得悬浮液过滤,并将颗粒状的固体产物用冷水洗涤。(100ml+4x50mL)。所得固体在空气流中干燥过夜。产物的纯度为99%并以61%的产率(84.7g)回收,根据实例1计算。
实例5:步骤(a)在二异丙基乙胺的存在下与2-氰基乙酸乙酯和4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(ETFBO),然后进行步骤b)
将氰基乙酸乙酯(18.82g,148.7mmol,1当量)与20.2g(1.05当量,156.1mmol)二异丙基乙胺在室温下混合。在15分钟内在搅拌下添加ETFBO(25g,148.7mmol,1当量)。观察到放热反应,在此期间温度达到50℃的温度并通过调整添加速度保持在40℃与50℃之间。添加后,反应温度在50℃下保持1.5小时。粗混合物的1H-NMR和GC显示ETFBO完全转化。在50℃下添加108.44g HCl(32%)并将所得混合物在50℃下搅拌1.5小时。然后将反应混合物在冰中冷却;形成固体。用1H-NMR检查固体。粗产物含有大约80wt%的产物。
将滤液用2M NaOH水溶液处理直到两相分离。相分离后,可回收大约70%的二异丙基乙胺。
实例6:重复实例1和2,将氰基乙酸乙酯换成甲基丙二酰胺。
实例7:重复实例3和4,从实例6获得的材料开始
Claims (15)
2.根据权利要求1所述的方法,其中,在步骤(b)中添加该酸之前,向通过步骤(a)获得的反应混合物中添加式R4OH的溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中,R1是甲基或乙基,优选乙基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中,R2是-CN。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中,R3是CF3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中,R4是甲基、乙基或正丁基,其中乙基是优选的。
8.根据权利要求7所述的方法,其中,R3是CF3。
9.根据权利要求7或8所述的方法,其中,R1是甲基或乙基,优选乙基。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法,其中,M是Na+或K+。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法,其中,步骤(c)是在从-10℃至80℃的温度下,优选在从20℃至50℃的温度下进行的。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,该方法进一步包括根据权利要求7至11中任一项所述的方法。
14.根据权利要求11所述的化合物,其作为固体分离。
15.一种用于制造药物或农业活性化合物、优选除草剂化合物的方法,该方法包括根据权利要求1至12中任一项所述的方法。
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2021
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Patent Citations (3)
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