CN105153158B - 一种医药中间体稠合氮环衍生物的合成方法 - Google Patents

一种医药中间体稠合氮环衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种下式(III)所示稠合氮环衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、助剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素。所述方法通过多种技术特征的协同作用，例如催化剂、有机配体、助剂、碱和有机溶剂等的综合作用，从而可以高产率得到目的产物，为医药中间体合成领域提供了廉价原料，在工业化生产中具有极大的优势和生产潜力。

Description

一种医药中间体稠合氮环衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体稠合氮环衍生物的合成方法，属于有机化学合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
在有机化学尤其是医药领域，含氮杂环是一种用于构建生物活性分子的母核结构，也是药物分子进行化学修饰或改造的常用结构，许多含有含氮杂环的化合物均表现出优异的药理活性。
因此，研究含氮杂环化合物的新型催化合成工艺对药物合成领域来说是十分迫切和必要的。
迄今为止，含氮杂环化合物的合成方法主要有胺类化合物的环化反应、氰基化合物的环化反应、例如：
中国专利申请2014107593031公开了一种异喹啉化合物的合成方法，通过二氰基化合物与芳基硼化合物进行反应而得到，其反应式如下：
Michael C.Willis等(“Palladium-Catalyzed Tandem Alkenyl and Aryl CNBond Formation:A Cascade N-Annulation Route to1-Functionalized Indoles”,Angew.Chem.Int.Ed.,2005,44,403-406)报道了一种N-环化路线制备功能化吲哚类化合物的反应方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了合成稠合氮环衍生物的多种方法，但对于该类化合物的合成方法，仍存在继续研究的必要，这不但对于医药工业具有良好的应用前景，而且也很有研究的价值和必要，这也正是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
发明内容
为了寻求稠合氮环衍生物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示稠合氮环衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、助剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的所述C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为[Pd(MeCN)4](BF4)2((四乙腈四氟硼酸钯))与三氟乙酸银的混合物，其中[Pd(MeCN)4](BF4)2与三氟乙酸银的摩尔比为2:1-2，例如可为2:1、2:1.5或2:2。
在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为2,2’-联吡啶或4,4’-联吡啶中的任意一种，最优选为4,4’-联吡啶。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐、1-羟乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐或1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐中的任意一种，最优选为1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、吡啶、碳酸钠、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的任意一种，最优选为DMPA。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为苯、甲苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、甘醇二甲醚、氯苯、聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为PEG-200与乙腈的混合物，其中PEG-200与乙腈的体积比为1:3。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的[Pd(MeCN)4](BF4)2((四乙腈四氟硼酸钯))与三氟乙酸银的总摩尔用量的比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.08-0.14，例如可为1:0.08、1:0.11或1:0.14。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：将反应体系自然冷却至室温，然后调节反应体系的pH值为中性，用饱和食盐水充分洗涤，再加入二氯甲烷充分振荡萃取2-4次，分离并合并有机相，减压浓缩，残留物上硅胶柱分离色谱，以体积比为1:1:3的氯仿、石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的稠合氮环衍生物的合成方法，所述方法通过多种技术特征的协同作用，例如催化剂、有机配体、助剂、碱和有机溶剂等的综合作用，从而可以高产率得到目的产物，为医药中间体合成领域提供了廉价原料，在工业化生产中具有极大的优势和生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(体积比为1:3的PEG-200与乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、150mmol式(II)化合物、10mmol催化剂(为6.7mmol[Pd(MeCN)4](BF4)2与3.3mmol三氟乙酸银的混合物)、10mmol有机配体4,4’-联吡啶、8mmol助剂1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐和150mmol碱DMPA，然后升温至60℃并在该温度下搅拌反应10小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节反应体系的pH值为中性，用饱和食盐水充分洗涤，再加入二氯甲烷充分振荡萃取2-4次，分离并合并有机相，减压浓缩，残留物上硅胶柱分离色谱，以体积比为1:1:3的氯仿、石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为96.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.24(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.92-7.78(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.26-7.17(m,3H),7.13-7.05(m,2H),7.01(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.74-6.67(m,2H),6.58(s,1H),3.66(s,3H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(体积比为1:3的PEG-200与乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、175mmol式(II)化合物、15mmol催化剂(为7.5mmol[Pd(MeCN)4](BF4)2与7.5mmol三氟乙酸银的混合物)、12mmol有机配体4,4’-联吡啶、14mmol助剂1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐和200mmol碱DMPA，然后升温至70℃并在该温度下搅拌反应8小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节反应体系的pH值为中性，用饱和食盐水充分洗涤，再加入二氯甲烷充分振荡萃取2-4次，分离并合并有机相，减压浓缩，残留物上硅胶柱分离色谱，以体积比为1:1:3的氯仿、石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为96.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.26(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),7.88(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.23-7.11(m,4H),7.03(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),6.96-6.85(m,4H),6.55(s,1H),3.73(s,3H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(体积比为1:3的PEG-200与乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、200mmol式(II)化合物、12mmol催化剂(为7.5mmol[Pd(MeCN)4](BF4)2与4.5mmol三氟乙酸银的混合物)、15mmol有机配体4,4’-联吡啶、11mmol助剂1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐和250mmol碱DMPA，然后升温至80℃并在该温度下搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节反应体系的pH值为中性，用饱和食盐水充分洗涤，再加入二氯甲烷充分振荡萃取2-4次，分离并合并有机相，减压浓缩，残留物上硅胶柱分离色谱，以体积比为1:1:3的氯仿、石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为96.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.35(d,J＝3.7Hz,1H),8.03-7.94(m,1H),7.48-7.21(m,7H),7.12(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.05-6.92(m,2H),6.73(s,1H)。
实施例4-9
实施例4-6：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分[Pd(MeCN)4](BF4)2外，其它操作均相同，从而重复实施了实施例1-3，得到实施例4-6。
实施例7-9：除将催化剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分三氟乙酸银外，其它操作均相同，从而重复实施了实施例1-3，得到实施例7-9。
结果见下表1。
表1
由此可见，当使用单一组分催化剂时，产物产率有明显减低。而当使用[Pd(MeCN)4](BF4)2和三氟乙酸银的混合催化剂时，取得了非常高的产物产率(见实施例1-3)，这证明这两种组分之间发挥了独特的催化协同作用。
实施例10-15
实施例10-12：除将有机配体替换为2,2’-联吡啶外，其它操作均相同，从而重复实施了实施例1-3，得到实施例10-12。
实施例13-15：除将有机配体予以省略外，其它操作均相同，从而重复实施了实施例1-3，得到实施例13-15。
结果见下表2。
表2
由此可见，4,4’-联吡啶具有最好的效果，即便是与其非常类似的2,2’-联吡啶，产率也有明显的降低。而当不使用任何配体时，产物产率降低更为明显，这证明了使用有机配体的重要性。
实施例16-24
实施例16-18：除将助剂替换为1,2-二甲基-3-羟乙基咪唑六氟磷酸盐外，其它操作均相同，从而重复实施了实施例1-3，得到实施例16-18。
实施例19-21：除将助剂替换为1-羟乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐外，其它操作均相同，从而重复实施了实施例1-3，得到实施例19-21。
实施例22-24：除将助剂予以省略外，其它操作均相同，从而重复实施了实施例1-3，得到实施例22-24。
结果见下表3。
表3
由此可见，1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐具有最好的效果，其它类似主句均导致产率有显著降低。也可以看出，当不使用任何助剂时，产率有了更进一步的降低，这证明助剂的使用，确实能提高产物产率。
实施例25-34
除使用下表中不同碱外，其它操作均不变，从而对应不同的实施例而得到了实施例25-34，具体所使用的碱、实施例对应关系和产物产率见下表4。
表4
由此可见，在所有的碱中，DMPA具有最好的效果，其它碱均导致产率有一定程度的降低，即便是与DMPA非常类似的吡啶的产率也仅有83.7％。
实施例35-42
除使用下表5中的有机溶剂代替PEG-200与乙腈的混合有机溶剂外，其它操作均不变，从而对应不同的实施例而得到了实施例35-42，具体所使用的有机溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表5。
表5
由此可见，当使用单一溶剂时，产率均有明显降低，即便是使用PEG-200或乙腈，产率也分别降低至86.2％和89.6％。但出人意料的是，当使用PEG-200与乙腈的复合有机溶剂时，产率有了大幅度的改善(见实施例1-3的产率)，这是非显而易见的。
综合上述，本发明提供了一种可用作医药中间体的稠合氮环衍生物的合成方法，所述方法通过多种技术特征的协同作用，例如催化剂、有机配体、助剂、碱和有机溶剂等的综合作用，从而可以高产率得到目的产物，为医药中间体合成领域提供了廉价原料，在工业化生产中具有极大的优势和生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种下式(III)所示稠合氮环衍生物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、有机配体、助剂和碱存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理而得到所述式(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
所述催化剂为四乙腈四氟硼酸钯与三氟乙酸银的混合物，其中四乙腈四氟硼酸钯与三氟乙酸银的摩尔比为2:1-2；
所述有机配体为2,2’-联吡啶或4,4’-联吡啶中的任意一种；
所述助剂为1-乙基-3-甲基咪唑二氰胺盐；
所述碱为二甲氨基吡啶；
所述有机溶剂为聚乙二醇200与乙腈的混合物，其中聚乙二醇200与乙腈的体积比为1:3。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机配体为4,4’-联吡啶。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.15。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.15。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.08-0.14。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5。
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