CN105001156A - 一种喹啉衍生物的三组分反应体系合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(IV)所示喹啉衍生物的合成方法，所述方法包括：在氧气氛围下，于催化剂、活化剂和含氮配体存在下，下式(I)化合物、下式(II)化合物和下式(III)化合物在有机溶剂中发生环化反应，从而得到所述式(IV)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过催化剂、活化剂、含氮配体和溶剂的综合选择，从而使得它们之间发挥了独特的协同效果，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用潜力和工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹啉衍生物的合成方法，更特别地涉及一种喹啉衍生物的三组分体系合成方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
喹啉，又称苯并吡啶，是一种非常重要的有机杂环化合物，其通常可用于制备烟酸类及羟基喹啉类药物，以及菁蓝色素、感光色素、农药8-羟基喹啉酮等产品，具有广泛的实际应用价值。因而，喹啉类化合物的有机合成一直受到广大研究人员的瞩目。
近年来，C-H的直接功能化反应是一类被广泛使用的用于高效和选择性构建C-C键的方法。2004年，科研人员就首次提出了一种CDC(交叉脱氢偶联)反应，其采用铜催化实现了N-苯基四氢异喹啉与苯乙炔的反应。
自此以后，有关CDC反应方法的研究得到了快速的发展。如以下示例：
Jia Xiaodong等(“Catalytic Radical Cation Salt Induced Csp3-HFunctionalization of Glycine Derivatives:Synthesis of SubstitutedQuinolines”,Organic Letters,2012,14,4030-4033)报道了一种甘氨酸衍生物与苯乙烯类化合物的偶联环化反应，实现了喹啉类衍生物的成功制备，其反应式如下：
JiaXiaodong等(“Catalytic Oxidation of C(sp3)-H Bonds Induced bya Radical Cation Salt:Construction of 1,4-Dihydropyridines Using aFragment-Reassembly Strategy”,Adv.Synth.Catal.,2014,356,1210-1216)报道了一种1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法，其采用阳离子盐自由基催化诱导甘氨酸衍生物反应，实现了分子间的环化偶联，其反应式如下：
然而现有技术对于采用CDC类方法制备2,4-二芳基喹啉类的衍生物的研究却鲜有报道，更没有使用三种简单组分来一步合成喹啉衍生物的现有技术，进一步地对于如何改善该类化合物的合成收率研究更是未见报道。基于这些问题，本发明人旨在提出一种通过三组分反应体系进行反应，从而一步合成得到喹啉衍生物的新型合成方法，并通过对试剂种类的筛选和组合有效促进反应进行，最终达到高收率的目的，具有广泛的工业应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(IV)所示喹啉衍生物的合成方法，
所述方法包括：在氧气氛围下，于催化剂、活化剂和含氮配体存在下，下式(I)化合物、下式(II)化合物和下式(III)化合物在有机溶剂中发生环化反应，从而得到所述式(IV)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基的含义是指上述的C1-C6烷基与氧原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
其中，X最优选为Br。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为茂铁类化合物。
其中，所述茂铁类化合物为二茂铁、氨基二茂铁、氰基二茂铁或乙酰基二茂铁，最优选为乙酰基二茂铁。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲磺酰基)亚胺盐与Et2SiH2(二乙基硅烷)的混合物，其中N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐与Et2SiH2的摩尔比为1:0.1-0.2，优选为1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体为卟啉、2,2’-联吡啶或邻菲罗啉中的任何一种，最优选为卟啉。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为苯、乙醇、聚乙二醇400(PEG-400)、乙腈、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、甲苯、聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一种，最优选为PEG-200。
所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择和确定，例如便于反应进行以及后处理即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，非限定性地例如可1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:2-3，非限定性地例如可1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.1，非限定性地例如可为1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述活化剂的两种组分的摩尔用量之和的比为1:0.04-0.08，例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.06-0.1，例如可为1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-80℃，例如可为50℃、60℃、70℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理为：反应完毕后，趁热过滤，滤液中加入适量碳酸钠的甲醇饱和溶液，将所得的混合液使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将有机相用去离子水充分洗涤，所得有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种通过三组分反应体系进行反应，从而一步合成得到喹啉衍生物的新型合成方法，所述合成方法通过催化剂、活化剂、含氮配体以及溶剂的组合选择和使用，从而相互之间发挥了协同作用，可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广阔的工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氧气氛围下，向适量溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、4mmol催化剂乙酰基二茂铁、4mmol活化剂(为摩尔比1:0.1的N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲磺酰基)亚胺盐与Et2SiH2(二乙基硅烷)的混合物)和6mmol含氮配体卟啉，加热升温至50℃，并在该温度下搅拌反应10小时。
反应完毕后，趁热过滤，滤液中加入适量碳酸钠的甲醇饱和溶液，将所得的混合液使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将有机相用去离子水充分洗涤，所得有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为98.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ:8.23(d,J＝7.3Hz,2H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.67(s,1H),7.63-7.51(m,8H),7.51-7.43(m,1H),2.52(s,3H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):295.14。
实施例2
在氧气氛围下，向适量溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、7mmol催化剂乙酰基二茂铁、6mmol活化剂(为摩尔比1:0.15的N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲磺酰基)亚胺盐与Et2SiH2(二乙基硅烷)的混合物)和8mmol含氮配体卟啉，加热升温至60℃，并在该温度下搅拌反应8小时。
反应完毕后，趁热过滤，滤液中加入适量碳酸钠的甲醇饱和溶液，将所得的混合液使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将有机相用去离子水充分洗涤，所得有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.9％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:8.28-8.17(m,3H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.66(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.61-7.46(m,8H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):315.08。
实施例3
在氧气氛围下，向适量溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、300mmol上式(III)化合物、10mmol催化剂乙酰基二茂铁、8mmol活化剂(为摩尔比1:0.2的N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲磺酰基)亚胺盐与Et2SiH2(二乙基硅烷)的混合物)和10mmol含氮配体卟啉，加热升温至80℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应完毕后，趁热过滤，滤液中加入适量碳酸钠的甲醇饱和溶液，将所得的混合液使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将有机相用去离子水充分洗涤，所得有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:8.17(d,J＝7.0Hz,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.62-7.41(m,6H),7.09(d,J＝7.1Hz,2H),3.95(s,3H),2.47(s,3H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):325.15。
实施例4
在氧气氛围下，向适量溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、6mmol催化剂乙酰基二茂铁、7mmol活化剂(为摩尔比1:0.15的N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲磺酰基)亚胺盐与Et2SiH2(二乙基硅烷)的混合物)和9mmol含氮配体卟啉，加热升温至70℃，并在该温度下搅拌反应7小时。
反应完毕后，趁热过滤，滤液中加入适量碳酸钠的甲醇饱和溶液，将所得的混合液使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将有机相用去离子水充分洗涤，所得有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到上式(III)化合物，产率为98.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:8.19-8.14(m,3H),7.78(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(s,2H),7.53(t,J＝6.9Hz,2H),7.51-7.38(m,3H),2.52(s,3H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):375.04。
实施例5-16
实施例5-8：分别将实施例1-4中的催化剂由乙酰基二茂铁替换为二茂铁，其它操作均相同，从而得到了实施例5-8。
实施例9-12：分别将实施例1-4中的催化剂由乙酰基二茂铁替换为氨基二茂铁，其它操作均相同，从而得到了实施例9-12。
实施例13-16：分别将实施例1-4中的催化剂由乙酰基二茂铁替换为氰基二茂铁，其它操作均相同，从而得到了实施例13-16。
结果如下表1所示：
表1
实验结果表明，催化剂种类的不同会引起反应催化效果的显著差别，虽然同为茂铁类催化剂，但乙酰基二茂铁具有最好的催化效果，而其它的茂铁类化合物的催化效果均有显著降低。
实施例17-24
实施例17-20：分别将实施例1-4中的含氮配体由卟啉替换为2,2’-联吡啶，其它操作均相同，从而得到了实施例17-20。
实施例21-24：分别将实施例1-4中的含氮配体由卟啉替换为邻菲罗啉，其它操作均相同，从而得到了实施例21-24。
结果如下表2所示：
表2
由此可见，含氮配体的种类同样显著影响着最终的反应结果，其中，卟啉具有最好的效果。
实施例25-36
实施例25-28：分别将实施例1-4中的活化剂由双组分替换为其中的单一组分N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲磺酰基)亚胺盐(其用量为原来两种组分的总用量)，其它操作均相同，从而得到了实施例25-28。
实施例29-32：分别将实施例1-4中的活化剂由双组分替换为其中的单一组分Et2SiH2(其用量为原来两种组分的总用量)，其它操作均相同，从而得到了实施例29-32。
实施例33-36：实施例1-4中均未加入活化剂，其它操作均不变，从而得到了实施例33-36。
结果如下表3所示：
表3
注：“--”表示无。
由此可见，双组分活化剂的使用可以极大地提高产物产率，而当使用其中的任何一种单组分时，均导致产率有显著降低。而当不使用活化剂时，则产率很低，已经失去了研究和应用的意义。这证明了N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲磺酰基)亚胺盐和Et2SiH2能够发挥独特的协同效果，从而活化了反应，提高了产率。
实施例37-44
除将实施例1-4中的溶剂由PEG-200替换为如下的溶剂外，其它操作均不变，从而得到了实施例37-44，所使用的溶剂、对应关系和产物产率见下表4。
表4
由此可见，溶剂的种类对于最终的产物产率有一定程度的影响，但PEG-200具有最好的效果，甚至要远高于非常类似的PEG-400。
综合上述，本发明提供了一种通过三组分反应体系进行反应，从而一步合成得到喹啉衍生物的新型合成方法，所述方法通过催化剂、活化剂、含氮配体和溶剂的综合选择，从而使得它们之间发挥了独特的协同效果，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用潜力和工业化前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(IV)所示喹啉衍生物的合成方法，
所述方法包括：在氧气氛围下，于催化剂、活化剂和含氮配体存在下，下式(I)化合物、下式(II)化合物和下式(III)化合物在有机溶剂中发生环化反应，从而得到所述式(IV)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为茂铁类化合物，所述茂铁类化合物为二茂铁、氨基二茂铁、氰基二茂铁或乙酰基二茂铁，最优选为乙酰基二茂铁。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲磺酰基)亚胺盐与Et2SiH2(二乙基硅烷)的混合物，其中N-丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐与Et2SiH2的摩尔比为1:0.1-0.2，优选为1:0.15。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述含氮配体为卟啉、2,2’-联吡啶或邻菲罗啉中的任何一种，最优选为卟啉。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为苯、乙醇、聚乙二醇400(PEG-400)、乙腈、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、甲苯、聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一种，最优选为PEG-200。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:2-3。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.1。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.06-0.1。
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