CN105330690A - 一种药物中间体芳基酮磷酸酯化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示芳基酮磷酸酯化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、膦化合物和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素；R2选自C1-C6烷基所述方法通过合适的反应底物，并通过催化剂、氧化剂、膦化合物和碱以及有机溶剂的合理选择，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在工业上具有良好的应用前景和生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种酯类化合物的合成方法，更具体地涉及可用作药物中间体的芳基酮磷酸酯化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
在有机化学尤其是药物化学领域中，羰基化合物是一类重要的含氧化合物，其在医药、化工等领域具有十分广泛的用途。
正是由于羰基化合物如此重要的作用，因此，开发羰基类化合物的合成新方法是具有重要意。
到目前为止，现有技术中已经报道了多种有关不活泼炔类化合物用以合成α-羰基类化合物的方法，例如：
LuQingquan等(“Dioxygen-TriggeredOxidativeRadicalReaction:DirectAerobicDifunctionalizationofTerminalAlkynestowardβ-KetoSulfones”,J.Am.Chem.Soc.,2013,135,11481-11484)报道了一种以氧气为氧化剂，由端基炔类化合物与亚磺酸类化合物合成β-羰基砜类化合物的方法，其反应式如下：
ArunMaji等(“DirectSynthesisofα-TrifluoromethylKetonefrom(Hetero)arylacetylene:Design,IntermediateTrapping,andMechanisticInvestigations”,OrganicLetters,2014,16,4524-4527)报道了一种以杂芳基/芳基炔类化合物为原料合成α-三氟甲基酮类产物的方法，其反应式如下：
然而，这些方法远远不能满足化工、医药等领域的合成需求，从而在一定程度上限制了此类化合物的合成与应用。
此外，磷酸酯基也具有良好的反应活性和药物活性，通常可用于亲水性药物的制备与合成。
因此，本发明人通过对大量文献的细致研究，并采用实验手段对方法进行测试、对试剂进行筛选，从而提供了一种可用作药物中间体的芳基酮磷酸酯化合物的合成方法，具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求芳基酮磷酸酯化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示芳基酮磷酸酯化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、膦化合物和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素；
R2选自C1-C6烷基。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机镍化合物与OsCl3的混合物，其中有机镍化合物与OsCl3的摩尔比为4-5:1。
其中，所述有机镍化合物为双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)、二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)或二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3)2)中的任意一种，最优选为NiCl2(PCy3)2。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过硫酸铵、乙酸银、三氟乙酸银、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或叔丁基过氧化氢中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为三氟乙酸银。
在本发明的所述合成方法中，所述膦化合物为下式L1-L3中的任意一种，
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三异丙醇胺、二乙醇胺、四甲基乙二胺、三乙胺、甲醇钠、叔丁醇钾等中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为三异丙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、氯苯、PEG-200(聚乙二醇-200)或乙二醇等中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为乙二醇与DMF的混合物，其中乙二醇与DMF的体积比为2:1。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.75或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机镍化合物与OsCl3的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与膦化合物的摩尔比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为5-8小时，例如可为5小时、6小时、7小时或8小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完成后，趁热过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5-10％的盐酸水溶液，调节pH值为6-6.5，然后加入去离子水充分振荡，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和乙酸乙酯混合物作为冲洗液，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的芳基酮磷酸酯类化合物的合成方法，所述方法通过合适的反应底物，并通过催化剂、氧化剂、膦化合物和碱以及有机溶剂的合理选择，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在工业上具有良好的应用前景和生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的乙二醇与DMF的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂(为8mmolNiCl2(PCy3)2和2mmolOsCl3的混合物)、200mmol氧化剂三氟乙酸银、5mmol膦化合物L1和100mmol碱三异丙醇胺，然后升温至60℃，并在该温度下保温搅拌反应8小时；
反应完成后，趁热过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5％的盐酸水溶液，调节pH值为6-6.5，然后加入去离子水充分振荡，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和乙酸乙酯混合物作为冲洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.7％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(t,J＝8.4Hz,2H),4.14(m,4H),3.55(d,JH-P＝22.4Hz,2H),2.38(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,6H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的乙二醇与DMF的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、20mmol催化剂(为16.5mmolNiCl2(PCy3)2和3.5mmolOsCl3的混合物)、250mmol氧化剂三氟乙酸银、7mmol膦化合物L1和120mmol碱三异丙醇胺，然后升温至70℃，并在该温度下保温搅拌反应7小时；
反应完成后，趁热过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为7％的盐酸水溶液，调节pH值为6-6.5，然后加入去离子水充分振荡，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和乙酸乙酯混合物作为冲洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.5％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.11(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),4.14-4.10(m,4H),3.55(d,JH-P＝22.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的乙二醇与DMF的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、15mmol催化剂(为12.5mmolNiCl2(PCy3)2和2.5mmolOsCl3的混合物)、300mmol氧化剂三氟乙酸银、10mmol膦化合物L1和150mmol碱三异丙醇胺，然后升温至80℃，并在该温度下保温搅拌反应5小时；
反应完成后，趁热过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为10％的盐酸水溶液，调节pH值为6-6.5，然后加入去离子水充分振荡，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和乙酸乙酯混合物作为冲洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.4％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.15-4.07(m,4H),3.87(s,3H),3.57(d,JH-P＝22.8Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的乙二醇与DMF的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、160mmol上式(II)化合物、16.5mmol催化剂(为13.5mmolNiCl2(PCy3)2和3mmolOsCl3的混合物)、280mmol氧化剂三氟乙酸银、8mmol膦化合物L1和140mmol碱三异丙醇胺，然后升温至65℃，并在该温度下保温搅拌反应7小时；
反应完成后，趁热过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为5％的盐酸水溶液，调节pH值为6-6.5，然后加入去离子水充分振荡，再加入丙酮充分萃取2-3次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过硅胶柱色谱，以等体积比的氯仿和乙酸乙酯混合物作为冲洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.2％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),4.16-4.08(m,4H),3.63(d,JH-P＝23.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例5-20
实施例5-8：除将催化剂中的NiCl2(PCy3)2替换为Ni(COD)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的NiCl2(PCy3)2替换为NiCl2(PPh3)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分NiCl2(PCy3)2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分OsCl3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
结果见下表1。
表1
由此可见，当使用其它有机镍化合物时，产物产率有明显降低；而当单独使用NiCl2(PCy3)2或OsCl3时，产率降低更为明显，尤其是单独使用OsCl3时，急剧降低至2.1-3.6％，已经失去了任何意义。结合实施例1-4的产率可见，只有同时使用NiCl2(PCy3)2和OsCl3的混合物作为催化剂，两者能发挥意想不到的协同促进效果，从而取得了高于97％的优异产率。
实施例21-36
实施例21-24：除将氧化剂三氟乙酸银替换为过硫酸铵外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将氧化剂三氟乙酸银替换为乙酸银外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将氧化剂三氟乙酸银替换为DDQ外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
实施例33-36：除将氧化剂三氟乙酸银替换为叔丁基过氧化氢外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例33-36。
结果见下表2。
表2
由此可见，在所有的氧化剂中，三氟乙酸银具有最好的氧化反应效果，即便是乙酸银，其产率也明显低于三氟乙酸银。
实施例37-48
实施例37-40：除将膦化合物L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例37-40。
实施例41-44：除将膦化合物L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例41-44。
实施例45-48：除将膦化合物L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，顺次得到实施例45-48。
结果见下表3。
表3
由此可见，膦化合物的存在与种类选择非常重要，即便是与L1高度类似的L2，其产率也比L1降低5个百分点左右，这证明了L1具有最意想不到的技术效果。而当不使用膦化合物时，产率则急剧降低至于84.2-85.1％。
实施例49-55
除使用如下碱代替三异丙醇胺外，其它操作均不变，分别以实施例1-4的相同方式进行了实施例49-55，所使用碱分、实施例对应关系和产物产率见下表4。
表4
由上表4可见，在所有的碱中，三异丙醇胺具有最好的效果，即便是二乙醇胺，其产率也有显著降低。而其它碱降低更为明显，这证明了三异丙醇胺是为优选的碱。
实施例56-64
如下考察了有机溶剂对反应的影响。
除将乙二醇与DMF组成的有机溶剂替换为如下的单一有机溶剂外，其它操作均不变，分别以实施例1-4的相同方式进行了实施例56-64，所使用的单一有机溶剂、对应关系和产物产率见下表5。
表5
由上表5可见，只有采用乙二醇与DMF的混合物作为有机溶剂，才能取得本发明如此优异的产物产率。而当采用任何一种单一有机溶剂时，产率均有明显的降低。
综合上述，本发明提供了一种可用作药物中间体的芳基酮磷酸酯化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、氧化剂、膦化合物和碱以及有机溶剂的合理选择，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新方法，在工业上具有良好的应用前景和生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示芳基酮磷酸酯化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、氧化剂、膦化合物和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物进行反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或卤素；
R2选自C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为有机镍化合物与OsCl3的混合物，其中有机镍化合物与OsCl3的摩尔比为4-5:1。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为过硫酸铵、乙酸银、三氟乙酸银、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或叔丁基过氧化氢中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为三氟乙酸银。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述膦化合物为下式L1-L3中的任意一种，
最优选为L1。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三异丙醇胺、二乙醇胺、四甲基乙二胺、三乙胺、甲醇钠、叔丁醇钾等中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为三异丙醇胺。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-3。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与膦化合物的摩尔比为1:0.05-0.1。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.5。
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