CN109467564A - 一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法 - Google Patents
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本方法涉及一种合成2‑取代噻唑并[3,2‑a]苯并咪唑类化合物的方法。一种合成2‑取代噻唑并[3,2‑a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2‑巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10‑菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中反应得到反应液，反应后经过后处理即得到2‑取代噻唑并[3,2‑a]苯并咪唑类化合物。本发明公开的合成2‑取代噻唑并[3,2‑a]苯并咪唑类化合物的方法适用于多种不同类型的炔烃，反应条件温和，操作简便，原子经济性高，反应放大至克级规模时仍可实现高效率高选择性的转化，符合绿色环保、经济高效的要求，在药物合成上具有较大的实际应用价值。
Description
技术领域
本方法涉及一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，属于功能性化合物合成领域。
背景技术
噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物是一类具有多种药理性质的杂环化合物，具有包括抗肿瘤、消炎、抗抑郁、抗菌、杀虫等多方面的应用。由于噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物在药物领域重要的潜在价值，此类化合物的合成吸引了众多化学家们的关注。
2010年Chen等人报道了在碘化亚铜催化下2-巯基苯并咪唑与1,1-二溴代烯烃的胺硫化反应(Org.Lett.2010,12,3704)，反应式如下：
上述反应可以得到2-烷基取代或者3-芳基取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑衍生物，但是无法得到2-芳基或者是3-烷基取代的产物。另外，反应的原子经济性不高，所用的1,1-二溴代烯烃需要预先制备分离，增加了反应步骤，并且反应后溴元素包含在废液中，对环境污染大。
2012年Li等人报道了由2-巯基苯并咪唑与末端炔烃反应生成3-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法(RSC Adv.2012,2,5054)。反应式如下：
该方法的不足之处在于反应温度较高(110℃)，能量消耗多，而且需要使用过量的氯化亚铜和ICy.HCl配体作为促进剂(二者用量均为2当量)，成本高、污染大。
2017年Shen等人报道了2-巯基苯并咪唑和1,2-二碘代烯烃在碘化亚铜的催化作用下生成3-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物(J.Org.Chem.2017,82,3798)。反应式如下：
同样的，该反应只能合成3-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物，原料1,2-二碘代烯烃需要预先从炔烃进行制备，反应后碘元素包含在废液中，大大降低反应的原子经济性；另外，该反应需要在氮气保护下加热到100℃进行，操作较为复杂。
2018年，Alakananda Hajra等人报道了2-巯基苯并咪唑与1-硝基-2-芳基烯烃在铜盐的催化作用下生成3-芳基取代或者2-烷(芳)基-3-芳基取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物(Adv.Synth.Catal.2018,360,2402)。反应式如下：
该方法中使用的1-硝基2-芳基烯烃不是常用的有机试剂，合成较为复杂，反应后硝基脱落进入废液，增加污染，得到的所有产物中噻唑环的3号位均含有芳基，范围受限。
综上，现有的文献主要公开了合成3-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，这些方法利用2-巯基苯并咪唑类化合物与预官能团化的不饱和化合物进行胺硫化反应，普遍存在反应步骤多、废液排放增加、原子经济性差、成本高、环境污染大等问题。
因此，出于对潜在药物多样性绿色合成的考虑，本发明提供了一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，通过铜盐催化末端炔烃与2-巯基苯并咪唑类化合物的直接环合，实现了2-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的选择性的高效合成。反应物无需预官能团化，原子经济性好，无污染物排放，在相关药物分子的绿色高效合成中具有广泛的应用前景。
技术方案：一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，0～100℃温度下反应5分钟～48小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：(0.2～5)：(0.01～0.5)：(0.012～0.6)：(0.1～3)：(0.5～5)；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.2～1mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃的结构式为其中，R1任选自烷基、硅基或芳基中的一种；
2-巯基苯并咪唑类化合物的结构为其中，R2、R3、R4、R5非限定性的为氢、卤素、C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、甲氧基、硝基中的一种。
进一步地，R1中的烷基非限定性的为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、酚氧基取代的甲基、苯巯基取代的甲基、羟基取代的甲基、2-羟基取代的乙基、二甲胺基取代的甲基中的一种。
进一步地，R1中的硅基非限定性的为三甲基硅基或三乙基硅基中的一种。
进一步地，R1中的芳基非限定性的为苯基、取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基中的一种。
更进一步地，所述取代的苯基非限定性的为：2位、3位、4位含卤素、甲基、丙基、甲氧基、氰基取代的苯基，或3，5-二(三氟甲基)苯基，或4位硝基或甲酰基取代的苯基中的一种。
进一步地，铜盐的通式为CuXn，其中X为氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰氧基、三氟甲磺酸根、硝酸根、硫酸根、对甲苯磺酸根、六氟膦酸根、四氟硼酸根中的任意一种；n为1或者2。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物的结构为其中：
R6、R7、R8、R9任选自氢、C1-C4的烃基、苯基、卤素中的一种。
更进一步地，1,10-菲罗啉衍生物中的R6和R7优选为氢、R8和R9优选为异丙基。
进一步地，碱性物质是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，碳酸铯、醋酸铯、醋酸钠、醋酸钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、哌啶、DBU、DABCO中的一种。
更进一步地，碱性物质优选碳酸钾。
进一步地，有机溶剂是苯、四氯化碳、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、石油醚、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
更进一步地，有机溶剂优选乙腈。
进一步地，反应温度为20～60℃，反应时间为1～24小时。
进一步地，反应温度为40℃，反应时间为17小时。
进一步地，后处理为重结晶或薄层层析或柱层析。
有益效果：本发明公开的一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法以简单的末端炔烃为原料即可高效地与2-巯基苯并咪唑类化合物发生环加成反应，得到2-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物，尤其是当使用末端芳炔(末端炔烃的一种)时，可以得到2-芳基取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物。本反应适用于多种不同类型的炔烃，反应条件温和，操作简便，原子经济性高，反应放大至克级规模时仍可实现高效率高选择性的转化，符合绿色环保、经济高效的要求，在药物合成上具有较大的实际应用价值。
具体实施方式：
本发明的2-取代的噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物是以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，碘单质和碱性物质存在下，在有机溶剂中，以铜盐(CuXn)为催化剂，1，10-菲啰啉衍生物为配体反应制得的，可用下式表示：
炔烃的结构式为：其中R1如上文所述；
2-巯基苯并咪唑类化合物的结构通式为：R2，R3，R4，R5如上文所述；
1，10-菲啰啉衍生物的结构通式为：R6、R7、R8、R9如上文所述。
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1，10-菲啰啉衍生物、碘单质、碱的摩尔比为1.0：0.2-5.0：0.01-0.50：0.012-0.60：0.1-3.0：0.5-5.0；优选1.0：0.8-2.0：0.05-0.30：0.06-0.36：0.5-1.5：0.5-5.0；尤其推荐的摩尔比为：炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、CuXn、配体、碘单质、碱的摩尔比为1.0：1.3：0.25：0.30：1.0：2.0。
反应推荐温度为0-100℃，进一步推荐为20-60℃，尤其推荐40℃。
反应时间为5分钟-48小时，进一步推荐为1-24小时，尤其推荐17小时。
本发明中提到的烷基，均推荐碳数为1～10的基团，进一步推荐碳数为1～6。其中：C1-C10的支链烷基包括环烷基，其推荐碳数为3～10的基团，进一步推荐碳数为3～6。
本发明提到的芳基，均指苯基、萘基和含N，O，S的杂芳基。
本发明方法的反应可以在在极性或非极性溶剂中进行，如苯、四氯化碳、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、石油醚、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。尤其推荐乙腈作为反应溶剂。
本发明方法可以通过重结晶、薄层层析或柱层析加以分离。
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步地说明：
实施例1
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，40℃温度下反应17小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物，其化学式为产物为白色固体，产率为95％其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：1.3：0.25：0.3：1：2；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.5mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为4-氯苯乙炔；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质为碳酸钾。
进一步地，有机溶剂为乙腈。
进一步地，后处理为重结晶。
对实施例1的产物进行核磁检测，其检验结果如下：Mp 226–227℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H)；13CNMR(125.76MHz,CDCl3)δ155.4,147.0,134.8,129.6,129.5,128.6,127.0,123.9,121.5,119.2,111.8,110.3；HRMS calcd for C15H10ClN2S[M+H]+:285.0248.Found:285.0258.
实施例2
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，0℃温度下反应48小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其为白色固体，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：5：0.5：0.6：3：5；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，1mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为4-溴苯乙炔；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐的通式为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质是碳酸钠。
进一步地，有机溶剂是苯。
进一步地，后处理为薄层层析。
对实施例2的产物进行核磁检测，其检验结果如下：Mp 223–224℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.0Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H)；13CNMR(125.76MHz,CDCl3)δ155.4,147.5,132.4,130.2,129.6,128.3,127.2,123.8,122.8,121.4,119.4,112.8,110.2；HRMS calcd for C15H10BrN2S[M+H]+:328.9743.Found:328.9740.
实施例3
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，100℃温度下反应5分钟得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其为黄色固体，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：0.2：0.01：0.012：0.1：0.5；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.2mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为4-氰基苯乙炔；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐的通式为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质是碳酸氢钠。
进一步地，有机溶剂是四氯化碳。
进一步地，后处理为柱层析。
对实施例3中的产物进行核磁共振检测，其检测结果如下：Mp 234–236℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(t,J＝7.3Hz,1H)；13CNMR(125.76MHz,CDCl3)δ155.3,147.7,135.7,133.0,129.5,127.2,126.0,124.2,121.7,119.5,118.2,114.6,112.0,110.3；HRMS calcd for C16H10N3S[M+H]+:276.0590.Found:276.0588.
实施例4
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，60℃温度下反应12小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其为黄色固体，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：1：0.2：0.4：2：4；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.4mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为3，5-二(三氟甲基)苯乙炔；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐的通式为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质是碳酸氢钾。
进一步地，有机溶剂是甲苯。
进一步地，后处理为重结晶。
将实施例4的产物进行核磁共振检测，其检测检测结果如下：Mp 223–226℃.1HNMR(500.13MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.02(s,2H),7.93(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H)；13C NMR(125.76MHz,CDCl3)δ155.0,147.9,133.6,132.9(q,J＝33.8Hz),129.6,122.9(q,J＝272.6Hz),125.9,125.6,125.5,124.2,122.1(sep,J＝3.8Hz),121.8,119.6,114.8,110.3；HRMS calcd forC17H9F6N2S[M+H]+:387.0385.Found:287.0394.
实施例5
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，40℃温度下反应36小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其为白色固体，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：4：0.4：0.1：1：2；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.6mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为4-甲氧基苯乙炔；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质是碳酸铯。
进一步地，有机溶剂是1,2-二氯乙烷。
进一步地，后处理为薄层层析。
对实施例5的产物进行核磁共振检测，其检测结果如下：Mp 152–155℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),8.89(d,J＝9.0Hz,1H),3.78(s,3H)；13C NMR(125.76MHz,CDCl3)δ160.2,155.7,147.5,129.7,129.6,127.3,123.8,123.4,121.1,119.2,114.7,111.2,110.1,55.4；HRMS calcd for C16H13N2OS[M+H]+:281.0743.Found:281.0741.
实施例6
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，20℃温度下反应12小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其为白色固体，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：0.3：0.1：0.2：0.5：0.8；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.5mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为4-丙基苯乙炔；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质为醋酸铯。
进一步地，有机溶剂是氯仿。
进一步地，后处理为薄层层析。
将实施例6的产物进行核磁共振检测，其检测结果如下：Mp 134–136℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.13(m,3H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),1.64-1.54(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(125.76MHz,CDCl3)δ155.6,147.3,143.8,129.9,129.6,129.3,128.5,125.8,123.5,121.2,119.2,111.8,110.2,37.7,24.3,13.7；HRMScalcd for C18H17N2S[M+H]+:293.1107.Found:293.1107.
实施例7
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，80℃温度下反应20小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到白色固体的2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：4.5：0.4：0.5：2.2：4.5；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.6mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为2-乙炔基噻吩；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质为醋酸钠。
进一步地，有机溶剂是二氯甲烷。
进一步地，后处理为柱层析。
将实施例7的产物进行核磁共振检测，其检测结果如下：。Mp 147–150℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ7.81-7.73(m,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝3.0Hz,1H),7.07(dd,J＝5.0,3.5Hz,1H)；13C NMR(125.76MHz,CDCl3)δ155.2,147.5,133.1,129.6,128.0,125.84,125.80,123.7,123.0,121.4,119.3,112.5,110.2；HRMS calcd for C13H9N2S2[M+H]+:257.0202.Found:257.0210.
实施例8
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，90℃温度下反应24小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到黄色固体2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：0.6：0.3：0.4：1：0.9；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.25mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为2-乙炔基吡啶；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，醋酸钾。
进一步地，有机溶剂是石油醚。
进一步地，后处理为重结晶。
将实施例8的产物进行核磁共振，其检测结果如下：Mp 213–214℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.13(dd,J＝6.8,5.3Hz,1H)；13C NMR(125.76MHz,CDCl3)δ156.5,149.9,149.7,147.8,136.7,130.7,129.6,123.8,122.8,121.3,119.3,118.7,114.5,110.2；HRMS calcd for C14H10N3S[M+H]+:252.0950.Found:252.0953.
实施例9
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，60℃温度下反应14小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其为黄色固体，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：4：0.4：0.4：2：2；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.2～1mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为4-乙炔基吡啶；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质是磷酸三钠。
进一步地，有机溶剂是环己烷。
进一步地，后处理为薄层层析。
对实施例9的产物进行核磁共振检测，其检测结果如下：Mp 188–190℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ8.73-8.57(m,2H),8.12(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.47-7.35(m,3H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H)；13C NMR(125.76MHz,CDCl3)δ155.3,150.6,147.9,138.7,129.5,126.3,124.2,121.6,119.6,115.0,110.3；HRMS calcd forC14H10N3S[M+H]+:252.0590.Found:252.0599；HRMS calcd for C14H10N3S[M+H]+:252.0950.Found:252.0951.
实施例10
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，20℃温度下反应12小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其为无色液体，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：1：0.5：0.6：3：5；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，1mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为三乙基硅基乙炔；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质为磷酸氢二钠。
进一步地，有机溶剂是乙酸乙酯。
进一步地，后处理为柱层析。
将实施例10的产物通过核磁共振进行检测，其检测结果如下：1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),1.04(t,J＝8.0Hz,1H),0.86(q,J＝7.8Hz,1H)；13C NMR(125.76MHz,CDCl3)δ160.1,148.9,129.1,123.6,121.8,120.7,119.1,110.3,7.1,3.7；HRMS calcd for C15H21N2SSi[M+H]+:289.1190.Found:289.1195.
实施例11
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，60℃温度下反应12小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其为无色固体，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：0.3：0.1：0.05：0.2：1；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.4mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为1-己炔；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质为磷酸二氢钾。
进一步地，有机溶剂是甲醇。
进一步地，后处理为重结晶。
将实施例11的产物进行核磁共振检测，其检测结果如下：Mp 93–94℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),2.78(t,J＝7.3Hz,2H),1.75-1.65(m,2H),1.49-1.39(m,2H),0.97(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125.76MHz,CDCl3)δ156.3,147.2,130.8,129.5,123.1,120.8,119.0,113.0,110.0,32.2,28.5,22.0,13.6.
实施例12
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，30℃温度下反应12小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其为白色固体，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：0.2：0.5：0.6：3：1；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.6mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为3-苯氧基丙炔；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质为叔丁醇钠。
进一步地，有机溶剂为乙醇。
进一步地，后处理为重结晶。
将实施例12的产物进行核磁共振检测，其检测结果如下：Mp 184–185℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),6.99-6.89(m,3H),5.10(s,2H)；13C NMR(125.76MHz,CDCl3)δ157.7,156.5,129.7,125.0,123.7,122.1,121.2,119.3,116.0,115.1,110.1,63.9；HRMS calcd for C16H13N2OS[M+H]+:281.0743.Found:281.0744.
实施例13
一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，60℃温度下反应36小时得到反应液，反应完成后经过后处理即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物其为白色固体，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：1：0.5：0.5：1：1；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.5mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃为3-苯巯基丙炔；
2-巯基苯并咪唑类化合物为2-巯基苯并咪唑。
进一步地，铜盐为碘化亚铜。
进一步地，1,10-菲罗啉衍生物的为2，9-二异丙基-1，10-菲罗啉。
进一步地，碱性物质是叔丁醇钾。
进一步地，有机溶剂是异丙醇。
进一步地，后处理为柱层析。
将实施例13的产物进行核磁共振检测，其结果如下：Mp 148–149℃.1H NMR(500.13MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.16(m,3H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),4.10(s,2H)；13C NMR(125.76MHz,CDCl3)δ156.1,147.1,133.8,131.5,129.3,129.2,127.8,127.3,123.5,121.1,119.1,115.0,110.1,33.4；HRMS calcd for C16H13N2S2[M+H]+:297.0515.Found:297.0520.
实施例14～50
与具体实施例1大致相同，区别仅仅在于：末端炔烃的取代基R1的取代基不同，具体如下表所示：
实施例51～65
与实施例1大致相同，区别仅仅在于铜盐不同：
| 铜盐 | |
| 实施例51 | 氟化铜 |
| 实施例52 | 氯化铜 |
| 实施例53 | 溴化铜 |
| 实施例54 | 碘化铜 |
| 实施例55 | 溴化亚铜 |
| 实施例56 | 氯化亚铜 |
| 实施例57 | 氟化亚铜 |
| 实施例58 | 氰化铜 |
| 实施例59 | 乙酰氧基铜 |
| 实施例60 | 三氟甲磺酸 |
| 实施例61 | 硝酸铜 |
| 实施例62 | 硫酸铜 |
| 实施例63 | 对甲苯磺铜 |
| 实施例64 | 六氟膦化铜 |
| 实施例65 | 四氟硼酸铜 |
实施例66-77
与实施例1大致相同，区别仅仅在于1,10-菲罗啉衍生物的R6、R7、R8、R9不同，具体如下表所示：
实施例78-90
与实施例1大致相同，区别仅仅在于：碱性物质不同，具体如下表所示：
| 碱性物质 | |
| 实施例78 | 叔丁醇锂 |
| 实施例79 | 甲醇钠 |
| 实施例80 | 乙醇钠 |
| 实施例81 | 氢氧化锂 |
| 实施例82 | 氢氧化钠 |
| 实施例83 | 氢氧化钾 |
| 实施例84 | 氢氧化铯 |
| 实施例85 | 吡啶 |
| 实施例86 | 三乙胺 |
| 实施例87 | 二异丙基乙基胺 |
| 实施例88 | 哌啶 |
| 实施例89 | DBU |
| 实施例90 | DABCO |
实施例91-98
与实施例1大致相同，区别仅仅在于有机溶剂不同，具体如下表所示：
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，以末端炔烃和2-巯基苯并咪唑类化合物为原料，以铜盐为催化剂，以1,10-菲罗啉衍生物作为配体，在碘单质、碱性物质存在的条件下，在有机溶剂中，0～100℃温度下反应5分钟～48小时得到反应液，反应完成后经过重结晶或薄层层析或柱层析即得到2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物，其中：
末端炔烃、2-巯基苯并咪唑类化合物、铜盐、1,10-菲罗啉衍生物、碘单质、碱性物质的摩尔比为1：(0.2～5)：(0.01～0.5)：(0.012～0.6)：(0.1～3)：(0.5～5)；
有机溶剂的用量以末端炔烃的摩尔量计，0.2～1mol的末端炔烃用1L有机溶剂；
末端炔烃的结构式为其中，R1任选自烷基、硅基或芳基中的一种；
2-巯基苯并咪唑类化合物的结构为其中，R2、R3、R4、R5非限定性的为氢、卤素、C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、甲氧基、硝基中的一种；
其特征在于，所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠中的任意一种，所述有机溶剂是苯、四氯化碳、甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、石油醚、环己烷、正己烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等中的任意一种，所述反应温度为20～60℃，反应时间为1～24小时。
2.根据权利要求1所述的一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，R1中的烷基非限定性的为C1-C10的直链烷基、C1-C10的支链烷基、酚氧基取代的甲基、苯巯基取代的甲基、羟基取代的甲基、2-羟基取代的乙基、二甲胺基取代的甲基中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，R1中的硅基非限定性的为三甲基硅基或三乙基硅基中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，R1中的芳基非限定性的为苯基、取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述取代的苯基非限定性的为：2位、3位、4位含卤素、甲基、丙基、甲氧基、氰基取代的苯基，或3，5-二(三氟甲基)苯基，或4位硝基或甲酰基取代的苯基中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，铜盐的通式为CuXn，其中X为氟、氯、溴、碘、氰基、乙酰氧基、三氟甲磺酸根、硝酸根、硫酸根、对甲苯磺酸根、六氟膦酸根、四氟硼酸根中的任意一种；n为1或者2。
7.根据权利要求1所述的一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，1,10-菲罗啉衍生物的结构为其中：
R6、R7、R8、R9任选自氢、C1-C4的烃基、苯基、卤素中的一种。
8.根据权利要求7所述的一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，1,10-菲罗啉衍生物中的R6和R7优选为氢、R8和R9优选为异丙基。
9.根据权利要求1所述的一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，碱性物质是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，碳酸铯、醋酸铯、醋酸钠、醋酸钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、哌啶、DBU、DABCO中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种合成2-取代噻唑并[3,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈，所述碱性物质为碳酸钾，所述反应温度为40℃，反应时间为17小时。
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