JP3760253B2 - 4−フルオロサリチル酸類の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬中間体として有用な4−フルオロサリチル酸類の工業的な製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
一般に、少なくとも2位と4位にフッ素原子の置換した安息香酸類(2,4−ジフルオロ安息香酸類)とアルカリ金属水酸化物との水溶液中での反応では、4位のフッ素原子が優先してヒドロキシル化されてしまうことが知られている(例えば特開平1−268662号公報)。
【0003】
一方、これまでに例えば4−フルオロサリチル酸は、4−アミノサリチル酸のバルツ−シーマン(Balz-Schiemann)反応〔Helv.Chim.Acta.,vol.33,1269(1950);Chem.Abst.,vol.63,16255;Chem.Abst.,vol.61,11934;Chem.Abst.,vol.60,14426〕、4−フルオロ−2−ヒドロキシトルエンの酸化(Chem.Abst.,vol.60,1638)、3−フルオロフェノールのコルベ−シュミット(Kolbe-Schmitt)反応〔J.Org.Chem.,vol.19,510(1954)〕、3−フルオロフェノールのライマー−チーマン(Reimer-Tiemann)反応によって製造した4−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを酸化する方法〔J.Chem.Soc.,1632(1929)〕等により製造されていた。
【0004】
しかし、これらの方法は何れもバルツ−シーマン反応のような工業的に実施困難な反応であったり、工程数が多かったり、原料の調達あるいは製造が容易でなかったりする欠点を有しており、4−フルオロサリチル酸あるいはその類縁体の工業的な製造方法として適用するには不利であり、現実的ではなかった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、入手容易な原料を用い、簡便で工業的に安全に収率良く4−フルオロサリチル酸類を製造する方法を提供することを課題としてなされたものである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、従来法の問題点を解決するために鋭意研究を重ねた結果、意外にも特定の非プロトン性極性溶媒を用いて2,4−ジフルオロ安息香酸類とアルカリ金属水酸化物とを反応させると、2位のフッ素原子が選択的にヒドロキシル化され4−フルオロサリチル酸類が得られ、原料として工業的に入手容易な2,4−ジフルオロ安息香酸類を使用できる上、2位のフッ素原子の反応の選択性が高い結果、収率的にも有利であり、また、使用する反応自体に爆発の危険などがなく安全であり、工程数も短かくて済むことを見出し、本発明を完成した。
【0007】
すなわち本発明は、一般式
【0008】
【化5】
〔式中、Aは基−CH2−または基−NR’−(式中、R’は低級アルキル基を示す。)を示し、Rは低級アルキル基を示し、Wは低級アルキル基を示し、XはAが基−CH2−の時は水素原子または低級アルキル基を、Aが基−NR’−の時は低級アルキル基を示し、WおよびXは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、−N−C−A−と共に5〜7員環となっても良い。〕
【0009】
で表される化合物、および一般式
【0010】
【化6】
(式中、Qは基−SO−または基−SO2−を示し、YおよびZはそれぞれ独立に低級アルキル基を示し、YおよびZは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、基−SO−または基−SO2−と共に4〜6員環となっても良い。)
【0011】
で表される化合物の中から選ばれた少なくとも1種を溶媒として、一般式
【0012】
【化7】
(式中、X1、X3はそれぞれ独立に水素原子またはハロゲン原子を示し、X2は水素原子、塩素原子、または臭素原子を示す。)
【0013】
で表される2,4−ジフルオロ安息香酸類とアルカリ金属水酸化物とを反応させることによる、一般式
【0014】
【化8】
(式中、X1、X2、X3は前記と同じ意味を示す。)
【0015】
で表される4−フルオロサリチル酸類の製造方法を提供する事によって、上記課題を達成したものである。
【0016】
【発明の実施の形態】
本発明方法は、上記一般式〔化5〕で表される化合物および一般式〔化6〕で表される化合物の中から選ばれた少なくとも1種を溶媒として、一般式〔化7〕で表される2,4−ジフルオロ安息香酸類とアルカリ金属水酸化物とを反応させたのち酸析等の一般的な後処理により一般式〔化8〕で表される4−フルオロサリチル酸類を取り出すものであるが、使用する溶媒が本発明方法を特徴づけている。
【0017】
本発明方法において溶媒として用いる化合物は、一般式〔化5〕で表される化合物または一般式〔化6〕で表される化合物である。ここで、一般式〔化5〕において、置換基R、R’、W、およびXで示される低級アルキル基とは、それぞれ独立に、炭素数1〜4のアルキル基、具体的には例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基等であり、また、置換基WおよびXが互いに結合して形成される低級アルキレン基とは、炭素数2〜4のアルキレン基、具体的には例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等である。また、一般式〔化6〕において、置換基YおよびZで示される低級アルキル基とは、それぞれ独立に、炭素数1〜4のアルキル基、具体的には例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基等であり、また置換基YおよびZが互いに結合して形成される低級アルキレン基とは、炭素数3〜5のアルキレン基、具体的には例えばトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等である。上記一般式〔化5〕で表される化合物または一般式〔化6〕で表される化合物の中でも本発明方法の溶媒として好ましい化合物は、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1−メチル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジエチルアセトアミド、1,1,3,3−テトラメチルウレア、テトラメチレンスルホン、およびジメチルスルホンである。該溶媒の使用量は、反応時の攪拌が可能な量以上あれば差し支えないが、通常は後記する原料の2,4−ジフルオロ安息香酸類1モルに対し、0.1〜6l、好ましくは0.3〜3lの範囲で用いられる。
【0018】
本発明方法で原料として用いる2,4−ジフルオロ安息香酸類は、一般式〔化7〕で表される化合物であればよい。ここで、式中、X1、X3で示される基は、それぞれ独立に例えば塩素原子、臭素原子、フッ素原子を包含するハロゲン原子又は水素原子であり、また、X2で示される基は塩素原子、臭素原子又は水素原子であればよい。そのような2,4−ジフルオロ安息香酸類としては、例えば2,4−ジフルオロ安息香酸、2,3,4−トリフルオロ安息香酸、2,4,6−トリフルオロ安息香酸、5−クロロ−2,4−ジフルオロ安息香酸、3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロ安息香酸等を例示する事ができる。これらの2,4−ジフルオロ安息香酸類は、例えば対応する入手容易な2,4−ジクロロ安息香酸クロリド類とフッ化カリウムとを反応させることにより得られる2,4−ジフルオロ安息香酸フロリド類を加水分解する方法等で容易に収率よく製造することができる。
【0019】
本発明方法において用いるアルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を例示できるが、中でも水酸化ナトリウム、水酸化リチウムが好ましく、特に水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリ金属水酸化物の使用量は、2,4−ジフルオロ安息香酸類1モルに対し2〜6モル、好ましくは3〜5モルの範囲であれば良い。
【0020】
反応温度は、溶媒の沸点以下の温度範囲で任意に選択できるが、好ましくは80〜200℃、更に好ましくは100〜160℃の範囲である。
【0021】
反応時間は、通常2〜12時間程度である。
【0022】
反応時の圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれでも差し支えないが、通常は常圧で行う。
【0023】
目的物である4−フルオロサリチル酸類は、反応終了後の反応液から一般的な取り出し方法、例えば反応終了後の反応液を酸析した後、ろ過することによって、あるいは溶媒抽出した後に抽出溶媒を濃縮することによって取り出すことができる。また、反応終了時、生成している目的物のアルカリ金属塩をろ過して溶媒と分離した後、これを酸析することによって取り出すこともできる。得られた4−フルオロサリチル酸類は、精製することなく次工程の原料とすることが可能である。また、アルコール−水混合溶媒などで再結晶することによって精製することもできる。
【0024】
本発明方法は、原料の仕込みの時点で、反応系内の水分量が使用する溶媒に対して15%以下であれば実施して差し支えないが、目的物の収率や反応速度の点から実質的に無水の条件とすることが好ましい。
【0025】
本発明方法によって得られる一般式〔化8〕で表される4−フルオロサリチル酸類の具体例としては、4−フルオロサリチル酸、3,4−ジフルオロサリチル酸、4,6−ジフルオロサリチル酸、5−クロロ−4−フルオロサリチル酸、3,5−ジクロロ−4−フルオロサリチル酸等をあげることができる。
【0026】
また、後記する実施例13、実施例14、実施例15および実施例16において本発明方法に従って製造された、3,4−ジフルオロサリチル酸(融点176.8〜178.2℃)、5−クロロ−4−フルオロサリチル酸(融点200.0〜201.2℃)、3,5−ジクロロ−4−フルオロサリチル酸(融点119.4〜120.9℃)および4,6−ジフルオロサリチル酸(融点180.8〜183.4℃)は文献未記載の新規化合物である。
【0027】
【実施例】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに具体的に説明する。
【0028】
実施例1
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた1lの四径フラスコに2,4−ジフルオロ安息香酸31.6g(0.2モル)、粉状の99%水酸化ナトリウム32.3g(0.8モル)、及び1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン400mlを仕込み、130℃で4時間攪拌し、反応させた。減圧下、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを300ml回収した後、残りの反応液を、3%塩酸水溶液2.5lに室温で滴下した。氷浴中で冷却後、得られた結晶をろ過、水洗、乾燥し、4−フルオロサリチル酸29.7gを得た。単離収率95.1%(2,4−ジフルオロ安息香酸基準)、純度99.2%(高速液体クロマグラフィー分析)であった。
【0029】
実施例2
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン400mlの代わりに1−メチル−2−ピロリドン400mlを用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、4−フルオロサリチル酸29.4gを得た。単離収率94.2%(2,4−ジフルオロ安息香酸基準)であった。
【0030】
実施例3
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン400mlの代わりに1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン400mlを用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、4−フルオロサリチル酸26.9gを得た。単離収率86.2%(2,4−ジフルオロ安息香酸基準)であった。
【0031】
実施例4
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン400mlの代わりにジメチルスルホキシド400mlを用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、4−フルオロサリチル酸29.5gを得た。単離収率94.5%(2,4−ジフルオロ安息香酸基準)であった。
【0032】
実施例5
粉状の99%水酸化ナトリウム32.3g(0.8モル)の代わりに、粒状の95%水酸化ナトリウム33.7g(0.8モル)を用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、4−フルオロサリチル酸28.5gを得た。単離収率91.3%(2,4−ジフルオロ安息香酸基準)であった。
【0033】
実施例6
粉状の99%水酸化ナトリウム32.3g(0.8モル)の代わりに、48%水酸化ナトリウム水溶液66.7g(0.8モル)を用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、4−フルオロサリチル酸26.5gを得た。単離収率84.9%(2,4−ジフルオロ安息香酸基準)であった。
【0034】
実施例7
粉状の99%水酸化ナトリウム32.3g(0.8モル)の代わりに、水酸化リチウム19.2g(0.8モル)を用いた以外は、実施例2と同様の操作を行った。その結果、4−フルオロサリチル酸23.9gを得た。単離収率76.7%(2,4−ジフルオロ安息香酸基準)であった。
【0035】
実施例8
粉状の99%水酸化ナトリウム32.3g(0.8モル)の代わりに、水酸化リチウム一水和物33.6g(0.8モル)を用い、反応温度を145℃にした以外は、実施例1と同様の操作を行った。その結果、4−フルオロサリチル酸24.2gを得た。単離収率77.5%(2,4−ジフルオロ安息香酸基準)であった。
【0036】
実施例9〜12
溶媒の種類、反応温度、反応時間を変えた以外は、実施例1と同様の操作を行って4−フルオロサリチル酸を製造した。反応終了後の反応液を分析した結果を〔表1〕に示す。
【0037】
【表1】
【0038】
実施例13
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた100mlの四径フラスコに2,3,4−トリフルオロ安息香酸1.76g(0.01モル)、粉状の99%水酸化ナトリウム1.62g(0.04モル)、及び1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン20mlを仕込み、150℃で2時間撹拌し、反応させた。反応終了後、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを一部回収し、反応液を水500mlで希釈した後、10%塩酸水溶液で酸析した。氷浴中で冷却後、得られた結晶をろ過、水洗、乾燥し、3,4−ジフルオロサリチル酸1.66gを得た。単離収率95.1%(2,3,4−トリフルオロ安息香酸基準)であった。
【0039】
(3,4−ジフルオロサリチル酸の物性)
融点;176.8〜178.2℃
(確認データ)
60MHz 1H−NMR(DMSO−d6+CDCl3) δ値;6.63〜7.20(m,1H),7.47〜7.90(m,1H),8.33(brs,2H)
IR(KBr錠剤、cm-1);3431、3211、3104、3079、3022、2942、2864、2677、2546、2343、1658、1573、1540、1512、1470、1445、1384、1316、1277、1214、1200、1149、1054、909、831、785、716、689、609
【0040】
実施例14
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた100mlの四径フラスコに5−クロロ−2,4−ジフルオロ安息香酸1.93g(0.01モル)、粉状の99%水酸化ナトリウム1.62g(0.04モル)、及び1−メチル−2−ピロリドン20mlを仕込み、130℃で3時間撹拌し、反応させた。反応終了後、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを一部回収し、反応液を水500mlで希釈した後、10%塩酸水溶液で酸析した。得られた結晶をろ過、水洗、乾燥し、5−クロロ−4−フルオロサリチル酸1.67gを得た。単離収率87.6%(5−クロロ−2,4−ジフルオロ安息香酸基準)であった。
【0041】
(5−クロロ−4−フルオロサリチル酸の物性)
融点;200.0〜201.2℃
(確認データ)
60MHz 1H−NMR (DMSO−d6+CDCl3) δ値;6.79(d,1H,J=10.3Hz),7.92(d,1H,J=8.8Hz),9.46(brs,2H)
IR(KBr錠剤、cm-1);3630〜3280、1669、1616、1590、1491、1475、1449、1377、1276、1248、1212、1166、849、703、611
【0042】
実施例15
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた100mlの四径フラスコに3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロ安息香酸2.27g(0.01モル)、粉状の99%水酸化ナトリウム1.62g(0.04モル)、及び1−メチル−2−ピロリドン20mlを仕込み、130℃で2時間撹拌し、反応させた。次に、実施例14と同様の後処理を行い3,5−ジクロロ−4−フルオロサリチル酸1.95gを得た。単離収率86.7%(3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロ安息香酸基準)であった。
【0043】
(3,5−ジクロロ−4−フルオロサリチル酸の物性)
融点;119.4〜120.9℃
(確認データ)
60MHz 1H−NMR (DMSO−d6+CDCl3) δ値;7.39(brs,2H),7.89(d,1H,J=8.2Hz)
IR(KBr錠剤cm-1)3451、3428、1674、1641、1607、1545、1474、1458、1432、1307、1292、1241、1057、810、720、659
【0044】
実施例16
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた100mlの四径フラスコに2,4,6−トリフルオロ安息香酸1.76g(0.01モル)、粉状の99%水酸化ナトリウム1.62g(0.04モル)、及び1−メチル−2−ピロリドン20mlを仕込み、130℃で3時間撹拌し、反応させた。次に、実施例14と同様の後処理を行い、4,6−ジフルオロサリチル酸1.47gを得た。単離収率84.3%(2,4,6−トリフルオロ安息香酸基準)であった。
【0045】
(4,6−ジフルオロサリチル酸の物性)
融点;180.8〜183.4℃
(確認データ)
60MHz 1H−NMR (DMSO−d6+CDCl3)δ値;6.27〜6.80(m,2H),7.20(brs,2H)
IR(KBr錠剤、cm-1);3421、3274、3106、3005、2964、2929、1667、1632、1598、1561、1509、1465、1436、1365、1325、1253、1178、1137、1065、854、830、787、612
【0046】
比較例
温度計、攪拌機、還流冷却器を備えた100mlの四径フラスコに2,4−ジフルオロ安息香酸3.16g(0.02モル)、48%水酸化ナトリウム水溶液6.67g(0.08モル)、水40mlを仕込み、加熱還流下で10時間反応させた。反応終了後の反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果(全面積%値)を以下に示す。
2,4−ジフルオロ安息香酸 82.1%
2−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸 12.6%
4−フルオロサリチル酸 3.2%
【0047】
【発明の効果】
本発明方法によれば、2,4−ジフルオロ安息香酸類の2位のフッ素原子の選択的なヒドロキシル化が進行し、容易に4−フルオロサリチル酸類を製造することができる。本発明方法では原料として工業的に入手容易な2,4−ジフルオロ安息香酸類を使用できる上、2位のフッ素原子の反応の選択性が高い結果、収率的にも有利であり、また、使用する反応自体に爆発の危険などがなく安全であり、工程数も短いため、4−フルオロサリチル酸類の工業的製造方法として極めて好適である。
Claims (2)
- 一般式
で表される化合物、および一般式
で表される化合物の中から選ばれた少なくとも1種を溶媒として、一般式
で表される2,4−ジフルオロ安息香酸類とアルカリ金属水酸化物とを反応させることによる、一般式
で表される4−フルオロサリチル酸類の製造方法。 - アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請求項1に記載の4−フルオロサリチル酸類の製造方法。
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