CN106045916A - 一种咪唑酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示咪唑酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H或C1‑C6烷基；R2选自C1‑C6烷基；R3选自H、C1‑C6烷基或卤素；X为卤素。所述合成方法通过特定的反应底物和独特的反应体系，从而在多种试剂组合的综合作用下高效地转化为咪唑酮类产物，并获得了高收率的技术效果，具备十分广泛的市场化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种咪唑酮类化合物的合成方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
咪唑酮类结构是各种生物活性分子的组成片段，其通常具备多样的药物活性，如可作为RSV抑制剂、非核苷反转录酶等，因而在有机化学合成，尤其是药物分子设计中至关重要。
据已有的报道可知，现有技术中已经开发了一些合成咪唑酮类结构的方法，例如：
Darin J.Gustin等(“Discovery and SAR studies of a novel series ofnoncovalent cathepsin S inhibitors”,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2005,15,1687-1691)报道了一种咪唑酮类化合物的合成方法，其反应式如下：
Philip H.Elsinga等(“Synthesis and Evaluation of(S)-4-(3-(2′-[11C]Isopropylamino)-2-hydroxypropoxy)-2H-benzimidazol-2-one((S)-[11C]CGP 12388)and(S)-4-(3-((1′-[18F]-Fluoroisopropyl)amino)-2-hydr oxypropoxy)-2H-benzimidazol-2-one((S)-[18F]Fluoro-CGP 12388)for Visualization ofβ-Adrenoceptors withPositron Emission Tomograp hy”,J.Med.Chem.,1997,40,3829-3825)报道了一种咪唑酮类化合物的合成方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中已经公开了合成咪唑酮类化合物的多种方法，但这些方法仍存在一定的缺陷，例如合成起始物料往往难以获得，且反应收率仍然有待改善。
有鉴于此，本发明提出了一种咪唑酮类化合物的合成方法，该方法采用特定的反应底物和独特的反应体系，从而在多种试剂组合的综合作用下高效地转化为咪唑酮类产物，并获得了高收率的技术效果，具备十分广泛的市场化前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示咪唑酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H或C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基；
R3选自H、C1-C6烷基或卤素；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为三(乙酰丙酮酸)钌(CAS：14284-93-6)与三氟甲磺酸铈(Ce(OTf)3)的混合物，其中三(乙酰丙酮酸)钌与三氟甲磺酸铈的摩尔比为1:3-4。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为硝酸铈铵、三氟乙酸银、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)或过硫酸钾中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸钠、叔丁醇钾、乙醇钠、三异丙醇胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或四甲基乙二胺(TMEDA)中的任意一种，优选为,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或四甲基乙二胺(TMEDA)，最优选为四甲基乙二胺(TMEDA)。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为卟啉或四苯基卟啉，最优选为四苯基卟啉。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物，其中二乙二醇单丁醚与乙腈的体积比为1:3。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，将所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的三(乙酰丙酮酸)钌(CAS：14284-93-6)与三氟甲磺酸铈(Ce(OTf)3)的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1.6，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.6。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.2-0.3，例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-90℃，例如可为70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-9小时，例如可为6小时、7小时、8小时或9小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束的后处理具体如下：反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用碳酸钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种咪唑酮类化合物的合成方法，该合成方法通过特定的反应底物和独特的反应体系，从而在多种试剂组合的综合作用下高效地转化为咪唑酮类产物，并获得了高收率的技术效果，具备十分广泛的市场化前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为2.5mmol三(乙酰丙酮酸)钌与7.5mmol三氟甲磺酸铈的混合物)、100mmol氧化剂硝酸铈铵、100mmol碱四甲基乙二胺(TMEDA)和20mmol助剂四苯基卟啉；然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应9小时；
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用碳酸钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.54-7.47(m,4H),7.41-7.38(m,1H),7.14-7.03(m,4H),3.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.85-1.77(m,2H),1.45-1.38(m,4H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2
在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为3.4mmol三(乙酰丙酮酸)钌与11.6mmol三氟甲磺酸铈的混合物)、130mmol氧化剂硝酸铈铵、150mmol碱四甲基乙二胺(TMEDA)和25mmol助剂四苯基卟啉；然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用碳酸钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.17-7.12(m,1H),7.06-7.01(m,3H),3.46(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例3
在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、20mmol催化剂(为4mmol三(乙酰丙酮酸)钌与16mmol三氟甲磺酸铈的混合物)、160mmol氧化剂硝酸铈铵、200mmol碱四甲基乙二胺(TMEDA)和30mmol助剂四苯基卟啉；然后升温至90℃，并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用碳酸钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.21-7.15(m,1H),7.11-7.04(m,3H),3.49(s,3H)ppm。
实施例4
在室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、18mmol催化剂(为4mmol三(乙酰丙酮酸)钌与14mmol三氟甲磺酸铈的混合物)、120mmol氧化剂硝酸铈铵、160mmol碱四甲基乙二胺(TMEDA)和22mmol助剂四苯基卟啉；然后升温至75℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用碳酸钠水溶液充分洗涤，再加入丙酮萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，所得残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和石油醚的混合液进行淋洗，从而得到上式(III)化合物，产率为95.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58-7.47(m,4H),7.44-7.36(m,1H),6.97-6.89(m,3H),3.46(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例5-12
实施例5-8：除将催化剂替换为用量相同的单一组分三(乙酰丙酮酸)钌外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂替换为用量相同的单一组分三氟甲磺酸铈外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
结果见下表1。
表1
由此可见，当使用任意一种单一组分作为催化剂时，都将导致产率有显著的降低，尤其是单独使用三氟甲磺酸铈时降低最为显著。这证明只有同时使用三(乙酰丙酮酸)钌和三氟甲磺酸铈的混合物作为催化剂，两者才能发挥意想不到的协同促进催化效果，从而取得了非常优异的技术效果。
实施例13-28
实施例13-16：除将氧化剂替换为三氟乙酸银外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将氧化剂替换为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将氧化剂替换为二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂替换为过硫酸钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
结果见下表2。
表2
由此可见，对于氧化剂而言，硝酸铈铵能够取得最好的技术效果，而其它氧化剂均导致产率有明显的降低。
实施例29-48
实施例29-32：除将碱由TMEDA替换为碳酸钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将碱由TMEDA替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
实施例37-40：除将碱由TMEDA替换为乙醇钠外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将碱由TMEDA替换为三异丙醇胺外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将碱由TMEDA替换为DABCO外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
结果见下表3。
表3
由此可见，在所有的碱中，DABCO和TMEDA能够取得良好的技术效果，而TMEDA则能取得最好的技术效果。其它碱均导致产率有明显的降低。
实施例49-56
实施例49-52：除将助剂四苯基卟啉替换为卟啉外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例49-52。
实施例53-56：除将助剂四苯基卟啉予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例53-56。
结果见下表4。
表4
由此可见，当不使用任何助剂时，产物产率急剧降低至86.4-87.5％，而当将四苯基卟啉替换为卟啉时，产率也有着3个百分点左右的降低。这证明了四苯基卟啉具有最好的促进效果。
实施例57-60
实施例57-60：除将有机溶剂替换为单一组分乙腈外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例57-60。
由于二乙二醇单丁醚的闪点较低，为了安全起见，未对二乙二醇单丁醚单独作为溶剂时进行考察。
结果见下表5。
表5
由此可见，但使用单一有机溶剂乙腈时，产物产率有显著的降低，这证明当使用二乙二醇单丁醚与乙腈的混合物作为有机溶剂时，能够取得最好的溶剂效果，这是令人惊讶的。
综上所述，本发明提供了一种咪唑酮类化合物的合成方法，该合成方法通过特定的反应底物和独特的反应体系，从而在多种试剂组合的综合作用下高效地转化为咪唑酮类产物，并获得了高收率的技术效果，具备十分广泛的市场化前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示咪唑酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、碱和助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H或C1-C6烷基；
R2选自C1-C6烷基；
R3选自H、C1-C6烷基或卤素；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为三(乙酰丙酮酸)钌(CAS：14284-93-6)与三氟甲磺酸铈(Ce(OTf)3)的混合物，其中三(乙酰丙酮酸)钌与三氟甲磺酸铈的摩尔比为1:3-4。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为硝酸铈铵、三氟乙酸银、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)或过硫酸钾中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠、叔丁醇钾、乙醇钠、三异丙醇胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或四甲基乙二胺(TMEDA)中的任意一种，优选为,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或四甲基乙二胺(TMEDA)，最优选为四甲基乙二胺(TMEDA)。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为卟啉或四苯基卟啉，最优选为四苯基卟啉。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-1.6。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.2-0.3。
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