CN105017262B - 一种醛基取代多环杂芳烃化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示醛基取代多环杂芳烃化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、碱、有机配体和活化剂存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到所述(III)化合物，
Description
技术领域
本发明涉及一种多环杂芳烃化合物的合成方法，更特别地涉及一种醛基取代多环杂芳烃化合物的合成方法，属于有机中间体合成领域。
背景技术
在有机合成化学领域中，多环杂芳烃化合物是一类重要的化合物，其可以用作多种最终产物的中间体化合物。
目前，多环杂芳烃化合物的合成已经存在多种方法，例如：
CN103275085A公开了一种喹唑啉并喹唑啉酮化合物的合成方法，所述方法为在铜源催化剂和碱存在下，于有机溶剂中使式(II)与(III)反应而得到式(I)化合物。
其中，X为卤素。
CN104557701A公开了一种下式(I)异喹啉衍生物的制备方法，
所述方法包括：在钯催化剂、含氮配体和促进剂存在下，式(II)化合物与式(III)化合物在反应溶剂中发生反应，生成式(I)的异喹啉化合物。
如上所述，现有技术中已经公开了一些多环杂芳烃化合物的合成方法，但对于新型的该类化合物的合成方法，仍存在继续研究的必要。尤其是在多环杂芳烃化合物中，带有醛基的多环杂芳烃化合物具有非常重要的作用，由于其中带有活泼的醛基，因此在醛基上可以发生进一步的反应，从而得到更多的最终产物。
因此，如何研发出全新的该类化合物的合成方法，仍是目前该领域中的研究热点和重点，这也是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示醛基取代多环杂芳烃化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、碱、有机配体和活化剂存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到所述(III)化合物，
其中，X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、1,5-环辛二烯氯化钯(PdCl2(cod))、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、1,1′-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(Pd(dpbpf)Cl2)、1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯(dppePdCl2)、二(乙氰基)氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)或二吡啶氯化钯(PdCl2(Py)2)中的任何一种或任何多种的混合物，最优选为PdCl2(cod)。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为二异丙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、三乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠、NaOH、碳酸铯、磷酸钠、叔丁醇钾、乙醇钠等中的任意一种，最优选为N,N-二甲基乙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L2中的任意一种：
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为溴化异丙基三苯基膦鎓、溴化正丁基三苯基膦鎓中的任意一种，最优选为溴化异丙基三苯基膦鎓。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为聚乙二醇200(PEG-200)与选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、乙腈、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的任何一种的混合物，其中PEG-200与DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、乙腈、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的任何一种的体积比为2:1。
其中，所述有机溶剂最优选为PEG-200与2-甲基四氢呋喃的混合物。所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-2，非限定性地例如可1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.03-0.06，非限定性地例如可1:0.03、1:0.04、1:0.05或1:0.06。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-1.8，非限定性地例如可为1:1.5、1:1.6、1:1.7或1:1.8。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2，非限定性地例如可1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.05-0.08，非限定性地例如可为1:0.05、1:0.06、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-7小时，例如可为4小时、5小时、6小时或7小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可如下：反应结束后，趁热过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后用去离子水充分洗涤，分离出有机相，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
综合上述，本发明人提出了一种醛基取代的多环杂芳烃化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、碱、有机配体和活化剂的综合选择与协同作用，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的反应路径，在有机中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向反应釜中的适量有机溶剂(为体积比2:1的PEG-200与2-甲基四氢呋喃的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、120m mol上式(II)化合物、3mmol催化剂PdCl2(cod)、150mmol碱N,N-二甲基乙醇胺、10mmol有机配体上式L1和5mmol活化剂溴化异丙基三苯基膦鎓；然后升温至60℃，并在该温度下搅拌反应7小时。
反应结束后，趁热过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后用去离子水充分洗涤，分离出有机相，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为96.8％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ:10.66(1H,s),8.23(1H,d,J＝7.5Hz),7.66(1H,d,J＝8.1Hz),7.44-7.27(2H,m),4.68(2H,t,J＝6Hz),4.55(2H,t,J＝6.6Hz)。
HRMS(ESI)([M+H]+):328.00。
实施例2
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下，向反应釜中的适量有机溶剂(为体积比2:1的PEG-200与2-甲基四氢呋喃的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、160m mol上式(II)化合物、5mmol催化剂PdCl2(cod)、170mmol碱N,N-二甲基乙醇胺、15mmol有机配体上式L1和6mmol活化剂溴化异丙基三苯基膦鎓；然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应5小时。
反应结束后，趁热过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后用去离子水充分洗涤，分离出有机相，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.1％；表征数据同实施例1。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下，向反应釜中的适量有机溶剂(为体积比2:1的PEG-200与2-甲基四氢呋喃的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200m mol上式(II)化合物、6mmol催化剂PdCl2(cod)、180mmol碱N,N-二甲基乙醇胺、20mmol有机配体上式L1和8mmol活化剂溴化异丙基三苯基膦鎓；然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应4小时。
反应结束后，趁热过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后用去离子水充分洗涤，分离出有机相，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.2％；表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
室温下，向反应釜中的适量有机溶剂(为体积比2:1的PEG-200与2-甲基四氢呋喃的混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂PdCl2(cod)、160mmol碱N,N-二甲基乙醇胺、12mmol有机配体上式L1和6mmol活化剂溴化异丙基三苯基膦鎓；然后升温至75℃，并在该温度下搅拌反应5小时。
反应结束后，趁热过滤，调节滤液的pH值为6-7，然后用去离子水充分洗涤，分离出有机相，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.0％；表征数据同实施例1。
实施例5-12
除采用不同的催化剂外，分别以与实施例1-4的相同方式而实施了实施例5-12，所使用催化剂、对应关系和产物产率见下表1所示。
表1
从表上1的结果可知，催化剂显著影响着最终的产率，其中PdCl2(cod)具有最好的催化效果，其它钯类化合物的催化效果均有着显著的降低。
实施例13-21
除采用不同的碱外，分别以与实施例1-4的相同方式而实施了实施例13-21，所使用碱、对应关系和产物产率见下表2所示。
表2
由上表2的结果证明，在所有的碱中，N,N-二甲基乙醇胺具有最好的效果，其它碱均导致了产率有明显甚至是显著的降低。
实施例22-25
实施例22-25：除分别将实施例1-4中的有机配体由L1替换为L2外，其它操作均不变，从而得到了实施例22-25，具体结果见下表3：
表3
由此可见，虽然配体L1与L2在结构上高度相似，但L2的效果要显著低于L1。
实施例26-33
实施例26-29：除分别将实施例1-4中的活化剂予以省略外，其它操作均不变，从而得到了实施例26-29。
实施例30-33：除分别将实施例1-4中的活化剂替换为溴化正丁基三苯基膦鎓外，其它操作均不变，从而得到了实施例30-33。
结果见下表4。
表4
由此可见，当反应体系中不存在活化剂时，产物产率有大幅度降低。而当使用溴化正丁基三苯基膦鎓时，虽然产率也高于90％，但仍明显低于溴化异丙基三苯基膦鎓，由此证明了溴化异丙基三苯基膦鎓具有最好的反应活化效果。
实施例34-38
除将实施例1-4中的2-甲基四氢呋喃替换为如下的组分外，其它操作均不变(即仍为PEG-200与如下组分构成的混合物)，从而得到了实施例34-38。所使用的组分、对应关系和产物产率见下表5所示。
表5
由上表5的结果证明，PEG-200与2-甲基四氢呋喃构成的有机溶剂具有最好的效果，即便是PEG-200与四氢呋喃的有机溶剂，其产率也由实施例1的96.8％降低为92.7％，而PEG-200与其它组分的组成，产率降低更大。
综合上述，本发明创造性地提出了一种醛基取代的多环杂芳烃化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、碱、有机配体和活化剂的综合选择与协同作用，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的反应路径，在有机中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示醛基取代多环杂芳烃化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、碱、有机配体和活化剂存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到所述(III)化合物，
其中，X为卤素；
所述催化剂为PdCl2(cod)；
所述碱为N,N-二甲基乙醇胺；
所述有机配体为下式L1：
所述活化剂为溴化异丙基三苯基膦鎓、溴化正丁基三苯基膦鎓中的任意一种；
所述有机溶剂为聚乙二醇200与选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的任何一种的混合物，其中聚乙二醇200与N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的任何一种的体积比为2:1。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂为溴化异丙基三苯基膦鎓。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.2-2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.03-0.06。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-1.8。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2。
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