CN105001227B - 一种含氮稠环化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(II)所示含氮稠环化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、分子筛、碱和添加剂作用下，下式(I)化合物在70‑80℃下，搅拌反应4‑6小时，从而得到所述式(II)化合物；R1为H或硝基；R2、R3各自独立地选自C1‑C6烷基、未取代或带有取代基的苯基、卤素，所述取代基为C1‑C6烷基或卤素。所述方法通过双组分催化剂、碱、分子筛、添加剂以及有机溶剂的种类选择与协同作用，从而得到了最佳的多元试剂组合，以高产率得到了目的产物，表现出广泛的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种含氮稠环化合物的合成方法，属于有机中间体合成领域。
背景技术
现有有机合成化学中，C-C键的构建反应与过渡金属催化的C-H交叉偶联反应都是非常重要的反应类型。这些反应的重要意义在于，可以省去反应物料的预先官能化步骤，从而简化工艺流程；并且这些反应仅仅产生少量的废弃物、具有较高的原子经济性。
尽管如此，其中的C-H活化反应仍然受限于少量的底物类型、且区域选择性不够理想。因而，开发新型的C-H偶联反应方法是广大科研人员所普遍关注的问题。
现有技术中已经报道了多种C-H功能化反应的方法，例如：
Ciana Claire-Lise等(“A Highly Para-Selective Copper(II)-CatalyzedDirect Arylation of Aniline and Phenol Derivatives”,Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,458-462)报道了一种苯胺和苯酚衍生物的选择性芳基化反应方法，其反应式如下：
Duong Hung A.等(“Copper(II)-Catalyzed meta-Selective Direct Arylationof a-Aryl Carbonyl Compounds”,Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,463-466)公开了一种铜催化的、α-芳基羰基结构与二芳基碘鎓盐的反应工艺，其反应式如下：
然而，类似的方法却对含氮稠环化合物的合成却鲜有报道。因此，急需开发高效、低成本的含氮稠环化合物的反应方法，以充分满足医药、化工领域的需求。
针对这些问题，本发明人进行了充分的研究和探索，结合金属催化化学的理论研究，旨在提供一种含氮稠环化合物的合成方法，并通过多种试剂的协同作用而实现物料的最大程度转化，达到高反应收率的目的，具有非常广泛的工业应用潜力。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(II)所示含氮稠环化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、分子筛、碱和添加剂作用下，下式(I)化合物在70-80℃下，搅拌反应4-6小时，从而得到所述式(II)化合物；
R1为H或硝基；
R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基、卤素，所述取代基为C1-C6烷基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述双组分催化剂为有机钯化合物和无机铈化合物的混合物，其中，所述有机钯化合物与无机铈化合物的摩尔比为1:5-7。
其中，所述有机钯化合物为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯(dppePdCl2)、1,5-环辛二烯氯化钯(PdCl2(cod))中的任意一种，最优选为PdCl2(PPh3)2。
其中，所述无机铈化合物为硝酸铈胺、Ce(NO3)3、CeCl3、Ce2(SO4)3中的任意一种，最优选为Ce2(SO4)3。
在本发明的所述合成方法中，所述分子筛为3A分子筛、4A分子筛或5A分子筛中的任何一种。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钠、乙二胺、叔丁醇钾、二异丙醇胺、吡啶、哌嗪中的任意一种，最优选为磷酸钠。
在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑溴化盐、1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑氯化盐，最优选为1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为乙腈、甲苯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、乙醇、异丙醇、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、苯等中的任意一种，最优选为异丙醇。
所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物和无机铈化合物的总摩尔用量的比为1:0.04-0.08，非限定性地例如可1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与分子筛的质量比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2，非限定性地例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:0.15-0.2，非限定性地例如可为1:0.15、1:0.17、1:0.19或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤2-3次，分离出有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物为洗脱液，从而得到所述式(II)化合物。
如上所述，本发明提供了一种含氮稠环化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、分子筛、碱和添加剂的综合选择与协同作用，从而以高产率得到了目的产物，具备广泛的工业化应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向适量有机溶剂异丙醇中，加入100mmol上式(I)化合物、6mmol双组分催化剂(为1mmol PdCl2(PPh3)2与5mmol Ce2(SO4)3的混合物)、3A分子筛(所述式(I)化合物与该分子筛的质量比为1:0.1)、100mmol碱磷酸钠和15mmol添加剂1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应5小时。
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤2-3次，分离出有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物为洗脱液，从而得到所述式(II)化合物，产率为96.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.16(1H,d,J＝2.4Hz),7.49-7.43(2H,m),7.38-7.32(3H,m),7.28-7.19(5H,m),7.11-7.05(3H,m),4.32(2H,t,J＝5.1Hz),4.09(2H,t,J＝6Hz)。
HRMS(ESI)([M+H]+):407.15。
实施例2
向适量有机溶剂异丙醇中，加入100mmol上式(I)化合物、4mmol双组分催化剂(为0.5mmol PdCl2(PPh3)2与3.5mmol Ce2(SO4)3的混合物)、5A分子筛(所述式(I)化合物与该分子筛的质量比为1:0.2)、150mmol碱磷酸钠和20mmol添加剂1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应4小时。
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤2-3次，分离出有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物为洗脱液，从而得到所述式(II)化合物，产率为96.7％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.24(1H,d,J＝6.6Hz),7.75(1H,d,J＝7.2Hz),7.46-7.38(8H,m),7.14(2H,d,J＝7.8Hz),4.63(2H,bs),4.34(2H,bs),2.44(3H,s),2.29(3H,s)。
HRMS(ESI)([M+H]+):435.17。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作过程如下：
向适量有机溶剂异丙醇中，加入100mmol上式(I)化合物、8mmol双组分催化剂(为1mmol PdCl2(PPh3)2与7mmol Ce2(SO4)3的混合物)、4A分子筛(所述式(I)化合物与该分子筛的质量比为1:0.15)、200mmol碱磷酸钠和17mmol添加剂1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，然后升温至75℃，并在该温度下搅拌反应5.5小时。
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤2-3次，分离出有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物为洗脱液，从而得到所述式(II)化合物，产率为96.3％。
表征数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例2，具体操作过程如下：
向适量有机溶剂异丙醇中，加入100mmol上式(I)化合物、7mmol双组分催化剂(为1mmol PdCl2(PPh3)2与6mmol Ce2(SO4)3的混合物)、5A分子筛(所述式(I)化合物与该分子筛的质量比为1:0.1)、120mmol碱磷酸钠和12mmol添加剂1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，然后升温至70℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应结束后，趁热过滤，滤液用去离子水充分洗涤2-3次，分离出有机相，减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物为洗脱液，从而得到所述式(II)化合物，产率为97.1％。
表征数据同实施例2。
实施例5-21
1、除采用不同的有机钯化合物或无机铈化合物外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-13，所使用的有机钯化合物或无机铈化合物、对应关系和产物产率下表1所示。
表1
由表1的结果证明，在所有的有机钯化合物和无机铈化合物中，只有同时使用PdCl2(PPh3)2和Ce2(SO4)3才能取得最好的催化效果，而当使用其它钯化合物或其它铈化合物时，都将导致产率有明显降低，即便是与PdCl2(PPh3)2非常类似的Pd(PPh3)4，其产率也有显著的降低(见实施例10的数据)。这证明只有同时使用PdCl2(PPh3)2和Ce2(SO4)3的双组分催化剂，才能取得本发明的优异效果。
2、为了考察双组分的协同作用，发明人分别考察了单一组分时的产率，即如下实施例：
实施例14-17：除使用为原来两种组分总用量的PdCl2(PPh3)2作为单一催化剂外，其它操作均不变，从而分别进行了实施例1-4，即顺次得到了实施例14-17。
实施例18-21：除使用为原来两种组分总用量的Ce2(SO4)3作为单一催化剂外，其它操作均不变，从而分别进行了实施例1-4，即顺次得到了实施例18-21。
实验结果如下表2所示。
表2
表2的结果进一步证明了PdCl2(PPh3)2和Ce2(SO4)3能够发挥协同催化效果。
实施例22-25
除分别省略掉其中的分子筛外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例22-25，结果见下表3所示。
表3
由表3的数据可见，分子筛的存在可以显著提高产率，而当不存在分子筛时，产率有着显著的降低。
实施例26-33
除采用不同的碱外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例26-33，所使用的碱、对应关系和产物产率下表4所示。
表4
由表4数据可见，碱的种类能够显著地影响着最终的产物产率，其中磷酸钠具有最好的效果，而其它碱均导致产率有大幅度降低。
实施例34-41
实施例34-37：除将添加剂替换为1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑溴化盐外，其它操作均不变，从而分别进行了实施例1-4，即顺次得到了实施例34-37。
实施例38-41：除将添加剂替换为1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑氯化盐外，其它操作均不变，从而分别进行了实施例1-4，即顺次得到了实施例38-41。
实验结果如下表5所示。
表5
由上表数据可见，在添加剂中，1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐具有最好的促进作用，而其它添加剂的促进作用有所降低。
实施例42-45
为了考察添加剂的促进效果，除将其中的添加剂予以省略外，其它操作均不变，从而分别重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例42-45，结果见下表6。
表6
由上表数据可见，本发明的添加剂确实发挥了促进作用：当不使用添加剂时，产物产率仍高于90％，但要明显低于使用添加剂时的产率。
实施例46-52
除采用不同的有机溶剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例46-52，所使用的有机溶剂、对应关系和产物产率下表7所示。
表7
由表7数据可见，有机溶剂的种类对产物产率有一定的影响，其中异丙醇的溶剂效果最好，即便是同为醇类的乙醇，其产率也有所降低。
综合上述，本发明创造性地提出了一种含氮稠环化合物的合成方法，所述方法通过双组分催化剂、碱、分子筛、添加剂以及有机溶剂的种类选择与协同作用，从而得到了最佳的多元试剂组合，以高产率得到了目的产物，表现出广泛的工业应用前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种下式(II)所示含氮稠环化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、分子筛、碱和添加剂作用下，下式(I)化合物在70-80℃下，搅拌反应4-6小时，从而得到所述式(II)化合物；
R1为H或硝基；
R2、R3各自独立地选自C1-C6烷基、未取代或带有取代基的苯基、卤素，所述取代基为C1-C6烷基或卤素；
所述双组分催化剂为有机钯化合物和无机铈化合物的混合物，其中，所述有机钯化合物与无机铈化合物的摩尔比为1:5-7；
其中，所述有机钯化合物为二(三苯基膦)氯化钯，所述无机铈化合物为Ce2(SO4)3；
所述分子筛为3A分子筛、4A分子筛或5A分子筛中的任何一种；
所述碱为磷酸钠；
所述添加剂为1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐；
所述有机溶剂为异丙醇。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与分子筛的质量比为1:0.1-0.2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比为1:0.15-0.2。
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Effective date of registration: 20170414 Address after: 243000 Ma'anshan City, Anhui Province, Wujiang Town, Anhui fine chemical industry base Applicant after: Anhui Huachang high tech Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Flyover District of Shandong province Sangzi town Tian Village 250119 Ji'nan City No. 261 Applicant before: Jian Shiwei |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170524 Termination date: 20190708 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |