CN105693696A

CN105693696A - 一种氨基吡唑基双吡啶及其制备方法

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Publication number: CN105693696A
Application number: CN201410692794.2A
Authority: CN
Inventors: 余正坤; 王清福
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date: 2014-11-25
Filing date: 2014-11-25
Publication date: 2016-06-22

Abstract

本发明公开了一种氨基吡唑基双吡啶及其制备方法。以2-溴-6-吡唑基吡啶为原料，通过简单取代反应合成了目标氨基吡唑基双吡啶化合物。此类化合物可作为三齿配体用于合成高效的氢转移钌催化剂。本发明具有原料价廉易得、合成效率高和产物易于衍生化等优点。

Description

一种氨基吡唑基双吡啶及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氨基吡唑基双吡啶及其制备方法。以2-溴-6-吡唑基吡啶为原料与2-氨基吡啶发生取代反应，制备含活泼氮氢的氨基吡唑基双吡啶化合物。本发明具有原料价廉易得、合成效率高和产物易于衍生化等优点。该氨基吡唑基双吡啶化合物可用于钌配合物催化剂的制备，并应用于催化酮的转移氢化反应。

技术背景

含有NH官能团的多齿配体可以用于合成高效氢转移反应催化剂。Noyori小组(R.Noyori,etal.J.Am.Chem.Soc.1995,117,7562；J.Am.Chem.Soc.1996,118,2521.)在上世纪九十年代报道了含有单对甲苯磺酰取代的1,2-二苯基二胺手性配体(S,S)-Ts-DPEN，此配体与Ru前体在室温下反应可以原位生成钌配合物催化剂，将此催化剂应用于酮底物转移氢化反应，可以取得最高达98％的转化率及98％ee。研究指出催化剂的高活性与配体的NH2官能团的存在有关。Baratta小组(W.Baratta,etal.Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,6214.)报道了一系列CNN三齿手性配体，此类配体继续保持了Noyori提出的高催化活性所需的NH结构，此类配体的钌、锇配合物具有非常高的催化活性，成为目前催化酮的转移氢化反应活性最高的几个体系之一。

近几年来，一系列非对称和手性的吡啶基桥联苯并咪唑和吡唑类配体被成功制备(Z.K.Yu,etal.Organometalltics2008,27,2898；Chem.Eur.J.2012,18,10843；Organometallics2014,33,974.),并且其钌配合物可应用于催化酮的转移氢化反应，取得了非常优异的结果。在0.05mol％催化剂用量时，大多数酮底物10秒内即可完成反应，反应全程TOF值最高可达720000h^-1，是目前催化酮的转移氢化反应活性最高的几个体系之一。

本发明公开了一种氨基吡唑基双吡啶及其合成方法。以2-溴-6-吡唑基吡啶为原料，通过简单取代反应合成了氨基吡唑基双吡啶化合物。此类化合物可作为三齿配体用于合成高效的氢转移钌催化剂。本发明具有原料价廉易得、合成效率高和产物易于衍生化等优点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能高效地合成含NH官能团的氨基吡唑基双吡啶化合物的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

2-溴-6-吡唑基吡啶2与2-氨基吡啶3在钯催化下发生取代反应，反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到氨基吡唑基双吡啶化合物1。

技术方案的特征在于：

1、2-溴-6-吡唑基吡啶2为合成子，可以通过简单制备得到；

2、2-氨基吡啶3为商品化产品，可以直接购买使用；

3、2-溴-6-吡唑基吡啶2与2-氨基吡啶3反应的催化剂为Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd₂(dba)₃或Pd(PPh₃)₂Cl₂,催化剂与2-溴-6-吡唑基吡啶的摩尔比为0.002:1-0.05:1；

4、反应所用配体为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)或1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe),配体与2-溴-6-吡唑基吡啶的摩尔比为0.002:1-0.05:1；

5、反应所用碱为碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠，碱与2-溴-6-吡唑基吡啶的摩尔比为0.5:1-2:1；

6、2-溴-6-吡唑基吡啶2与2-氨基吡啶3的反应溶剂为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的一种或者两种；

7、2-溴-6-吡唑基吡啶2与2-氨基吡啶3的摩尔比为1:1-1:3；反应温度为70-150℃；反应时间为5-15小时。

总之，本发明以2-溴-6-吡唑基吡啶为原料，通过简单取代反应合成了目标氨基吡唑基双吡啶化合物。此类化合物可用于合成高效的氢转移钌催化剂。本发明具有原料价廉易得、合成效率高和产物易于衍生化等优点。

具体实施方式

通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。

2-溴-6-吡唑基吡啶2参照文献方法合成，由2,6-二溴吡啶与吡唑钾盐发生取代反应制备得到(Z.K.Yu,etal.Organometallics2005,24,2959.)。

以化合物2a的合成为例。N₂氛围下，将2,6-二溴吡啶(2.37g,10.0mmol)、3,5-二甲基吡唑钾盐(2.01g,15.0mmol)、四氢呋喃(50mL)加入到反应瓶中，回流搅拌反应10小时。反应结束后，将混合物冷至室温，硅藻土过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝50:1)，得到白色固体产物2a(2.04g,收率81％)。目标产物通过核磁共振谱得到确认。

实施例1

在25mLSchlenk反应瓶中，依次加入2-溴-6-(3,5-二甲基吡唑)吡啶2a(252mg，1.0mmol)、2-氨基吡啶3(113mg，1.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(9.2mg，0.01mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(10.2mg，0.02mmol)、叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)和5mL甲苯，回流搅拌反应10小时。反应结束后，将混合物冷至室温，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝3:1)，得到白色固体目标产物1a(200mg,收率75％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例2

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于2-氨基吡啶用量为(94mg，1.0mmol),停止反应，经同样方法后处理得到目标产物1a(164mg,收率62％)。说明使用等摩尔量的2-氨基吡啶，反应收率降低。

实施例3

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于反应溶剂为1,4-二氧六环,停止反应，经同样方法后处理得到目标产物1a(124mg,收率47％)。说明使用1,4-二氧六环为溶剂，反应收率降低。

实施例4

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于碱为叔丁醇钾,停止反应，经同样方法后处理得到目标产物1a(159mg,收率60％)。说明使用叔丁醇钾为碱，反应收率降低。

实施例5

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于配体为1,4-双(二苯基膦)丁烷(dppb),停止反应，经同样方法后处理得到目标产物1a(119mg,收率45％)。说明使用1,4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)为配体，反应收率降低。

实施例6

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于反应催化剂为Pd(OAc)₂,停止反应，经同样方法后处理得到目标产物1a(148mg,收率56％)。说明使用Pd(OAc)₂为催化剂，反应收率降低。

实施例7

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于反应温度为80℃,停止反应，经同样方法后处理得到目标产物1a(154mg,收率58％)。说明降低反应温度，反应收率降低。

实施例8

反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的是2-溴-6-(3,5-二甲基吡唑)吡啶(266mg,1.0mmol)。停止反应后，经同样方法后处理得到白色固体1b为目标产物(218mg,收率78％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。

实施例9

反应步骤与操作同实施例8，与实施例8不同之处在于反应时间为5h,停止反应，经同样方法后处理得到目标产物1b(98mg,收率35％)。说明缩短反应时间，反应收率降低。

应用例1

25mLSchlenk反应瓶中依次加入配体1a(53mg,0.2mmol)，RuCl₂(PPh₃)₃(192mg,0.2mmol)和10mL甲苯，回流2h。冷至室温后，过滤出所得黄色沉淀，并用乙醚洗涤(3×20mL)。真空干燥后得黄色固体产品4a(120mg，收率85％)。目标产物通过核磁共振谱和元素分析测定得到确认。

在氮气保护下，将催化剂4a(7.0mg,0.01mmol)溶于50.0mL异丙醇中配成催化剂溶液。在氮气保护下，把苯乙酮(2.0mmol)，5.0mL催化剂溶液和14.6mL异丙醇在82℃搅拌5分钟。把0.4mLiPrOK的异丙醇溶液(0.05M)注入反应体系中。在指定的时间内，抽取0.1mL的反应液，并立即用0.5mL异丙醇稀释后做气相色谱分析。10s时苯乙酮转化率可达到98％，说明本发明的氨基吡唑基双吡啶化合物可作为潜在的酮还原催化剂使用。

典型化合物表征数据

2-(3’,5’-二甲基吡唑基)-6-(2’-氨基吡啶基)吡啶1a,白色固体,熔点110-112℃。¹HNMR(CDCl₃,400MHz,23℃)δ8.29(d,J＝4.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(m,1H),7.49(br,1H),7.42(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(m,1H),5.98(s,1H),2.58(s,3H),2.30(s,3H)；¹³C{¹H}NMR(CDCl₃,100MHz,23℃)δ153.9,152.4,151.6,149.6,147.7,140.9,139.9,137.6,116.6,112.0,108.62,108.58,108.50,14.1,13.6。C₁₅H₁₅N₅的HRMS理论值([M⁺]):265.1327；测定值:265.1330。

2-(3’,4’,5’-三甲基吡唑基)-6-(2’-氨基吡啶基)吡啶1b，白色固体，熔点160-162℃。¹HNMR(CDCl₃,400MHz,23℃)δ8.36(m,1H),7.56(m,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(m,1H),5.93(s,1H),3.59(s,3H),2.56(s,3H),2.27(s,3H)；¹³C{¹H}NMR(CDCl₃,100MHz,23℃)δ157.9,155.9,152.2,149.5,148.4,141.2,139.2,137.3,117.7,115.9,109.1,108.9,107.2,36.3,14.9,13.7。C₁₆H₁₇N₅的HRMS理论值([M⁺]):279.1484；测定值:279.1484。

钌配合物4a，黄色固体，熔点>300℃。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz,23℃)δ11.52(br,1H),9.29(d,J＝6.1Hz,1H),7.70(m,2H),7.40(m,1H),7.32(m,3H),7.20(m,7H),7.11(m,6H),6.70(m,1H),6.46(s,1H),2.62(s,6H)；³¹P{¹H}NMR(DMSO-d₆,23℃)δ31.5.Anal.CalcdforC₃₃H₃₀Cl₂N₅PRu:C,56.66；H,4.32；N,10.01.Found:C,57.32；H,4.45；N,10.09。

Claims

1.一种氨基吡唑基双吡啶化合物，其结构式如下式1所示：

取代基R¹与R³为氢、甲基或苯基；R²为氢或甲基。

2.一种权利要求1所述氨基吡唑基双吡啶的制备方法，其特征在于：以2-溴-6-吡唑基吡啶2为起始原料，在钯/膦配体催化碱性条件下与2-氨基吡啶3反应，生成氨基吡唑基双吡啶化合物1；

合成路线如下述反应式所示：

取代基R¹与R³为氢、甲基或苯基；R²为氢或甲基。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：2-溴-6-吡唑基吡啶2与2-氨基吡啶3反应的催化剂为Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd₂(dba)₃或Pd(PPh₃)₂Cl₂,催化剂与2-溴-6-吡唑基吡啶的摩尔比为0.002:1-0.05:1。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：2-溴-6-吡唑基吡啶2与2-氨基吡啶3反应的配体为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)或1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe),配体与2-溴-6-吡唑基吡啶的摩尔比为0.002:1-0.05:1。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：2-溴-6-吡唑基吡啶2与2-氨基吡啶3的反应所用碱为碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠，碱与2-溴-6-吡唑基吡啶的摩尔比为0.5:1-2:1。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：2-溴-6-吡唑基吡啶2与2-氨基吡啶3反应的溶剂为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中的一种或者两种。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：2-溴-6-吡唑基吡啶2与2-氨基吡啶3的摩尔比为1:1-1:3；反应温度为70-150℃；反应时间为5-15小时。