CN104761558B - 一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法 - Google Patents

一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104761558B
CN104761558B CN201510166721.4A CN201510166721A CN104761558B CN 104761558 B CN104761558 B CN 104761558B CN 201510166721 A CN201510166721 A CN 201510166721A CN 104761558 B CN104761558 B CN 104761558B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
reaction
alkyl
quinazolinone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201510166721.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104761558A (zh
Inventor
杨渭光
陈久喜
乔瑞
陈芳林
吴华悦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wenzhou University
Original Assignee
Wenzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wenzhou University filed Critical Wenzhou University
Priority to CN201510166721.4A priority Critical patent/CN104761558B/zh
Publication of CN104761558A publication Critical patent/CN104761558A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104761558B publication Critical patent/CN104761558B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

本发明涉及一种一锅法合成下式(I)所示的喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法，所述方法为：以钯化合物作为催化剂，在氧化剂存在下，于复合溶剂中，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，从而得到式(I)衍生物：其中：R1、R2、R3各自独立地选自H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C1‑C6烷氧基、卤素、卤代C1‑C6烷基或卤代C1‑C6烷氧基。本发明的所述能够使式(II)与式(III)化合物顺利发生一锅法反应，并能以良好产率得到目的产物，具有很高的理论研究价值和应用价值。

Description

一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法
技术领域
本发明提供了一种稠环类化合物的方法,更特别地涉及一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法,属于有机化学合成领域。
背景技术
喹唑啉酮作为一类新型的多环含氮杂环化合物，可作为活性药物、农药化合物等的结构构建片段，在有机化学领域具有重要的作用，从而在多个具体应用领域例如医药、农业、化工等有着广泛的应用前景。目前，许多喹唑啉酮类药物已广泛应用于现实生活中，如抗高血压药哌唑嗪、利尿药甲苯喹唑酮等。而在农业方面，其可用作杀菌剂，除草剂等。例如，目前已有高效杀螨剂Fenazaquin作为农用杀菌剂被推向市场，而将喹唑啉酮杂环骨架改造后可用于制作除草剂，如优秀的商品化除草剂灭草松即是由硫代替喹唑啉酮杂环骨架的2-位骨架的碳合成而制得。
除上述应用外，喹唑啉酮类衍生物还可用作有机荧光剂、作为添加剂可以使液体石蜡的抗磨减摩性能大幅度提高，另外其在电镀、金属提取以及冶炼等行业的应用也极为广泛。
由此可见，喹唑啉酮衍生物具有较广阔的应用前景。正是由于它们的优异性能和巨大潜力，科学家们对其合成进行了大量的研究，在近年来开发了多种合成方法和路线。
K.Siva Kumar等人(“A new cascade reaction:concurrentconstruction of six and five membered rings leading to novel fusedquinazolinones”,Organic&Biomolecular Chemistry,2012,10,3098-3103)中公开了靛红酸酐类化合物与R-NH-NH2反应而制得喹唑啉酮苯并吲哚类化合物，其中使用Pd(PPh3)为催化剂，BINAP为配体。
Dong-Sheng Chen等人(“Copper(I)-catalyzed synthesis of 5-aryli–dazolo[3,2-b]quinazolin-7(5H)-one via Ullman-type reaction”,TheJournal Organic Chemistry,2013,78,5700-5704)公开了以2-氨基-N’-芳基苯酰肼和o-卤代苯甲醛在CuBr和碳酸铯存在下发生反应，得到5-芳基吲唑并[3,2-b]喹唑啉-7-(5H)-酮。
Weiguang,Yang等人(“Copper-catalyzed intramolecular C-N bondformation reaction of 3-amino-2-(2-bromophenyl)dihydroquinazolinon–es:synthesis of indazolo[3,2-b]quinazolinones”,Tetrahedron,2013,69,9852-9856)公开了3-氨基-2-(2-溴苯基)二氢喹唑啉酮以铜化合物/L-脯氨酸为催化剂，在碳酸铯存在下于氮气气氛中发生反应，而得到喹唑啉酮并吲唑化合物。
但这些方法均使用卤化合物为底物进行偶联反应，同时使用Cu化合物或金属络合物作为催化剂。而众所周知，卤化物的使用已经对环境污染造成了极大的破坏。
本申请人的CN201310717678.7公开了不使用卤化物的喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法，所述方法是以钯化合物作为催化剂，在碱和分子筛存在下，于氧气氛围中，式(II)化合物发生分子内脱氢偶联反应，从而得到式(I)衍生物：
本申请人的CN 201410164235.4公开了一种喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法，所述方法以钯化合物作为催化剂，在氧化剂存在下，于酸性有机溶剂中，式(II)化合物发生分子内脱氢偶联反应，从而得到式(I)衍生物：
但在这两种方法中，均需要首先合成式(II)化合物，然后将其分离出来，再继续反应从而得到式(I)化合物。而且，在式(II)和式(I)化合物的合成方法中，均需要不同的反应条件和反应试剂。因此，不但导致了反应步骤繁琐，而且两步的总产率并不高(低于60％)。
因此，发展一种更为简单、收率更高的合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法仍是非常有必要的，这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，寻求合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的全新和简单方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。
在此，申请人意欲说明的是，本发明的技术方案是在国家自然科学基金(项目批准号：21102105)的资助下得以完成，在此表示感谢。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法，更具体而言，涉及一种一锅法合成下式(I)所示的喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法，
所述方法为：以钯化合物作为催化剂，在氧化剂存在下，于复合溶剂中，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，从而得到式(I)衍生物：
其中：
R1、R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。
在本发明的所述方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述方法中，除非另有规定，自始至终，C2-C6烯基的含义是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。
在本发明的所述方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明的所述方法中，作为一种例举，R1可为H、甲基或甲氧基。
在本发明的所述方法中，作为一种例举，R2可为H、甲基或Cl。
在本发明的所述合成方法中，作为一种例举，R3可为H、甲基或Cl。
在本发明的所述方法中，作为催化剂的所述钯化合物为有机钯化合物。
所述有机钯化合物可为乙酸钯(Pd(OAc)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、双三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯(dppePdCl2)、二(乙氰基)氯化钯(PdCl2(CH3CN)2)、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)、1,5-环辛二烯氯化钯(PdCl2(cod))中的任何一种或任何多种的混合物。
作为催化剂的所述钯化合物最优选为Pd(OAc)2。
在本发明的所述方法中，所述氧化剂为过硫酸钾(K2S2O8)。
在本发明的所述方法中，所述复合溶剂为有机溶剂组分A与离子液体组分B的混合物，其中，A与B的体积为4-6:1，例如可为4:1、5:1或6:1。
其中，所述有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙苯、邻二甲苯、氯苯、丙三醇中的任意一种，最优选为DMA。
其中，所述离子液体组分B选自N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐、1-丁基-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙基}-吡啶氯化盐、N-乙基吡啶六氟磷酸盐、N-乙基-3-甲基吡啶溴化盐或1-丁基-2,3-二甲基咪唑亚磷酸己酯中的任意一种；最优选为1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限制，本领域技术人员可根据方便后续处理而进行合适选择，这是本领域中的常规技术手段，在此不再一一赘述。
在本发明的所述方法中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，非限定性地例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述方法中，式(II)化合物与催化剂(即钯化合物)的摩尔比为1:0.01-0.1，非限定性地例如可为1:0.01、1:0.03、1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述方法中，式(II)化合物与氧化剂(即K2S2O8)的摩尔比为1:3-4，非限定性地例如可为1:3、1:3.5或1:4。
在本发明的所述方法中，反应温度为80-120℃，非限定性地例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间，其通常为15-40小时，非限定性地例如为15小时、20小时、25小时、30小时、35小时或40小时。
在本发明的所述方法中，反应结束后的后处理可为结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到目标产物式(I)化合物。
如上所述，本发明通过合适催化剂、氧化剂和溶剂的选择与协同作用，从而可用一锅法而一步得到式(I)化合物。与现有技术相比，大大缩短了反应历程，简化了反应条件，同时取得了良好的产率，为该类化合物的制备提供了新的合成路线，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向反应器中的有机溶剂组分A与离子液体组分B组成的适量混合溶剂(其中组分A为DMA，组分B为1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐，两者体积比为5:1)中，加入100mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、1mmol Pa(OAc)2和300mmol K2S2O8；搅拌下升温至80℃，并在该温度下反应40小时。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到目标产物式(I)化合物。产率为85.9％，纯度为99.2％(HPLC)。
熔点：230-231℃；
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.34-8.32(m,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.83-7.80(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.50-7.35(m,7H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H)。
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.5,149.2,148.8,148.3,141.9,134.1,133.5,129.6(2C),128.7,127.1,126.8,125.5,124.7(2C),124.4,123.4,119.9,118.9,112.5。
实施例2
向反应器中的有机溶剂组分A与离子液体组分B组成的适量混合溶剂(其中组分A为DMA，组分B为1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐，两者体积比为4:1)中，加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、5mmol Pa(OAc)2和350mmol K2S2O8；搅拌下升温至100℃，并在该温度下反应30小时。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:10，从而得到目标产物式(I)化合物。产率为88.4％，纯度为98.8％(HPLC)。
熔点：184-185℃；
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.34-8.32(m,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.28-7.24(m,4H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),2.40(s,3H)。
13CNMR(125Mz,CDCl3)δ156.5,149.4,148.7,148.3,139.3,138.8,134.1,135.5,130.3(2C),127.0,126.8,125.4,124.7(2C),124.3,123.3,119.9,118.8,112.5,21.4。
实施例3
向反应器中的有机溶剂组分A与离子液体组分B组成的适量混合溶剂(其中组分A为DMA，组分B为1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐，两者体积比为6:1)中，加入100mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、10mmol Pa(OAc)2和400mmol K2S2O8；搅拌下升温至120℃，并在该温度下反应20小时。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:7，从而得到目标产物式(I)化合物。产率为89.2％，纯度为99.1％(HPLC)。
熔点：240-242℃；
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.32-8.30(m,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.49-7.41(m,4H),7.32-7.30(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H)。
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.5,148.9,148.7,148.1,140.5,134.5,134.2,133.6,129.9(2C),127.2,126.8,126.2(2C),125.7,124.7,123.5,119.8,119.0,112.4。
实施例4
向反应器中的有机溶剂组分A与离子液体组分B组成的适量混合溶剂(其中组分A为DMA，组分B为1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐，两者体积比为5:1)中，加入100mmol上式(II)化合物、180mmol上式(III)化合物、3mmol Pa(OAc)2和300mmol K2S2O8；搅拌下升温至110℃，并在该温度下反应15小时。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8，从而得到目标产物式(I)化合物。产率为87.8％，纯度为98.6％(HPLC)。
熔点：241-242℃；
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝7.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.49-7.34(m,6H),7.22-7.20(m,1H),2.50(s,3H)。
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.4,149.2,147.8,146.8,142.1,135.8,135.7,133.3(2C),129.6,128.6,126.9,126.1,124.5(2C),124.4,123.2,119.7,119.1,112.5,21.5。
实施例5
向反应器中的有机溶剂组分A与离子液体组分B组成的适量混合溶剂(其中组分A为DMA，组分B为1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐，两者体积比为6:1)中，加入100mmol上式(II)化合物、220mmol上式(III)化合物、7mmol Pa(OAc)2和380mmol K2S2O8；搅拌下升温至100℃，并在该温度下反应35小时。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:10，从而得到目标产物式(I)化合物。产率为88.3％，纯度为99.2％(HPLC)。
熔点：222-224℃。
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.24-8.23(m,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝3.0Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.49-7.35(m,7H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H)，3.00(s,3H)。
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ157.6,156.1,148.9,146.5,143.4,142.1,133.0,129.6(2C),128.7,128.6,125.0,124.7(2C),124.4,123.0,120.6,119.1,112.4,105.6,55.8。
实施例6
向反应器中的有机溶剂组分A与离子液体组分B组成的适量混合溶剂(其中组分A为DMA，组分B为1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐，两者体积比为4:1)中，加入100mmol上式(II)化合物、260mmol上式(III)化合物、9mmol Pa(OAc)2和320mmol K2S2O8；搅拌下升温至90℃，并在该温度下反应30小时。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到目标产物式(I)化合物。产率为86.7％，纯度为98.7％(HPLC)。
熔点：254-255℃；
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.50-7.42(m,4H),7.35(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),2.46(s,3H)。
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.6,149.7,148.9,148.4,145.0,142.1,134.1,129.6(2C),128.6,127.0,126.8,126.2,125.3,124.7(2C),123.0,119.8,116.5,112.4,22.6。
实施例7
向反应器中的有机溶剂组分A与离子液体组分B组成的适量混合溶剂(其中组分A为DMA，组分B为1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐，两者体积比为5:1)中，加入100mmol上式(II)化合物、170mmol上式(III)化合物、6mmol Pa(OAc)2和370mmol K2S2O8；搅拌下升温至80℃，并在该温度下反应28小时。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:7，从而得到目标产物式(I)化合物。产率为87.2％，纯度为99.5％(HPLC)。
熔点：212-213℃。
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.33-8.31(m,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.83(m,1H),7.52-7.45(m,4H),7.40-7.35(m,3H),7.18(s,1H)。
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ156.3,149.6,148.6,147.4,141.2,139.9,134.3,129.8(2C),129.1,127.1,126.8,125.7,125.3,124.7(2C),124.4,119.8,117.4,112.6。
由上述实施例1-7可看出，当采用本发明的所述方法时，能够由式(II)化合物和式(III)化合物在同一条件下以一锅法得到目的产物，反应过程简单，同时具有良好的产率和纯度。
实施例8-14：催化剂的考察
除将其中的催化剂由Pd(OAc)2替换为如下的钯化合物外，以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例8-14，所使用钯化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
注：Nd表示未生成。
由上表可看出，当使用其它钯化合物时，产物产率大幅度降低，甚至不能得到产物，由此证明了对于该一锅法反应，Pd(OAc)2具有独特的催化效果。
实施例15-21：氧化剂的考察
除将其中的K2S2O8替换为如下的氧化剂外，以与实施例1-7相同的方式而分别实施了实施例15-21，所使用氧化剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
注：Nd表示未生成。
由上表可看出，当使用其它氧化剂时，产物产率大幅度降低，甚至不能得到产物，由此证明了对于该一锅法反应，K2S2O8具有最好的氧化效果。
实施例22-63：溶剂组分A的考察
实施例22-28：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的有机溶剂组分A由DMA替换为同等用量的DMF外，其它操作均不变，而得到了实施例22-28。
实施例29-35：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的有机溶剂组分A由DMA替换为同等用量的DMSO外，其它操作均不变，而得到了实施例29-35。
实施例36-42：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的有机溶剂组分A由DMA替换为同等用量的乙苯外，其它操作均不变，而得到了实施例36-42。
实施例43-49：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的有机溶剂组分A由DMA替换为同等用量的邻二甲苯外，其它操作均不变，而得到了实施例43-49。
实施例50-56：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的有机溶剂组分A由DMA替换为同等用量的氯苯外，其它操作均不变，而得到了实施例50-56。
实施例57-63：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的有机溶剂组分A由DMA替换为同等用量的丙三醇外，其它操作均不变，而得到了实施例57-63。
所得产物产率见下表。
由上表可见，有机溶剂组分的种类对反应结果有显著的影响，其中当使用DMA时具有最好的技术效果，即便是将其替换为非常类似的DMF，产物产率也有显著降低。由此证明了DMA能够1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐一起协同发挥最好的技术效果。
实施例64-112：溶剂组分B的考察
实施例64-70：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的离子液体组分B由1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐替换为同等用量的N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐外，其它操作均不变，而得到了实施例64-70。
实施例71-77：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的离子液体组分B由1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐替换为同等用量的1-丁基-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐外，其它操作均不变，而得到了实施例71-77。
实施例78-84：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的离子液体组分B由1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐替换为同等用量的N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐外，其它操作均不变，而得到了实施例78-84。
实施例85-91：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的离子液体组分B由1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐替换为同等用量的1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基]-乙基}-吡啶氯化盐外，其它操作均不变，而得到了实施例85-91。
实施例92-98：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的离子液体组分B由1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐替换为同等用量的N-乙基吡啶六氟磷酸盐外，其它操作均不变，而得到了实施例92-98。
实施例99-105：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的离子液体组分B由1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐替换为同等用量的N-乙基-3-甲基吡啶溴化盐外，其它操作均不变，而得到了实施例99-105。
实施例106-112：除分别将实施例1-7的混合溶剂中的离子液体组分B由1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐替换为同等用量的1-丁基-2,3-二甲基咪唑亚磷酸己酯外，其它操作均不变，而得到了实施例106-112。
所得产物产率见下表。
由上表可见，离子液体组分的种类对反应结果有显著的影响，其中当使用1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐具有最好的技术效果，即便是将其替换为非常类似的1-丁基-2,3-二甲基咪唑亚磷酸己酯，产物产率也有显著降低。由此证明了1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐能够与DMA一起协同发挥最好的技术效果。
实施例113-126：单一溶剂的考察
实施例113-119：除将实施例1-7中的混合溶剂均替换为单一溶剂DMA外，其它操作均不变，而得到了实施例113-119。
实施例120-126：除将实施例1-7中的混合溶剂均替换为单一溶剂1-丁基-2,3-二甲基咪唑亚磷酸己酯外，其它操作均不变，而得到了实施例120-126。
所得产物产率见下表。
由上表可见，当采用单一溶剂组分时，产物产率均有显著降低，这证明只有同时采用DMA与1-丁基-2,3-二甲基咪唑亚磷酸己酯的混合溶剂，才能取得本发明的良好产率。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(II)与式(III)化合物顺利发生一锅法反应，并能以良好产率得到目的产物，该效果的取得，依赖于催化剂、氧化剂、溶剂体系的相互协同作用的，当改变其中任何一种要素时，均导致产物产率有显著降低。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种一锅法合成下式(I)所示的喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法，
所述方法为：以钯化合物作为催化剂，在氧化剂存在下，于复合溶剂中，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应，从而得到式(I)衍生物：
其中：
R1、R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
所述钯化合物为乙酸钯；
所述氧化剂为过硫酸钾；
所述复合溶剂为有机溶剂组分A与离子液体组分B的混合物，其中，A与B的体积为4-6:1；
所述有机溶剂A为N,N-二甲基乙酰胺；
所述离子液体组分B为1,2,3-三甲基咪唑磷酸二甲酯盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01-0.1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:3-4。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：反应温度为80-120℃；反应时间为15-40小时。
CN201510166721.4A 2015-04-10 2015-04-10 一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法 Expired - Fee Related CN104761558B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510166721.4A CN104761558B (zh) 2015-04-10 2015-04-10 一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510166721.4A CN104761558B (zh) 2015-04-10 2015-04-10 一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104761558A CN104761558A (zh) 2015-07-08
CN104761558B true CN104761558B (zh) 2016-09-21

Family

ID=53643698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510166721.4A Expired - Fee Related CN104761558B (zh) 2015-04-10 2015-04-10 一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104761558B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105601633A (zh) * 2015-10-14 2016-05-25 李乃温 一种吡咯并吲哚类化合物的催化合成方法
CN106377530B (zh) * 2016-08-29 2019-05-24 温州医科大学附属第二医院 一种治疗癌症尤其是肝癌的药物组合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4223143A (en) * 1978-12-11 1980-09-16 Siegfried Aktiengesellschaft Quinazoline derivatives
CN101429165A (zh) * 2007-11-09 2009-05-13 温州大学 一种喹唑啉酮类化合物的合成方法
CN102388037A (zh) * 2009-02-10 2012-03-21 詹森药业有限公司 作为脯氨酰羟化酶抑制剂的喹唑啉酮
CN102382001A (zh) * 2011-09-21 2012-03-21 温州大学 一种邻氨基芳甲酸芳基酯衍生物的合成方法
CN103664963A (zh) * 2013-12-23 2014-03-26 温州大学 一种喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4223143A (en) * 1978-12-11 1980-09-16 Siegfried Aktiengesellschaft Quinazoline derivatives
CN101429165A (zh) * 2007-11-09 2009-05-13 温州大学 一种喹唑啉酮类化合物的合成方法
CN102388037A (zh) * 2009-02-10 2012-03-21 詹森药业有限公司 作为脯氨酰羟化酶抑制剂的喹唑啉酮
CN102382001A (zh) * 2011-09-21 2012-03-21 温州大学 一种邻氨基芳甲酸芳基酯衍生物的合成方法
CN103664963A (zh) * 2013-12-23 2014-03-26 温州大学 一种喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and Biological Evaluation of 2-Styrylquinazolin-4(3H)-ones, a New Class of Antimitotic Anticancer Agents Which Inhibit Tubulin Polymerization;J. B. Jiang等;《J. Med. Chem.》;19901231;第33卷(第6期);第1721-1728页，参见全文 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104761558A (zh) 2015-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103664963B (zh) 一种喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法
Rajawinslin et al. Iron/acetic acid mediated intermolecular tandem C–C and C–N bond formation: an easy access to acridinone and quinoline derivatives
CN104926811B (zh) 3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的合成方法及其应用
CN103467388B (zh) 一种芳基或杂芳基取代喹唑啉化合物的合成方法
CN110204486B (zh) 一种喹啉衍生物的合成方法
CN110204487B (zh) 一种喹啉衍生物的合成方法
CN103980280B (zh) 一种酸性条件下合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法
CN103435558B (zh) 一种喹唑啉衍生物的合成方法
CN109053599A (zh) 4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物
CN103275016B (zh) 一种2-取代喹唑啉化合物的合成方法
CN105732619B (zh) 一种5,6,7,8‑四氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶类化合物的合成方法
CN104761558B (zh) 一种一锅法合成喹唑啉酮并吲唑衍生物的方法
CN104311485B (zh) 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法
CN104725325B (zh) 一种2‑(1‑苯乙基)喹唑啉酮及其催化合成方法
CN112209876B (zh) 一种3-三氟甲基异喹啉酮衍生物的制备方法
CN103992325B (zh) 一种N-苯基吲唑[3,2-b]喹唑啉-7(5H)-酮衍生物的合成方法
CN110606839B (zh) 一种多取代喹唑啉衍生物的绿色合成方法
CN110372613A (zh) 一种2,3,6-三取代吡嗪氮氧类化合物的高效制备方法
CN104045643B (zh) 一种铜催化水相制备吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法
CN104447557B (zh) 一种n‑芳基吡唑类化合物和n‑芳基咪唑类化合物的制备方法
CN106496118B (zh) 一种喹啉类烯胺酮化合物及其制备方法
Wang et al. The Synthesis of 3, 4-Disubstituted Dihydroquinolin-2 (1 H)-One Under Metal-Free Conditions in Aqueous Solution
CN104761506B (zh) 一种2‑(1‑苯乙烯基)喹唑啉酮化合物及其合成方法
CN105001156A (zh) 一种喹啉衍生物的三组分反应体系合成方法
Abdou et al. Regioselective condensation of alkylidenephosphoranes with bifunctionalized compounds: New approach to the synthesis of fused O-and N-heterocycles

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160921

Termination date: 20180410

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee