CN106083654B - 一种联苯腈化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示联苯腈化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体、助剂和活化剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物(即N‑氰基‑N‑苯基对甲苯磺酰胺)发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
Description
技术领域
本发明涉及一种氰基化合物的合成方法，更特别地涉及一种联苯腈化合物的合成方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
芳基氰是各许多药物分子、材料分子以及染料分子的重要结构单元，其还可作为胺、亚胺、酮类化合物的合成中间体，用途及其广泛。因而，开发芳基氰类化合物的高效合成方法成为广大科研人员所关注的热点问题之一。
众所周知，现有技术中已经出现了多种合成芳基氰类化合物的方法，其中较为经典的类型有Sandmeyer反应、Rosenmund-vonBraun反应等；此外，近年来还陆续出现了多种安全性更高的联苯腈化合物的合成方法，例如：
Dinesh N.Sawant等(“Cyanides-Free Cyanation of Aryl Halides usingFormamide”,Adv.Synth.Catal.,2011,353,781-787)报道了一种由芳基卤与甲酰胺反应制备芳基氰化合物的方法该反应一步进行、无须溶剂，其反应式如下：
Mark Sundermeier等(“A Convenient Procedure for the PalladiumCatalyzed Cyanation of Aryl Halides”,Angew.Chem.Int.Ed.,2003,42,1661-1664)报道了一种钯催化芳基卤转化为芳基氰化合物的方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中已经公开了合成芳基氰的多种合成方法，但这些方法仍然不能满足有机合成、药物合成中有关反应多样性的需求，并且这些方法在反应收率、工艺条件等方面也有待改善。
有鉴于此，本发明提供了一种联苯腈化合物的合成方法，该种方法采用特定的反应底物、催化剂、配体、助剂和活化剂以及有机溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到联苯腈化合物，为该化合物的合成提供了全新的合成方法，具有良好的工业化生产前景和潜力。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示联苯腈化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体、助剂和活化剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物(即N-氰基-N-苯基对甲苯磺酰胺)发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱与AgSbF6的混合物，其中双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱与AgSbF6的摩尔比为1:3-4，例如可为1:3、1:3.5或1:4。
在本发明的所述合成方法中，所述配体为下式的L1或L2，
其中，i-Pr为异丙基。
所述配体最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为摩尔比1:1的三氟甲磺酸镧与硝酸铈铵的混合物。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐或N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、苯、1,4-二氧六环、氯苯、聚乙二醇200(PEG-200)、1,2-二氯乙烷(DCE)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为聚乙二醇200(PEG-200)。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱与AgSbF6的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.2-0.3，例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.08-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的三氟甲磺酸镧与硝酸铈铵的总摩尔用量的比为1:0.08-0.15，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-100℃，例如可为80℃、90℃或100℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下：反应结束后，将反应体系趁热过滤，向滤液中加入等体积的饱和碳酸钠水溶液，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种联苯腈化合物的合成方法，所述方法采用特定的反应底物、催化剂、配体、助剂和活化剂以及有机溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到联苯腈化合物，为该化合物的合成提供了全新的合成方法，具有良好的工业化生产前景和潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为3.5mmol双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱与11.5mmol AgSbF6的混合物)、25mmol配体L1、12mmol助剂(为6mmol三氟甲磺酸镧与6mmol硝酸铈铵的混合物)和15mmol活化剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌反应10小时；
反应结束后，将反应体系趁热过滤，向滤液中加入等体积的饱和碳酸钠水溶液，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产率为89.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.72(q,J＝8.4Hz,4H),7.62(d,J＝7.4Hz,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H)。
实施例2
反应式同实施例1，具体反应过程如下：
室温下，向适量有机溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、20mmol催化剂(为5mmol双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱与15mmol AgSbF6的混合物)、20mmol配体L1、17mmol助剂(为7.5mmol三氟甲磺酸镧与7.5mmol硝酸铈铵的混合物)和10mmol活化剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌反应12小时；
反应结束后，将反应体系趁热过滤，向滤液中加入等体积的饱和碳酸钠水溶液，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物，产率为89.1％。
表征数据同实施例1。
实施例2
反应式同实施例1，具体反应过程如下：
室温下，向适量有机溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为2mmol双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱与8mmol AgSbF6的混合物)、30mmol配体L1、8mmol助剂(为4mmol三氟甲磺酸镧与4mmol硝酸铈铵的混合物)和20mmol活化剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐，然后升温至100℃，并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应体系趁热过滤，向滤液中加入等体积的饱和碳酸钠水溶液，充分振荡，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮和石油醚的混合液进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物，产率为89.5％。
表征数据同实施例1。
由实施例1-3可见，尤其是结合同日提交的另篇申请中的数据可见，当加入活化剂时，联苯腈的产率有了大幅度的显著改善，取得了意想不到的技术效果。
下面，对实施例1-3进行了重复测试，以考察各个因素对反应结果的影响。
实施例4-9
实施例4-6：除将其中的催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例4-6。
实施例7-9：除将其中的催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分AgSbF6外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例7-9。
结果见下表1。
表1
由此可见，当采用单一组分时，产物产率有大幅度的降低，尤其是仅仅使用AgSbF6时，产率仅仅为21％左右。这证明了只有同时使用(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱和AgSbF6的混合物，两者之间才能发挥意想不到的协同催化效果和性能，从而取得了优异的技术效果。
实施例10-15
实施例10-12：除将其中的配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例10-12。
实施例13-15：除将其中的配体L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例13-15。
结果见下表2。
表2
由此可见，虽然L1与L2在结构上高度类似，但L1的产率要显著高于L2，这证明对于配体而言，结构上的微小改变，都可导致结果有无法预料的改变。还可以看出，当不使用配体时，则产率降低至于74％左右，甚至要远低于L2，这证明使用配体的重要性和必要性。
实施例16-24
实施例16-18：除将其中的助剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分三氟甲磺酸镧外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例16-18。
实施例19-21：除将其中的助剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分硝酸铈铵外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例19-21。
实施例22-24：除将其中的助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例22-24。
结果见下表3。
表3
由此可见，当使用任何一种单一助剂时，都将导致产率有显著的降低，硝酸铈铵最为明显。还可以看出当不使用任何助剂时，其产率甚至要高于仅仅使用硝酸铈铵时的产率，这证明了仅仅使用硝酸铈铵时，其并没有起到任何促进效果。但令人惊讶的是，当其与三氟甲磺酸镧一起使用时，取得了实施例1-3的优异效果，这证明两者之间能够发挥协同效果，这是非显而易见的。
实施例25-48
实施例25-27：除将其中的有机溶剂PEG-200替换为DMF外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例25-27。
实施例28-30：除将其中的有机溶剂PEG-200替换为DMSO外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例28-30。
实施例31-33：除将其中的有机溶剂PEG-200替换为甲苯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例31-33。
实施例34-36：除将其中的有机溶剂PEG-200替换为苯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例34-36。
实施例37-39：除将其中的有机溶剂PEG-200替换为1,4-二氧六环外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例37-39。
实施例40-42：除将其中的有机溶剂PEG-200替换为氯苯外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例40-42。
实施例43-45：除将其中的有机溶剂PEG-200替换为DCE外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例43-45。
实施例46-48：除将其中的有机溶剂PEG-200替换为NMP外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例46-48。
结果见下表4。
表4
由此可见，在所有的有机溶剂中，PEG-200的效果最好。除其之外，其它有机溶剂的产率都有所降低。这证明了溶剂对于最终的效果也有着显著的影响。
实施例49-57
实施例49-51：除将其中的活化剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐替换为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例49-51。
实施例52-54：除将其中的活化剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐替换为N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例52-54。
实施例55-57：除将其中的活化剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，得到实施例55-57。
结果见下表5。
表5
注：“*”表示实施例55的产率为64.3％。
由此可见，在所有的活化剂中，N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的效果最好，而N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐的产率要明显高于N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐的产率(这证明了即便是结构高度类似的活化剂，对于反应的改善效果也无法预测)。
综合上述，本发明提供了一种联苯腈化合物的合成方法，该种方法采用特定的反应底物、催化剂、配体、助剂和活化剂以及有机溶剂的综合选择和协同，从而可以高产率得到联苯腈化合物，为该化合物的合成提供了全新的合成方法，具有良好的工业化生产前景和潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种下式(III)所示联苯腈化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、配体、助剂和活化剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
所述催化剂为双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱与AgSbF6的混合物，其中双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱与AgSbF6的摩尔比为1:3-4；
所述配体为下式的L1，
所述助剂为摩尔比1:1的三氟甲磺酸镧与硝酸铈铵的混合物；
所述活化剂为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐；
所述有机溶剂为聚乙二醇200。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱与AgSbF6的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.2-0.3。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的三氟甲磺酸镧与硝酸铈铵的总摩尔用量的比为1:0.08-0.15。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
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