CN108863895B - 一种双羰基吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
一种双羰基吲哚类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种双羰基吲哚类化合物的合成方法，所述的合成方法包括将乙醛类衍生物I与吲哚衍生物II发生氧化偶联反应，得到双羰基吲哚类化合物III。本发明提供的合成方法反应高效，收率较高，绿色环保，反应条件温和，无需强酸强碱，廉价金属催化，反应底物廉价易得，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成方法技术领域，具体涉及一种双羰基吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
在腺苷受体(ARs)中，与A1，A2A和A3亚型相比，A2B亚型对内源性激动剂表现出低亲和力，因此当腺苷浓度在组织损伤(例如局部缺血，炎症)后很大程度上增加时被激活。出于这个原因，A2B AR代表了一个重要的药理学目标。有研究通过使用表达人A1，A2A，A2B和A3ARs的中国仓鼠卵巢细胞(CHO cells)的结合和功能测定，评估了七种1-苄基-3-酮吲哚衍生物作为人A2BAR的阳性或阴性变构调节剂的能力。所研究的化合物表现为人类A2B AR的特异性正向或负向变构调节剂，取决于其结构的小差异。正向变构调节剂增加了激动剂功效，而对激动剂效力没有任何影响。负向变构调节剂减少激动剂的效力和功效。许多1-苄基-3-酮吲哚衍生物在药理学上表征为人A2B AR的选择性阳性或阴性变构调节剂。充当人类A2B AR的正或负变构调节剂的1-苄基-3-酮吲哚衍生物可用于开发治疗剂以治疗与A2B AR的功能改变有关的病理状况的新药理学工具。
现有合成双羰基吲哚类化合物的合成方法包括：(1)传统酰氯氧化偶联反应，缺点包括其毒性及敏感性；(2)Cu-催化的C-H氧化/α-氨基羰基化合物与吲哚的交叉偶联(DOI：10.1002/anie.201109027)；(3)钯催化的3-酰化吲哚的合成涉及吲哚与α-氨基羰基化合物的氧化交叉偶联(DOI：10.1021/jo402215s)；(4)氨基催化交叉偶联法(DOI：10.1002/chin.201527121)。上述三种方法的缺点包括：(1)原子经济性差；(2)原料不易获得；(3)成本较高。
于是，寻找一种简单、绿色、高效廉洁、兼容性好、环境友好、条件温和、和经济适用的构建双羰基吲哚的新方法便显得尤其重要。
发明内容
本发明目的在于克服上述双羰基吲哚类化合物的合成方法的诸多缺点，提供所述双羰基吲哚类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供所述方法制备得到的双羰基吲哚类化合物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种双羰基吲哚类化合物的合成方法，包括将乙醛类衍生物I与吲哚衍生物II发生氧化偶联反应，得到双羰基吲哚类化合物III，
其中，R1是苯环、萘环、杂环、取代苯环或取代萘环；R2是烷基、烯丙基、苄基或氢；R3是吸电子基、供电子基或氢。
优选地，R1是苯环、萘环、杂原子为N、O或S的3-9元杂环、卤素取代苯环、硝基取代苯环、烷基取代苯环、烷氧基取代苯环、卤素取代萘环、硝基取代萘环、烷基取代萘环、烷氧基取代萘环；R2是C1-C6烷基、苄基、烯丙基；R3是烷氧基、卤素取代基、硝基。
更优选地，R1是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、1-萘基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基；R2是甲基、苄基、烯丙基；R3是5-甲氧基、5-溴、5-氟、5-硝基。
所述反应在氧化剂、酮催化剂、添加剂和反应溶剂的存在下进行。
所述铜催化剂是CuSO4、CuSO4·5H2O、Cu(OAc)2、Cu(NO3)2、Cu(TFA)2、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、Cu(acac)2、CuO、CuOAc、CuI、CuBr、CuCl、CuTc或Cu中的一种或几种，优选地，所述铜催化剂是CuBr。所述铜催化剂的用量为乙醛类衍生物I的1-30mol％，优选为5mol％。
所述添加剂是三氟乙酸(TFA)、醋酸、碳酸钾、碳酸铯、1，8-二氮双环[5.4.0]十一烯(DBU)、三乙胺、吡啶、2，2′-联吡啶、3-吡啶甲醇氮氧化物、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或几种，优选地，所选添加剂为吡啶。乙醛类衍生物I和添加剂的摩尔比为1∶(0.15-0.25)，优选为1∶0.2。
所述氧化剂为氧气，所述反应溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、DMSO、DMF、DMA、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环中的一种或几种，优选地，所选反应溶剂为1，4-二氧六环。所述乙醛类衍生物I与吲哚衍生物II的摩尔比为1∶(1-4)，优选为1∶1.5。所述氧化偶联反应的反应温度为50-100℃，优选为90℃。反应时间为5-12小时，优选为8h。
优选地，所述双羰基吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：在反应容器中加入乙醛类衍生物I、吲哚衍生物II、铜催化剂、反应溶剂，在氧气氛围中，在加热条件下搅拌反应，得到式(III)所示的双羰基吲哚类化合物。优选地，反应步骤在90℃温度下进行反应。
更优选地，所述双羰基吲哚类化合物的合成方法，包括以下步骤：在反应溶剂中加入乙醛类衍生物I，吲哚衍生物II，催化剂CuBr，添加剂吡啶，反应溶剂，反应体系在氧气氛围中，在90℃下搅拌，搅拌时间为5-12小时。监测反应进程。反应完毕后，直接经柱层析分离得到目标产物式(III)所示的双羰基吲哚类化合物。
乙醛类衍生物在醛基的α位极易形成自由基进而发生与吲哚的氧化偶联反应，基于此，本发明提出了铜催化氧气氧化的以乙醛类衍生物和吲哚为原料制备双羰基吲哚的反应。
有益效果：本发明以容易制备的乙醛类衍生物为反应原料，以氧气作为氧化剂，在廉价铜试剂催化剂作用下，与吲哚进行氧化偶联反应得到双羰基吲哚化合物，反应高效，收率较高；氧气作为催化剂，绿色环保；反应条件温和，无需强酸强碱；廉价金属催化；反应底物廉价易得；反应放大后也可以实现，反应操作简单，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识。
表1所示的双羰基吲哚化合物，均为通过本发明方法合成得到的产物，尚未见有公开文献揭示这些化合物。
表1
实施例1
化合物1ab的合成：
将1mmol(0.12g)苯乙醛1a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚1b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物1ab(0.239g)收率：91％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48-8.33(m，1H)，8.03(d，J＝7.4Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，2H)，7.32(s，3H)，3.77(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ193.88，187.69，139.64，137.86，134.41，133.62，130.46，128.87，126.52，124.35，123.64，122.85，113.04，110.11，33.91；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C17H13NO2 286.0838found 286.0832.
实施例2
化合物2ab的合成：
将1mmol(0.14g)4-氟苯乙醛2a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚2b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物2ab(0.264g)收率：94％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51-8.40(m，1H)，8.18-8.11(m，2H)，7.83(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝5.4，2.6Hz，3H)，7.16(t，J＝8.7Hz，2H)，3.84(d，J＝10.1Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ192.11，187.16，167.90，165.34，139.78，137.88，133.34，133.25，130.12，130.09，126.55，124.44，123.73，122.80，116.25，116.04，112.92，110.19，33.95；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd forC17H12FNO2 304.0744found 304.0747.
实施例3
化合物3ab的合成：
将1mmol(0.15g)4-氯苯乙醛3a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚3b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物3ab(0.273g)收率：92％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52-8.39(m，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝6.2，3.4Hz，3H)，3.83(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ192.36，186.81，140.95，139.78，137.84，131.99，131.82，129.20，126.50，124.43，123.72，122.77，112.84，110.16，33.92；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C17H12ClNO2320.0449 found 320.0443.
实施例4
化合物4ab的合成
将1mmol(0.2g)4-溴苯乙醛4a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚4b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物4ab(0.3g)收率：88％；核磁检测：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53-8.37(m，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝6.4，3.7Hz，3H)，3.83(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ192.55，186.73，139.79，137.84，132.39，132.19，131.86，129.83，126.49，124.43，123.72，122.76，112.83，110.16，33.92；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C17H12BrNO2 363.9944found 363.9939.
实施例5
化合物5ab的合成：
将1mmol(0.16g)4-硝基苯乙醛5a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚5b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物5ab(0.28g)收率：90％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48-8.43(m，1H)，8.30(td，J＝9.0，2.1Hz，4H)，7.91(s，1H)，7.42(d，J＝2.8Hz，3H)，3.88(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ191.36，185.23，150.92，140.07，138.41，137.92，131.54，126.59，124.70，124.01，123.89，122.85，112.68，110.29，34.06；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C17H12N2O4 331.0689found 331.0684.
实施例6
化合物6ab的合成：
将1mmol(0.15g)4-甲氧基苯乙醛6a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚6b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物6ab(0.25g)收率：87％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51-8.42(m，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.80(s，1H)，7.40-7.35(m，3H)，6.98-6.93(m，2H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ192.62，188.26，164.69，139.61，137.82，132.89，126.59，126.54，124.23，123.52，122.80，114.19，113.12，110.07，55.71，33.86；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C18H15NO3 316.0944 found 316.0947.
实施例7
化合物7ab的合成：
将1mmol(0.15g)4-乙基苯乙醛7a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚7b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物7ab(0.24g)收率：83％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59-8.38(m，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.42-7.36(m，3H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ193.70，151.73，139.58，137.85，131.35，130.71，128.45，126.55，124.29，123.58，122.88，113.12，33.89，29.30，15.28；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C19H17NO2314.1151 found 314.1168.
实施例8
化合物8ab的合成：
将1mmol(0.13g)4-甲基苯乙醛8a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚8b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物8ab(0.24g)收率：85％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42-8.30(m，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.31-7.24(m，3H)，7.17(t，J＝6.5Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.32(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ193.64，188.05，145.54，139.57，137.78，131.07，130.50，129.56，126.44，124.23，123.49，122.71，112.98，110.08，33.81，21.96；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C18H15NO2300.0995 found 300.0996.
实施例9
化合物9ab的合成：
将1mmol(0.13g)3-甲基苯乙醛9a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚9b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物9ab(0.24g)收率：86％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(dd，J＝5.5，2.8Hz，1H)，7.97-7.83(m，2H)，7.83-7.71(m，1H)，7.45-7.35(m，5H)，3.85-3.79(m，3H)，2.40(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ194.24，188.03，139.64，138.78，137.88，135.30，133.62，130.84，128.82，127.68，126.49，124.34，123.61，122.81，113.05，110.16，33.91，21.45；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C18H15NO2 300.0995found 300.0995.
实施例10
化合物10ab的合成：
将1mmol(0.13g)2-甲基苯乙醛10a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚10b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物10ab(0.23g)收率：84％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44-8.28(m，1H)，7.76(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.14(m，6H)，3.76(s，3H)，2.57(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ196.56，188.31，140.95，139.40，137.80，133.19，133.09，132.80，132.26，126.62，125.88，124.28，123.55，122.81，33.89，21.74；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C18H15NO2 300.0995found 300.0993.
实施例11
化合物11ab的合成：
将1mmol(0.17g)1-(乙酰基)萘11a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚11b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物11ab(0.2g)收率：81％；核磁检测：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(d，J＝8.6Hz，1H)，8.54-8.45(m，1H)，8.08(d，J＝7.3Hz，2H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43-7.38(m，3H)，3.84(d，J＝8.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ196.72，188.44，139.48，137.83，135.13，134.40，134.20，131.48，130.01，128.97，128.87，126.90，126.64，126.07，124.59，124.34，123.63，122.89，113.35，110.11，33.94；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd forC21H15NO2 336.0995 found 336.0993.
实施例12
化合物12ab的合成：
将1mmol(0.13g)2-(乙酰基)噻吩12a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚12b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物12ab(0.2g)收率：76％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51-8.47(m，1H)，8.16(s，1H)，8.11(dd，J＝3.8，1.1Hz，1H)，7.79(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)，7.40-7.36(m，3H)，7.18(dd，J＝4.8，3.9Hz，1H)，3.85(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ184.70，184.66，140.44，139.51，137.63，136.83，136.79，128.49，127.09，124.27，123.64，122.87，112.22，110.10，33.92；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C15H11NO2S 292.0403found 292.0402.
实施例13
化合物13ab的合成：
将1mmol(0.12g)2-(乙酰基)吡啶13a、1.5mmol(0.2g)1-甲基吲哚13b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物13ab(0.18g)收率：67％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝4.6Hz，1H)，8.48-8.38(m，1H)，8.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.48(ddd，J＝7.5，4.7，1.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝6.5，3.3Hz，3H)，3.79(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ193.52，188.28，152.26，150.00，139.21，137.86，137.17，127.64，126.26，124.34，124.26，123.48，122.89，113.11，110.01，33.86；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C16H12N2O2 287.0791found 287.0804.
实施例14
化合物14ab的合成：
将1mmol(0.12g)苯乙醛14a、1.5mmol(0.31g)1-苄基吲哚14b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物14ab(0.292g)收率：86％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.80(s，1H)，7.50(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.7Hz，2H)，7.28-7.17(m，6H)，7.06-7.00(m，2H)，5.20(s，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ193.61，187.73，138.99，137.32，135.23，134.38，133.52，130.44，129.16，128.82，128.43，127.09，126.74，124.41，123.65，122.84，113.41，110.77，51.23；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C23H17NO2 362.1151 found 362.1134.
实施例15
化合物15ab的合成：
将1mmol(0.13g)2-(乙酰基)噻吩15a、1.5mmol(0.31g)1-苄基吲哚15b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物15ab(0.252g)收率：73％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.04(dd，J＝3.9，1.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)，7.31-7.21(m，6H)，7.10(dd，J＝8.4，3.7Hz，3H)，5.28(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ184.75，184.45，139.85，139.45，137.12，136.88，136.84，135.36，129.22，128.49，128.48，127.36，127.14，124.38，123.71，122.98，112.69，110.76，51.33；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C21H15NO2S 368.0716 found 368.0712.
实施例16
化合物16ab的合成：
将1mmol(0.11g)2-(乙酰基)呋喃16a、1.5mmol(0.31g)1-苄基吲哚16b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物16ab(0.253g)收率：77％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.65(d，J＝1.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝3.6，0.6Hz，1H)，7.30-7.20(m，6H)，7.08(dd，J＝7.5，1.8Hz，2H)，6.52(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，5.26(s，2H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ184.32，179.73，150.32，148.79，139.74，137.09，135.28，129.20，128.47，127.27，127.20，124.36，124.21，123.69，122.89，112.93，112.70，110.75，51.29；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C21H15NO3 352.0944 found 352.0957.
实施例17
化合物17ab的合成：
将1mmol(0.12g)苯乙醛16a、1.5mmol(0.24g)1-烯丙基吲哚16b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物16ab(0.197g)收率：68％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44-8.34(m，1H)，8.04-7.97(m，2H)，7.74(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.31-7.23(m，3H)，5.87(ddt，J＝16.9，10.4，5.6Hz，1H)，5.19(dd，J＝10.3，0.8Hz，1H)，5.09(dd，J＝17.1，0.8Hz，1H)，4.63(dt，J＝5.6，1.4Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ193.73，187.76，138.63，137.20，134.38，133.54，131.52，130.42，128.83，126.63，124.29，123.61，122.83，119.37，113.25，110.59，49.81；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd forC19H15NO2 312.0995 found 312.0980.
实施例18
化合物18ab的合成：
将1mmol(0.12g)苯乙醛18a、1.5mmol(0.22g)1，2-二甲基吲哚18b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物18ab(0.233g)收率：84％；核磁检测：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝7.2Hz，2H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，2H)，7.22-7.09(m，3H)，3.59(s，3H)，2.55(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ195.53，190.14，147.68，137.15，134.50，133.47，130.15，129.07，126.23，123.16，123.14，120.93，110.70，109.72，29.92，12.86；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C18H15NO2 300.0993found 300.0995.
实施例19
化合物19ab的合成：
将1mmol(0.12g)苯乙醛19a、1.5mmol(0.31g)1-甲基-2-苯基吲哚19b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物19ab(0.254g)收率：75％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52-8.41(m，1H)，7.49(dd，J＝8.2，1.1Hz，2H)，7.38(t，J＝7.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝6.8，3.1Hz，3H)，7.21-7.15(m，3H)，7.05-6.95(m，4H)，3.40(d，J＝0.9Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ193.88，191.16，149.90，137.25，133.69，133.60，131.10，129.80，129.37，129.06，128.30，128.02，126.55，124.22，123.73，122.68，112.59，110.07，31.05；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C23H17NO2 362.1151 found 362.1132.
实施例20
化合物20ab的合成：
将1mmol(0.12g)苯乙醛20a、1.5mmol(0.31g)1-甲基-5-溴吲哚20b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物20ab(0.249g)收率：73％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.74(s，1H)，7.57(t，J＝7.4Hz，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.19(s，1H)，3.76(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ193.45，140.16，136.53，134.57，133.43，130.50，128.92，128.11，127.39，125.50，117.45，112.50，111.55，34.10；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C17H12BrNO2363.9944 found 363.9951.
实施例21
化合物21ab的合成：
将1mmol(0.12g)苯乙醛21a、1.5mmol(0.24g)1-甲基-5-甲氧基吲哚21b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物21ab(0.255g)收率：87％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.99(m，2H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，2H)，7.19-7.15(m，1H)，6.91(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.70(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ193.90，187.59，157.24，139.49，134.36，133.62，132.69，130.40，128.83，127.41，114.66，112.67，110.99，104.05，55.95，34.06；质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+Na]+Calcd for C18H15NO3 316.0944 found 316.0947.
实施例22
化合物22ab的合成：
将1mmol(0.12g)苯乙醛22a、1.5mmol(0.18g)吲哚22b、0.05mmol(0.007g)溴化亚铜、0.2mmol(0.016g)吡啶加入到反应管中，然后加入反应溶剂1，4-二氧六环(3mL)后，在氧气氛围中，在90℃温度下搅拌8小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物22ab(0.222g)收率：89％；核磁检测：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.48(d，J＝6.8Hz，1H)，8.10(d，J＝7.3Hz，2H)，7.94(d，J＝3.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.4Hz，1H)，7.53-7.44(m，3H)，7.41-7.34(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ136.49，135.62，134.51，130.49，128.93，124.75，123.70，122.73，111.75.质谱检测：HRMS(TOF)m/z[M+H]+Calcd forC16H11NO2 250.0863 found 250.0866.
实施例23
化合物1ab的合成：
与实施例1相同，区别仅在于：
铜催化剂是CuSO4·5H2O，铜催化剂的用量为苯乙醛1a的1mol％。添加剂是醋酸，苯乙醛1a和添加剂的摩尔比为1∶1.5。反应溶剂是乙醇，苯乙醛1a与1-甲基吲哚1b的摩尔比为1∶1，氧化偶联反应的反应温度为80℃。反应时间为12小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物1ab。
实施例24
化合物1ab的合成：
与实施例1相同，区别仅在于：铜催化剂是Cu(TFA)2，铜催化剂的用量为苯乙醛1a的30mol％。添加剂是三乙胺，苯乙醛1a和添加剂的摩尔比为1∶2.5。反应溶剂是丙酮，苯乙醛1a与1-甲基吲哚1b的摩尔比为1∶4，氧化偶联反应的反应温度为100℃。反应时间为5小时。通过薄层色谱检测反应结束后，直接柱层析分离后得到产物1ab。
实施例25
化合物1ab的合成：
与实施例1相同，区别仅在于：铜催化剂是CuO。添加剂是碳酸钾。反应溶剂是DMF。氧化偶联反应的反应温度为100℃。
实施例26
化合物1ab的合成：
与实施例1相同，区别仅在于：铜催化剂是Cu。添加剂是4-二甲氨基吡啶。反应溶剂是二氯甲烷。氧化偶联反应的反应温度为50℃。
Claims (4)
1.一种双羰基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，将乙醛类衍生物I与吲哚衍生物II发生氧化偶联反应，得到双羰基吲哚类化合物III，所述反应在氧气、CuBr、吡啶和1,4-二氧六环的存在下进行；在反应容器中加入乙醛类衍生物I、吲哚衍生物II、CuBr、吡啶和1,4-二氧六环，在氧气氛围中，在加热条件下搅拌反应，得到式(Ⅲ)所示的双羰基吲哚类化合物；
其中，R1是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、1-萘基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡啶基；R2是甲基、苄基、烯丙基；R3是氢、5-甲氧基、5-溴。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述CuBr的用量为乙醛类衍生物I的1-30mol％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，乙醛类衍生物I和吡啶的摩尔比为1：(0.15-0.25)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙醛类衍生物I与吲哚衍生物II的摩尔比为1:(1-4)，所述氧化偶联反应的反应温度为50-100℃。
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