CN102388037A - 作为脯氨酰羟化酶抑制剂的喹唑啉酮 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了由式(I)表示的喹唑啉酮化合物，其可用作脯氨酰羟化酶抑制剂。这类化合物可用于用来治疗由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病状态、障碍和病症的药物组合物和方法中。因而，可施用所述化合物来治疗例如贫血、血管障碍、代谢障碍和创伤愈合。
Description
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2009年2月10日提交的系列号为61/151,429的美国临时专利申请的权益。
技术领域
本发明涉及某些喹唑啉酮化合物、含有这类化合物的药物组合物以及用它们治疗由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
发明背景
细胞通过激活涉及细胞存活、氧递送和利用、血管发生、细胞代谢、血压调节、造血和组织保存的基因的转录，来对低氧作出响应。低氧诱导因子(HIF)是这些基因的关键转录调节物(Semenza等人，1992，Mol Cell Biol.，12(12)：5447-54；Wang等人，1993，J Biol Chem.，268(29)：21513-18；Wang等人，1993，Proc Natl Acad Sci.，90：4304-08；Wang等人，1995，J Biol Chem.，270(3)：1230-37)。已描述了HIF-α的三种形式：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α(Scheuermann等人，2007，MethodsEnzymol.，435：3-24)。HIFα亚基与HIF-1β配对可形成功能性异型二聚蛋白质，该蛋白质随后会募集其他转录因子如p300和CBP(Semenza，2001，Trends Mol Med.，7(8)：345-50)。
有一家族的高度保守的氧、铁和2-氧代戊二酸依赖性脯氨酰羟化酶(PHD)通过HIF的翻译后修饰来介导细胞对低氧的响应(Ivan等人，2001，Science，292：464-68；Jaakkola等人，2001，Science，292：468-72)。在常氧条件下，PHD催化HIF当中的两个保守脯氨酸残基的羟基化。Von Hippel Lindau(VHL)蛋白能选择性结合羟基化的HIF。VHL的结合使HIF成为E3泛素连接酶复合体对其进行多泛素化的靶标，并使HIF随后被26S蛋白酶体降解(Ke等人，2006，Mol Pharmacol.70(5)：1469-80；Semenza，Sci STKE.，2007，407(cm8)：1-3)。由于PHD对氧的亲和力在氧的生理范围内，且氧是该反应的必要辅因子，因此当氧张力降低时PHD失活。这样，HIF在常氧条件下被快速降解，而在低氧条件下或者当PHD被抑制时在细胞中积累。
已经描述了PHD的四种同种型：PHD1、PHD2、PHD3和PHD4(Epstein等人，2001，Cell，107：43-54；Kaelin，2005，Annu Rev Biochem.，74：115-28；Schmid等人，2004，J Cell Mol Med.，8：423-31)。不同的同种型都得到遍在表达，但却受到差异调节，并且在细胞对低氧的响应中具有独特的生理作用。有证据证明各种同种型对三种不同的HIFα亚型具有不同的选择性(Epstein等人(同上))。就细胞定位而言，PHD1主要位于细胞核，PHD2主要位于细胞质，而PHD3似乎在细胞质和细胞核中都存在(Metzen E等人，2003，J Cell Sci.，116(7)：1319-26)。在常氧条件下，PHD2似乎是主要的HIFα脯氨酰羟化酶(Ivan等人，2002.Proc Natl Acad Sci.USA，99(21)：13459-64；Berra等人，2003，EMBO J.，22：4082-90)。这三种同种型具有高度的氨基酸同源性，并且酶的活性位点高度保守。
HIF靶基因产物参与到多种生理过程和病理生理过程，包括但不限于：红血球生成、血管发生、能量代谢的调节、血管收缩功能和细胞凋亡/增殖。第一种被描述为HIF靶标的基因是编码促红细胞生成素(EPO)的基因(Wang等人，1993(同上))。已认识到，血液携氧能力下降会在肾脏中被感受到，而肾脏和肝脏通过释放更多的EPO作出响应，EPO是刺激红细胞增殖和成熟的激素。EPO对非造血细胞类型具有多种其他的重要作用，已作为关键的组织保护性细胞因子脱颖而出(Arcasoy，2008，Br J Haematol.，141：14-31)。因此，现已知EPO涉及伤口愈合和血管发生以及组织对缺血伤害的响应。大多数参与无氧糖酵解的酶是由HIF靶基因所编码的，因此在低氧组织中糖酵解增加(Shaw，2006，Curr Opin Cell Biol.，18(6)：598-608)。该途径中已知的HIF靶基因产物包括但不限于：葡萄糖转运蛋白如GLUT-1(Ebert等人，1995，J Biol Chem.，270(49)：29083-89)、参与葡萄糖向丙酮酸降解的酶如己糖激酶和磷酸甘油酸激酶1(Firth等人，1994，Proc Natl Acad Sci.USA，91：6496-6500)以及乳酸脱氢酶(Firth等人(同上))。HIF靶基因产物还参与细胞代谢的调节。例如，丙酮酸脱氢酶激酶-1是一种靶标HIF基因产物，它通过籍由磷酸化作用降低丙酮酸脱氢酶的活性来调节丙酮酸向Kreb循环的进入(Kim等人，2006，Cell Metab.，3：177-85；Papandreou等人，2006，Cell Metab.，3：187-197)。HIF靶基因产物还涉及血管发生。例如，血管内皮生长因子(VEGF)(Liu等人，1995，Circ Res.，77(3)：638-43)是血管发生和血管生成的已知调节物。HIF靶基因产物还在血管紧张度的调节中起作用，包括血红素加氧酶-1(Lee等人，1997，J Biol Chem.，272(9)：5375-81)。有多种HIF调节的基因产物如血小板衍生生长因子(PDGF)(Yoshida等人，2006，JNeurooncol.，76(1)：13-21)、血管内皮生长因子(Breen，2007，J CellBiochem.，102(6)：1358-67)和EPO(Arcasoy(同上))在对伤口愈合的协同响应中也起到作用。
用小分子对脯氨酰羟化酶(PHD)活性进行靶向破坏，在氧感受和分布的障碍的治疗中具有潜在效用。例子包括但不限于：贫血；镰状细胞性贫血；外周血管疾病；冠状动脉疾病；心力衰竭；在诸如心肌缺血、心肌梗塞和中风之类的病症中保护组织免于局部缺血；保存移植用器官；通过调节和/或恢复血液流动、氧递送和/或能量利用治疗组织局部缺血；加速伤口愈合，特别是在糖尿病患者和老年患者中；治疗烧伤；治疗感染；骨愈合和骨生长。另外，对PHD进行靶向破坏，预期在治疗诸如糖尿病、肥胖症、溃疡性结肠炎、炎性肠疾病及相关障碍如克罗恩氏病之类的代谢障碍中也具有效用。(Recent Patentson Inflammation & Allergy Drug Discovery，2009，3，1-16)。
已证实HIF是导致低氧条件下促红细胞生成素产生量增加的主要转录因子(Wang等人，1993(同上))。虽然已证明用重组人促红细胞生成素治疗是治疗贫血的有效方法，但小分子介导的PHD抑制预期会比用促红细胞生成素治疗有优势。具体地讲，其他HIF基因产物的功能为造血所必需，对这些因子的调节能提高造血效率。对造血重要的HIF靶基因产物的例子包括：转铁蛋白(Rolfs等人，1997，JBiol Chem.，272(32)：20055-62)、转铁蛋白受体(Lok等人，1999，J BiolChem.，274(34)：24147-52；Tacchini等人，1999，J Biol Chem.，274(34)：24142-46)和血浆铜蓝蛋白(Mukhopadhyay等人，2000，J BiolChem.，275(28)：21048-54)。铁调素(Hepcidin)表达也为HIF所抑制(Peyssonnaux等人，2007，J Clin Invest.，117(7)：1926-32)，PHD的小分子抑制剂已显示能减少铁调素产生量(Braliou等人，2008，J Hepatol.，48：801-10)。铁调素是造血所必需的铁的利用度的负调节物，因此铁调素产生量的下降预期对贫血症的治疗有益。PHD抑制当与其他贫血症治疗法(包括补铁和/或外源促红细胞生成素)联合使用时也是有用的。对人群中自然发生的PHD2基因的突变的研究，为PHD抑制剂治疗贫血症的用途提供了进一步的证据。最近两份报告已显示，在PHD2基因中存在功能异常突变的患者表现出红血球增多现象增加和血液血红蛋白升高(Percy等人，2007，PNAS，103(3)：654-59；Al-Sheikh等人，2008，Blood Cells Mol Dis.，40：160-65)。另外，已在健康志愿者和慢性肾病患者中评估了小分子PHD抑制剂(美国专利申请US2006/0276477，2006年12月7日)。血浆促红细胞生成素以剂量依赖性方式增加，而慢性肾病患者中血液血红蛋白浓度增加。
组织的代谢适应和保存受到局部缺血的危害。PHD抑制剂能增加可导致出现在局部缺氧条件下有利的代谢变化的基因的表达(Semenza，2007，Biochem J.，405：1-9)。许多编码参与厌氧糖酵解作用的酶的基因是通过HIF调节的，通过抑制PHD可提高糖酵解作用(Shaw(同上))。该途径中已知的HIF靶基因包括但不限于：GLUT-1(Ebert等人(同上))、己糖激酶、磷酸甘油酸激酶1、乳酸脱氢酶(Firth等人(同上))、丙酮酸脱氢酶激酶-1(Kim等人(同上)；Papandreou等人(同上))。丙酮酸脱氢酶激酶-1能抑制丙酮酸进入Kreb循环。HIF介导参与线粒体中电子传递的细胞色素的表达的转变(Fukuda等人，2007，Cell，129(1)：111-22)。细胞色素组成的这种变化能优化低氧条件下的ATP产生效率，减少有害的氧化磷酸化副产物如过氧化氢和超氧化物的产生。在长时间暴露于低氧的情况下，HIF驱动线粒体的自噬作用，从而导致它们的数量下降(Zhang H等人，2008，J Biol Chem.283：10892-10903)。对长期低氧的这种适应可减少过氧化氢和超氧化物的产生，同时细胞依赖糖酵解作用产生能量。由HIF升高产生的另一适应性响应是细胞存活因子的上调。这些因子包括：胰岛素样生长因子(IGF)2、IGF结合蛋白2和3(Feldser等人，1999，Cancer Res.59：3915-18)。HIF在低氧条件下的总积累支配着糖酵解作用的适应性上调，氧化磷酸化的下降可导致过氧化物和超氧化物产生量下降，氧化磷酸化的优化能保护细胞免受局部缺血损害。因此，PHD抑制剂预期可用于器官和组织移植物的保存(Bernhardt等人，2007，MethodsEnzymol.，435：221-45)。虽然该有益效果可通过在收获器官以供移植之前先施用PHD抑制剂来实现，但在收获之后在保藏(例如停搏液)中或在移植后将抑制剂施用给器官/组织也会有治疗效果。
PHD抑制剂预期能有效保存组织，使其免受局部缺血和/或低氧影响。这包括与心绞痛、心肌缺血、中风、骨骼肌缺血等有关的局部缺血/低氧。有多种实验证据支持这样的想法，即PHD抑制和随后的HIF升高是保存局部缺血组织的有用方法。最近，已证明局部缺血预适应(ischemic pre-conditioning)是一种依赖于HIF的现象(Cai等人，2008，Cardiovasc Res.，77(3)：463-70)。局部缺血预适应是一种众所周知的现象，其中短时间的低氧和/或局部缺血能保护组织免于随后发生更长时间的局部缺血(Murry等人，1986，Circulation，198674(5)：1124-36；Das等人，2008，IUBMB Life，60(4)：199-203)。已知局部缺血预适应在人类及实验动物中出现(Darling等人，2007，Basic ResCardiol.，102(3)：274-8；Kojima I等人，2007，J Am Soc Nephrol.，18：1218-26)。虽然预适应的想法最为人所知的是预适应在心脏中的保护作用，但这个想法也可适用于其他组织，包括但不限于：肝脏、骨骼肌、肝脏、肺、肾脏、肠和大脑(Pasupathy等人，2005，Eur J VascEndovasc Surg.，29：106-15；Mallick等人，2004，Dig Dis Sci.，49(9)：1359-77)。在多个动物模型中已获得了PHD抑制和HIF升高对组织的保护作用的实验证据，包括：PHD1的种系敲除赋予了对骨骼肌的保护，使其免受局部缺血伤害(Aragonés等人，2008，Nat Genet.，40(2)：170-80)；用siRNA使PHD2沉默保护了心脏免受局部缺血伤害(Natarajan等人，2006，Circ Res.，98(1)：133-40)；通过施用一氧化碳抑制PHD保护了心肌免受局部缺血损伤(Chin等人，2007，Proc NatlAcad Sci.U.S.A.，104(12)：5109-14)；大脑中低氧增加了对局部缺血的耐受(Bernaudin等人，2002，J Cereb Blood Flow Metab.，22(4)：393-403)。另外，PHD的小分子抑制剂在实验性中风模型中能保护大脑(Siddiq等人，2005，J Biol Chem.，280(50)：41732-43)。此外，已证实HIF上调能保护糖尿病小鼠(在这种小鼠中结局通常较差)的心脏(Natarajan等人，2008，J Cardiovasc Pharmacol.，51(2)：178-187)。这些组织保护作用在伯格病、雷诺病和手足发绀中也可观察到。
对通过线粒体中Kreb循环进行的有氧代谢依赖性下降，和对通过PHD抑制来产生的厌氧糖酵解的依赖性提高，这在常氧组织中可具有有益作用。要着重指出的是，还证实PHD抑制在常氧条件下能升高HIF。因此，PHD抑制会伴随出现HIF引发的低氧响应而产生假低氧状况，但组织供氧仍保持正常。由PHD抑制所产生的代谢变化预期还可为糖尿病、肥胖症和相关疾病(包括并存疾病)提供治疗范例。
综合来看，由PHD抑制所产生的一批基因表达变化可减少每单位葡萄糖所产生的能量数量，会刺激身体燃烧更多的脂肪以保持能量平衡。糖酵解增加的机理在上文讨论了。其他的观察结果将低氧响应与预期对糖尿病和肥胖症治疗有益的作用关联起来。因此，众所周知在高海拔地区训练能减少体脂肪(Armellini等人，1997，Horm MetabRes.，29(9)：458-61)。低氧和低氧模拟物如去铁胺已显示能防止脂肪细胞分化(Lin等人，2006，J Biol Chem.，281(41)：30678-83；Carrière等人，2004，J Biol Chem.，279(39)：40462-69)。当恢复到常氧条件时，该作用是可逆的。在脂肪生成的初期各阶段中抑制PHD活性，能抑制新的脂肪细胞的形成(Floyd等人，2007，J Cell Biochem.，101：1545-57)。低氧、氯化钴和去铁胺升高了HIF且抑制了PPARγ2核激素受体转录(Yun等人，2002，Dev Cell.，2：331-41)。由于PPARγ2是脂肪细胞分化的重要信号，PHD抑制预期可抑制脂肪细胞分化。这些作用据显示是通过HIF调节的基因DEC1/Stra13介导的(Yun等人(同上))。
已证明PHD的小分子抑制剂在糖尿病和肥胖症的动物模型中具有有益作用(国际专利申请公布WO2004/052284，2004年6月24日；WO2004/052285，2004年6月24日)。在小鼠膳食诱导肥胖症、db/db小鼠模型和Zucker fa/fa大鼠模型中证明的PHD抑制剂的作用有：血液葡萄糖浓度下降、腹部脂肪垫和内脏脂肪垫中的脂肪物质下降、血红蛋白A1c下降、血浆甘油三酯下降、体重下降，以及确立的疾病生物标记的变化，如肾上腺髓质素和瘦蛋白水平增加。瘦蛋白是已知的HIF靶基因产物(Grosfeld等人，2002，J Biol Chem.，277(45)：42953-57)。参与脂肪细胞中的代谢的基因产物被证明是通过PHD抑制以HIF依赖性方式调节的(国际专利申请公布WO2004/052285(同上))。这些产物包括载脂蛋白A-IV、酰基CoA硫酯酶、肉碱乙酰转移酶和胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)-1。
PHD抑制剂预期在治疗上可作为血管生成、血管发生和动脉生成的刺激剂使用。这些过程在局部缺血和/或低氧条件下建立或恢复对组织的血液流动和供氧(Semenza等人，2007，J Cell Biochem.，102：840-47；Semenza，2007，Exp Physiol.，92(6)：988-91)。在实验动物模型中和在人类中已显示身体锻炼能增加HIF-1和血管内皮生长因子(Gustafsson等人2001，Front Biosci.，6：D75-89)，从而增加骨骼肌中的血管数量。VEGF是众所周知的HIF靶基因产物，是血管发生的关键驱动物(Liu等人(同上))。虽然各种形式的VEGF受体激活物的施用是血管发生的强效刺激物，但从这种潜在的治疗形式产生的血管却是渗漏的。这被认为限制了VEGF用于治疗氧递送方面的疾病的潜在效用。单单一种血管生成因子表达的增加对于功能性血管形成可能并不足够(Semenza，2007(同上))。PHD抑制比其他此类血管生成疗法具有潜在的优势，因为它能以HIF依赖性方式刺激多种血管生成生长因子的受控表达，包括但不限于：生长因子(PLGF)、促血管生成素-1(ANGPT1)、促血管生成素-2(ANGPT2)、血小板衍生生长因子β(PDGFB)(Carmeliet，2004，J Intern Med.，255：538-61；Kelly等人，2003，Circ Res.，93：1074-81)和基质细胞衍生因子1(SDF-1)(Ceradini等人，2004，Nat Med.，10(8)：858-64)。相比于单独施用VEGF所产生的血管，在血管发生过程中促血管生成素-1的表达会产生抗渗漏血管(Thurston等人，1999，Science，286：2511-14；Thurston等人，2000，NatMed.，6(4)：460-3；Elson等人，2001，Genes Dev.，15(19)：2520-32)。已证实基质细胞衍生因子1(SDF-1)对于内皮祖细胞募集到组织损伤部位的过程是重要的。SDF-1表达增加了循环的CXCR4阳性祖细胞向局部缺血组织的黏附、迁移和归巢。此外，对局部缺血组织中SDF-1的抑制或者对循环的细胞上CXCR4的阻断可防止祖细胞向损伤部位的募集(Ceradini等人，2004(同上)；Ceradini等人，2005，TrendsCardiovasc Med.，15(2)：57-63)。重要的是，在老龄小鼠中内皮祖细胞向伤口部位的募集减少，而通过在损伤部位增加HIF进行干预对此进行校正(Chang等人，2007，Circulation，116(24)：2818-29)。PHD抑制所提供的优势不仅在于增加多种血管发生因子的表达，而且对这些因子在整个血管发生过程中的表达和内皮祖细胞向局部缺血组织的募集进行协调。
以下观察结果提供了PHD抑制剂作为促血管发生疗法的效用的证据。已证明在成体动物的非局部缺血组织中腺病毒介导的HIF过量表达能诱导血管发生(Kelly等人，2003，Circ Res.，93(11)：1074-81)，这提供了证据证明升高HIF的疗法(如PHD抑制)会诱导血管发生。胎盘生长因子(PLGF)也是HIF靶基因，已证实它在局部缺血组织中的血管发生中起到关键作用(Carmeliet，2004，J Intern Med.，255(5)：538-61；Luttun等人，2002，Ann N Y Acad Sci.，979：80-93)。在骨骼肌中(Pajusola等人，2005，FASEB J.，19(10)：1365-7；Vincent等人，2000，Circulation，102：2255-61)和在心肌中(Shyu等人，2002，Cardiovasc Res.，54：576-83)，通过HIF过表达，已证明了能升高HIF的疗法的强效促血管发生作用。内皮祖细胞被HIF靶基因SDF-1募集到局部缺血心肌，这也已得到证明(Abbott等人，2004，Circulation，110(21)：3300-05)。这些发现支持了这样的一般见解，即PHD抑制剂在组织局部缺血特别是肌肉局部缺血的情况中将能有效地刺激血管发生。预期由PHD抑制剂所产生的治疗性血管发生将可用于恢复向组织的血液流动，因此可用于治疗包括但不限于以下疾病：心绞痛、心肌局部缺血和心肌梗塞、外周局部缺血疾病、跛行、胃溃疡和十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎以及炎性肠疾病。
PHD和HIF在组织修复和再生(包括伤口和溃疡的愈合)中起到核心作用。最近的研究已证明，在老龄小鼠的伤口部位处所有三种PHD的表达增加，导致HIF积聚下降(Chang等人(同上))。因此，通过施用去铁胺升高老龄小鼠中的HIF，结果使伤口愈合程度提升恢复到了年轻小鼠中观察到的水平。类似地，与非糖尿病的同胎仔鼠相比，在糖尿病小鼠模型中HIF升高受到了抑制(Mace等人，2007，Wound Repair Regen.，15(5)：636-45)。氯化钴(一种低氧模拟物)的局部施用或者缺乏氧依赖性降解结构域的鼠HIF(从而提供组成型活性形式的HIF)的过表达，导致了伤口部位HIF增加，HIF靶基因如VEGF、Nos2和Hmox1的表达增加，以及伤口愈合加速。PHD抑制的有益作用并不限于皮肤，最近已证明PHD的小分子抑制剂在结肠炎的小鼠模型中提供了有益效果(Robinson等人，2008，Gastroenterology，134(1)：145-55)。
PHD抑制导致HIF积累，这预期通过以下至少四种机制起作用以有助于伤口的加速且更完全的愈合：1)保护受低氧和/或局部缺血危害的组织，2)刺激血管发生以建立或恢复向伤口部位的适当血液流动，3)募集内皮祖细胞到伤口部位，4)刺激能特异性刺激愈合和再生的生长因子的释放。
重组人血小板衍生生长因子(PDGF)以贝卡普勒明(becaplermin(RegranexTM))的名称市售，已被美国食品与药物管理局批准用于“治疗延伸到皮下组织或更下层并具有充足血液供应的下肢糖尿病性神经性溃疡”。已证实贝卡普勒明能有效加速糖尿病患者的伤口愈合(Steed，2006，Plast Reconstr Surg.，117(7Suppl)：143S-149S；Nagai等人，2002，Expert Opin Biol Ther.，2(2)：211-8)。由于PDGF是HIF基因靶标(Schultz等人，2006，Am J Physiol Heart Circ Physiol.，290(6)：H2528-34；Yoshida等人，2006，J Neurooncol.，76(1)：13-21)，预期PHD抑制可增加内源PDGF的表达，并且所产生的有益作用与单独用贝卡普勒明所产生的有益作用相似或更好。在动物中进行的研究已证实，局部应用PDGF可导致伤口DNA、蛋白质和羟脯氨酸含量增加；导致形成更厚的肉芽和表皮组织；和导致伤口部位的细胞再增殖增加。PDGF可对新结缔组织形成的增强施加局部作用。由于HIF介导的额外的组织保护作用和促血管发生作用，预期PHD抑制的有效性大于贝卡普勒明所产生的有效性。
预期PHD抑制的有益作用不仅延伸到皮肤和结肠中的加速伤口愈合，而且延伸到包括但不限于胃肠溃疡、皮肤移植物置换、烧伤、慢性伤口和冻伤在内的其他组织损害的愈合。
在体内低氧小生境中发现存在干细胞和祖细胞，低氧调节着它们的分化和细胞命运(Simon等人，2008，Nat Rev Mol Cell Biol.，9：285-96)。因此，PHD抑制剂可用于维持干细胞和祖细胞处于多能状态和用于驱动分化成为所需的细胞类型。干细胞可用于培养和扩增干细胞群体，并可在将激素和其他因子施用给细胞以影响分化和细胞命运的时候保持细胞处于多能状态。
PHD抑制剂在干细胞和祖细胞治疗领域的又一个用途，涉及到将PHD抑制剂用于调理这些细胞以使其能经受住向体内的植入过程和产生对身体的适当响应，从而使干细胞和祖细胞植入可行(Hu等人，2008，J Thorac Cardiovasc Surg.，135(4)：799-808)。更具体地讲，PHD抑制剂可促进干细胞的整合，并且一旦干细胞整合时吸引适当的血液供应以维持干细胞。该血管形成也会起到将这些细胞释放的激素和其他因子携带到身体其他部位的作用。
PHD抑制剂还可用于治疗感染(Peyssonnaux等人，2005，J InvestDermatol.，115(7)：1806-15；Peyssonnaux等人，2008 J Invest Dermatol.，2008 Aug；128(8)：1964-8)。已证明HIF升高能增加吞噬细胞中和角质化细胞中对感染的先天免疫应答。其中HIF升高的吞噬细胞显示出杀细菌活性提高、氧化氮产生量增加和cathelicidin这种抗细菌肽的表达增加。这些作用也可用于治疗烧伤感染。
HIF也已被证实参与骨生长和愈合(Pfander D等人，2003 J CellSci.，116(Pt 9)：1819-26；Wang等人，2007 J Clin Invest.，17(6)：1616-26)，因此可用于愈合或防止骨折。HIF能刺激糖酵解以提供能量，使得可在低氧环境下合成骺软骨细胞的胞外基质。HIF还在驱动VEGF的释放和骨愈合过程中的血管发生中起到作用。血管向生长中或愈合中的骨头内的生长可能是该过程中的限速步骤。
某些具有脯氨酰羟化酶拮抗活性的小分子在文献中已有描述。这些小分子包括但不限于某些咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物(Warshakoon等人，2006，Bioorg Med Chem Lett.，16(21)：5598-601)、取代的吡啶衍生物(Warshakoon等人，2006，Bioorg Med Chem Lett.，16(21)：5616-20)、某些吡唑并吡啶(Warshakoon等人，2006，Bioorg Med Chem Lett.，16(21)：5687-90)、某些二环杂芳族N取代的甘氨酸衍生物(国际专利申请公布WO2007/103905，2007年9月13日)、基于喹啉的化合物(国际专利申请公布WO2007/070359，2007年6月21日)、某些嘧啶三酮N-取代的甘氨酸衍生物(国际专利申请公布WO2007/150011，2007年12月)、取代的芳基或杂芳基酰胺化合物(美国专利申请公布No.：US 2007/0299086，2007年12月27日)和取代的4-羟基嘧啶-5-甲酰胺(国际专利申请公布WO2009/117269，2009年9月24日)。
但是，仍需要具有期望的药物特性的强效脯氨酰羟化酶调节剂。在本发明中，已发现某些喹唑啉酮衍生物具有脯氨酰羟化酶调节活性。
发明内容
本发明涉及一种化合物，其为有用的PHD抑制剂。本发明的化合物具有通式(I)，
其中：
n为0-3
R1为独立地选自如下的成员：卤代基、-C1-4烷基、-C1-4炔基、任选被卤代基取代的-C1-4烯基、-CF3、-OCF3、-SCF3、S(O)CF3、-C(O)-Rc、-C(O)N-Rc、-OH、-NO2、-CN、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-Rc、-S(O)-Rc、-SO2-Rc、-SO2N-Rc、-O-Rc、-NRaRb、2，3-二氢-苯并[1，4]二
英、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、1H-吲哚、苄基、任选被一个或多个Rd成员取代的联苯基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯甲氧基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基或单环杂芳基、任选被一个或多个Rd成员取代的-C3-8环烷基、任选被一个或多个Rc成员取代的-C3-8杂环烷基，并且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb独立地选自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NH-Rc、-SO2-Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们连接的氮合在一起形成含有一个或多个O、S或N的任选取代的单环杂环烷基环；
Rc是独立地选自如下的成员：-C3-8环烷基、-C3-8杂环烷基、联苯基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基、任选被Rd取代的苄基、萘基、茚满基、5，6，7，8-四氢-萘基和任选被一个或多个Rd成员取代的吡啶基；
Rd是独立地选自如下的成员：-H、卤代基、-OH、-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-CN或-CF3、-OCF3、-OC1-4烷基、-C(O)NH2、-O-苯基和-O-苄基；以及它们的可药用盐。
式(I)化合物的异构体形式和它们的可药用盐的异构体形式涵括在本发明范围内，本文中提及这类异构体形式中的一者则意味着提及这类异构体形式中的至少一者。本领域普通技术人员会认识到，本发明的化合物可例如以单一异构体形式存在，而其他化合物可以以区域异构体混合物的形式存在。
本发明还涉及式(I)化合物的可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物。在某些优选的实施例中，式(I)化合物是选自下文“具体实施方式”中描述或例举的那些化合物物质的化合物。
在又一个主要方面，本发明涉及一些药物组合物，每种药物组合物包含：(a)有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药物活性代谢物；和(b)可药用赋形剂。
在另一个主要方面，本发明涉及治疗遭受或确诊有由脯氨酰羟化酶活性介导的疾病、障碍或医学病症的方法，该方法包括将有效量的式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药物活性代谢物施用给需要这种治疗的受试者。
在本发明方法的某些优选实施例中，疾病、障碍或医学病症选自贫血症、血管疾病、代谢障碍和伤口愈合。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其他实施例、特征和优点将会是显而易见的。
具体实施方式
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实例，可更完全地理解本发明。为简单起见，将本说明书所引用的公开出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。
术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基基团的例子包括甲基(Me，其也可在结构上以符号“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述例子中的任何一者等同的基团。
术语“烯基”指链中具有2至12个碳原子的直链或支链烯基基团。(烯基基团的双键由两个sp2杂化碳原子形成)。示例性的烯基基团包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基等等。
术语“炔基”指链中具有2至12个碳原子的直链或支链炔基基团。(炔基基团的三键由两个sp杂化碳原子形成)。示例性的炔基基团包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、2-甲基丁-2-炔基、己-2-炔基等等。
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。示例性的环烷基例子包括为适当键合的部分的形式的下述实体：
“杂环烷基”指为饱和的或部分饱和的、单环的、稠合多环的单环环状结构，每个环结构具有3至8个选自碳原子和最多两个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子。环结构可任选在硫环成员上含有最多两个氧代基基团。以适当键合部分的形式出现的例示性例子包括：
术语“杂芳基”指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(环结构具有选自碳原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。示例性的杂芳基例子包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
本领域技术人员会认识到，以上列举或例示的环烷基、杂环烷基和杂芳基的种类并不是详尽无遗的，也可选择落入这些经定义的术语的范围内的另外种类。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代基”表示氯代基、氟代基、溴代基或碘代基。
术语“取代的”表示特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未被取代的”表示特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”表示特定基团是未被取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，除非另外指明，否则取代即在该体系上任何化合价允许的位置处发生。在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定的取代基任选取代或取代的情况下，应理解这种部分或基团意在表示是未被取代的。
任何本文给出的化学式意在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地讲，任何本文给出的化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。通式所示的化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及它们的混合物，都认为落入该化学式的范围内。因此，任何本文给出的化学式意在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体以及它们的混合物。此外，某些结构可以几何异构体(即顺式和反式异构体)的形式、以互变异构体的形式或以阻转异构体的形式存在。另外，本文给出的任何化学式意在包括这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物以及它们的混合物。
另外，本文给出的任何化学式意在还指这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。某些式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐可作为溶剂化物获得。溶剂化物包括由本发明的化合物与一种或多种溶剂相互作用或络合而形成的那些，其为溶液或者固体或晶形。在一些实施例中，溶剂为水，从而溶剂化物为水合物。另外，式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐的某些晶形可作为共晶体获得。在本发明的某些实施例中，式(I)化合物以某种晶形获得。在其它实施例中，式(I)化合物的晶形在性质上是立方体。在其它实施例中，式(I)化合物的可药用盐以某种晶形获得。在还其它的实施例中，式(I)化合物以几种多晶型物中的一种获得，作为晶形的混合物获得，作为某种多晶型物获得，或者作为某种非晶形获得。在其它实施例中，式(I)化合物在溶液中在一种或多种晶形和/或多晶型物之间转变。
为提供更简明的描述，一些本文给出的定量表述不用术语“约”进行限定。应理解，不管是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个数量都意在指实际给定数值，也意在指根据本领域的普通技能能够合理推断的这个给定数值的近似值，包括因这个给定数值的实验和/或测量条件所得的等同值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大数量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
本文中对化学实体的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和(b)这种化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH之类的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在这个例子中，R-COOH(s)指固体化合物，其可例如在片剂或一些其他固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)指该化合物在溶剂中的非解离形式；而R-COO- (sol)指该化合物在溶剂中的解离形式，如该化合物在含水环境中的解离形式，无论这种解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自在所考虑的介质中解离后可产生R-COO-的任何其他实体。在另一个例子中，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”之类的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的(一种或多种)形式。在又一个例子中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”之类的表述是指，使(a)这种实体——为这种实体在发生该反应的介质中所存在的(一种或多种)化学相关形式——与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的(一种或多种)化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)之类的种类，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水的”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这个选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的例子，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮基团(如在胺中的那些)和在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。
在另一个例子中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它不被明确以其两性离子形式被提到。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这种名称是众所周知的，且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI：27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。这些化合物有时用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外其他的资料认为是误称。作为具体的例子，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)的化学式为H2NCH2COOH，并且其在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域普通技术人员都是这么理解的。由于没有必要提出本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此本文中没有明确给出与本发明化合物有关联的两性离子化合物的结构。但是它们是本发明实施例的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的例子，因为给定介质中的导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员知道的。
本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的化学式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入到本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)，用于反应动力学研究(用例如2H或3H)，用于检测或成像技术[如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定，或者用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或11C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂以执行下文描述的“方案”中或“实例和制备”中所公开的程序来制备。
就取代基术语举第一个例子，如果取代基S1 例是S1和S2中的一者，且取代基S2 例是S3和S4中的一者，则这些指派(assignment)是指根据以下选择给出的本发明实施例：S1 例是S1且S2 例是S3；S1 例是S1且S2 例是S4；S1 例是S2且S2 例是S3；S1 例是S2且S2 例是S4；以及任何一种此类选择的等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 例是S1和S2中的一者，且S2 例是S3和S4中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第一个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。前文对取代基给出的约定在适用的情况下可延伸到诸如以下的成员：R1、R2、A、X4、X5、X6、X7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
而且，当对任何基团或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施例包括可从所列举的指派独立选取而作出的不同分组，及其等同物。就取代基术语举第二个例子，如果本文描述到取代基S例是S1、S2和S3中的一者，则这个列举是指这样的本发明实施例：S例是S1；S例是S2；S例是S3；S例是S1和S2中的一者；S例是S1和S3中的一者；S例是S2和S3中的一者；S例是S1、S2和S3中的一者；和S例是这些选择中的每一个的任何等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S例是S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个例子，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。前文对取代基给出的约定在适用的情况下可延伸到诸如以下的成员：R1、R2、A、X4、X5、X6、X7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
术语“Ci-j”(j＞i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施例：从i到j(包括i和j在内)的碳基团数目中的每一个都是独立获取的。例如，术语C1-3独立地指具有一个碳基团的实施例(C1)、具有两个碳基团的实施例(C2)和具有三个碳基团的实施例(C3)。
术语Cn-m烷基指无论是直链还是支链，链中碳基团的总数N满足n≤N≤m(m＞n)的脂族链。
本文提及的任何二取代基意在涵盖各种连接可能性，如果允许不止一种此类可能性的话。例如，本文提及二取代基-A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代基团而B连接第二被取代基团的二取代基，也指A连接第二被取代基团而B连接第一被取代基团的二取代基。
根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外指明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的实施例，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的每一个可能实施例。
化学结构图意在示出含有所写明的取向的化合物部分。
本发明包括式(I)化合物
的用途，式(I)化合物和含有这种化合物的药物组合物用于治疗患有与脯氨酰羟化酶调节有关的障碍的患者(人类或其他哺乳动物)的用途。本发明还包括制备这种化合物、其药物组合物、可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物的方法。
在由式(I)描述的本发明中，其中n是0-3，R1独立地是卤代基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、烷基亚砜、烷基砜、任选取代的3-8元脂环或芳环或杂环、氨基、烷基氨基、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、硝基、氰基、-SCF3、取代的苯氧基、苯甲氧基、取代的二芳基、取代的芳基砜、取代的芳基亚砜或取代的芳基磺酰基。
在另外的优选实施例中，n为1-2，R1可独立地为卤代基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4三氟代烷氧基、直链或支链C1-4三氟代烷基或饱和或部分饱和的单环C3-8碳环。
在一些其他优选的实施例中，两个相邻的R1基团可连接形成任选取代的3-8元饱和或不饱和的碳环或杂环。
在一些其他优选的实施例中，n为2，R1独立的是卤代基、C1-4烷基、-CF3、-OCF3、取代的苯氧基和任选取代的3-8元芳族碳环。
在另外的优选实施例中，n为1，R1是任选被一至三个卤代基、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基基团取代的苯氧基、任选被一至三个卤代基、-C1-4烷基或-C1-4烷氧基基团取代的苯硫基、环己基、氯代基、氟代基、碘代基、-OCF3和-CF3。
在一些其他优选的实施例中，一至三个R1成员独立地选自氯代基、氟代基、溴代基、碘代基、-NO2、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCF3、-S(O)CF3、-SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、氰基、异丙氧基、异丙基、仲丁基、叔丁基、乙炔基、1-氯-乙烯基、4-甲基-哌嗪基、吗啉-4-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-羰基、哌啶基、苯基、苄基、联苯基、甲苯基、苯氧基、环丙基、环己基、苯硫基、3，4-二甲氧基-苯硫基、4-叔丁基-苯硫基、7-哌啶基、2，6-二甲基-苯氧基、3，4，5-三甲氧基-苯氧基、萘-1-基氧基、萘-2-基氧基、5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基、茚满-5-基氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2，3-二氯-苯氧基、3-甲氧基-苯氧基、4-氟苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、3，5-二叔丁基-苯氧基、3-甲基苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，5-二氯苯氧基、4-甲氧基苯氧基、吡啶-3-基氧基、四氢-吡喃-4-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3-甲氧基苯基-哌啶基和苯磺酰基。
在另外的优选实施例中，n为1。
在另外的优选实施例中，n为2。
在另外的优选实施例中，n为3。
在另外的优选实施例中，-RaRb是独立地选自如下的成员：-H、-CH3、-CH2CH3、苯甲酰基、2，6-二甲基苯甲酰基、乙酰基、-C(O)NH-苯基、苯磺酰基、甲磺酰基、苄基、2-甲基苄基、2-氯苄基、2，6-二甲基苄基、2，6-二氟苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、3-氨甲酰基-苄基、2，6-二氯苄基、3-氯苄基和4-甲基苄基。
在另外的优选实施例中，Ra和Rb可与它们连接的氮合在一起形成任选取代的N-甲基哌嗪-1-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、哌啶基、吗啉-4-基和吡咯烷基。
在另外的优选实施例中，Rc是独立地选自如下的成员：苯基、环己基、4-叔丁基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2，6-二甲基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、萘-1-基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、3，5-二叔丁基-苯基、4-氧代-6-间甲苯基、4-氧代-6-邻甲苯基、2，6-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、4-甲氧基-苯基、2，6-二甲基-苯基、萘-2-基、5，6，7，8-四氢-萘-1-基、4-氯-苯基、对甲苯基、茚满-5-基、2，3-二氯-苯基和吡啶-3-基。
在另外的优选实施例中，Rd是独立地选自如下的成员：-H、氯代基、氟代基、溴代基、碘代基、-C1-4烷基、-CF3、-OCF3、-OC1-4烷基、苯基、-O-苯基或-O-苄基。
在某些优选的实施例中，式(I)化合物选自：
以及它们的可药用盐。
本发明还包括式(I)化合物的可药用盐，优选以上描述的那些化合物的可药用盐和本文例举的具体化合物的可药用盐，以及用这类盐进行治疗的方法。
“可药用盐”意在表示式(I)所示化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用给受试者。一般情况下，请参见G.S.Paulekuhn等人，“Trends in ActivePharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the OrangeBook Database”，J.Med.Chem.，2007，50：6665-72、S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm Sci.，1977，66：1-19以及Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth(编辑)，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。可药用盐的例子是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或变应性反应的盐。式(I)化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，形成可药用盐。
可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
当式(I)化合物含有碱性氮时，所需的可药用盐可通过本领域可用的任何合适方法制备，例如用无机酸处理该游离碱，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如是乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物、和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等效物或可接受取代物的任何其他酸及其混合物。
当式(I)化合物为酸如羧酸或磺酸时，所需的可药用盐可通过任何合适的方法制备，例如通过用无机或有机碱处理该游离酸来制备，所述无机或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物、和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等效物或可接受取代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(例如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
示例性的前药包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接到式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的氨基酸残基或者两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的例子包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
其他类型的前药可以通过(例如)将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的那些酰胺。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的例子包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯酯和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。还可按照诸如Fleisher等人，Adv.DrugDelivery Rev.1996，19，115-130中所述的方法，用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团使游离羟基衍生化来制备前药。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可产生前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，这也可用于生产前药。该类型的前药可如Robinson等人，J MedChem.1996，39(1)，10-18所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可掺入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
本发明还涉及式(I)化合物的药物活性代谢物，其也可用于本发明方法。“药物活性代谢物”意指式(I)化合物或其盐的体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域公知或可利用的常规技术进行确定。参见(例如)Bertolini等人，J Med Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J Pharm Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design andDevelopment(Krogsgaard-Larsen等人(编辑)，Harwood AcademicPublishers，1991)。
本发明的式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物可在本发明方法中用作PHD调节剂。“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”指能将PHD表达或活性降低、防止、失活、减感或下调的化合物，而“激活剂”指能将PHD表达或活性提高、活化、促进、敏化或上调的化合物。
本文所用的术语“治疗”意在指将本发明的活性剂或组合物施用给受试者，目的是通过调节脯氨酰羟化酶活性实现治疗或预防效果。治疗包括通过对PHD活性的调节来介导，实现对疾病、障碍或病症或者疾病、障碍或病症的一种或多种症状逆转、改善、减轻、抑制其进展，减少其严重程度，或者加以预防。术语“受试者”是指需要此类治疗的哺乳类患者，例如人。
因此，本发明涉及用本文所述的化合物治疗确诊有或者遭受由脯氨酰羟化酶介导的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症例如为贫血症、血管疾病、代谢障碍和伤口愈合。症状或疾病状态被认为包括在“医学病症、障碍或疾病”的范围内。
本文所用的术语“低氧”或“低氧障碍”指其中血液中所提供的或向组织和器官提供的氧水平不足的病症。低氧障碍可通过多种机制出现，包括血液携氧能力不足(即贫血症)，因心力衰竭或者血管和/或动脉阻塞导致血液向组织和/或器官的流动不充分(即局部缺血)，大气压力下降(即高纬度地区的高海拔病)，或者功能异常的细胞不能够适当利用氧(即组织中毒性病症)。因此，本领域技术人员会容易认识到本发明可用于治疗包括贫血症、心力衰竭、冠状动脉疾病、血栓栓塞、中风、心绞痛等在内的多种低氧病症。
在一个优选的实施例中，本发明的分子可用于治疗或预防贫血症，包括治疗与以下疾病有关的贫血病症：慢性肾病、多囊性肾病、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、骨髓移植贫血、Churg-Strauss综合征、Diamond Blackfan贫血、范可尼贫血、Felty综合征、移植物抗宿主病、造血干细胞移植、溶血性尿毒综合征、骨髓增生异常综合征、夜间阵发性血红蛋白尿症、骨髓纤维化、各类血细胞减少症、纯红细胞再生障碍性贫血、过敏性紫癜(purpuraSchoenlein-Henoch)、原始细胞增多性难治性贫血、类风湿性关节炎、Shwachman综合征、镰形细胞病、重型地中海贫血、轻型地中海贫血、血小板减少性紫癜、进行外科手术的贫血症或非贫血症患者、创伤相关或次生的贫血症、铁粒幼细胞贫血、其他治疗次生的贫血(包括治疗HIV的反转录酶抑制剂、皮质类固醇激素、含环状顺铂的化疗药物或不含顺铂的化疗药物、长春花生物碱、有丝分裂抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、蒽环霉素、安慈拉环素、烷基化剂，特别是炎症、衰老和/或慢性疾病次生的贫血)。PHD抑制还可用于治疗贫血的症状，包括慢性疲劳、脸色苍白和头昏眼花。
在另一个优选的实施例中，本发明的分子可用于治疗或预防代谢障碍的疾病，包括但不限于糖尿病和肥胖症。在另一个优选的实施例中，本发明的分子可用于治疗或预防血管疾病。这些疾病包括但不限于低氧或伤口愈合相关的疾病，其需要促血管发生介质来进行血管生成、血管发生和动脉生成。
在根据本发明的治疗方法中，将有效量的根据本发明的药剂施用给遭受或诊断有此类疾病、障碍或病症的受试者。“有效量”意指足以通常在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生所需的治疗或预防效用的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，患者之前进行和现在进行的疗法，患者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的例子为这样的剂量范围：约0.001至约200mg化合物/公斤患者体重/天，优选约0.05至100mg/kg/天，或者约1至35mg/kg/天，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如每日两次、每日三次、每日四次)。对于70kg的人，合适剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天或者约0.2至约2.5g/天。
一旦患者的疾病、障碍或病症出现改善，可调整剂量以进行预防性或维持性治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持所需的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。但是，患者可能需要长期地在症状出现任何复发时进行间歇性治疗。
另外，本发明的药剂可与另外的活性成分组合用于治疗上述病症。所述另外的化合物可与式(I)药剂分开进行共同施用，或者可作为另外的活性成分与该药剂一起包含在本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗由PHD酶介导的病症、障碍或疾病的活性成分，或者对与该特定病症、障碍或疾病有关的另一靶标有活性的活性成分，如另一PHD调节剂。该组合可有助于增强功效(例如通过在该组合物中包含能增强根据本发明的化合物的功效或有效性的化合物)，减少一种或多种副作用或者降低根据本发明的化合物的所需剂量。
本发明的化合物单独使用或者与一种或多种其他活性成分组合使用来配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的式(I)化合物，或其可药用盐、可药用前药或药物活性代谢物；和(b)可药用赋形剂。
“可药用赋形剂”指无毒的、生物学上可耐受的，换句话讲在生物学上适于施用给受试者的物质，如惰性物质，其被添加至药物组合物或者用作溶媒、载体或稀释剂以利于本发明化合物的施用，并且其与本发明化合物相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或多个剂量单位的本发明化合物的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员现在或以后知道或可获得的合适药物赋形剂和配混技术来制备。组合物可按本发明方法通过口服途径、胃肠外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径或者通过吸入来施用。制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，将所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。本发明的优选用法是局部施用PHD抑制剂，特别是施用至组织已变得或已被造成局部缺血的部位。这可通过专门的导管、血管成形术球囊或支架布置球囊来实现。
对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液剂、乳剂或混悬剂提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05至约100mg/kg/天或者约0.05至约35mg/kg/天或者约0.1至约10mg/kg/天的剂量。
口服片剂可包含与可药用赋形剂混合的根据本发明的化合物，所述赋形剂例如为惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。示例性的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂如果存在的话可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯之类的材料进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可通过将本发明化合物与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
口服施用的液体制剂可以为混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可以以干品形式呈现，供临用前用水或其他合适的溶媒进行重构。这种液体组合物可任选含有：可药用赋形剂如助悬剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非含水溶媒，例如油(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)、湿润剂如卵磷脂；以及如果需要的话，还有矫味剂或着色剂。
本发明的活性剂还可通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠内施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水溶媒包括林格溶液和等渗氯化钠。这类形式将以单位剂量形式呈现，如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，如可从中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1至1000μg化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间里输注。
对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与溶媒的浓度比为约0.1％至约10％。例子包括洗剂、霜剂、油膏剂等等，并且可通过已知的方法配制。另一种施用本发明化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。
或者，本发明化合物可以按本发明方法通过吸入、通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)施用。
本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
| 术语 | 首字母缩略词 |
| 二异丙基乙胺 | DIEA |
| 四氢呋喃 | THF |
| 二氯甲烷 | DCM |
| 二甲基亚砜 | DMSO |
| 二甲基乙酰胺 | DMA |
| 2-氯甲氧基-乙基三甲基硅烷 | SEMCl |
| 2-甲氧基乙氧基甲基氯 | MEMCl |
| 间氯过氧苯甲酸 | mCPBA |
| N，N-二甲基甲酰胺 | DMF |
| 乙醇 | EtOH |
| 乙腈 | ACN |
| 乙酸乙酯 | EtOAc |
| N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺 | EDCI |
| N，N′-二异丙基碳二亚胺 | DIC |
| N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺 | EDAC |
| O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐 | HATU |
| 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 | DBU |
| 二氯乙烷 | DCE |
对于可用于本发明方法的示例性化合物，现将在下文通过关于它们的一般制备的示例性合成方案以及后续的具体实例来进行描述。技术人员会认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到需要的产物。或者，可能需要或者希望采用合适的基团代替该最终需要的取代基，该合适的基团将在整个反应方案中携带，然后在适当情况下用需要的取代基替换。除非另外指明，否则变量均如上文式(I)的相关定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，优选在0℃和溶剂回流温度之间进行。反应还可在密闭压力容器中在溶剂的正常回流温度以上进行。
方案A
参见方案A，式(I)化合物由邻氨基苯甲酸衍生物(III)制备，其中G2是-OH、-NH2或-OC1-4烷基，R1独立的是H、卤代基、C1-4烷基、CF3、三氟C1-4烷氧基、-OC1-4烷基和-NO2。多种式(III)表示的邻氨基苯甲酸衍生物是可商购获得的或用已知的方法制备。将式(III)表示的邻氨基苯甲酸衍生物与脲反应并加热以提供式(IV)表示的喹唑啉-2，4-二酮。利用如本领域所述的方法或如Bioorganic & Medicinal Chemistry，2003，11，2439-2444中所述的方法，使用三氯氧磷(POCl3)，在诸如乙腈之类的溶剂中(可采用任选的助剂如叔胺碱，例如烷基苯胺或二异丙基乙胺(DIEA))，伴随加热，使式(IV)化合物氯化而得到式(V)表示的二氯喹唑啉。利于已知的方法或如Journal of Medicinal Chemistry，2007，50，2297-2300中所述的方法，使用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等等，在诸如THF之类的溶剂中，使式(V)化合物水解而提供式(VI)表示的氯代喹唑啉酮。在诸如THF之类的溶剂中，在存在诸如DIEA之类的碱的情况下，用合适的保护基团试剂如2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)实现对式(VI)氯代喹唑啉酮的保护，以提供(VIIa)或(VIIb)或该二者的混合物。在极性非质子溶剂如DMF、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或THF或它们的混合物中，在存在合适的碱如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH或它们的混合物的情况下，在范围在80℃至120℃之间的高温下，用多种市售的式(IX)表示的吡唑-4-羧酸酯完成对式(VIIa或VIIb)化合物的2-氯取代基的置换。随后在适当的溶剂如EtOH中用诸如HCl之类的酸对保护基进行去保护，得到式(VIII)化合物。在诸如THF之类的溶剂中，用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液或它们的混合物皂化式(VIII)化合物，得到式(I)化合物。
作为另外一种选择，在诸如二甲苯之类的溶剂中，在通常范围在100℃至130℃之间的高温下，使式(VI)化合物直接与多种市售的式(VIII)表示的吡唑-4-羧酸酯反应而得到式(VIII)化合物，从而消除了保护步骤。随后在诸如THF之类的溶剂中，用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液或KOH水溶液或它们的混合物皂化式(VIII)化合物，得到式(I)化合物。
还根据方案B，由适当取代的市售的或可用已知方法、方案C中描述的方法或The Journal of Organic Chemistry，2008，73(6)，2473-75中描述的方法容易合成得到的式(X)、(XV)、(XVII)、(XXVII)或(XXX)表示的苯胺制备式(I)化合物。参见方案B，在诸如二氯甲烷(DCM)之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度的温度下，使式(X)、(XV)、(XVII)、(XXVII)或(XXX)表示的官能化苯胺与诸如异硫氰酰甲酸乙酯之类的异硫氰酸酯缩合，得到式(XXIV)化合物。随后在存在偶联试剂如EDCI、DIC等的情况下，使用或不使用诸如三乙胺之类的胺碱，使式(XXIV)化合物与市售的取代的式(IX)吡唑-4-羧酸酯偶联得到式(XI)化合物。可在诸如DCE或DMF、甲苯等之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度之间的温度下，使用或不使用诸如2，6-二叔丁基吡啶之类的助剂，用适当的路易斯酸如三甲基氯硅烷、氯化钛(IV)等环化式(XI)化合物，得到式(VIII)化合物。在诸如THF之类的溶剂中，用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液或KOH水溶液或它们的混合物皂化式(VIII)化合物，得到式(I)化合物。有充足的已知的且可商购获得的该本发明方案中可采用的苯胺。本文中所示的该方案还提供了合成多种中间体的指导，这些中间体是不容易获得的并且可用于制备本发明的化合物。
式(XV)表示的硫醚中间体根据方案C制备，其中HAL是Cl、I或F。在诸如DMF等之类的溶剂中，在存在诸如DBU之类的碱的情况下，在室温至溶剂回流温度之间的温度下，使市售的式(XIII)表示的适当取代的卤代-硝基-苯与取代的式(XXVIIIa)表示的烷基硫醇或苯硫酚反应，得到式(XIV)表示的硝基中间体。采用本领域技术人员已知的方法，例如在诸如丙酮等之类的溶剂中，在存在NH4Cl饱和水溶液的情况下使用锌粉，还原硝基基团，得到式(XV)表示的苯胺中间体。
式(XVII)表示的醚中间体也可根据方案C制备，其中HAL是F、Cl。在诸如DMSO、DMF、DMA等之类的溶剂中，在存在诸如碳酸钾之类的碱的情况下，在室温至溶剂回流温度之间的温度下，使市售的式(XIII)表示的适当取代的卤代-硝基-苯与取代的酚(XXVIIIb)反应，得到式(XVI)表示的硝基中间体。采用本领域技术人员已知的方法，例如在诸如丙酮等之类的溶剂中，在存在NH4Cl饱和水溶液的情况下使用锌粉，还原硝基基团，得到式(XVII)表示的苯胺中间体。
式(XXVII)表示的氨基中间体也根据方案C制备。在诸如DMSO、DMF、DMA等之类的溶剂中，在存在诸如碳酸钾之类的碱的情况下，在室温至溶剂回流温度之间的温度下，使市售的式(XIII)表示的适当取代的卤代-硝基-苯(其中HAL是Cl)与市售的或易合成获得的式(XXVIIIc)表示的取代的杂环烷基胺反应，得到式(XXVI)表示的硝基中间体。采用本领域技术人员已知的方法，例如在诸如丙酮等之类的溶剂中，在存在NH4Cl饱和水溶液的情况下使用锌粉，还原硝基基团，得到式(XXVII)表示的苯胺中间体。
式(XXX)表示的二芳基中间体也根据方案C制备。在Suzuki条件下，使式(XIII)化合物(其中HAL是合适的卤素)与(XXVIIId)表示的
单环芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯，在存在有机过渡金属催化剂如PdCl2(dppf)和合适的碱如CsF的情况下，在诸如THF之类的溶剂中反应，得到式(XXIX)表示的二芳基中间体。采用本领域技术人员已知的方法，例如在诸如丙酮等之类的溶剂中，在存在NH4Cl饱和水溶液的情况下使用锌粉，还原硝基基团，得到式(XXX)表示的苯胺中间体。
式(XIX)中间体可根据方案D制备。在诸如DMF之类的溶剂中，在存在诸如K2CO3、NaH等之类的碱的情况下，使式(IIIa)表示的取代的2-氨基-4-卤代苯甲酸衍生物(其中G1是-NH2，HAL是Cl或F)与式(XVIII)表示的芳族的、杂芳族的、苄基和烷基硫醇或醇反应，可得到式(XIX)表示的硫醚或醚中间体。如果式(XIX)表示的中间体是硫醚，则用过硫酸氢钾、mCPBA或其他有机过氧化物氧化硫原子可得到式(XX)表示的砜和亚砜中间体。还可能有利的是在该合成路线的其他阶段进行该氧化。可用本领域技术人员已知的方法，例如手性色谱法或结晶等，在该阶段或在后续阶段分离外消旋的亚砜。式(XXII)中间体可根据方案D制备。可在诸如DMF或THF之类的溶剂中，在存在诸如K2CO3等之类的碱的情况下，使式(III)表示的取代的2-氨基-4-卤代苯甲酸衍生物(其中G1是-NH2，HAL是Cl、Br或F)与式(XXI)表示的NHRrFg(其中NHRrFg是芳族的、杂芳族的、苄基、烷基和环烷基胺)反应，得到式(XXII)表示的氨基中间体。
根据方案E制备式(I)化合物，其中Ar1是任选取代的苯基或单环杂芳基环。在Suzuki条件下，使式(VIII)化合物(其中Y是合适的卤素或三氟甲磺酸酯)与单环的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯，在存在有机过渡金属催化剂如PdCl2(dppf)和合适的碱如CsF的情况下反应，得到式(XXIII)表示的二芳基中间体。除了Suzuki条件，还可采用本领域已知的其他偶联反应，例如，与有机锌试剂、有机锡试剂、有机镁试剂等反应。在诸如THF之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度之间的温度下，用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液或KOH水溶液或它们的混合物皂化式(XXIII)化合物的吡唑环上的羧基，得到式(I)化合物。
另外，在偶联反应之前，还用合适的保护基团(例如，2-氯甲氧基-乙基三甲基硅烷(SEMCl)或2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl))在存在诸如DIEA等之类的碱的情况下，在诸如THF之类的溶剂中保护式(VIII)喹唑啉酮，得到式(XXXX)化合物。保护基团PG可保护喹唑啉酮的氧或氮，或如上面由虚线指示的氧和氮受保护物质二者的混合物。在该偶联反应(如上所述)后，在适当的溶剂如EtOH中，用诸如HCl之类的酸实现保护基团的移除，得到式(XXIII)化合物。在诸如THF之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度之间的温度下，用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液或KOH水溶液或它们的混合物皂化式(XXIII)化合物的吡唑环上的羧基，得到式(I)化合物。
可根据方案F制备式(I)化合物。在合适的溶剂如DCE等中，用已知的试剂如间氯过氧苯甲酸或脲/过氧化氢复合物等氧化式(XXXI)化合物，得到式(XXXII)化合物。式(XXXII)表示的亚砜和砜得以制备，其中取决于化学计量、氧化试剂和/或该底物的反应性，m是1或2。就亚砜类似物而言，可用本领域已知的方法(例如手性色谱法或经典的拆分法)分离所得的对映体。在诸如THF之类的溶剂中，在室温至溶剂回流温度之间的温度下，用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液或它们的混合物皂化吡唑环上的羧基，得到式(I)化合物。
根据方案G制备式(XXXIV)化合物。用合适的保护基团如2-氯甲氧基-乙基三甲基硅烷(SEMCl)或2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)在存在诸如DIEA等之类的碱的情况下，在诸如THF之类的溶剂中保护式(VIII)喹唑啉酮，得到式(XXXIII)化合物。保护基团PG可保护喹唑啉酮的氧或氮，或如上面由虚线指示的氧和氮受保护物质二者的混合物。采用本领域技术人员已知的方法，例如在诸如丙酮等之类的溶剂中，在存在NH4Cl饱和水溶液的情况下使用锌粉，还原式(XXXIII)化合物的硝基基团，得到式(XXXIV)表示的苯胺中间体。
根据方案G制备式(XXXVI)化合物。采用本领域技术人员已知的方法，例如在诸如1，2-二氯乙烷(DCE)等之类的溶剂中，在存在诸如NaBH(OAc)3、NaBH4或NaCNBH3等之类的还原剂的情况下，使用可任选的助剂如乙酸或适当的路易斯酸，使式(XXXIV)化合物与合适的式(XXXVa)表示的醛反应，对式(XXXIV)喹唑啉酮进行还原胺化得到式(XXXVI)喹唑啉酮。随后在适当的溶剂如EtOH中用诸如HCl之类的酸移除保护基团，然后在诸如THF之类的溶剂中，用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液或KOH水溶液或它们的混合物进行皂化，得到式(I)化合物。
根据方案G制备式(XXXVII)化合物、式(XXXVIII)化合物和式(XXXIX)化合物。在诸如THF等之类的溶剂中，在存在诸如DIEA、吡啶等之类的碱的情况下，在范围为0℃至60℃的温度下，使通式(XXXIV)表示的喹唑啉酮偶联至市售的或易合成获得的式(XXXVb)表示的磺酰氯、式(XXXVc)表示的酰氯或式(XXXVd)表示的异氰酸酯，得到式(XXXVII)化合物、式(XXXVIII)化合物和式(XXXIX)化合物。随后在适当的溶剂如EtOH中用诸如HCl之类的酸使保护基团去保护，然后在诸如THF之类的溶剂中，用合适的碱如NaOH水溶液、LiOH水溶液或KOH水溶液或它们的混合物进行皂化，得到式(I)表示的磺酰胺、式(I)表示的酰胺和式(I)表示的脲。
实例
化学分析：
在获得下面实例中描述的化合物和对应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则在室温(rt)下磁力搅拌反应混合物。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是用诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。
薄层色谱(TLC)是用Merck硅胶60F254 2.5cm×7.5cm 250μm或5.0cm×10.0cm 250μm预涂硅胶板进行。制备型薄层色谱是用EMScience硅胶60 F254 20cm×20cm 0.5mm预涂板进行，该板具有20cm×4cm浓缩区。
除非另外指明，否则正相快速柱色谱(FCC)是在硅胶(SiO2)上用己烷/乙酸乙酯洗脱进行。
反相HPLC是在使用Eclipse XDB-C8(3.5μm，4.6×150mm)柱的Hewlett Packard HPLC系列1100上进行。在λ＝230、254和280nm处进行检测。梯度为1至99％的乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，洗脱8.0分钟，流速为0.75mL/分钟。作为另一种选择，在使用Gilson 215液体处理器的Shimadzu自动HPLC系统上进行制备型HPLC，该系统使用LCMSsolution软件，uv峰检测在λ＝254nm下进行，配有反相InertsilODS-3(3μm，30×100mm)柱；流动相梯度为5-99％的乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，洗脱7分钟，流速为80mL/分钟。将柱子用热水浴加热至45℃。作为另一种选择，在Dionex APS自动HPLC系统上进行制备型HPLC，该系统使用Chromeleon软件，uv峰检测在λ＝220和254nm下进行，配有反相Sunfire prep C18 OBD(5μm，30×150mm)柱；流动相梯度为15-100％的乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，洗脱10-20分钟，流速为20mL/分钟。
质谱(MS)是在配备有ESI/APCI正和负多模式电离源的Agilent系列1100MSD上获得，除非另外指明。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker型DRX光谱仪上获得。以下1HNMR数据的格式为：处于四甲基硅烷参照物低场的单位为ppm的化学位移(表观多重度，耦合常数J(单位Hz)，积分)。
化学名称是用ChemDraw版本6.0.2(CambridgeSoft，Cambridge，MA)或ACD/Name版本9(Advanced Chemistry DevelopmentToronto，Ontario，Canada)产生。
实例1：1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：7-氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮的制备。将2-氨基-4-氯苯甲酸(2.00g，11.6mmol)和脲(2.80g，46.6mmol)的混合物加热至200℃ 1小时。让该混合物冷却至室温，将所得的料团用水充分研磨。过滤收集产物(2.30g，100％)。MS和NMR数据与先前已描述的那些一致：Organic Process Research & Development，2003，7，700-706。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.00(br s，2H)，8.59-8.53(m，1H)，7.93-7.80(m，2H)。
步骤B：2，4，7-三氯喹唑啉的制备。将7-氯-1H-喹唑啉-2，4-二酮(2.0g，10mmol)的混合物悬浮于ACN(50mL)中，然后添加POCl3(5.0mL，55mmol)。之后添加DIEA(5.0mL，28mmol)。将所得的混合物加热至回流36小时，然后让其冷却至室温并浓缩。用冰和碳酸氢钠小心地处理残余物。过滤收集所得的固体并干燥。色谱纯化(EtOAc/己烷为0∶100至10∶90)得到标题化合物(2.1g，89％)。MS和NMR数据与先前已描述的那些一致：Bioorganic & Medicinal Chemistry，2003，11，2439-2444。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.32(d，J＝8.7Hz，1H)，8.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)。
步骤C：2，7-二氯-4-氧代喹唑啉的制备。将氢氧化钠的1.0M水溶液(19mL，19mmol)添加至已冷却至0℃的2，4，7-三氯喹唑啉(2.0g，8.5mmol)和THF(30mL)的混合物。让该反应混合物升温至室温并剧烈搅拌2小时。浓缩该混合物以除去THF，将剩余的水相冷却至0℃并通过添加1.0M HCl水溶液(25mL)进行酸化。让所得的混合物在0℃下静置20分钟，过滤收集固体并干燥得到标题化合物(1.7g，92％)。MS和NMR数据与先前已描述的那些一致：Journal of Medicinal Chemistry，2007，50，2297-2300。
步骤D：2，7-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-喹唑啉的制备。将2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.0mL，8.8mmol)滴加至2，7-二氯-4-氧代喹唑啉(1.7g，7.8mmol)、DIEA(2.1mL，12mmol)和THF(20mL)的溶液。让该反应在室温下进行16小时，然后添加EtOAc(250mL)。将该溶液用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。然后将有机层干燥并浓缩，用EtOH研磨所得的残余物而得到标题化合物(2.0g，83％)。将该物质直接使用而无需进一步纯化。
步骤E：1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将2，7-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-喹唑啉(0.68g，2.2mmol)、吡唑-4-羧酸乙酯(0.34g，2.4mmol)、Cs2CO3(1.2g，3.6mmol)和无水DMF(10mL)的混合物加热至120℃20分钟，然后将其冷却至0℃。用1M HCl水溶液(30mL)小心稀释该混合物。让该混合物升温至室温，过滤收集沉淀物而得到标题化合物(0.35g，50％)。MS(CI)：C14H11ClN4O3的质量计算值为318.7；m/z实测值为317.0[M-H]-。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.04(br s，1H)，8.99(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.54(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤F：1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(240mg，0.74mmol)、1M LiOH水溶液(4.0mL)和THF(6mL)的混合物快速搅拌6小时。浓缩该混合物以除去THF，将水性残余物冷却至0℃并用1M HCl水溶液酸化至pH 2。过滤收集所得的沉淀物得到标题化合物(205mg，71％)。MS(CI)：C12H7ClN4O3的质量计算值为290.7；m/z实测值为289.0[M-H]-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.99(br s，2H)，8.93(d，J＝0.7Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)。
实例2-16的化合物用与实例1所述的方法类似的方法制备。
实例2：1-(7-三氟甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
根据实例1中描述的方法，在步骤A中使用2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸来制备该标题化合物。MS(CI)：C13H7F3N4O3的质量计算值为324.2；m/z实测值为323.0[M-H]-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：14.17-12.12(br m，2H)，8.98(d，J＝0.6Hz，1H)，8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.02(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)。
实例3：1-(6，7-二氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
根据实例1中描述的方法，在步骤A中使用2-氨基-4，5-二氯苯甲酸来制备该标题化合物。MS(CI)：C12H6Cl2N4O3的质量计算值为325.1；m/z实测值为323.0[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.58-12.82(br m，2H)，8.92(s，1H)，8.28(s，1H)，8.21(s，1H)，7.96(s，1H)。
实例4：1-(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-5-氟苯甲酸来制备该标题化合物。MS(CI)：C12H7FN4O3的质量计算值为274.2；m/z实测值为273.0[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.53-12.42(br m，2H)，8.93(s，1H)，8.26(s，1H)，7.87-7.65(m，3H)。
实例5：1-(6，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧 酸，三氟乙酸盐。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸来制备该标题化合物。通过制备型反相HPLC纯化标题化合物。MS(ESI)：C12H6F2N4O3的质量计算值为292.2；m/z实测值为209.9[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.79-12.30(br m，2H)，8.95-8.87(brm，1H)，8.26(s，1H)，8.04(s，1H)，7.76(s，1H)。
实例6：1-(5-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-6-氯苯甲酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C12H7ClN4O3的质量计算值为290.7；m/z实测值为289.0[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.39-12.49(m，2H)，8.94(s，1H)，8.27(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)。
实例7：1-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧 酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-3-甲氧基苯甲酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C13H10N4O4的质量计算值为286.2；m/z实测值为287.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.97(br s，1H)，12.85(br s，1H)，8.88(s，1H)，8.24(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝6.9Hz，1H)，7.42(d，J＝6.5Hz，1H)，3.95(s，3H)。
实例8：1-(6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-5-甲基苯甲酸来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H10N4O3的质量计算值为270.2；m/z实测值为271.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.14-12.84(br s，1H)，12.82-12.56(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.24(s，1H)，7.94(s，1H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，2.46(s，3H)。
实例9：1-(8-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-3-甲基苯甲酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C13H10N4O3的质量计算值为270.3；m/z实测值为269.2[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.29-12.58(br m，2H)，9.03(s，1H)，8.25(s，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，2.58(s，3H)。
实例10：1-(7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧 酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-4-甲基苯甲酸来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H10N4O3的质量计算值为270.3；m/z实测值为271.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6：12.97(br s，1H)，12.70(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.25(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，2.47(s，3H)。
实例11：1-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-3-溴苯甲酸来制备该标题化合物。MS(CI)：C12H7BrN4O3的质量计算值为335.1；m/z实测值为333.0[M-H]-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.31-12.94(br s，2H)，8.91(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22-8.07(m，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)。
实例12：1-(6-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-5-碘苯甲酸来制备该标题化合物。MS(CI)：C12H7IN4O3的质量计算值为382.1；m/z实测值为380.9[M-H]-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.00(br s，2H)，8.94(s，1H)，8.38(s，1H)，8.27(s，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)。
实例13：1-(6-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-5-溴苯甲酸来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H7BrN4O3的质量计算值为335.1；m/z实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.87(br s，2H)，8.94(s，1H)，8.27(s，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.68(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)。
实例14：1-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-3-氯苯甲酸来制备该标题化合物。MS(CI)：C12H7ClN4O3的质量计算值为290.7；m/z实测值为292.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.13(br s，2H)，8.92(s，1H)，8.29(s，1H)，8.09(d，J＝6.7Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)。
实例15：1-(4-氧代-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸来制备该标题化合物。MS(CI)：C13H7F3N4O4的质量计算值为340.2；m/z实测值为341.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.00(br s，2H)，8.96(s，1H)，8.28(s，1H)，7.97(s，1H)，7.89-7.79(br m，2H)。
实例16：1-(4-氧代-8-三氟甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例1的方式，在步骤A中使用2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸来制备该标题化合物。MS(CI)：C13H7F3N4O3的质量计算值为324.2；m/z实测值为325.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.28(br s，1H)，13.15(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.40(d，J＝6.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)。
实例17：1-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
步骤A：1-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-乙氧羰基亚氨基-甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将3，4-二甲氧基苯胺(0.15g，1.0mmol)、异硫氰酰甲酸乙酯(0.14mL，1.2mmol)和DCM(10mL)的溶液在室温下搅拌1小时。添加三乙基胺(0.42mL，3.0mmol)、吡唑-4-羧酸乙酯(0.17g，1.2mmol)和EDCI(0.19g，1.2mmol)，将该溶液在室温下搅拌5小时。将该混合物浓缩，用水稀释，并用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩，得到粗标题化合物(390mg，100％)。使用该物质而无需纯化：MS(ESI)：C18H22N4O6的质量计算值为390.4；m/z实测值为391.4[M+H]+。
步骤B：1-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将三甲基氯硅烷(1.26mL，10.0mmol)添加至1-[(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-乙氧羰基亚氨基-甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.39g，1.0mmol)和DMF(3mL)的溶液，将所得的混合物在密封管内加热至80℃16小时。将该反应混合物冷却，添加水(2mL)。减压浓缩该粗反应混合物，用2M NH4OH水溶液将所得的水性混合物调节至pH 7。充分研磨残余物并通过真空过滤收集。通过制备型反相HPLC纯化标题化合物(0.28g，81％)。MS(ESI)：C16H16N4O5的质量计算值为344.4；m/z实测值为345.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.06-12.23(br m，1H)，8.97(s，1H)，8.28(s，1H)，7.47(s，1H)，7.21(s，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.28g，0.81mmol)、1M KOH水溶液(3.0mL)和THF(3.0mL)的混合物搅拌4小时。浓缩该混合物以除去THF，用1M HCl水溶液将水性残余物酸化至pH 2。过滤收集所得的沉淀物，得到标题化合物(0.23g，89％)。MS(ESI)：C14H12N4O5的质量计算值为316.3；m/z实测值为317.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.32-12.29(br m，2H)，8.90(s，1H)，8.22(s，1H)，7.47(s，1H)，7.19(s，1H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)。
实例18：1-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用3，4，5-三甲氧基-苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C15H15N4O6的质量计算值为346.3；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.16-12.82(br m，1H)，12.64-12.20(br m，1H)，8.90(s，1H)，8.24(s，1H)，7.04(s，1H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)。
实例19：1-(6-叔丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用4-叔丁基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C16H16N4O3的质量计算值为312.3；m/z实测值为313.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.90(br m，2H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，1.36(s，9H)。
实例20：1-(4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用4-苯氧基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H12N4O4的质量计算值为348.3；m/z实测值为349.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.16-12.96(br m，2H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，7.74(s，1H)，7.60(dd，J＝8.9Hz，2.9，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，3H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)。
实例21：1-(6-环己基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用4-环己基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H18N4O3的质量计算值为338.3；m/z实测值为339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.95(s，1H)，12.78-12.59(br m，1H)，8.93(s，1H)，8.24(s，1H)，7.95(s，1H)，7.74(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，2.68(s，1H)，1.82(d，J＝12.7Hz，4H)，1.72(d，J＝12.7Hz，1H)，1.44(dd，J＝24.5，12.6Hz，4H)，1.29(s，1H)。
实例22：1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用3-氯，4-三氟甲氧基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C13H6ClF3N4O4的质量计算值为374.6；m/z实测值为375.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.49-13.16(br m，1H)，13.08(s，1H)，8.95(s，1H)，8.30(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，1H)。
实例23：1-(1-氧代-2，7-二氢-1H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基)-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用5-氨基吲哚来制备该标题化合物。MS(ESI)：C14H9N5O3的质量计算值为295.3；m/z实测值为296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.79(s，1H)，8.97(s，1H)，8.24(s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(t，J＝2.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(s，1H)。
实例24：1-[6-(4-叔丁基-苯硫基)-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：1-(4-叔丁基-苯硫基)-2-氯-4-硝基-苯的制备：将纯1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1.2mL，7.8mmol)滴加至4-叔丁基苯硫酚(0.95g，5.7mmol)、3，4-二氯硝基苯(1.0g，5.2mmol)和DMF(15mL)的溶液。将该溶液在环境温度下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌1小时。让该混合物冷却，倾注于冰上。收集所得的黄色沉淀物并干燥。使用该粗产物而无需进一步纯化。
步骤B：4-(4-叔丁基-苯硫基)-3-氯苯胺的制备：将1-(4-叔丁基-苯硫基)-2-氯-4-硝基-苯溶解于丙酮(15mL)中，然后添加NH4Cl饱和水溶液(5mL)，将该混合物冷却至0℃。用10分钟伴随快速搅拌分份添加固体锌粉(3.7g，56mmol)。让该混合物升温至室温并搅拌3小时。将该混合物用EtOAc(250mL)稀释、干燥并滤过Celite
。除去溶剂得到黄色残余物，将其使用而无需进一步纯化。MS(ESI)：C16H18ClNS的质量计算值为291.1；m/z实测值为292.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.33-7.21(m，3H)，6.95(d，J＝8.5，2H)，6.77(d，J＝2.4，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.4，1H)，5.80(s，2H)，1.22(s，9H)。
步骤C：1-[6-(4-叔丁基-苯硫基)-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备：以类似实例17的方式，使用4-(4-叔丁基-苯硫基)-3-氯苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C22H19ClN4O3S的质量计算值为454.9；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.01(br s，2H)，8.91(s，1H)，8.26(s，1H)，7.87(s，1H)，7.57(d，J＝8.5，2H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝8.4，2H)，1.22(s，9H)。
实例25：1-(7-氯-4-氧代-6-苯硫基-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例24的方式，在步骤A中使用苯硫酚来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O3S的质量计算值为398.0；m/z实测值为399.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.04(br s，2H)，8.91(s，1H)，8.26(s，1H)，7.87(s，1H)，7.63-7.47(m，6H)。
实例26：1-[7-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯硫基)-4-氧代-1，4-二氢-喹唑 啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例24的方式，在步骤A中使用3，4-二甲氧基苯硫酚来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H15ClN4O5S的质量计算值为458.9；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.02(br s，2H)，8.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.40(s，1H)，7.26-7.12(m，3H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)。
实例27：1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑 啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：4-(2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲基-硝基苯的制备。将2，6-二甲基苯酚(0.87g，7.1mmol)、碳酸钾(0.98g，7.1mmol)、2-氟-5-硝基甲苯(1.0g，6.4mmol)和DMF(20mL)的溶液在100℃下搅拌2小时。将该反应混合物用100mL水稀释并用250mL EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩而得到粗标题化合物(1.5g，92％)。使用该物质而无需纯化：MS(ESI)：C15H15NO3的质量计算值为257.3；m/z实测值为258.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.16(dd，J＝2.8，0.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.18-7.07(m，3H)，6.33(d，J＝9.0Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.09(s，6H)。
步骤B：4-(2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲基-苯胺的制备。在0℃下将锌粉(3.86g，59.1mmol)添加至4-(2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲基-硝基苯(1.5g，5.9mmol)、丙酮(20mL)和氯化铵饱和水溶液(20mL)的搅拌溶液。将该混合物升温至室温，搅拌1小时。将反应混合物用200mL EtOAc稀释并滤过硅藻土。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩而得到粗标题化合物(0.79g，59％)。使用该物质而无需纯化：MS(ESI)：C15H17NO的质量计算值为227.3；m/z实测值为227.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.07(d，J＝7.2Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，6.60(t，J＝3.4Hz，1H)，6.31(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，6.06(d，J＝8.5Hz，1H)，3.36(s，2H)，2.34(s，3H)，2.11(s，6H)。
步骤C：1-{[4-(2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲基-苯基氨基]-乙氧羰基亚氨基-甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将4-(2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲基-苯胺(0.80g，3.5mmol)、异硫氰酰甲酸乙酯(0.40mL，3.5mmol)和DCM(30mL)的溶液在室温下搅拌1小时。添加吡唑-4-羧酸乙酯(0.54g，3.9mmol)和DIC(0.54mL，3.5mmol)，在室温下搅拌该溶液16小时。浓缩该混合物并通过FCC(EtOAc/己烷为0∶100至50∶50)纯化而得到标题化合物(0.97g，60％)。MS(ESI)：C25H28N4O5的质量计算值为464.5；m/z实测值为465.1[M+H]+。
步骤D：1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将氯化钛(IV)(0.25mL，2.3mmol)添加至1-{[4-(2，6-二甲基-苯氧基)-3-甲基-苯基氨基]-乙氧羰基亚氨基-甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.97g，2.1mmol)和DCE(10mL)的溶液，将所得的混合物加热至90℃16小时。将该反应混合物冷却至室温，倾注入50mL EtOH中。将该混合物搅拌30分钟，浓缩至干燥。通过FCC(CH3CN/DCM，梯度为0∶100至20∶80)纯化该固体得到标题化合物(0.28g，32％)。MS(ESI)：C23H22N4O4的质量计算值为418.4；m/z实测值为419.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.77(s，1H)，8.96(s，1H)，8.28(s，1H)，7.69(s，1H)，7.25(d，J＝7.4Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.3，6.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.08(s，6H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤E：1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.25g，0.60mmol)、1M KOH水溶液(5.0mL)和THF(5.0mL)的混合物搅拌4小时。浓缩该混合物以除去THF，用1M HCl水溶液将水性残余物酸化至pH 2。过滤收集所得的沉淀物，得到标题化合物(0.22g，93％)。MS(ESI)：C21H18N4O4的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.72(s，1H)，8.90(d，J＝13.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.68(s，1H)，7.25(d，J＝7.4Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.3，6.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，2.55(s，3H)，2.07(d，J＝8.2Hz，6H)。
实例28：1-[4-氧代-6-(3，4，5-三甲氧基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：1-{[4-(3，4，5-三甲氧基-苯氧基)-苯基氨基]-乙氧羰基亚氨基-甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例27的步骤A-C的方式，在步骤A中使用3，4，5-三甲氧基-苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C25H28N4O8的质量计算值为512.5；m/z实测值为513.2[M+H]+。
步骤B：1-[4-氧代-6-(3，4，5-三甲氧基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例27的步骤D-E的方式，在步骤D中用三甲基氯硅烷代替氯化钛(IV)来制备该标题化合物。MS(ESI)：C21H18N4O7的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.89(s，1H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.50(s，2H)，3.74(s，6H)，3.68(s，3H)。
实例29：1-[6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
步骤A：1-{乙氧羰基亚氨基-[4-(萘-1-基氧基)-苯基氨基]-甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例27的步骤A-C的方式，在步骤A中使用1-萘酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C26H24N4O5的质量计算值为472.2；m/z实测值为473.2[M+H]+。
步骤B：1-[6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将氯化钛(IV)(0.86mL，7.8mmol)添加至1-{乙氧羰基亚氨基-[4-(萘-1-基氧基)-苯基氨基]-甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.74g，1.6mmol)和DCE(10mL)的溶液，将所得的混合物加热至90℃16小时。将该反应混合物冷却至室温，倾注入50mL EtOH中。将该混合物搅拌30分钟，真空过滤收集固体沉淀物(0.46g，69％)。MS(ESI)：C24H18N4O4的质量计算值为426.1；m/z实测值为427.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.87(s，1H)，8.99(s，1H)，8.29(s，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.39(d，J＝2.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-[6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1-[6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.42g，0.99mmol)、1M KOH水溶液(5.0mL)和THF(5.0mL)的混合物搅拌4小时。浓缩该混合物以除去THF，用1M HCl水溶液酸化水性残余物至pH 2。过滤收集所得的沉淀物，得到标题化合物(0.34g，86％)。MS(ESI)：C22H14N4O4的质量计算值为398.1；m/z实测值为399.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.86(s，1H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.38(s，1H)，7.24(d，J＝7.4Hz，1H)。
实例30：1-[6-(3-氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用3-氯苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O4的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.95(s，1H)，8.95(s，1H)，8.25(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.48(t，J＝8.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)。
实例31：1-[6-(3-甲氧基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例28的方式，在步骤A中使用3-甲氧基苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O5的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.89(s，1H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.37(t，J＝8.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，3.77(s，3H)。
实例32：1-[6-(4-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用4-氟苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11FN4O4的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.89(s，2H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.43(d，J＝2.9Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.25-7.19(m，2H)。
实例33：1-[6-(2-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2-氟苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11FN4O4的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.91(s，1H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.42-7.28(m，4H)。
实例34：1-[6-(3-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用3-氟苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11FN4O4质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.97-12.79(m，1H)，8.95(s，1H)，8.26(s，1H)，7.76(s，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.49(dd，J＝15.1，8.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝17.0，9.2Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)。
实例35：1-[6-(3，5-二叔丁基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用3，5-二叔丁基苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C26H28N4O4的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.93-12.74(m，1H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.73(s，1H)，7.55(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.28(s，1H)，6.96(d，J＝1.2Hz，2H)，1.28(s，18H)。
实例36：1-(4-氧代-6-间甲苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用3-甲基苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O4的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.96(s，1H)，12.84(s，1H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，2.33(s，3H)。
实例37：1-(4-氧代-6-邻甲苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2-甲基苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O4的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.86(s，1H)，8.93(s，1H)，8.23(s，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.4Hz，1H)，7.31(t，J＝7.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.08(d，J＝7.9Hz，1H)，2.17(s，3H)。
实例38：1-[6-(2，6-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2，6-二氯苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H10Cl2N4O4的质量计算值为416.0；m/z实测值为417.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.94(s，2H)，8.93(s，1H)，8.23(s，1H)，7.75(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，7.45(t，J＝8.2Hz，1H)，7.17(s，1H)。
实例39：1-[6-(2，4-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2，4-二氯苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H10Cl2N4O4的质量计算值为416.0；m/z实测值为417.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.96(s，1H)，12.94-12.73(m，1H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)。
实例40：1-[6-(2，5-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2，5-二氯苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H10Cl2N4O4的质量计算值为416.0；m/z实测值为417.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.95(s，2H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.42(d，J＝4.1Hz，2H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)。
实例41：1-[6-(4-甲氧基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用4-甲氧基苯酚和4-氟硝基苯，并且在步骤D中添加1.5当量的2，6-二叔丁基吡啶来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O5的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.93(s，1H)，12.88-12.67(m，1H)，8.93(s，1H)，8.23(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17-7.08(m，2H)，7.08-6.99(m，2H)，3.79(s，3H)。
实例42：1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2，6-二甲基苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H16N4O4的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.82(s，2H)，8.92(s，1H)，8.23(s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.24(d，J＝7.4Hz，2H)，7.18(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，2.09(s，6H)。
实例43：1-[6-(萘-2-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2-萘酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C22H14N4O4的质量计算值为398.1；m/z实测值为399.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.91(s，1H)，8.95(s，1H)，8.25(s，1H)，8.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.57-7.47(m，3H)，7.39(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)。
实例44：1-[4-氧代-6-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用5，6，7，8-四氢-萘-1-酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C22H18N4O4的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.83(s，1H)，8.93(s，1H)，8.24(s，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，2.84-2.76(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)，1.76-1.66(m，4H)。
实例46：1-[6-(4-氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例29的步骤C-E的方式，在步骤C中使用4-(4-氯-苯氧基)-苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O4质量计算值为382.1；m/z实测值为383.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.93(s，1H)，8.95(s，1H)，8.25(s，1H)，7.76(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，3H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)。
实例47：1-(4-氧代-6-对甲苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例29的步骤C-E的方式，在步骤C中使用4-对甲苯氧基-苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O4的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.87(s，1H)，8.93(s，1H)，8.24(s，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H)，2.34(s，3H)。
实例48：1-[7-氯-6-(4-氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的步骤C-E的方式，在步骤C中使用3-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H10Cl2N4O4的质量计算值为416.0；m/z实测值为417.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.04(s，2H)，8.93(s，1H)，8.27(s，1H)，7.98(s，1H)，7.56(s，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)。
实例49：1-[7-氯-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2，6-二甲基苯酚和2-氯-1-氟-4-硝基-苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H15ClN4O4的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.01(s，2H)，8.91(s，1H)，8.25(s，1H)，7.99(s，1H)，7.28(d，J＝7.3Hz，2H)，7.22(dd，J＝8.4，6.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，2.09(s，6H)。
实例50：1-[6-(2，6-二氯-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2，6-二氯苯酚和3，4-二氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H9Cl2FN4O4质量计算值为434.0；m/z实测值为435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.98(s，2H)，8.91(s，1H)，8.25(s，1H)，7.80(d，J＝11.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1H)。
实例51：1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2，6-二甲基苯酚和3，4-二氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H15FN4O4质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.92(s，2H)，8.90(s，1H)，8.23(s，1H)，7.74(d，J＝11.6Hz，1H)，7.27(d，J＝6.7Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.1Hz，1H)，2.11(s，6H)。
实例52：1-[7-氟-6-(萘-2-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2-萘酚和3，4-二氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C22H13FN4O4的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.04(s，2H)，8.94(s，1H)，8.27(s，1H)，8.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝11.3Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.50(dd，J＝10.8，4.1Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)。
实例53：1-[7-氯-6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用1-萘酚和2-氯-1-氟-4-硝基-苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C22H13ClN4O4的质量计算值为432.1；m/z实测值为433.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.03(s，2H)，8.93(s，1H)，8.26(s，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，2H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(ddd，J＝24.5，15.4，7.5Hz，3H)，7.37(s，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)。
实例54：1-[7-氯-6-(萘-2-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2-萘酚和2-氯-1-氟-4-硝基-苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C22H13ClN4O4的质量计算值为432.1；m/z实测值为433.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.05(s，2H)，8.94(s，1H)，8.27(s，1H)，8.06(d，J＝8.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.42(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)。
实例55：1-[7-氯-4-氧代-6-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-3，4-二氢- 喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用5，6，7，8-四氢-萘-1-酚和2-氯-1-氟-4-硝基-苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C22H17ClN4O4的质量计算值为436.1；m/z实测值为437.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.04(s，2H)，8.92(s，1H)，8.25(s，1H)，7.96(s，1H)，7.27(s，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，2.84-2.78(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)，1.77-1.67(m，4H)。
实例56：1-[7-氟-6-(3-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用3-氟苯酚和3，4-二氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H10F2N4O4质量计算值为384.1；m/z实测值为385.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.08(s，2H)，8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，7.76(d，J＝11.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.14-7.05(m，2H)，7.00-6.95(m，1H)。
实例57：1-[7-氟-6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用1-萘酚和3，4-二氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C22H13FN4O4的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.05(s，2H)，8.93(s，1H)，8.26(s，1H)，8.08(t，J＝9.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J＝11.4Hz，1H)，7.63(td，J＝13.7，5.9Hz，2H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)。
实例58：1-[7-氟-6-(茚满-5-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用5-茚满醇和3，4-二氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C21H15FN4O4的质量计算值为406.1；m/z实测值为407.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.04(s，2H)，8.92(s，1H)，8.26(s，1H)，7.71(d，J＝11.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，2.88(t，J＝7.4Hz，4H)，2.06(p，J＝7.5Hz，2H)。
实例59：1-(7-甲基-4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用苯酚和2-氟-5-硝基甲苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O4的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，12.79(s，1H)，8.91(s，1H)，8.24(s，1H)，7.67(s，1H)，7.46(dd，J＝8.6，7.5Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10(d，J＝7.7Hz，2H)，2.41(s，3H)。
实例60：1-[6-(2，3-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2，3-二氯苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H10Cl2N4O4的质量计算值为416.0；m/z实测值为417.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.97-12.67(m，1H)，8.95(s，1H)，8.25(s，1H)，7.77(s，1H)，7.64(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(t，J＝8.2Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)。
实例61：1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹 唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2，6-二甲基苯酚和4-氟-3-甲氧基硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C21H18N4O5的质量计算值为406.1；m/z实测值为407.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.70(s，1H)，8.91(s，1H)，8.22(s，1H)，7.34(s，1H)，7.24(d，J＝7.4Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，6.79(s，1H)，4.07(s，3H)，2.07(s，6H)。
实例62：1-(7-甲氧基-4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用苯酚和4-氟-3-甲氧基硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O5的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，12.79(s，1H)，8.93(s，1H)，8.25(s，1H)，7.45(s，1H)，7.41(dd，J＝8.6，7.5Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.7Hz，2H)，3.95(s，3H)。
实例63：1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑 啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用2，6-二甲基苯酚和3，4，5-三氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H14F2N4O4的质量计算值为412.1；m/z实测值为413.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.07(s，2H)，8.91(d，J＝0.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.52(d，J＝11.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.5，6.2Hz，1H)，2.16(s，6H)。
实例64：1-(5，7-二氟-4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用苯酚和3，4，5-三氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H10F2N4O4的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.10(s，2H)，8.94(s，1H)，8.30(s，1H)，7.61(d，J＝10.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.6，7.5Hz，2H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)。
实例65：1-[4-氧代-6-(吡啶-3-基氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例29的方式，在步骤A中使用3-羟基吡啶和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C17H11N5O4的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.96-12.70(m，1H)，8.95(s，1H)，8.51(s，1H)，8.48(d，J＝3.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.78(s，1H)，7.66(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)。
实例66：1-(4-氧代-7-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例29的步骤C-E的方式，在步骤C中使用3-苯氧基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H12N4O4的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.97(s，1H)，12.77(s，1H)，8.93(s，1H)，8.24(s，1H)，8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，2H)，7.31(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(s，1H)。
实例67：1-[4-氧代-7-(四氢-吡喃-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸三(羟甲基)氨基甲烷盐。
步骤A：[4-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯的制备。将烘箱干燥的500mL单颈烧瓶中的THF(50mL)在N2下在-78℃浴中冷却。用10分钟通过注射器滴加入正丁基锂在己烷中的溶液(15.4mL，2.5M，38.6mmol)。将该澄清溶液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下用10分钟伴随搅拌滴加入溶解于10mL THF中的N-Boc-4-溴苯胺(5.00g，18.4mmol)，然后搅拌另外30分钟。用10分钟滴加入5mLTHF中的四氢-4H-吡喃-4-酮(2.02g，20.2mmol)。150分钟后，让该反应混合物升温至室温，然后添加至200mL饱和的NH4Cl，用乙醚(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，在MgSO4上干燥。过滤并浓缩得到粗产物，将粗产物用70mL DCM再结晶得到纯化产物的白色固体(2.29g，42％)。MS(ESI)：C16H23NO4的质量计算值为293.3；m/z实测值为276.1[M-H2O+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.46-7.38(m，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，6.48(s，1H)，3.90(m，4H)，2.30-1.98(m，2H)，1.68(d，J＝12.1Hz，2H)，1.52(s，9H)。
步骤B：4-(四氢-吡喃-4-基)-苯胺三氟乙酸盐的制备。将4-(4-羟基-四氢-吡喃-4-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.85g，6.31mmol)悬浮于40mL DCM和20mL三乙基硅烷中并超声处理2分钟。添加TFA(40mL)，产生出澄清溶液。让其在室温下静置16小时，然后真空浓缩而得到产物的无定形固体(2.40g，75％)。MS(ESI)：C11H14NO的质量计算值为177.2；m/z实测值为178.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)：10.17(s，3H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，4.13-3.81(m，2H)，3.43(td，J＝11.2，3.4Hz，2H)，2.97-2.64(m，1H)，1.91-1.35(m，3H)。
步骤C：1-[4-氧代-7-(四氢-吡喃-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备。使用如实例27的步骤C、D和E中描述的方法，在步骤C中用EDCl代替DIC，由4-(四氢-吡喃-4-基)-苯胺三氟乙酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16N4O4的质量计算值为340.3；m/z实测值为341.1[M+H]+，379.1[M+K]+ 1H NMR(400MHz，DMSO).：12.92(s，2H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.96(s，1H)，7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，3.98(m，2H)，3.47(m，2H)，3.29(m，4H)，2.96(m，1H)。
步骤D：1-[4-氧代-7-(四氢-吡喃-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸三(羟甲基)氨基甲烷盐的制备。将1-[4-氧代-7-(四氢-吡喃-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(0.158g，0.464mmol)的游离酸悬浮于添加了1mL水中的三(羟甲基)氨基甲烷(0.0562g，0.464mmol)的10mL MeOH和10mL THF中。将所得的溶液搅拌2小时，然后真空浓缩并在干燥枪(0.1mmHg，60℃)中干燥而得到214mg的白色粉末(99％)。MS(ESI)：C17H16N4O4的质量计算值为340.3；m/z实测值为341.1[M+H]+。
实例68：1-(7-氯-4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
步骤A：2-氯-4-硝基-联苯的制备。将碳酸钾(1.48g，10.7mmol)、苯基硼酸(645mg，5.29mmol)、3-氯-4-碘硝基苯(1.00g，3.53mmol)和THF(31ml)的混合物在可密封的管中用氮脱气10分钟。将1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯与二氯甲烷的加合物(351mg，0.429mmol)添加至该反应混合物中，并密封该压力管。将所得反应混合物在100℃下搅拌42小时。将该混合物冷却至23℃，用DCM(40ml)稀释，过滤。将滤液浓缩。通过FCC(3-50％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(796mg，97％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.42-8.41(m，1H)，8.26(dd，J＝8.5，2.2，Hz 1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55-7.48(m，5H)。
步骤B：1-(7-氯-4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例27的步骤B-E的方式，由2-氯-4-硝基-联苯制备标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O3的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.04(br s，2H)，8.97(s，1H)，8.29(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(s，1H)，7.52(d，J＝4.4Hz，4H)，7.49-7.45(m，1H)。
实例69：1-(4-氧代-6-邻甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
步骤A：1-(6-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例17的步骤A和B的方式，在步骤A中使用4-碘-苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C14H11IN4O3的质量计算值为410.0；m/z实测值为411.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：9.01(d，J＝0.6Hz，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.14(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.52(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。在23℃下向1-(6-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg，1.22mmol)和THF(6mL)的混合物中添加DIPEA(0.425mL，2.44mmol)，然后添加2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯(0.205mL，1.34mmol)。搅拌18小时后，减压浓缩反应混合物。通过FCC(5-45％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(603mg，92％)。MS(ESI)：C20H25IN4O4Si的质量计算值为540.1；m/z实测值为483.0[M-CH2OCH2CH2+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.91(d，J＝0.6Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(d，J＝0.6Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.41-3.37(m，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，0.72-0.69(m，2H)，-0.12--0.13(m，9H)。
步骤C：1-[4-氧代-6-邻甲苯基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将碳酸钾(85.4mg 0.618mmol)、2-甲基苯基硼酸(63.3mg，0.466mmol)、1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(110.mg，0.204mmol)和THF(1.5ml)的混合物在可密封管中用氮脱气5分钟。将1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷加合物(20.2mg，0.0246mmol)添加至该反应混合物，密封该压力管。将所得反应混合物在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至23℃，用DCM(10ml)稀释，过滤。将滤液浓缩。通过FCC(3-40％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(92.0mg，90％)。MS(ESI)：C27H32N4O4Si的质量计算值为504.22；m/z实测值为446.6[M-CH2OCH2CH2+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.68(d，J＝0.6Hz，1H)，8.31-8.30(m，1H)，8.18(d，J＝0.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.33-7.28(m，4H)，5.91(s，2H)，4.39-4.35(m，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，0.83-0.79(m，2H)，-0.08(s，9H)。
步骤D：1-(4-氧代-6-邻甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将HCl在二氧杂环己烷中的溶液(4M，0.872mL，3.48mmol)添加至1-[4-氧代-6-邻甲苯基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(88.0mg，0.174mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌。18小时后，减压浓缩该反应混合物。添加Et2O(5mL)，过滤收集所得的沉淀物并用Et2O洗涤而得到标题化合物(52.0mg，80％)。MS(ESI)：C21H18N4O3的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：9.05(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(s，1H)，7.86(d，J＝6.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.37-7.28(m，4H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤E：1-(4-氧代-6-邻甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1-(4-氧代-6-邻甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(40.0mg，1.07mmol)、1M KOH水溶液(0.5mL)和THF(1mL)的混合物搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物以除去THF，将水性残余物用1M HCl水溶液酸化至pH 2。过滤收集所得的沉淀物，得到标题化合物(30.0mg，81％)。MS(ESI)：C19H14N4O3的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.04(s，1H)，12.93(s，1H)，8.99(s，1H)，8.28(s，1H)，8.02(s，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.29(m，4H)，2.28(s，3H)。
实例70：1-(6-联苯-3-基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例69的步骤B的产物)和联苯-3-硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C24H16N4O3的质量计算值为408.1；m/z实测值为409.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，12.92(s，1H)，9.00(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32-8.25(m，2H)，8.01(s，1H)，7.83-7.77(m，4H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)。
实例71：1-[7-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氧-喹 唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：1-[7-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将脲·H2O2(941mg，11.0mmol)和DCM(8.6mL)的悬浮液在冰浴中冷却，然后滴加入三氟乙酸酐(2.4mL，17.0mmol)。将所得的混合物搅拌1小时。将该三氟过氧乙酸溶液(0.86mL，0.86mmol)的一部分滴加至1-[7-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯硫基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例26的中间体，140mg，0.28mmol)和DMA(1mL)的溶液中。16小时后，添加三氟过氧乙酸溶液的第二等分试样(1mL，1mmol)，将该混合物保持另外12小时。将该混合物在冰浴中冷却，然后添加水(15mL)。过滤收集所得的沉淀物，用于后续步骤而无需进一步纯化。
步骤B：1-[7-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1-[7-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与THF(5mL)合并，然后添加1M KOH水溶液(2.7mL，2.7mmol)，并将该混合物搅拌16小时。将该反应混合物在冰浴中冷却，然后添加1M HCl水溶液(5mL)和水(5mL)。收集所得的沉淀物并通过HPLC纯化而提供标题化合物(16mg，12％)。MS(CI)：C20H15ClN4O7S的质量计算值为490.0；m/z实测值为489.0[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.10(s，2H)，8.95(s，1H)，8.86(s，1H)，8.32(s，1H)，7.87(s，1H)，7.59(dd，J＝8.6，1.8，1H)，7.41(d，J＝2.0，1H)，7.19(d，J＝8.6，1H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)。
例72：1-[6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例71的方式，使用1-[6-(4-叔丁基-苯硫基)-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例24的中间体)来制备该标题化合物。MS(CI)：C22H19ClN4O5S的质量计算值为486.1；m/z实测值为485.0[M-H]-。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.97(s，1H)，12.77(s，1H)，8.93(s，1H)，8.24(s，1H)，8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，2H)，7.31(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(s，1H).13.09(s，1H)，8.95(s，1H)，8.88(s，1H)，8.31(s，1H)，7.90(d，J＝8.6，2H)，7.87(s，1H)，7.67(d，J＝8.7，2H)，1.29(s，9H)。
实例73：1-(7，7-二甲基-4-氧代-3，7-二氢-4H-8-氧杂-1，3-二氮杂- 蒽-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的步骤C-E的方式，在步骤C中使用2，2-二甲基-6-氨基-2H-1-苯并吡喃，在步骤D中添加4.0当量的2，6-二叔丁基吡啶来制备该标题化合物。MS(ESI)：C17H14N4O4的质量计算值为338.1；m/z实测值为339.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.94(s，2H)，8.88(s，1H)，8.23(s，1H)，7.44(s，1H)，7.31(s，1H)，6.64(d，J＝9.9Hz，1H)，6.10(d，J＝9.9Hz，1H)，1.43(s，6H)。
实例74：1-(4-氧代-6-苯氧基甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例27的步骤C-E的方式，在步骤C中使用4-苯氧基甲基苯胺，在步骤D中添加4.0当量的2，6-二叔丁基吡啶来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O4的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.97(s，2H)，8.96(s，1H)，8.27(s，1H)，8.20(s，1H)，7.91(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.05(dd，J＝8.7，0.9Hz，2H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，5.27(s，2H)。
实例75：1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的步骤C-E的方式，在步骤C中使用4-(2，6-二甲基)苯氧基甲基苯胺，在步骤D中添加4.0当量的2，6-二叔丁基吡啶来制备该标题化合物。MS(ESI)：C21H18N4O4的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.99(s，2H)，8.96(d，J＝12.2Hz，1H)，8.26(d，J＝15.8Hz，2H)，7.97(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.04(m，2H)，7.01-6.93(m，1H)，4.95(s，2H)，2.28(s，6H)。
实例76：1-(6-乙炔基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
步骤A：1-(6-乙炔基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例27的步骤C-D的方式，在步骤C中使用4-乙炔苯胺，在步骤D中添加4.0当量的2，6-二叔丁基吡啶来制备该标题化合物。该粗产物含有标题化合物与1-[6-(1-氯-乙烯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的2.4∶1混合物。通过HPLC纯化该混合物的一部分而得到1-(6-乙炔基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。MS(ESI)：C16H12N4O3的质量计算值为308.1；m/z实测值为309.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.98(br s，1H)，8.95(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(s，1H)，7.82(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.72-7.54(m，1H)，4.31(s，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(6-乙炔基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例27的步骤E的方式来制备该标题化合物。MS(ESI)：C14H8N4O3的质量计算值为280.1；m/z实测值为281.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.05(s，2H)，8.96(s，1H)，8.28(br s，1H)，8.13(br s，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.79-7.58(m，1H)，4.39(s，1H)。
实例77：1-[6-(1-氯-乙烯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
如实例76所述制备该标题化合物。MS(ESI)：C14H9ClN4O3的质量计算值为317.0；m/z实测值为318.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.05(s，3H)，8.97(s，1H)，8.41-8.24(m，2H)，8.19(d，J＝6.5Hz，1H)，7.80-7.64(m，1H)，6.29(m，1H)，5.77(d，J＝2.6Hz，1H)。
实例78：1-(4-氧代-7-苯硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
步骤A：3-硝基二苯硫醚的制备。将苯硫酚(1.0g，9.1mmol)、3-碘硝基苯(1.9g，7.6mmol)、CuI(0.14g，0.76mmol)、K2CO3(1.67g，12.1mmol)和DMF(10mL)的混合物在直火干燥密封管中加热至100℃16小时。让该混合物冷却，倾注于冰上。将所得的混合物用EtOAc(2X)萃取，合并有机萃取物并依次用等体积的1M HCl水溶液、水和1MNaOH水溶液洗涤。将该溶液干燥、浓缩，通过FCC(100∶0至95∶5的己烷/EtOAc)纯化残余物而得到标题化合物，该标题化合物污染有大约10％的苯硫酚(1.43g)，将其用于后续步骤而无需进一步纯化。
步骤B：3-苯硫基-苯胺的制备。将3-硝基二苯硫醚(来自步骤A的混合物，大约90％的纯度，1.43g，6.2mmol)溶解于丙酮(20mL)中，在冰浴中冷却。添加NH4Cl的饱和溶液(5mL)，随后用5分钟伴随剧烈搅拌分份添加锌粉(3.7g，56mmol)。让冰浴耗尽，将该混合物搅拌16小时。添加EtOAc(200mL)，然后添加无水硫酸钠(20g)。继续搅拌1小时，然后将该混合物滤过硅胶滤垫，用另外的EtOAc洗脱。浓缩所得的澄清溶液，通过FCC(99∶1至70∶30的己烷/EtOAc)纯化残余物而得到标题化合物(1.43g，69％)。MS(ESI)：C12H11NS质量计算值为201.3；m/z实测值为202.1[M+H]+。
步骤C：1-(4-氧代-7-苯硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例27的步骤C-D的方式，在步骤C中使用3-硫代苯基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H16N4O3S的质量计算值为392.4；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.94(s，1H)，8.97(s，1H)，8.30(s，1H)，8.03(d，J＝8.4，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.58-7.51(m，3H)，7.29(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.22(s，1H)，4.28(q，J＝7.1，2H)，1.31(t，J＝7.1，3H)。
步骤D：1-(4-氧代-7-苯硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例27的步骤E的方式，在步骤E中使用1-(4-氧代-7-苯硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H12N4O3S的质量计算值为363.0；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.09-12.70(m，2H)，8.90(s，1H)，8.24(s，1H)，8.03(d，J＝8.4，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.57-7.52(m，3H)，7.28(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.21(brs，1H)。
实例79：1-[7-(4-氯-苯硫基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例78的方式，在步骤A中使用4-氯苯硫酚来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O3S的质量计算值为398.0；m/z实测值为399.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.09-12.78(m，2H)，8.93(s，1H)，8.25(s，1H)，8.04(d，J＝8.2，1H)，7.64-7.57(m，4H)，7.34-7.23(m，2H)。
实例80：1-[7-(2-氯-苯硫基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例78的方式，在步骤A中使用2-氯苯硫酚来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O3S的质量计算值为398.0；m/z实测值为399.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.18-12.66(m，2H)，8.92(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07(d，J＝8.3，1H)，7.72(dd，J＝8.0，1.3，1H)，7.65(dd，J＝7.7，1.6，1H)，7.55(td，J＝7.7，1.7，1H)，7.48(td，J＝7.6，1.4，1H)，7.30(dd，J＝8.4，1.8，1H)，7.24(s，1H)。
实例81：1-(7-苯磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
步骤A：1-(7-苯磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将固体mCPBA(305mg，0.133mmol)添加至1-(4-氧代-7-苯硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例78，来自步骤C的产物，130mg，0.33mmol)和DCM(10mL)的溶液。让该反应在室温下进行16小时。将该反应混合物用DCM稀释，用硫代硫酸钠饱和水溶液、NaHCO3饱和水溶液洗涤，干燥并浓缩。使用该粗产物而无需进一步纯化(52mg，37％)。MS(ESI)：C20H16N4O5S的质量计算值为424.1；m/z实测值为425.1[M+H]+。
步骤B：1-(7-苯磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1-(7-苯磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(50mg，0.12mmol)、THF(2mL)和1M LiOH水溶液(0.6mL，0.6mmol)的混合物搅拌16小时。减压除去THF，添加1M HCl水溶液(3mL，3mmol)。过滤收集粗产物，通过HPLC纯化得到标题化合物(7.0mg，14％)。MS(ESI)：C18H12N4O5S的质量计算值为396.1；m/z实测值为397.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.43-12.81(m，2H)，8.99(s，1H)，8.34-8.25(m，2H)，8.18(s，1H)，8.05(d，J＝7.6，2H)，7.96(dd，J＝8.3，1.5，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.71-7.63(m，2H)。
实例82：1-[7-(4-氯-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例81的方式，在步骤A中使用1-[7-(4-氯-苯硫基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例79的中间体)来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O5S的质量计算值为430.0；m/z实测值为431.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.06(br s，2H)，8.99(s，1H)，8.35-8.25(m，2H)，8.19(s，1H)，8.08(d，J＝8.4，2H)，7.97(dd，J＝8.3，1.7，1H)，7.78-7.71(m，2H)。
实例83：1-[7-(2-氯-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例81的方式，使用1-[7-(2-氯-苯硫基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例80的中间体)来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O5S的质量计算值为430.0；m/z实测值为431.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.40-12.82(m，2H)，9.02(s，1H)，8.39(d，J＝7.8，1H)，8.36-8.25(m，2H)，8.12(s，1H)，7.90(d，J＝8.3，1H)，7.84-7.66(m，3H)。
实例84：1-[7-氯-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-3，4-二氢- 喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：2-(2-氯-4-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉的制备。将3，4-二氯硝基苯(1.0g，5.2mmol)、1，2，3，4-四氢异喹啉(0.97g，7.3mmol)、K2CO3(3.6g，26mmol)和DMSO(20mL)的混合物伴随搅拌加热至80℃16小时。让该混合物冷却至室温，然后倾注于冰上。过滤收集所得的沉淀物，干燥得到标题化合物(1.5g，98％)。MS(ESI)：C15H13ClN2O2的质量计算值为288.7；m/z实测值为289.1[M+H]+。
步骤B：2-(2-氯-4-氨基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉的制备。将2-(2-氯-4-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(1.4g，4.8mmol)、氯化铵饱和水溶液(5mL)和丙酮(20mL)的混合物在冰浴中冷却。用10分钟伴随快速搅拌分份添加固体锌粉(3.2g，48mmol)。让该冰浴耗尽，将该混合物搅拌16小时。然后添加EtOAc(200mL)，接着添加无水硫酸钠(20g)。将该混合物搅拌15分钟，然后滤过硅胶滤垫，用EtOAc洗脱。将所得的澄清溶液浓缩而得到标题化合物(1.2g，96％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.20-7.11(m，3H)，7.11-7.04(m，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.7Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.55(s，2H)，3.27(t，J＝5.8Hz，2H)，3.00(t，J＝5.8Hz，2H)。
步骤C：1-{[4-氯-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲酰基氨基]-乙氧羰基亚氨基-甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将2-(2-氯-4-氨基-苯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(1.2g，4.6mmol)和异硫氰酰甲酸乙酯(0.61g，4.6mmol)及DCM(20mL)的溶液在室温下保持16小时。将该反应混合物浓缩至干燥，然后再次溶解于DCM(20mL)中。添加吡唑-4-羧酸乙酯(0.98g，10mmol)、TEA(1.4g，14mmol)、EDCI(1.3g，7.0mmol)，让该反应进行4小时。将该混合物用EtOAc(200mL)稀释，用等体积水(2X)、盐水洗涤，干燥并浓缩。通过FCC(1∶99至30∶70的EtOAc/己烷)纯化残余物而得到部分纯化的胍中间体(1.2g，52％)。
步骤D：1-[7-氯-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将1-{[4-氯-3-(3，4-二氢-lH-异喹啉-2-基)-苯甲酰基氨基]-乙氧羰基亚氨基-甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.2g，2.4mmol)、DCE(5mL)和三甲基氯硅烷(2.8mL，22mmol)的溶液在密封管中加热至110℃16小时。将该容器在冰浴中冷却1小时，过滤收集所得的沉淀物，用冷DCE洗涤，真空干燥而得到标题化合物(0.40g，19％)。MS(ESI)：C23H20ClN5O3的质量计算值为449.9；m/z实测值为450.1[M+H]+。
步骤E：1-[7-氯-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1-[7-氯-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.35g，0.78mmol)、THF(12mL)和lM LiOH水溶液(7.8mL，7.8mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。除去THF，将该水性混合物在冰浴中冷却。用1M HCl水溶液将pH调节至大约5，收集所得的沉淀物，用水充分洗涤，并干燥得到标题化合物(0.33g，99％)。MS(ESI)：C21H16ClN5O3的质量计算值为421.1；m/z实测值为422.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：13.22-12.69(br m，2H)，8.92(s，1H)，8.25(s，1H)，7.88-7.73(m，2H)，7.24-7.16(m，4H)，4.31(s，2H)，3.39(t，J＝5.6，2H)，3.00(t，J＝5.5，2H)。
实例85：1-[6-(7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-7-氯-4-氧代-3，4-二 氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例84的方式，在步骤A中使用7-溴-1，2，3，4-四氢-异喹啉和2，3-二氯硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C21H15BrClN5O3的质量计算值为499.0；m/z实测值为500.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.93(s，2H)，8.92(s，1H)，8.25(s，1H)，7.80(s，2H)，7.47(s，1H)，7.38(d，J＝8.1，1H)，7.17(d，J＝8.2，1H)，4.31(s，2H)，3.45-3.35(m，3H)，3.01-2.90(m，2H)。
实例86：(外消旋)-1-{7-氯-6-[3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-4-氧 代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例84的方式，在步骤A中使用3-(3-甲氧基苯基)哌啶和2，3-二氯硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C24H22ClN5O4的质量计算值为479.1；m/z实测值为480.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.32-12.61(br m，2H)，8.90(s，1H)，8.24(s，1H)，7.76(s，1H)，7.72(s，1H)，7.23(t，J＝7.9，1H)，6.96-6.88(m，2H)，6.84-6.76(m，1H)，3.75(s，3H)，3.43-3.36(m，2H)，2.96(t，J＝11.3，1H)，2.89-2.72(m，2H)，2.02-1.74(m，3H)，1.73-1.58(m，1H)。
实例87：1-[6-(2，5-二氯-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用2，5-二氯苯酚和3，4-二氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H9Cl2FN4O4的质量计算值为434.0；m/z实测值为434.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.09(s，2H)，8.92(s，1H)，8.27(s，1H)，7.75(d，J＝11.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)。
实例88：1-[6-(3，4-二甲基-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3，4-二甲基苯酚和3，4-二氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H15FN4O4的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.04(s，1H)，13.04-12.92(m，1H)，8.91(s，1H)，8.26(s，1H)，7.70(d，J＝11.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，2.24(s，6H)。
实例89：1-[6-(3，5-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑 啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3，5-二甲基苯酚和4-氟-3-甲基硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C21H18N4O4的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.99(s，2H)，8.91(s，1H)，8.24(s，1H)，7.66(s，1H)，7.30(s，1H)，6.86(s，1H)，6.70(s，2H)，2.39(s，3H)，2.27(s，6H)。
实例90：1-[6-(2，5-二氯-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用2，5-二氯苯酚和4-氟-3-甲基硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H12Cl2N4O4的质量计算值为430.0；m/z实测值为431.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.02(s，1H)，12.87(s，1H)，8.92(s，1H)，8.25(s，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，2.43(s，3H)。
实例91：1-[6-(联苯-3-基氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3-苯基苯酚和4-氟-3-甲基硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C25H18N4O4的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.91(s，2H)，8.91(s，1H)，8.22(s，1H)，7.72-7.65(m，3H)，7.54(dd，J＝3.8，2.3Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，2H)，7.41-7.37(m，3H)，7.10-7.03(m，1H)，2.43(s，3H)。
实例92：1-[6-(3，4-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑 啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3，4-二甲基苯酚和4-氟-3-甲基硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C21H18N4O4的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，12.77(s，1H)，8.90(s，1H)，8.24(s，1H)，7.65(s，1H)，7.23(s，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.23(s，6H)。
实例93：1-[7-甲基-4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑 啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3-三氟甲基苯酚和4-氟-3-甲基硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H13F3N4O4的质量计算值为430.0；m/z实测值为431.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.03(s，1H)，12.97-12.44(m，1H)，8.92(s，1H)，8.26(s，1H)，7.71(d，J＝5.1Hz，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，2.38(s，3H)。
实例94：1-[6-(3，5-二甲基-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3，5-二甲基苯酚和3，4-二氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H15FN4O4质量计算值为394.1；m/z实测值为395.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.02(s，1H)，13.02-12.88(m，1H)，8.92(s，1H)，8.26(s，1H)，7.71(d，J＝11.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.76(s，2H)，2.28(s，6H)。
实例95：1-[7-氟-4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3-三氟甲基苯酚和3，4-二氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H10F4N4O4的质量计算值为434.1；未观察到母离子。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.07(s，2H)，8.93(s，1H)，8.28(s，1H)，7.75(dd，J＝10.1，5.0Hz，2H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)。
实例96：1-[6-(2-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用2-氟-3-三氟甲基苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H10F4N4O4的质量计算值为434.1；未观察到母离子。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.02(s，2H)，8.95(s，1H)，8.26(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.54(s，1H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H)。
实例97：1-[6-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3-氟-5-三氟甲基苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H10F4N4O4的质量计算值为434.0；m/z实测值为435.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.03(s，2H)，8.96(s，1H)，8.27(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝9.9Hz，1H)，7.33(s，1H)。
实例98：1-[6-(3，5-二甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3，5-二甲基苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H16N4O4的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，12.91(s，1H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.89(s，1H)，6.75(s，2H)，2.28(s，6H)。
实例99：1-[6-(联苯-3-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3-苯基苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C24H16N4O4的质量计算值为424.1；m/z实测值为425.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.96(s，2H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.77(d，J＝8.9，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.9，2.7，1H)，7.56(d，J＝4.7，2H)，7.53(d，J＝2.8，1H)，7.50-7.42(m，3H)，7.39(t，J＝7.3，1H)，7.18-7.10(m，1H)。
实例100：1-[4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸.
以类似实例27的方式，在步骤A中使用3-三氟甲基苯酚和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H11F3N4O4的质量计算值为416.0；m/z实测值为417.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.02(s，2H)，8.95(s，1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，J＝8.9，1H)，7.69(t，J＝8.0，1H)，7.65(dd，J＝8.9，2.9，1H)，7.60(d，J＝7.8，1H)，7.57(d，J＝2.9，1H)，7.49(s，1H)，7.44(d，J＝8.1，1H)。
实例101：1-[6-(2，6-二氯-苯氧基)-5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑 啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用2，6-二氯苯酚和3，4，5-三氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H8Cl2F2N4O4的质量计算值为452.0；未观察到母离子。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.06(s，2H)，8.91(s，1H)，8.27(s，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝11.6Hz，1H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)。
实例102：1-(6-环己基氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例27的方式，在步骤A中使用环己醇和4-氟硝基苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H18N4O4的质量计算值为354.1；m/z实测值为355.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.92(s，1H)，12.85-12.50(m，1H)，8.91(s，1H)，8.22(s，1H)，7.63(d，J＝8.0，1H)，7.52(d，J＝2.7，1H)，7.45(dd，J＝8.9，2.8，1H)，4.50(s，1H)，1.95(s，2H)，1.73(s，2H)，1.55-1.42(m，4H)，1.31-1.22(m，2H)。
实例103：1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C17H18N6O3的质量计算值为354.1；m/z实测值为355.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.88-11.90(m，2H)，8.79(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64-7.20(m，3H)，3.15(d，J＝4.8，4H)，2.24(s，3H)。
实例104：1-(6-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用4-异丙氧基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C15H14N4O4的质量计算值为314.1；m/z实测值为315.1[M+H]+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.96(s，1H)，12.76(s，1H)，8.92(s，1H)，8.23(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝8.9Hz，1H)，4.90-4.61(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H)。
实例105：1-(6-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用4-苄基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O3的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.77(s，1H)，8.93(s，1H)，8.24(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.28(m，4H)，7.21(t，J＝6.9Hz，1H)，4.11(s，2H)。
实例106：1-(4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用4-氨基联苯来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H12N4O3的质量计算值为332.1；m/z实测值为333.1[M+H]+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.03(s，1H)，12.92(s，1H)，8.98(s，1H)，8.34(s，1H)，8.28(s，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(d，J＝7.4Hz，3H)，7.53(t，J＝7.7Hz，2H)，7.43(t，J＝7.4Hz，1H)。
实例107：1-(6-吗啉-4-基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用4-(1-吗啉基)-苯胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15N5O4的质量计算值为341.1；m/z实测值为342.1[M+H]+。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.95(s，1H)，12.63(s，1H)，8.90(s，1H)，8.22(s，1H)，7.60(s，2H)，7.43(d，J＝24.2Hz，1H)，3.84-3.72(m，4H)，3.27-3.21(m，4H)。
实例108：1-[6-(1H-吲哚-6-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例69的步骤B的产物)和吲哚-6-硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H13N5O3的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，12.86(s，1H)，11.23(s，1H)，8.99(s，1H)，8.37(s，1H)，8.27(s，1H)，8.20(s，1H)，7.77(s，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(s，2H)，6.48(s，1H)。
实例109：1-(6-环丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
步骤A：1-[(4-溴-苯基亚氨基)-乙氧羰基氨基-甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将异硫氰酰甲酸乙酯(1.44mL，12.2mmol)添加至4-溴-苯胺(1.91g，11.1mmol)和DCM(37mL)的溶液中。1小时后，将三乙胺(4.65mL，33.4mmol)添加至该反应混合物，然后添加吡唑-4-羧酸乙酯(1.87g，13.3mmol)和EDCI(3.20g，16.7mmol)。18小时后，将反应混合物用DCM(150mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC(5-40％EtOAc/己烷)纯化残余物得到标题化合物(1.84g，40％收率)。MS(ESI/CI)：C16H17BrN4O4的质量计算值为408.1；m/z实测值为409.1[M+H]+。
步骤B：1-(6-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将氯化钛(IV)(2.47mL，22.5mmol)小心地添加至1-[(4-溴-苯基亚氨基)-乙氧羰基氨基-甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.84g，4.50mmol)和DCE(45mL)的溶液中，将所得的溶液加热至100℃15小时。将该反应混合物冷却至室温并倾注入冰水(50mL)中，添加DCM(100mL)。将该双相混合物搅拌2小时，分离层。用DCM(2×50mL)进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。用EtOH研磨残余物而得到标题化合物(1.05g，64％收率)。MS(ESI/CI)：C14H11BrN4O3的质量计算值为362.0；m/z实测值为363.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.15(s，1H)，9.01(d，J＝0.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.20(d，J＝2.3Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-[6-溴-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将DIEA(1.23mL，7.08mmol)添加至THF(13.5mL)中的1-(6-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.980g，2.70mmol)，然后添加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(0.500mL，3.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并浓缩。通过FCC(0-20％ EtOAc/己烷)纯化残余物得到标题化合物(1.27g，95％收率)。MS(ESI/CI)：C20H25BrN4O4Si的质量计算值为492.1；m/z实测值为435.1[M-58+H]+。
步骤D：1-[6-环丙基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将1-[6-溴-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.500g，1.01mmol)、环丙基硼酸(0.199g，2.32mmol)、二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物(0.100g，0.123mmol)、K2CO3(0.420g，3.04mmol)和THF(10mL)的混合物用氮吹扫15分钟，然后加热至80℃15小时。将该混合物冷却至室温并滤过CELITE
垫。用二氯甲烷洗涤滤饼并浓缩。通过FCC(0-20％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(0.120g，26％收率)。MS(ESI/CI)：C23H30N4O4Si的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.2[M+H]+。
步骤E：1-(6-环丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将HCl(4M二氧杂环己烷溶液，1.32mL，5.28mmol)添加至1-[6-环丙基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.12g，0.264mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并浓缩。用乙醚(10mL)研磨残余物，收集沉淀物并干燥而得到标题化合物(0.072g，84％收率)。MS(ESI/CI)：C17H16N4O3的质量计算值为324.1；m/z实测值为325.1[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：12.81(s，1H)，8.99(d，J＝0.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65-7.50(m，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.17-2.03(m，1H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09-0.99(m，2H)，0.81-0.72(m，2H)。
步骤F：1-(6-环丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。将1-(6-环丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.045g，0.139mmol)、1M KOH水溶液(0.694mL)和THF(0.694mL)的混合物搅拌18小时。浓缩该混合物以除去THF，在0℃下将水性残余物用6M HCl水溶液酸化。过滤收集所得的沉淀物，得到标题化合物(0.035g，85％)。MS(ESI/CI)：C15H12N4O3的质量计算值为296.1；m/z实测值为297.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.92(s，2H)，8.93(d，J＝0.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65-7.50(m，2H)，2.22-2.04(m，1H)，1.14-0.94(m，2H)，0.85-0.68(m，2H)。
实例110：1-(6-环己基-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
步骤A：1-(6-溴-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例109的步骤A和B的方式，在步骤A中使用4-溴-3-氟苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H10BrFN4O3的质量计算值为380.0；m/z实测值为381.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.29(s，1H)，8.99(d，J＝0.6Hz，1H)，8.51(d，J＝7.4Hz，1H)，8.15(d，J＝0.5Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(6-环己基-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。向THF(5mL)，添加ZnCl2在乙醚中的1M溶液(5.00mL，5.00mmol)，然后添加环己基氯化镁在乙醚中的2M溶液(2.50mL，5.00mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，直至所有沉淀物均沉降至烧瓶底部才停止搅拌。在一不同烧瓶中，将THF(4mL)添加至醋酸钯(11.8mg，0.053mmol)、Ru-Phos(48.9mg，0.105mmol)和1-(6-溴-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.200g，0.525mmol)的混合物，用氮吹扫5分钟。然后添加如上所述制备的环己基氯化锌的溶液(5.25mL，2.62mmol)，将该混合物搅拌18小时。将该粗反应混合物倾注入EtOH(10mL)中，用6M HCl水溶液(1mL)慢慢酸化。过滤收集沉淀的产物，用EtOH研磨并再次过滤而得到标题化合物(0.110g，54％)。MS(ESI/CI)：C20H21FN4O3的质量计算值为384.2；m/z实测值为385.2[M+H]+。
步骤C：1-(6-环己基-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例109的步骤F的方式，使用1-(6-环己基-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H17FN4O3的质量计算值为356.1；m/z实测值为357.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，2H)，8.92(d，J＝0.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝11.2Hz，1H)，2.89(t，J＝11.7Hz，1H)，1.84(d，J＝8.4Hz，4H)，1.73(d，J＝12.7Hz，1H)，1.59-1.16(m，5H)。
实例111：1-(4-氧代-8-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用联苯-2-基-胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12N4O3的质量计算值为332.1；m/z实测值为333.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.00(s，2H)，8.58(s，1H)，8.24(s，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，7.46-7.43(m，1H)。
实例112：1-(4-氧代-8-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用2-苯氧基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12N4O4的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.97(s，2H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，8.02-7.88(m，1H)，7.51(dd，J＝7.4，6.0Hz，2H)，7.39-7.36(m，2H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，2H)。
实例113：1-(4-氧代-8-苯硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用2-苯硫基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H12N4O3S的质量计算值为364.1；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.06(s，2H)，8.76(d，J＝0.6Hz，1H)，8.27(d，J＝0.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.9Hz，1.3，1H)，7.60-7.42(m，5H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)。
实例114：1-(8-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用2-异丙基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H14N4O3的质量计算值为298.1；m/z实测值为299.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.92(s，2H)，9.00(s，1H)，8.26(s，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.76(d，J＝7.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，4.03-3.93(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例115：1-(8-叔丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用2-叔丁基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C16H16N4O3的质量计算值为312.1；m/z实测值为313.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.01(s，2H)，8.82(s，1H)，8.28(s，1H)，8.06(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，1.58(s，9H)。
实例116：1-(5，8-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用2，5-二氟苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6F2N4O3的质量计算值为292.0；m/z实测值为293.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.07(s，2H)，8.91(s，1H)，8.28(s，1H)，7.75(td，J＝9.5，4.2Hz，1H)，7.28(td，J＝10.4，3.6Hz，1H)。
实例117：1-(4-氧代-8-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用2-三氟甲氧基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H7F3N4O4的质量计算值为340.1；m/z实测值为341.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.12(s，2H)，8.84(d，J＝0.6Hz，1H)，8.30(d，J＝0.6Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.95-7.84(m，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)。
实例118：1-(8-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用2-氟苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H7FN4O3的质量计算值为274.0；m/z实测值为275.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.05(s，2H)，8.92(s，1H)，8.28(s，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.51(td，J＝8.0，4.7Hz，1H)。
实例119：1-(6-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用4-异丙基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H14N4O3的质量计算值为298.1；m/z实测值为299.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.90(s，2H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，3.1-3.04(m，1H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例120：1-(6-仲丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用4-仲丁基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C16H16N4O3的质量计算值为312.1；m/z实测值为313.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.91(s，2H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.93(s，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，2.82-2.77(m，1H)，1.76-1.50(m，2H)，1.26(d，J＝6.9Hz，3H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例121：1-(6-乙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用4-乙氧基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H12N4O4的质量计算值为300.1；m/z实测值为301.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.96(s，1H)，12.79(s，1H)，8.92(s，1H)，8.23(s，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，1.38(t，J＝6.9Hz，3H)。
实例122：1-(6-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用4-甲氧基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H10N4O4的质量计算值为286.1；m/z实测值为287.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.95(s，2H)，8.92(s，1H)，8.24(s，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝2.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，3.89(s，3H)。
实例123：1-(4-氧代-6-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用4-吡咯烷-1-基-苯胺制备标题化合物。MS(ESI/CI)：C16H15N5O3的质量计算值为325.1；m/z实测值为326.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.91(s，1H)，12.44(s，1H)，8.87(d，J＝0.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.55(d，J＝8.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.04(d，J＝2.8Hz，1H)，3.34(t，J＝6.4Hz，4H)，2.00(t，J＝6.5Hz，4H)。
实例124：1-(4-氧代-6-哌啶-1-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用4-哌啶-1-基-苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C17H17N5O3的质量计算值为339.1；m/z实测值为340.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.92(s，1H)，8.24(s，1H)，7.79(br s，2H)，7.67(s，1H)，4.31(br s，4H)，1.76(s，4H)，1.62(s，2H)。
实例125：1-(6-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用N，N-二甲基-苯-1，4-二胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H13N5O3的质量计算值为299.1；m/z实测值为300.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.94(s，1H)，12.55(s，1H)，8.88(d，J＝0.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，7.21(d，J＝2.8Hz，1H)，3.03(s，6H)。
实例126：1-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H8N4O3的质量计算值为256.1；m/z实测值为257.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.00(s，2H)，8.96(s，1H)，8.27(s，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝11.5，4.5Hz，1H)。
实例127：1-(6-溴-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用4-溴-3-氟苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6BrFN4O3的质量计算值为352.0；m/z实测值为353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.08(s，2H)，8.93(s，1H)，8.35(d，J＝7.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.69(d，J＝9.6Hz，1H)。
实例128：1-(6-乙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用4-乙基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H12N4O3的质量计算值为284.1；m/z实测值为285.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.89(br s，2H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.96(s，1H)，7.72(d，J＝7.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例129：1-(4-氧代-6-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用4-丙基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H14N4O3的质量计算值为298.1；m/z实测值为299.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.97(s，2H)，8.94(s，1H)，8.26(s，1H)，7.93(s，1H)，7.70(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，2.71(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70-1.61(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例130：1-(6-溴-8-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例109的步骤A、B和F的方式，在步骤A中使用4-溴-2-氟苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6BrFN4O3的质量计算值为352.0；m/z实测值为353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.30(s，1H)，13.08(s，1H)，8.91(s，1H)，8.29(s，1H)，8.08(dd，J＝9.7，2.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.1，1.0Hz，1H)。
实例131：1-(5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
步骤A：1-[(3，5-二氟-苯基亚氨基)-乙氧羰基氨基-甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将异硫氰酰甲酸乙酯(0.68mL，5.8mmol)添加至3，5-二氟苯胺(0.680g，5.27mmol)和DCM(26mL)的溶液中。3小时后，将三乙胺(2.20mL，15.8mmol)添加至该反应混合物，然后添加吡唑-4-羧酸乙酯(0.812g，5.79mmol)和EDCI(1.21g，6.32mmol)。1.5小时后，将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用水(3×30mL)洗涤以及用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC(3-45％ EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(0.323g，17％收率)。MS(ESI/CI)：C16H16F2N4O4的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。
步骤B：1-(5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将氯化钛(IV)(0.39mL，3.5mmol)小心地添加至1-[(3，5-二氟-苯基亚氨基)-乙氧羰基氨基-甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.321g，0.876mmol)和DCE(2.7mL)的溶液中，将所得的溶液加热至110℃1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并添加水(50mL)、甲醇(1mL)和DCM(40mL)。将该双相混合物搅拌30分钟，分离层。用DCM(2×30mL)进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。用EtOH研磨残余物而得到标题化合物(0.172g，60％收率)。MS(ESI/CI)：C14H10F2N4O3的质量计算值为320.1；m/z实测值为321.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.09(s，1H)，8.99(d，J＝0.5Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.42-7.32(m，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-(5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将氢氧化钾水溶液(1M，1.7mL，1.7mmol)添加至THF(1.7mL)中的1-(5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.152g，0.475mmol)。让该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩。将残余物再次溶解于水(5mL)中，用1M HCl水溶液将其变为pH 1。过滤收集所得的沉淀物而得到标题化合物(0.137g，98％收率)。MS(ESI/CI)：C12H6F2N4O3的质量计算值为292.0；m/z实测值为293.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.07(s，2H)，8.93(d，J＝0.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.44-7.27(m，2H)。
实例132：1-(5，7-二氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以与实例131类似的方式，在步骤A中使用3，5-二氯苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H6Cl2N4O3的质量计算值为324.0；m/z实测值为325.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.08(s，2H)，8.93(s，1H)，8.28(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)。
实例133：1-(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例131的方式，在步骤A中使用3-氟苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H7FN4O3的质量计算值为274.1；m/z实测值为275.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.04(s，2H)，8.94(s，1H)，8.28(s，1H)，8.19(dd，J＝8.7，6.4Hz，1H)，7.49(d，J＝9.1Hz，1H)，7.38(td，J＝8.7，2.5Hz，1H)。
实例134：1-(7-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例131的方式，在步骤A中使用3-溴苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H7BrN4O3的质量计算值为334.0；m/z实测值为335.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.05(s，2H)，8.94(d，J＝0.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.68(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)。
实例135：1-(7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例131的方式，在步骤A中使用3-甲氧基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H10N4O4的质量计算值为286.1；m/z实测值为287.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，12.68(s，1H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，3.91(s，3H)。
实例136：1-(7-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例131的方式，在步骤A中使用3-苄基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H14N4O3的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.75(s，1H)，8.93(s，1H)，8.25(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.26(m，4H)，7.26-7.18(m，1H)，4.12(s，2H)。
实例137：1-(4-氧代-3，4，8，9-四氢-7H-6，10-二氧杂-1，3-二氮杂-环 庚并[b]萘-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例131的方式，在步骤A中使用3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烷-7-基胺来制备该标题化合物。通过在浓缩反应混合物后，用乙醇研磨步骤C中的残余物而回收标题化合物的钾盐。MS(ESI/CI)：C15H12N4O5的质量计算值为328.1；m/z实测值为329.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.41(d，J＝0.8Hz，1H)，7.54(d，J＝0.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.93(s，1H)，4.19-4.13(m，2H)，4.10(t，J＝5.4Hz，2H)，2.17-2.03(m，2H)。
实例138：1-(8-氧代-2，3，7，8-四氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂-菲-6- 基)-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：1-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基亚氨基)-乙氧羰基氨基-甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例131的步骤A的方式，使用2，3-二氢-苯并[1，4]二
英-5-基胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H20N4O6的质量计算值为388.1；m/z实测值为389.2[M+H]+。
步骤B：1-(8-氧代-2，3，7，8-四氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂-菲-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将氯化钛(IV)(1.2mL，11mmol)小心地添加至1-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二
英-5-基亚氨基)-乙氧羰基氨基-甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.39g，3.58mmol)和DCE(11mL)的溶液，并将所得的溶液加热至110℃2小时。将该反应混合物冷却至室温，添加乙醇(60mL)。将所得的浆料在室温下搅拌30分钟；然后收集沉淀物而得到标题化合物(0.970g，78％收率)。MS(ESI/CI)：C16H14N4O5的质量计算值为342.1；m/z实测值为343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.78(s，1H)，8.90(d，J＝0.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，4.48-4.35(m，4H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-(8-氧代-2，3，7，8-四氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂-菲-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将氢氧化钾水溶液(1M，2.6mL，2.6mmol)添加至THF(2.6mL)中的1-(8-氧代-2，3，7，8-四氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂-菲-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.298，0.869mmol)。让该反应混合物在室温下搅拌2天，然后浓缩。将残余物再次溶解于水(10mL)中，用1MHCl水溶液将其变为pH 1。过滤收集所得的沉淀物而得到标题化合物(0.235g，85％收率)。MS(ESI/CI)：C14H10N4O5的质量计算值为314.1；m/z实测值为315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，12.73(s，1H)，8.86(d，J＝0.7Hz，1H)，8.24(d，J＝0.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，4.40(s，4H)。
步骤A：1-(4-氧代-3，4，7，8-四氢-[1，4]二
英并[2，3-g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例131的步骤A-B的方式，在步骤A中使用2，3-二氢-苯并[1，4]二
英-6-基胺来制备该标题化合物。在步骤B中，将甲苯用作溶剂而不是DCE，通过FCC(0-10％DCM/MeOH)纯化产物。MS(ESI/CI)：C16H14N4O5的质量计算值为342.1；m/z实测值为343.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.69(s，1H)，8.95(d，J＝0.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.48(s，1H)，7.13(s，1H)，4.42-4.33(m，4H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(4-氧代-3，4，7，8-四氢-[1，4]二
英并[2，3-g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将氢氧化锂一水合物(28.7mg，0.684mmol)和水(0.29mL)添加至THF(0.85mL)中的1-(4-氧代-3，4，7，8-四氢-[1，4]二
英并[2，3-g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(78.0mg，0.228mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩，将残余物再次溶解于水(5mL)中。用1M HCl水溶液将该溶液变为pH 1。收集所得的沉淀并干燥而得到标题化合物(54.3mg，75％收率)。MS(ESI/CI)：C14H10N4O5的质量计算值为314.1；m/z实测值为315.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.97(s，1H)，12.61(s，1H)，8.89(d，J＝0.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.48(s，1H)，7.14(s，1H)，4.46-4.29(m，4H)。
实例140：1-(4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-环戊二烯并[g]喹唑啉-2- 基)-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：1-(4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-环戊二烯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例131的步骤A-B的方式，在步骤A中使用茚满-5-基胺来制备该标题化合物。步骤B得到标题化合物和1-(1-氧代-2，7，8，9-四氢-1H-环戊二烯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的10∶1混合物。
1-(4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-环戊二烯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的数据：MS(ESI/CI)：C17H16N4O3的质量计算值为324.1；m/z实测值为325.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.72(s，1H)，8.98(d，J＝0.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.95(s，1H)，7.52(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.98(t，J＝7.3Hz，2H)，2.09(p，J＝7.5Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-环戊二烯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将氢氧化锂一水合物(0.611g，14.6mmol)和水(9.1mL)添加至THF(13.6mL)中的1-(4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-环戊二烯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(1-氧代-2，7，8，9-四氢-1H-环戊二烯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.18g，0.228mmol)的10∶1混合物，将该反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩反应混合物，将残余物再次溶解于水(20mL)中。用1M HCl水溶液将该溶液变为pH 1。收集所得的沉淀物并干燥而得到标题化合物和1-(1-氧代-2，7，8，9-四氢-1H-环戊二烯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸的10∶1混合物(1.05g，98％收率)。将该沉淀物的一部分(0.511g)用10mL DMSO研磨两次而得到标题化合物的纯样品(0.310g，61％回收率)。MS(ESI/CI)：C15H12N4O3的质量计算值为296.1；m/z实测值为297.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.68(s，1H)，8.93(s，1H)，8.24(s，1H)，7.96(s，1H)，7.52(s，1H)，3.05-2.93(m，4H)，2.09(p，J＝7.4Hz，2H)。
步骤C：1-(4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-环戊二烯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的钾盐的制备。将碳酸钾(58.3mg，0.422mmol)添加至甲醇(4.2mL)中的1-(4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-环戊二烯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.250g，0.844mmol)，将该反应混合物加热至回流3小时。然后将温度降低至60℃，继续搅拌18小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤沉淀物并干燥而得到标题化合物的钾盐(0.204g，71％收率)。MS(ESI/CI)：C15H12N4O3的质量计算值为296.1；m/z实测值为297.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.63(s，1H)，8.81(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(s，1H)，7.29(s，1H)，2.96-2.89(m，4H)，2.04(p，J＝7.4Hz，2H)。
实例141：1-(6-氧代-2，3，6，7-四氢-1H-7，9-二氮杂-环戊二烯并[a] 萘-8-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例138的方式，在步骤B中使用茚满-4-基胺并在步骤B中用50∶1 乙醇/水溶液代替纯乙醇淬灭反应混合物来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H12N4O3的质量计算值为296.1；m/z实测值为297.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.02(s，1H)，12.66(s，1H)，8.96(d，J＝0.7Hz，1H)，8.25(d，J＝0.6Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，3.16(t，J＝7.5Hz，2H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.14(p，J＝7.6Hz，2H)。
实例142：1-(4-氧代-3，4，7，8，9，10-六氢-苯并[h]喹唑啉-2-基)-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例131的方式，在步骤A中使用5，6，7，8-四氢-萘-1-基胺来制备该标题化合物，并在浓缩反应混合物物后通过用乙醇研磨步骤C中的残余物来回收标题化合物的钾盐。MS(ESI/CI)：C16H14N4O3的质量计算值为310.1；m/z实测值为311.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.50(d，J＝0.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，2.97(t，J＝5.8Hz，2H)，2.75(t，J＝5.8Hz，2H)，1.89-1.68(m，4H)。
实例143：1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
步骤A：1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例131的步骤A-B的方式，在步骤A中使用5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺来制备该标题化合物。步骤B得到标题化合物和1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的2∶1混合物。
1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的数据：MS(ESI/CI)：C18H18N4O3的质量计算值为338.1；m/z实测值为339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.66(s，1H)，8.98(s，1H)，8.30(s，1H)，7.84(s，1H)，7.40(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.97-2.77(m，4H)，1.87-1.68(m，4H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将DIEA(0.76mL，4.4mmol)添加至THF(7.4mL)中的1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.500g，1.478mmol)的2∶1混合物，然后添加1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.186mL，1.63mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，用EtOAc(40mL)稀释，并用水(30mL)洗涤。用EtOAc(2×30mL)萃取水层，将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC(5-60％ EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(0.257g，41％收率)和1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(69.0mg，11％收率)。
1-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.60(s，1H)，8.14(s，1H)，8.02(s，1H)，7.39(s，1H)，5.90(s，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.37-3.31(m，2H)，3.20(s，3H)，2.93(s，4H)，1.86(t，J＝3.2Hz，4H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将HCl(4M二氧杂环己烷溶液，2.1mL，8.3mmol)添加至1-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.254g，0.596mmol)和乙醇(2.0mL)的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，此时添加乙醚(2mL)并收集沉淀物。用乙醇研磨沉淀物三次，用乙醇/THF(1∶1)研磨一次，并用DMSO研磨一次。用乙醇冲洗滤饼并干燥得到标题化合物(89.4mg，44％收率)。MS(ESI/CI)：C18H18N4O3的质量计算值为338.1；m/z实测值为339.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.66(s，1H)，8.98(s，1H)，8.30(s，1H)，7.84(s，1H)，7.40(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.95-2.83(m，4H)，1.82-1.74(m，4H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤D：1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将氢氧化锂一水合物(25.5mg，0.608mmol)和水(0.45mL)添加至THF(0.55mL)中的1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(87.5mg，0.259mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩。将残余物再次溶解于水(5mL)中，用1M HCl水溶液将该溶液变为pH 1。收集所得的沉淀并干燥而得到标题化合物(76.6mg，95％收率)。MS(ESI/CI)：C16H14N4O3的质量计算值为310.1；m/z实测值为311.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.61(s，1H)，8.91(s，1H)，8.24(s，1H)，7.83(s，1H)，7.40(s，1H)，2.89(br d，J＝4.7Hz，4H)，1.84-1.72(m，4H)。
实例144：1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
步骤A：1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例131的步骤A-B的方式，在步骤A中使用5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺来制备该标题化合物。步骤B得到1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和标题化合物的2∶1混合物。
1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的数据：MS(ESI/CI)：C18H18N4O3的质量计算值为338.1；m/z实测值为339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.49(s，1H)，8.99(s，1H)，8.30(s，1H)，7.84(d，J＝8.2，1H)，7.45-7.38(m，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46-3.25(m，2H)，2.97-2.77(m，2H)，1.87-1.68(m，4H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将DIEA(0.76mL，4.4mmol)添加至THF(7.4mL)中的1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.500g，1.478mmol)的2∶1混合物，然后添加1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.186mL，1.63mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，用EtOAc(40mL)稀释，并用水(30mL)洗涤。用EtOAc(2×30mL)萃取水层，将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC(5-60％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到1-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.257g，41％收率)和标题化合物(69.0mg，11％收率)。
1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的数据：1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.62(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，5.84(s，2H)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.47(t，J＝6.1Hz，2H)，3.41-3.34(m，2H)，3.23(s，3H)，2.89(t，J＝6.1Hz，2H)，1.91-1.78(m，4H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将HCl(4M二氧杂环己烷溶液，0.57mL，2.3mmol)添加至1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(70.0mg，0.164mmol)和乙醇(0.57mL)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，此时添加乙醚(2mL)，收集沉淀物而得到标题化合物(27.0mg，49％收率)。MS(ESI/CI)：C18H18N4O3的质量计算值为338.1；m/z实测值为339.1[M+H]+。
步骤D：1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将氢氧化锂一水合物(9.3mg，0.22mmol)和水(0.19mL)添加至THF(0.28mL)中的1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(25.0mg，73.9μmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩。将残余物再次溶解于水(3mL)中，用1M HCl水溶液将该溶液变为pH 1。收集所得的沉淀并干燥而得到标题化合物(19.6mg，85％收率)。MS(ESI/CI)：C16H14N4O3的质量计算值为310.1；m/z实测值为311.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.98(s，1H)，12.42(s，1H)，8.92(s，1H)，8.23(s，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，3.37(t，J＝5.8Hz，2H)，2.83(t，J＝5.3Hz，2H)，1.84-1.67(m，4H)。
实例145：1-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例138的方式，在步骤A中使用3，5-二甲基苯胺，并在步骤B中将反应混合物小心地吸移进乙醇中而不是将乙醇添加至反应混合物，来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H12N4O3的质量计算值为284.1；m/z实测值为285.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.39(s，1H)，8.89(d，J＝0.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.30(s，1H)，7.09(s，1H)，2.73(s，3H)，2.39(s，3H)。
实例146：1-(7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例138的方式，在步骤A中使用3-异丙基苯胺，并在步骤B中将反应混合物小心地吸移进乙醇中而不是将乙醇添加至反应混合物，来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H14N4O3的质量计算值为298.1；m/z实测值为299.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，12.74(s，1H)，8.94(s，1H)，8.26(s，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，3.13-3.00(m，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例147：1-(7-叔丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例138的方式，在步骤A中使用3-叔丁基苯胺，并在步骤B中将反应混合物小心地吸移进乙醇中而不是将乙醇添加至反应混合物，来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C16H16N4O3的质量计算值为312.1；m/z实测值为313.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.75(s，1H)，8.97(s，1H)，8.26(s，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69-7.56(m，2H)，1.36(s，9H)。
实例148：1-(4-氧代-7-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例138的方式，在步骤A中使用3-三氟甲氧基苯胺，并在步骤B中将反应混合物小心地吸移进乙醇中而不是将乙醇添加至反应混合物，来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H7F3N4O4的质量计算值为340.0；m/z实测值为341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.06(s，2H)，8.97(s，1H)，8.29(s，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)。
实例149：1-(7-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中使用3-异丙基苯胺，在步骤B中省略通过反相HPLC的纯化来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H14N4O4的质量计算值为314.1；m/z实测值为315.1[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.61(s，1H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.05(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.83(br s，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。
实例150：1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
步骤A：1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例131的步骤A-B的方式，在步骤A中使用3-(N，N-二甲基)苯胺来制备该标题化合物。步骤B得到标题化合物和1-(5-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的3∶2混合物。
1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的数据：MS(ESI/CI)：C16H17N5O3的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.22(s，1H)，8.98(s，1H)，8.28(s，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.07(s，6H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1M KOH水溶液(3.8mL，3.8mmol)添加至THF(3.8mL)中的1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(5-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.415g，1.27mmol)的3∶2混合物。让该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩。将残余物再次溶解于水(10mL)中并用1M HCl水溶液(3mL)酸化。过滤收集所得的沉淀物而得到标题化合物和1-(5-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的混合物。用DMSO研磨所收集的沉淀物并用乙醇冲洗得到纯1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.113mg，29％收率)。保留滤液用于进一步纯化。MS(ESI/CI)：C14H13N5O3的质量计算值为299.1；m/z实测值为300.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.97(s，1H)，12.21(s，1H)，8.92(s，1H)，8.22(s，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.07(s，6H)。
实例151：1-(5-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
步骤A：1-(5-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例131的步骤A-B的方式，在步骤A中使用3-(N，N-二甲基)苯胺来制备该标题化合物。步骤B得到标题化合物和1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的3∶2混合物。
1-(5-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的数据：MS(ESI/CI)：C16H17N5O3的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.22(s，1H)，8.98(s，1H)，8.20(s，1H)，8.01-7.39(br m，3H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.31(s，6H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(5-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1M KOH水溶液(3.8mL，3.8mmol)添加至THF(3.8mL)中的1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(5-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.415g，1.27mmol)的3∶2混合物。让该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩。将残余物再次溶解于水(10mL)中并用HCl水溶液(1M，3mL)酸化。过滤收集所得的沉淀物而得到标题化合物和1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的混合物。用DMSO研磨所收集的沉淀物并用乙醇冲洗而得到纯1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。通过反相HPLC纯化来自研磨的滤液而得到标题化合物(49.7mg，13％收率)。MS(ESI/CI)：C14H13N5O3的质量计算值为299.1；m/z实测值为300.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.99(s，2H)，8.96(d，J＝0.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.84(t，J＝8.1Hz，1H)，7.67-7.48(m，2H)，3.12(s，6H)。
实例152：1-(7-乙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
以类似实例138的方式，在步骤A中使用3-乙氧基苯胺，并在步骤B中将反应混合物小心地吸移进乙醇中而不是将乙醇添加至反应混合物，来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H12N4O4的质量计算值为300.1；m/z实测值为301.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.01(s，1H)，12.66(s，1H)，8.93(s，1H)，8.25(s，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21-7.02(m，2H)，4.19(q，J＝6.8Hz，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)。
实例153：1-(6-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例138的方式，在步骤A中使用4-氯苯胺，并在步骤B中将反应混合物小心地吸移进乙醇中而不是将乙醇添加至反应混合物，来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C12H7ClN4O3的质量计算值为290.0；m/z实测值为291.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.05(s，2H)，8.95(s，1H)，8.28(s，1H)，8.06(d，J＝2.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)。
实例154：1-(7-羟基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸.
以类似实例131的方式，在步骤A中使用3-异丙基苯胺来制备该标题化合物。在步骤B中，通过过滤从水/DCM层收集产物(1-(7-羟基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯)。MS(ESI/CI)：C12H8N4O4的质量计算值为272.1；m/z实测值为273.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.94(s，2H)，10.66(s，1H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09-6.85(m，2H)。
实例155：1-(6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
步骤A：1-(6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例131的步骤A-B的方式，在步骤A中使用4-甲硫基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H14N4O3S的质量计算值为330.1；m/z实测值为331.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.95(s，1H)，9.00(s，1H)，8.31(s，1H)，7.86(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例131的步骤C的方式，使用1-(6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H10N4O3S的质量计算值为302.1；m/z实测值为303.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.13-12.78(m，2H)，8.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(s，1H)，7.74(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，2.59(s，3H)。
实例156：1-(4-氧代-6-三氟甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例131的方式，在步骤A中使用4-三氟甲硫基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H7F3N4O3S的质量计算值为356.0；m/z实测值为357.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.20(s，1H)，13.08(s，1H)，8.98(s，1H)，8.36(s，1H)，8.31(s，1H)，8.10(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.82(br s，1H)。
实例157：1-(6-甲磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
步骤A：1-(6-甲磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将3-氯过氧苯甲酸(91.2mg，0.407mmol)添加至1-(6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例155的中间体，步骤A的产物)(64.0mg，0.194mmol)和DCM(1.0mL)的溶液。将反应混合物搅拌18小时，然后浓缩。用乙醇研磨残余物而得到标题化合物(63.0mg，90％收率)。用0.5M硫代硫酸钠水溶液淬灭滤液。MS(ESI/CI)：C15H14N4O5S的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.39(s，1H)，9.07(d，J＝0.5Hz，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.30(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(6-甲磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例131的步骤C的方式，使用1-(6-甲磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H10N4O5S的质量计算值为334.0；m/z实测值为335.0[M+H]+；333.1，[M-H]-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.35(s，1H)，13.09(s，1H)，9.01(s，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.29(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，3.33(s，3H)。
实例158：1-(7-氯-6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例131的方式，在步骤A中使用3-氯-4-甲硫基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H9ClN4O3S的质量计算值为336.0；m/z实测值为337.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.04(s，2H)，8.92(d，J＝0.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，2.62(s，3H)。
实例159：1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基)-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例131的步骤A-B的方式，在步骤A中使用3-氯-4-三氟甲硫基苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C15H10ClF3N4O3S的质量计算值为418.0；m/z实测值为419.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.38(s，1H)，9.02(d，J＝0.7Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例131的步骤C的方式，使用1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H6ClF3N4O3S质量计算值为390.0；m/z实测值为389.0[M-H]-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.35(s，1H)，13.11(s，1H)，8.96(d，J＝0.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03(s，1H)。
实例 160：1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲烷亚磺酰基-3，4-二氢-喹唑啉 -2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例157的方式，在步骤A中使用1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(来自实例159的中间体，步骤A的产物)替代1-(6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H6ClF3N4O4S的质量计算值为406.0；m/z实测值为407.0[M+H]+；405.0[M-H]-。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.46(br s，1H)，13.12(s，1H)，8.97(d，J＝0.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.33(s，1H)，8.03(s，1H)。
实例161：1-[4-氧代-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例17的方式，在步骤A中用4-(吡咯烷-1-磺酰基)苯胺替代3，4-二甲氧基苯胺，并且在步骤B中省略通过反相HPLC的纯化来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C16H15N5O5S的质量计算值为389.1；m/z实测值为390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.31(s，1H)，13.09(s，1H)，9.00(s，1H)，8.40(d，J＝1.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.19(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，3.25-3.10(m，4H)，1.74-1.59(m，4H)。
实例162：1-[4-氧代-6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
步骤A：1-{乙氧羰基氨基-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基亚氨基]-甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将异硫氰酰甲酸乙酯(0.60mL，5.1mmol)添加至(4-氨基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(0.873g，4.59mmol)在DCM(15mL)中的悬浮液，将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加DIC(1.01mL，5.05mmol)，接着添加吡唑-4-羧酸乙酯(0.707g，5.05mmol)。继续搅拌18小时，此时浓缩反应混合物。将二乙醚(25mL)添加至残余物，将所得的悬浮液冷却至0℃并过滤。浓缩滤液并通过FCC(2-100％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(1.502g，77％收率)。MS(ESI/CI)：C21H25N5O5的质量计算值为427.2；m/z实测值为428.2[M+H]+。
步骤B：1-[4-氧代-6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将氯化钛(IV)(0.377mL，3.43mmol)小心地添加至1-{乙氧羰基氨基-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基亚氨基]-甲基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.977g，2.29mmol)和DCE(5.5mL)的溶液。将该反应混合物加热至100℃2.5小时，然后将其冷却至室温并用乙醇(10mL)淬灭。浓缩所得的溶液，使残余物在DCM(30mL)和水(30mL)之间分配。过滤这两个层以除去固体副产物然后分离层。将水层用DCM(30mL)洗涤，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将残余物用二乙醚研磨，然后用乙醇研磨而得到标题化合物(18mg，2.0％收率)。MS(ESI/CI)：C19H19N5O4的质量计算值为381.1；m/z实测值为382.1[M+H]+。
步骤C：1-[4-氧代-6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1M KOH水溶液(0.13mL，0.13mmol)添加至THF(0.2mL)中的1-[4-氧代-6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸(18.0m，43.1μmol)。让该反应混合物在室温下搅拌2天，然后浓缩。将残余物再次溶解于水(2mL)中并用1M HCl水溶液(0.5mL)酸化。过滤收集所得的沉淀物而得到标题化合物(11mg，70％收率)。MS(ESI/CI)：C17H15N5O4的质量计算值为353.1；m/z实测值为354.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.24-12.75(m，2H)，8.98(s，1H)，8.28(s，1H)，8.23(s，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(s，1H)，3.51(t，J＝6.8Hz，2H)，3.45(t，J＝6.5Hz，2H)，1.95-1.78(m，4H)。
实例163：1-[6-(2，6-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑 啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：4-氨基-N-(2，6-二甲基-苯基)-苯甲酰胺的制备。将乙二酰氯(1.9mL，22mmol)滴加至保持在0℃下的DMF(1.7mL，22mmol)和DCM(22mL)的溶液。将所得的泡沫状白色悬浮液搅拌30分钟并让其升温至室温，然后再次冷却至0℃。添加4-氨基苯甲酸(1.50g，10.9mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该烧瓶再次冷却至0℃，添加DCM(11mL)和吡啶(2.6mL，33mmol)。继续搅拌50分钟，然后添加2，6-二甲基-苯胺(1.33g，10.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，浓缩至干燥。将残余物溶解于乙醇(30mL)中，添加1，2-乙二胺(3.3mL，49mmol)。将该反应混合物回流加热2小时，让其冷却至室温，搅拌2天，并浓缩。将水(50mL)添加至残余物，收集沉淀物，用水充分冲洗，并干燥而得到标题化合物(1.904g，70％收率)。MS(ESI/CI)：C15H16N2O的质量计算值为240.1；m/z实测值为241.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(s，3H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，2.24(s，6H)。
步骤B：1-[6-(2，6-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例162的方式，在步骤A中使用4-氨基-N-(2，6-二甲基-苯基)-苯甲酰胺(根据J.Org.Chem.2008，73，8954-8959中描述的方法制备)来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C21H17N5O4的质量计算值为403.1；m/z实测值为404.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.07(s，2H)，10.08(s，1H)，9.01(s，1H)，8.81(s，1H)，8.39(d，J＝7.7Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，3H)，2.21(s，6H)。
实例164：1-(6-硝基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：6-硝基-1H-喹唑啉-2，4-二酮的制备。将脲(9.89g，0.165mol)和5-硝基邻氨基苯甲酸(6.00g，32.9mmol)剧烈搅拌加热至200℃1小时。让该熔体冷却至150℃，缓慢添加水(150mL)。将所得的浆料超声处理1小时并剧烈搅拌另外2小时。然后将其冷却至0℃，收集沉淀物并用水冲洗而得到标题化合物(6.43g，94％收率)。将该物质在真空烘箱中干燥并使用而无需进一步纯化。本化合物没有得到MS数据。
步骤B：2，4-二氯-6-硝基-喹唑啉的制备。将磷酰氯(6.64mL，72.6mmol)添加至6-硝基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(5.01g，24.2mmol)在甲苯(100mL)中的悬浮液，将该反应混合物加热至55℃。在25分钟内由滴液漏斗滴加三正丙胺(12.1mL，63.9mmol)。将该反应混合物加热至110℃6小时，在室温下搅拌4天，然后吸移进水(75mL)中并剧烈搅拌1小时。将这两层过滤并分离。将有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并在高真空下24小时后浓缩得到标题化合物(3.79g，67％收率，95％纯度)。本化合物没有得到MS数据。1H NMR(600MHz，CDCl3)：9.18(d，J＝2.4Hz，1H)，8.75(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)。
步骤C：2-氯-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮的制备。将2M NaOH水溶液(22.2mL，44.4mmol)添加至2，4-二氯-6-硝基-喹唑啉(3.61g，14.8mmol)中。超声处理该混合物，在室温下搅拌3小时，过滤，用水(60mL)冲洗。将乙酸(3.81mL，66.6mmol)添加至滤液而得到沉淀，收集沉淀并在真空烘箱中干燥而得到标题化合物(2.99g，90％收率)。本化合物没有得到MS数据。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.07(s，1H)，8.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤D：1-(6-硝基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将吡唑-4-羧酸乙酯(1.83g，13.1mmol)添加至2-氯-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(2.95g，13.1mmol)在二甲苯(52mL)中的悬浮液。将该反应混合物加热至130℃1小时，让其冷却，在室温下搅拌18小时。收集沉淀物并用乙醚(20mL)冲洗而得到标题化合物(4.22g，98％)。MS(ESI/CI)：C14H11N5O5的质量计算值为329.1；m/z实测值为330.1[M+H]+。
步骤E：1-(6-硝基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以与实例1的步骤C类似的方式来制备该标题化合物。用DMSO研磨最终的化合物。MS(ESI/CI)：C12H7N5O5的质量计算值为301.0；m/z实测值为302.2[M+H]+，300.1[M-H]-。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.47(s，1H)，13.11(s，1H)，9.02(s，1H)，8.80(d，J＝2.7Hz，1H)，8.58(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)。
实例165：1-(6-苯甲酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H- 吡唑-4-羧酸。
步骤A：1-[6-硝基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将DIEA(4.41mL，25.6mmol)添加至1-(6-硝基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例164的中间体，来自步骤D的产物)(4.21g，12.8mmol)在THF(64mL)中的悬浮液，然后添加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基硅烷(2.49mL，14.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩。让残余物在水(75mL)和EtOAc(75mL)之间分配，将有机层用水(2×75mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩而得到标题化合物(5.92g，86％收率，85％纯度)。将该物质在下一步继续使用而无需进一步纯化。MS(ESI/CI)：C20H25N5O6Si的质量计算值为459.2；m/z实测值为402.1[M+H-58]+。
步骤B：1-[6-氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将氯化铵(4.10g，76.6mmol)和水(9.1mL)添加至1-[6-硝基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.92g，85％纯度，10.9mmol)在丙酮(46mL)中的溶液。然后伴随剧烈搅拌分份添加锌粉(5.01g，76.6mmol)。继续搅拌45分钟，此时将该反应混合物滤过硅藻土。用EtOAc(100mL)彻底冲洗滤饼。浓缩滤液并将残余物溶解于EtOAc(75mL)中，从剩余的盐滗出。将有机层用盐水(45mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC(2-70％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(4.19g，89％收率)。MS(ESI/CI)：C20H27N5O4Si的质量计算值为430.2；m/z实测值为429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(d，J＝0.6Hz，1H)，8.15(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，5.78(s，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.57-3.43(m，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，0.86-0.74(m，2H)，-0.08(s，9H)。
步骤C：1-[6-苯甲酰基氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将苯甲酰氯(81.1μL，0.698mmol)滴加至1-[6-氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.200g，0.466mmol)、TEA(0.162mL，1.16mmol)和DCM(2.3mL)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用DCM(25mL)稀释并用水(15mL)淬灭。将有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC(10-70％ EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(0.240g，97％收率)。MS(ESI/CI)：C27H31N5O5Si的质量计算值为533.2；m/z实测值为476.2[M+H-58]+。
步骤D：1-(6-苯甲酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将盐酸(4M二氧杂环己烷溶液，2.0mL，8.0mmol)添加至1-[6-苯甲酰基氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.239g，0.488mmol)和二氧杂环己烷(2.0mL)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，此时添加乙醚(10mL)，收集沉淀物而得到标题化合物(0.157g，86％收率)。MS(ESI/CI)：C21H17N5O4的质量计算值为403.1；m/z实测值为404.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.87(s，1H)，10.62(s，1H)，9.01(s，1H)，8.69(s，1H)，8.32(s，1H)，8.23(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，8.06-7.96(m，2H)，7.84-7.49(m，4H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤E：1-(6-苯甲酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将1M KOH水溶液(1.06mL，1.06mmol)添加至THF(1.0mL)中的1-(6-苯甲酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.142g，0.343mmol)。让该反应混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩。将残余物再次溶解于水(5mL)中，用1M HCl水溶液(3mL)将其变为pH 1。过滤收集所得的沉淀物而得到标题化合物(0.110g，82％收率)。MS(ESI/CI)：C19H13N5O4的质量计算值为375.1；m/z实测值为376.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.99(s，1H)，12.79(s，1H)，10.60(s，1H)，8.95(s，1H)，8.68(s，1H)，8.26(s，1H)，8.23(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)。
实例166：1-[6-(2，6-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑 啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤A：2，6-二甲基苯甲酰氯的制备。将DMF(2滴)添加至亚硫酰氯(0.50mL，6.9mmol)中的2，6-二甲基苯甲酸(0.100g，0.666mmol)。将该反应混合物搅拌2小时并浓缩而得到标题化合物，将其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤B：1-[6-(2，6-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例165的步骤C-E的方式，在步骤C中用2，6-二甲基苯甲酰氯替代苯甲酰氯来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C21H17N5O4的质量计算值为403.1；m/z实测值为404.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.83(s，1H)，10.78(s，1H)，8.95(s，1H)，8.72(s，1H)，8.25(s，1H)，8.03(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，2H)，2.30(s，6H)。
实例167：1-(6-乙酰氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以与实例165类似的方式，在步骤C中用乙酰氯替代苯甲酰氯来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C14H11N5O4的质量计算值为313.1；m/z实测值为314.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.97(s，1H)，12.73(s，1H)，10.30(s，1H)，8.92(d，J＝0.6Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.25(s，1H)，7.94(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，2.10(s，3H)。
实例168：1-[4-氧代-6-(3-苯基-脲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
步骤A：1-[4-氧代-6-(3-苯基-脲基)-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将异氰酸苄酯(79.2μL，0.729mmol)滴加至THF(11.2mL)中的1-[6-氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.240g，0.559mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后在50℃下搅拌18小时。添加另一异氰酸苄酯等分试样(60.9μL，0.561mmol)，继续加热另外6小时。将反应混合物浓缩，让残余物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。将水层用EtOAc(30mL)进一步萃取，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC(EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(0.287g，94％收率)。MS(ESI/CI)：C27H32N6O5Si的质量计算值为548.2；m/z实测值为491.2[M+H-58]+。
步骤B：1-[4-氧代-6-(3-苯基-脲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例165的步骤D-E的方式来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H14N6O4的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.22-12.51(m，2H)，9.12(s，1H)，8.93(d，J＝0.7Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.37(d，J＝2.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.81(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，1.1Hz，2H)，7.31(dd，J＝10.7，5.2Hz，2H)，7.04-6.96(m，1H)。
实例169：1-(6-苯磺酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H- 吡唑-4-羧酸。
步骤A：1-[6-苯磺酰基氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将苯磺酰氯(0.131mL，1.02mmol)滴加至1-[6-氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.200g，0.466mmol)在吡啶(2.3mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌2小时，然后用水(15mL)淬灭，用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC(5-50％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(0.253mg，95％收率)。MS(ESI/CI)：C26H31N5O6SSi的质量计算值为569.2；m/z实测值为512.1[M+H-58]+。
步骤B：1-(6-苯磺酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例165的步骤D-E的方式来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C18H13N5O5S的质量计算值为411.1；m/z实测值为412.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.97(s，1H)，12.80(s，1H)，10.71(s，1H)，8.88(s，1H)，8.22(s，1H)，7.81(s，1H)，7.79(d，J＝7.3Hz，2H)，7.64-7.53(m，5H)。
实例170：1-(6-甲磺酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例169的方式，在步骤A中用甲磺酰氯替代苯磺酰氯来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C13H11N5O5S的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.88(s，1H)，10.18(s，1H)，8.93(s，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.75-7.62(m，2H)，3.06(s，3H)。
实例171：1-(6-苄基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
步骤A：1-[6-苄基氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将小瓶装上1-[6-氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.250g，0.582mmol)、苯甲醛(59.2μL，0.582mmol)和
MS(0.25g)。添加DCE(1.9mL)，将该反应混合物在室温下搅拌18小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.308g，1.46mmol)，将该反应混合物搅拌另外24小时。用碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)淬灭该反应，然后用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC(2-40％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(0.273g，90％收率)。MS(ESI/CI)：C27H33N5O4Si的质量计算值为519.2；m/z实测值为520.2[M+H]+。
步骤B：1-(6-苄基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例165的步骤D-E的方式来制备该标题化合物。在步骤D中，在用乙醚研磨产物之前蒸发二氧杂环己烷。MS(ESI/CI)：C19H15N5O3的质量计算值为361.1；m/z实测值为362.1[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：12.93(s，1H)，12.44(s，1H)，8.85(d，J＝0.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，2H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.28-7.19(m，2H)，7.09(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.38(s，2H)。
实例172：1-(6-乙氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4- 羧酸。
步骤A：1-[6-乙氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将乙醛(1mL)添加至乙醇(1.9g)中的1-[6-氨基-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.250g，0.582mol)和
分子筛(0.35g)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤。高真空下除去乙醇和乙醛。将残余物再次溶解于DCE(1.5mL)中，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.308g，1.46mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌6天，然后用EtOAc(30mL)稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)洗涤。用EtOAc(30mL)萃取水层，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC(5-65％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(87.0mg，33％收率)。MS(ESI/CI)：C22H31N5O4Si的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。
步骤B：1-(6-乙氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。以类似实例165的步骤D-E的方式来制备该标题化合物。在步骤D中，在用乙醚研磨产物之前蒸发二氧杂环己烷。MS(ESI/CI)：C14H13N5O3的质量计算值为299.1；m/z实测值为300.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.04-12.24(m，2H)，8.85(d，J＝0.7Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.06(d，J＝2.7Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.12(br q，J＝7.0Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)。
实例173：1-[6-(2-甲基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用2-甲基苯甲醛替代苯甲醛来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C20H17N5O3的质量计算值为375.1；m/z实测值为376.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.92(s，1H)，12.46(s，1H)，8.86(d，J＝0.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.1Hz，1H)，7.26-7.12(m，4H)，7.09(s，1H)，6.74(s，1H)，4.31(d，J＝5.2Hz，2H)，2.36(s，3H)。
实例174：1-[6-(2-氯-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用2-氯苯甲醛替代苯甲醛来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H14ClN5O3的质量计算值为395.1；m/z实测值为396.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.93(s，1H)，12.48(s，1H)，8.86(d，J＝0.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.40(dd，J＝5.9，3.5Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.44(d，J＝4.6Hz，2H)。
实例175：1-[6-(2，6-二甲基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用2，6-二甲基苯甲醛替代苯甲醛来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C21H19N5O3的质量计算值为389.2；m/z实测值为390.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.92(s，1H)，12.49(s，1H)，8.88(d，J＝0.7Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，7.17-7.05(m，3H)，6.23(t，J＝3.9Hz，1H)，4.21(d，J＝4.1Hz，2H)，2.35(s，6H)。
实例176：1-[6-(2，6-二氟-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用2，6-二氟苯甲醛替代苯甲醛来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H13F2N5O3的质量计算值为397.1；m/z实测值为398.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.94(s，1H)，12.49(s，1H)，8.86(d，J＝0.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.25(dt，J＝8.7，2.7Hz，2H)，7.18-7.11(m，2H)，6.69(s，1H)，4.37(s，2H)。
实例177：1-[6-(2-氰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用2-氰基苯甲醛替代苯甲醛并通过反相HPLC纯化标题化合物来制备该标题化合物。MS (ESI/CI)：C20H14N6O3的质量计算值为386.1；m/z实测值为387.1[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：13.23(s，1H)，13.09(s，1H)，10.18(s，1H)，9.30(s，1H)，9.02(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32(d，J＝7.8Hz，2H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.89(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(t，J＝7.7Hz，1H)，5.36(s，2H)。
实例178：1-[6-(3-氰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用3-氰基苯甲醛替代苯甲醛来制备该标题化合物。步骤C得到标题化合物(1-[6-(3-氨甲酰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸)和1-[6-氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的混合物，将该混合物通过反相HPLC分离。
1-[6-(3-氰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的数据：MS(ESI/CI)：C20H14N6O3的质量计算值为386.1；m/z实测值为387.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.93(s，1H)，12.48(s，1H)，8.85(d，J＝0.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(dd，J＝7.8，1.2Hz，2H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝6.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(t，J＝5.9Hz，1H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)。
实例179：1-[6-(3-氨甲酰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用3-氰基苯甲醛替代苯甲醛来制备该标题化合物。步骤C得到标题化合物(1-[6-(3-氰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸)和1-[6-氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的混合物，将该混合物通过反相HPLC分离。
1-[6-(3-氨甲酰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸的数据：MS(ESI/CI)：C20H16N6O4的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.92(s，1H)，12.45(s，1H)，8.85(d，J＝0.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(t，J＝5.8Hz，1H)，4.42(d，J＝5.7Hz，2H)。
实例180：1-[6-氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧 酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用3-氰基苯甲醛替代苯甲醛来制备该标题化合物。步骤C得到1-[6-(3-氰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸、1-[6-(3-氨甲酰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸和标题化合物的混合物。通过反相HPLC分离该混合物；标题化合物作为三氟乙酸盐回收。
1-[6-氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸三氟乙酸盐的数据：MS(ESI/CI)：C12H9N5O3的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.93(s，1H)，12.40(s，1H)，8.85(d，J＝0.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，5.84(s，3H)。
实例181：1-[6-(2，6-二氯-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用2，6-二氯苯甲醛替代苯甲醛来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C20H13Cl2N5O3的质量计算值为429.0；m/z实测值为430.2.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.93(s，1H)，12.50(s，1H)，8.87(d，J＝0.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.5，7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.50(s，1H)，4.49(d，J＝4.5Hz，2H)。
实例182：1-[6-(3-氯-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用3-氯苯甲醛替代苯甲醛来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C19H14ClN5O3的质量计算值为395.1；m/z实测值为396.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.86(d，J＝0.6Hz，1H)，8.20(d，J＝0.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.42-7.29(m，3H)，7.24(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.7Hz，1H)，4.41(s，2H)。
实例183：1-[6-(4-甲基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例171的方式，在步骤A中用4-甲基苯甲醛替代苯甲醛来制备该标题化合物。MS(ESI/CI)：C20H17N5O3的质量计算值为375.1；m/z实测值为376.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.90(s，1H)，12.46(s，1H)，8.85(s，1H)，8.19(s，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，7.07(d，J＝2.6Hz，1H)，6.87(t，J＝4.8Hz，1H)，4.32(d，J＝5.5Hz，2H)，2.27(s，3H)。
实例184：1-(4-氧代-7-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧 酸。
步骤A：1-(7-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。以类似实例27的步骤C-D的方式，在步骤C中使用3-碘苯胺来制备该标题化合物。MS(ESI)：C14H11IN4O3的质量计算值为410.0；m/z实测值为411.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.04(s，1H)，9.00(d，J＝0.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.11(s，1H)，7.85(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤B：1-[7-碘-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。在23℃下向1-(7-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.65g，4.02mmol)和THF(20mL)的混合物添加DIPEA(2.10mL，12.1mmol)，然后添加1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(1.01mL，8.85mmol)。搅拌18小时后，减压浓缩反应混合物。将残余物用于后续步骤而无需进一步纯化(1.89g，94％)。MS(ESI)：C18H19IN4O5的质量计算值为498.0；m/z实测值为499.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.85(d，J＝0.6Hz，1H)，8.30(d，J＝0.6Hz，1H)，8.17(d，J＝1.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，5.65(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.50-3.48(m，2H)，3.26-3.23(m，2H)，3.05(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤C：1-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-7-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将碳酸钾(210mg 1.52mmol)、苯基硼酸(156mg，1.28mmol)、1-[7-碘-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(250mg，0.502mmol)和THF(4.4ml)的混合物在可密封管中用氮脱气10分钟。将1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯的二氯甲烷加合物(48.9mg，0.0610mmol)添加至该反应混合物，密封该压力管。将所得反应混合物在80℃下搅拌18小时。将该反应混合物冷却至23℃，用DCM(15ml)稀释，并过滤。将滤液浓缩。通过FCC(5-45％EtOAc/己烷)纯化残余物而得到标题化合物(192mg，85％)。MS(ESI)：C24H24N4O5的质量计算值为448.2；m/z实测值为449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.88(d，J＝0.6Hz，1H)，8.30(d，J＝0.6Hz，1H)，8.04(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.78(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.51-7.46(m，1H)，5.67(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.54-3.50(m，2H)，3.29-3.25(m，2H)，3.08(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤D：1-(4-氧代-7-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备。将HCl的4M二氧杂环己烷溶液(3.00mL，12.0mmol)添加至1-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-7-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(90.0mg，0.201mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌。18小时后，减压浓缩反应混合物。添加Et2O(5mL)，过滤收集所得的沉淀物并用Et2O洗涤而得到标题化合物(38.0mg，53％)。MS(ESI)：C20H16N4O3的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.93(s，1H)，9.04(s，1H)，8.34(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.84(dd，J＝10.5，4.2Hz，3H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，7.49-7.46(m，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤E：1-(4-氧代-7-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备。将氢氧化钾(37.4mg，0.666mmol)添加至1-(4-氧代-7-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(48.0mg，0.133mmol)、水(0.8mL)和THF(0.8mL)的混合物。将混合物在23℃下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物以除去THF，将水性残余物用1M HCl水溶液酸化至pH 2。过滤收集所得的沉淀物，得到标题化合物(42.0mg，85％)。MS(ESI)：C18H12N4O3的质量计算值为332.1；m/z实测值为333.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.45(d，J＝0.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.55(d，J＝0.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，2H)，7.41-7.36(m，2H)。
实例185：1-[7-(2-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例184的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[7-碘-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例184的中间体，来自步骤B的产物)和2-氯苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O3的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.02(br s，1H)，12.92(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55-7.47(m，3H)。
实例186：1-[7-(3-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例184的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[7-碘-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例184的中间体，来自步骤B的产物)和3-氯苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O3的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.04(br s，1H)，12.94(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.28(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.91(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝6.7Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)。
实例187：1-[7-(4-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例184的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[7-碘-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例184的中间体，来自步骤B的产物)和4-氯苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O3的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.99(br s，2H)，8.97(d，J＝0.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.63-7.58(m，2H)。
实例188：1-(4-氧代-7-邻甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例184的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[7-碘-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例184的中间体，来自步骤B的产物)和2-甲基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O3的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.82(br s，1H)，8.92(s，1H)，8.10(s，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.36-7.27(m，5H)，2.28(s，3H)。
实例189：1-(4-氧代-7-间甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑
-4-羧酸.
以类似实例184的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[7-碘-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例184的中间体，来自步骤B的产物)和3-甲基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O3的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.04(s，1H)，12.87(s，1H)，8.98(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，2.42(s，3H)。
实例190：1-(4-氧代-6-间甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和3-甲基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O3的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：13.02(s，1H)，12.91(s，1H)，8.98(s，1H)，8.34(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(d，J＝6.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(d，J＝7.0Hz，1H)，2.42(s，3H)。
实例191：1-(4-氧代-6-对甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和4-甲基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O3的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.03(s，1H)，12.92(s，1H)，8.98(s，1H)，8.33(s，1H)，8.27(s，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，2.37(s，3H)。
实例192：1-[6-(2-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例69的步骤B的产物)和2-氯苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O3的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.99(s，2H)，8.98(d，J＝0.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.47(pd，J＝7.4，1.8Hz，2H)。
实例193：1-[6-(3-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和3-氯苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O3的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.00(br s，2H)，8.98(s，1H)，8.36(d，J＝2.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.20(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.85(t，J＝1.9Hz，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)。
实例194：1-[6-(4-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和4-氯苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11ClN4O3的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.02(s，1H)，12.95(s，1H)，8.99(s，1H)，8.28(s，2H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.67(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49(tdd，J＝7.1，5.1，1.7Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)。
实例195：1-[6-(2-氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例69的步骤B的产物)和2-氟苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11FN4O3的质量计算值为350.1；m/z实测值为351.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.02(br s，1H)，12.95(br s，1H)，8.99(s，1H)，8.28(s，2H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.67(t，J＝7.9，1H)，7.49(tdd，J＝7.1，5.1，1.7，1H)，7.40-7.34(m，2H)。
实例196：1-[6-(3-氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯)(来自实例69的步骤B的产物)和3-氟苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11FN4O3的质量计算值为350.1；m/z实测值为351.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.01(br s，2H)，8.98(s，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)。
实例197：1-[6-(4-氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡 唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和4-氟苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H11FN4O3的质量计算值为350.1；m/z实测值为351.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.01(br s，1H)，12.92(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，8.16(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.79(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)。
实例198：1-[6-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和2-甲氧基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O4的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.00(br s，1H)，12.84(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.28(s，1H)，8.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.0Hz，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.19-7.16(m，1H)，7.09(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，3.81(s，3H)。
实例199：1-[6-(3-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和3-甲氧基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O4的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)：13.01(br s，1H)，12.91(br s，1H)，8.98(s，1H)，8.34(s，1H)，8.28(s，1H)，8.18(d，J＝6.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.00(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，3.86(s，3H)。
实例200：1-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和4-甲氧基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O4的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：12.99(br s，1H)，12.88(br s，1H)，8.97(s，1H)，8.28(d，J＝13.9Hz，2H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.72(m，3H)，7.09-7.06(m，2H)，3.82(s，3H)。
实例201：1-[4-氧代-6-(2-三氟甲基-苯基)-3，4-二氢-喹唑-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和2-三氟甲基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H11F3N4O3的质量计算值为400.1；m/z实测值为401.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.01(br s，2H)，8.99(s，1H)，8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，8.31-8.25(m，2H)，8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.83(s，1H)，7.77(dt，J＝15.3，7.8Hz，2H)。
实例202：1-[4-氧代-6-(2-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和2-三氟甲氧基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H11F3N4O4的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.02(s，1H)，12.95(s，1H)，8.99(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(s，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.61-7.53(m，3H)。
实例203：1-[6-(2-乙基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H- 吡唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和2-乙基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H16N4O3的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.01(br s，1H)，12.91(br s，1H)，8.99(s，1H)，8.28(s，1H)，7.99(s，1H)，7.81(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例69步骤B的产物)和1，4-苯并二
烷-5-硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C20H14N4O5的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.00(s，1H)，12.87(s，1H)，8.97(s，1H)，8.25(s，2H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.28-7.24(m，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，4.30(s，4H)。
实例205：1-[4-氧代-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和3-三氟甲氧基苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H11F3N4O4的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.06-12.92(m，2H)，8.99(s，1H)，8.39(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，2H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)。
实例206：1-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基]-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自实例69步骤B的产物)和3-(甲磺酰基)苯基硼酸来制备该标题化合物。MS(ESI)：C19H14N4O5S的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.01(br s，2H)，8.99(s，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31-8.27(m，3H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(ddd，J＝7.8，1.7，1.0Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，3.34(s，3H)。
实例207：1-(6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-氧代-3，4-二氢- 喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例69的步骤C-E的方式，在步骤C中使用1-[6-碘-4-氧代-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例69步骤B的产物)和3，4-亚甲二氧基苯基硼酸来制备该标题化合物。(ESI)：C19H12N4O5的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.96(br s，2H)，8.97(s，1H)，8.29-8.25(m，2H)，8.11(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝1.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.10(s，2H)。
实例208：1-(7-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
以类似实例184的步骤E的方式，由1-(7-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实例184步骤A的产物)来制备该标题化合物。MS(ESI)：C12H7IN4O3的质量计算值为382.0；m/z实测值为382.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：13.06(s，1H)，12.99(s，1H)，8.94(s，1H)，8.27(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(s，2H)。
如下预言性实例可用上面提供的一般方案合成。
实例209：1-(6-苯亚磺酰基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2- 基)-1H-吡唑-4-羧酸。
MS(ESI/CI)：C18H11ClN4O4S的预测质量为414.8。
实例210：1-(6-苯磺酰基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H- 吡唑-4-羧酸。
MS(ESI/CI)：C18H11ClN4O5S的预测质量为430.8。
实例211：1-(4-氧代-7-哌啶-1-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑 -4-羧酸。
上面的化合物可根据方案B，用3-哌啶-1-基-苯胺来制备。MS(ESI/CI)：C17H17N5O3的预测质量为339.1。
生物学方案：
PHD2
181-417
的表达和纯化
将含有GenBank登录号NM_022051的氨基酸181-417的人PHD2表达构建物克隆到pBAD载体(Invitrogen)中，该载体整合有N-末端组氨酸标签和Smt3标签，这两个标签都被Ulp1切割。通过在生长于含100μg/ml氨苄青霉素的Terrific肉汤中的BL21细胞中表达来实现蛋白质的产生。细胞培养物在37℃下接种，并生长至OD600 0.8。将培养物用0.1％阿拉伯糖诱导并在20℃下以225rpm连续振摇培养过夜。然后离心收获细胞并在-80℃下保存。将细胞沉淀物悬浮于缓冲液A(50mM Tris-HCl pH 7.2，100mM NaCl，100mM L-精氨酸，1mMTCEP，0.05％(w/v)NP-40，50mM咪唑)中，然后添加溶菌酶和核酸酶(benzonase)。将细胞进行超声裂解，并将裂解物通过离心(15,000rpm，90分钟，4℃)进行澄清。用HisTrap Crude FF柱(GEHealthcare)通过镍亲和层析纯化蛋白质。将样品在缓冲液A中以50-200mM咪唑梯度进行洗脱。通过与Ulp1蛋白酶孵育过夜同时对缓冲液A进行透析，实现用该蛋白酶切割Smt标签。接着使PHD2181-417样品通过第二根HisTrap Crude FF柱(GE Healthcare)，以除去未切割的蛋白质。然后使流出液透析到50mM MES pH 6.0、1mM TCEP、5mMNaCl中，以在HiTrap SP阳离子交换柱(GE Healthcare)上进行离子交换层析。以0-0.2M NaCl梯度洗脱PHD2181-417蛋白质。将级分集中，以在Superdex 75尺寸排阻柱(GE Healthcare)上进一步通过尺寸排阻层析进行纯化。将最终蛋白质浓缩至4mg/ml，并在10mM PIPES pH 7.0、100mM NaCl、0.5mM TCEP中透析。蛋白质经凝胶电泳测出纯度为＞95％。
酶活性测定
在0.5ml含有如下物质的反应混合物中进行PHD酶测定法10分钟：反应缓冲液(40mM Tris-HCl，pH 7.5，0.4mg/ml过氧化氢酶，0.5mMDTT，1mM抗坏血酸盐)中的纯化的PHD2181-417多肽(3μg)、包含残基[KNPFSTGDTDLDLEMLAPYIPMDDDFQLRSFDQLS]的合成HIF-1α肽(10μM，California Peptide Research Inc.，Napa，CA)和[5-14C]-2-氧代戊二酸(50mCi/mmol，Moravek Chemicals，Brea，CA)。通过添加50μl的70mM H3PO4和50μl的500mM NaH2PO4(pH 3.2)终止反应。通过使反应混合物与100μl的0.16M DNP(在30％高氯酸中制备)孵育，使[14C]-琥珀酸与[5-14C]-2-氧代戊二酸分离，来实现对[14C]-琥珀酸的检测。接着，将50μl的未标记的20mM 2-氧代戊二酸/20mM琥珀酸(充当放射性的载体)添加至该混合物，让其在室温下进行30分钟。然后将该反应物与50μl的1M 2-氧代戊二酸在室温下再孵育30分钟，以沉淀过量的DNP。然后在室温下将反应物在2800×g下离心10分钟，以使上清液中的[14C]-琥珀酸与沉淀的[14C]-二硝基苯腙分离。用β射线计数器(Beckman Coulter，Fullerton，CA)对上清液的级分(400μl)进行计数。以[14C]-琥珀酸产生量的下降，测量PHD2181-417活性的抑制情况。通过用GraphPad Prism版本4.02(Graph Pad Software，SanDiego，CA)将数据拟合三参数logistic函数来估计IC50值。
细胞测定
将Hep-3B细胞(ATCC，Manassas，VA)以20,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，每孔具有100μl的DMEM，该DMEM中含有10％胎牛血清、1％非必需氨基酸、50IU/mL的青霉素和50μg/mL的链霉素(所有细胞培养试剂均获自Invitrogen，Carlsbad，CA)。接种24小时后，加入化合物，再孵育24小时。所有化合物均在饱和条件下以100μM的最终化合物浓度进行测试。然后将50微升的上清液转移至人低氧测定试剂盒(Meso-Scale Discovery，Gaithersburg，MD)。如下根据厂商说明书检测上清液中的促红细胞生成素(EPO)。将EPO检测板用3％BSA(于PBS中)封闭过夜，并将50μl的上清液在轨道式振荡器中在室温下孵育2小时。加入25微升的0.5μg/ml抗EPO检测抗体，在轨道式振荡器中在室温下保持2小时。在PBS中洗涤3次后，加入150μl的1X读板缓冲液，然后在MSD SECTOR仪器上进行读板。通过确定存在100μM化合物的情况下的EPO分泌量相对于存在对照化合物7-[(4-氯-苯基)-(5-甲基-异
唑-3-基氨基)-甲基]-喹啉-8-醇的情况下的EPO分泌量的百分比，对数据进行分析。
这些测定法中所测试化合物的结果平均值列于表1中(NT＝未测试)。化合物以游离碱(*)、盐酸盐(^)或三氟乙酸(“)的形式测试。如果示出的活性大于(＞)特定值，则该值为最高测试浓度。
表1
组织学
为了进行组织学分析，对多种动物模型进行了评价。在一个实例中，将一犬实验用于评价1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸当在单剂量提升(SDE)期通过胃管经口施用，然后在重复给药(RD)期期间持续最多5天时的作用。该组织学分析的结果在下表1中给出。
表1.
NSL＝未见显著病变，EMH＝髓外造血
已参考示例性和优选的实施例来对本发明进行了说明，但应当理解，并不意图将本发明局限于前面的详细描述。
Claims (22)
1.一种由如下式(I)表示的化合物及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐：
其中：
n为0-3
R1为独立地选自如下的成员：卤代基、-C1-4烷基、-C1-4炔基、任选被卤代基取代的-C1-4烯基、-CF3、-OCF3、-SCF3、S(O)CF3、-C(O)-Rc、-C(O)N-Rc、-OH、-NO2、-CN、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-Rc、-S(O)-Rc、-SO2-Rc、-SO2N-Rc、-O-Rc、-NRaRb、2，3-二氢-苯并[1，4]二
英、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、1H-吲哚、苄基、任选被一个或多个Rd成员取代的联苯基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯甲氧基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基或单环杂芳基、任选被一个或多个Rd成员取代的-C3-8环烷基、任选被一个或多个Rc成员取代的-C3-8杂环烷基，并且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb独立地选自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NH-Rc、-SO2-Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们连接的氮合在一起形成含有一个或多个O、S或N的任选取代的单环杂环烷基环；
Rc是独立地选自如下的成员：-C3-8环烷基、-C3-8杂环烷基、联苯基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基、任选被Rd取代的苄基、萘基、茚满基、5，6，7，8-四氢-萘基和任选被一个或多个Rd成员取代的吡啶基；
Rd是独立地选自如下的成员：-H、卤代基、-OH、-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-CN或-CF3、-OCF3、-OC1-4烷基、-C(O)NH2、-O-苯基和-O-苄基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地选自如下的成员：卤代基、-C1-4烷基、-OCF3、-CF3、-OH、-NO2、-CN、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-Rc、-S(O)-Rc、-SO2-Rc、-O-Rc、-NRaRb、任选被Rd取代的苯甲氧基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基或单环杂芳基和任选含有O、S或N的-C3-8环烷基，其中所述-C3-8环烷基任选被Rd取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中两个相邻R1基团连接形成任选含有一个或多个O、S或N的芳族3-8元环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中两个相邻的R1基团连接形成含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中n为2。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中n为3。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中-RaRb是独立地选自如下的成员：-H、-CH3、-CH2CH3、苯甲酰基、2，6-二甲基苯甲酰基、乙酰基、-C(O)NH-苯基、苯磺酰基、甲磺酰基、苄基、2-甲基苄基、2-氯苄基、2，6-二甲基苄基、2，6-二氟苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、3-氨甲酰基-苄基、2，6-二氯苄基、3-氯苄基和4-甲基苄基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra和Rb可与它们连接的氮合在一起形成任选取代的N-甲基哌嗪-1-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、哌啶基、吗啉-4-基和吡咯烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Rc是独立地选自如下的成员：苯基、环己基、4-叔丁基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、2，6-二甲基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、萘-1-基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、3，5-二叔丁基-苯基、4-氧代-6-间甲苯基、4-氧代-6-邻甲苯基、2，6-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、4-甲氧基-苯基、2，6-二甲基-苯基、萘-2-基、5，6，7，8-四氢-萘-1-基、4-氯-苯基、对甲苯基、茚满-5-基、2，3-二氯-苯基和吡啶-3-基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Rd是独立地选自如下的成员：-H、氯代基、氟代基、溴代基、碘代基、-C1-4烷基、-CF3、-OCF3、-OC1-4烷基、苯基、-O-苯基或-O-苄基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自氯代基、氟代基、溴代基、碘代基、-NO2、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCF3、-S(O)CF3、-SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、氰基、异丙氧基、异丙基、仲丁基、叔丁基、乙炔基、1-氯-乙烯基、4-甲基-哌嗪基、吗啉-4-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-羰基、哌啶基、苯基、苄基、联苯基、甲苯基、苯氧基、环丙基、环己基、苯硫基、3，4-二甲氧基-苯硫基、4-叔丁基-苯硫基、7-哌啶基、2，6-二甲基-苯氧基、3，4，5-三甲氧基-苯氧基、萘-1-基氧基、萘-2-基氧基、5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基、茚满-5-基氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2，3-二氯-苯氧基、3-甲氧基-苯氧基、4-氟苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、3，5-二叔丁基-苯氧基、3-甲基苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，5-二氯苯氧基、4-甲氧基苯氧基、吡啶-3-基氧基、四氢-吡喃-4-基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基、3-甲氧基苯基-哌啶基和苯磺酰基。
13.一种化合物及其可药用盐，所述化合物选自：
1)1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
2)1-(7-三氟甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
3)1-(6，7-二氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
4)1-(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
5)1-(6，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
6)1-(5-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
7)1-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
8)1-(6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
9)1-(8-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
10)1-(7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
11)1-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
12)1-(6-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
13)1-(6-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
14)1-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
15)1-(4-氧代-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
16)1-(4-氧代-8-三氟甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
17)1-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
18)1-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
19)1-(6-叔丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
20)1-(4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
21)1-(6-环己基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
22)1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
23)1-(1-氧代-2，7-二氢-1H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
24)1-[6-(4-叔丁基-苯硫基)-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
25)1-(7-氯-4-氧代-6-苯硫基-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
26)1-[7-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯硫基)-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
27)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
28)1-[4-氧代-6-(3，4，5-三甲氧基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
29)1-[6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
30)1-[6-(3-氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
31)1-[6-(3-甲氧基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
32)1-[6-(4-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
33)1-[6-(2-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
34)1-[6-(3-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
35)1-[6-(3，5-二叔丁基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
36)1-(4-氧代-6-间甲苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
37)1-(4-氧代-6-邻甲苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
38)1-[6-(2，6-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
39)1-[6-(2，4-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
40)1-[6-(2，5-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
41)1-[6-(4-甲氧基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
42)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
43)1-[6-(萘-2-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
44)1-[4-氧代-6-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
45)1-(4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
46)1-[6-(4-氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
47)1-(4-氧代-6-对甲苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
48)1-[7-氯-6-(4-氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
49)1-[7-氯-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
50)1-[6-(2，6-二氯-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
51)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
52)1-[7-氟-6-(萘-2-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
53)1-[7-氯-6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
54)1-[7-氯-6-(萘-2-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
55)1-[7-氯-4-氧代-6-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
56)1-[7-氟-6-(3-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
57)1-[7-氟-6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
58)1-[7-氟-6-(茚满-5-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
59)1-(7-甲基-4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
60)1-[6-(2，3-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
61)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
62)1-(7-甲氧基-4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
63)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
64)1-(5，7-二氟-4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
65)1-[4-氧代-6-(吡啶-3-基氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
66)1-(4-氧代-7-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
67)1-[4-氧代-7-(四氢-吡喃-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸三(羟甲基)氨基甲烷盐；
68)1-(7-氯-4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
69)1-(4-氧代-6-邻甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
70)1-(6-联苯-3-基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
71)1-[7-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
72)1-[6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
73)1-(7，7-二甲基-4-氧代-3，7-二氢-4H-8-氧杂-1，3-二氮杂-蒽-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
74)1-(4-氧代-6-苯氧基甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
75)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
76)1-(6-乙炔基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
77)1-[6-(1-氯-乙烯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
78)1-(4-氧代-7-苯硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
79)1-[7-(4-氯-苯硫基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
80)1-[7-(2-氯-苯硫基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
81)1-(7-苯磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
82)1-[7-(4-氯-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
83)1-[7-(2-氯-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
84)1-[7-氯-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
85)1-[6-(7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
86)(外消旋)-1-{7-氯-6-[3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸；
87)1-[6-(2，5-二氯-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
88)1-[6-(3，4-二甲基-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
89)1-[6-(3，5-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
90)1-[6-(2，5-二氯-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
91)1-[6-(联苯-3-基氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
92)1-[6-(3，4-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
93)1-[7-甲基-4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
94)1-[6-(3，5-二甲基-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
95)1-[7-氟-4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
96)1-[6-(2-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
97)1-[6-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
98)1-[6-(3，5-二甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
99)1-[6-(联苯-3-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
100)1-[4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
101)1-[6-(2，6-二氯-苯氧基)-5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
102)1-(6-环己基氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
103)1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
104)1-(6-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
105)1-(6-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
106)1-(4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
107)1-(6-吗啉-4-基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
108)1-[6-(1H-吲哚-6-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
109)1-(6-环丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
110)1-(6-环己基-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
111)1-(4-氧代-8-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
112)1-(4-氧代-8-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
113)1-(4-氧代-8-苯硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
114)1-(8-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
115)1-(8-叔丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
116)1-(5，8-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
117)1-(4-氧代-8-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
118)1-(8-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
119)1-(6-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
120)1-(6-仲丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
121)1-(6-乙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
122)1-(6-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
123)1-(4-氧代-6-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
124)1-(4-氧代-6-哌啶-1-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
125)1-(6-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
126)1-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
127)1-(6-溴-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
128)1-(6-乙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
129)1-(4-氧代-6-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
130)1-(6-溴-8-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
131)1-(5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
132)1-(5，7-二氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
133)1-(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
134)1-(7-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
135)1-(7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
136)1-(7-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
137)1-(4-氧代-3，4，8，9-四氢-7H-6，10-二氧杂-1，3-二氮杂-环庚并[b]萘-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
138)1-(8-氧代-2，3，7，8-四氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂-菲-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
139)1-(4-氧代-3，4，7，8-四氢-[1，4]二
英并[2，3-g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
140)1-(4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-环戊二烯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
141)1-(6-氧代-2，3，6，7-四氢-1H-7，9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
142)1-(4-氧代-3，4，7，8，9，10-六氢-苯并[h]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
143)1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
144)1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
145)1-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
146)1-(7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
147)1-(7-叔丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
148)1-(4-氧代-7-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
149)1-(7-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
150)1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
151)1-(5-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
152)1-(7-乙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
153)1-(6-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
154)1-(7-羟基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
155)1-(6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
156)1-(4-氧代-6-三氟甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
157)1-(6-甲磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
158)1-(7-氯-6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
159)1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
160)1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲烷亚磺酰基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
161)1-[4-氧代-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
162)1-[4-氧代-6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
163)1-[6-(2，6-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
164)1-(6-硝基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
165)1-(6-苯甲酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
166)1-[6-(2，6-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
167)1-(6-乙酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
168)1-[4-氧代-6-(3-苯基-脲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
169)1-(6-苯磺酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
170)1-(6-甲磺酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
171)1-(6-苄基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
172)1-(6-乙氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
173)1-[6-(2-甲基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
174)1-[6-(2-氯-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
175)1-[6-(2，6-二甲基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
176)1-[6-(2，6-二氟-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
177)1-[6-(2-氰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
178)1-[6-(3-氰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
179)1-[6-(3-氨甲酰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
180)1-[6-氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
181)1-[6-(2，6-二氯-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
182)1-[6-(3-氯-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
183)1-[6-(4-甲基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
184)1-(4-氧代-7-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
185)1-[7-(2-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
186)1-[7-(3-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
187)1-[7-(4-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
188)1-(4-氧代-7-邻甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
189)1-(4-氧代-7-间甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
190)1-(4-氧代-6-间甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
191)1-(4-氧代-6-对甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
192)1-[6-(2-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
193)1-[6-(3-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
194)1-[6-(4-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
195)1-[6-(2-氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
196)1-[6-(3-氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
197)1-[6-(4-氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
198)1-[6-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
199)1-[6-(3-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
200)1-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
201)1-[4-氧代-6-(2-三氟甲基-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
202)1-[4-氧代-6-(2-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
203)1-[6-(2-乙基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
204)1-[6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
205)1-[4-氧代-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
206)1-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
207)1-(6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
208)1-(7-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
209)1-(6-苯亚磺酰基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
210)1-(6-苯磺酰基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；和
211)1-(4-氧代-7-哌啶-1-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用赋形剂和有效量的由式(I)表示的具有PHD抑制剂活性的化合物：
其中：
n为0-3
R1为独立地选自如下的成员：卤代基、-C1-4烷基、-C1-4炔基、任选被卤代基取代的-C1-4烯基、-CF3、-OCF3、-SCF3、S(O)CF3、-C(O)-Rc、-C(O)N-Rc、-OH、-NO2、-CN、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-Rc、-S(O)-Rc、-SO2-Rc、-SO2N-Rc、-O-Rc、-NRaRb、2，3-二氢-苯并[1，4]二英、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、1H-吲哚、苄基、任选被一个或多个Rd成员取代的联苯基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯甲氧基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基或单环杂芳基、任选被一个或多个Rd成员取代的-C3-8环烷基、任选被一个或多个Rc成员取代的-C3-8杂环烷基，并且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb独立地选自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NH-Rc、-SO2-Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们连接的氮合在一起形成含有一个或多个O、S或N的任选取代的单环杂环烷基环；
Rc是独立地选自如下的成员：-C3-8环烷基、-C3-8杂环烷基、联苯基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基、任选被Rd取代的苄基、萘基、茚满基、5，6，7，8-四氢-萘基和任选被一个或多个Rd成员取代的吡啶基；
Rd是独立地选自如下的成员：-H、卤代基、-OH、-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-CN或-CF3、-OCF3、-OC1-4烷基、-C(O)NH2、-O-苯基和-O-苄基；
以及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种选自如下的化合物：
1)1-(7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
2)1-(7-三氟甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
3)1-(6，7-二氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
4)1-(6-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
5)1-(6，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
6)1-(5-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
7)1-(8-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
8)1-(6-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
9)1-(8-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
10)1-(7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
11)1-(8-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
12)1-(6-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
13)1-(6-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
14)1-(8-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
15)1-(4-氧代-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
16)1-(4-氧代-8-三氟甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
17)1-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
18)1-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
19)1-(6-叔丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
20)1-(4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
21)1-(6-环己基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
22)1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
23)1-(1-氧代-2，7-二氢-1H-吡咯并[3，2-f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
24)1-[6-(4-叔丁基-苯硫基)-7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
25)1-(7-氯-4-氧代-6-苯硫基-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
26)1-[7-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯硫基)-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
27)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
28)1-[4-氧代-6-(3，4，5-三甲氧基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
29)1-[6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
30)1-[6-(3-氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
31)1-[6-(3-甲氧基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
32)1-[6-(4-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
33)1-[6-(2-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
34)1-[6-(3-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
35)1-[6-(3，5-二叔丁基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
36)1-(4-氧代-6-间甲苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
37)1-(4-氧代-6-邻甲苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
38)1-[6-(2，6-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
39)1-[6-(2，4-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
40)1-[6-(2，5-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
41)1-[6-(4-甲氧基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
42)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
43)1-[6-(萘-2-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
44)1-[4-氧代-6-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
45)1-(4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
46)1-[6-(4-氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
47)1-(4-氧代-6-对甲苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
48)1-[7-氯-6-(4-氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
49)1-[7-氯-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
50)1-[6-(2，6-二氯-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
51)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
52)1-[7-氟-6-(萘-2-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
53)1-[7-氯-6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
54)1-[7-氯-6-(萘-2-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
55)1-[7-氯-4-氧代-6-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
56)1-[7-氟-6-(3-氟-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
57)1-[7-氟-6-(萘-1-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
58)1-[7-氟-6-(茚满-5-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
59)1-(7-甲基-4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
60)1-[6-(2，3-二氯-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
61)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
62)1-(7-甲氧基-4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
63)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基)-5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
64)1-(5，7-二氟-4-氧代-6-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
65)1-[4-氧代-6-(吡啶-3-基氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
66)1-(4-氧代-7-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
67)1-[4-氧代-7-(四氢-吡喃-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸三(羟甲基)氨基甲烷盐；
68)1-(7-氯-4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
69)1-(4-氧代-6-邻甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
70)1-(6-联苯-3-基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
71)1-[7-氯-6-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
72)1-[6-(4-叔丁基-苯磺酰基)-7-氯-4，氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
73)1-(7，7-二甲基-4-氧代-3，7-二氢-4H-8-氧杂-1，3-二氮杂-蒽-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
74)1-(4-氧代-6-苯氧基甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
75)1-[6-(2，6-二甲基-苯氧基甲基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
76)1-(6-乙炔基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
77)1-[6-(1-氯-乙烯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
78)1-(4-氧代-7-苯硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
79)1-[7-(4-氯-苯硫基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
80)1-[7-(2-氯-苯硫基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
81)1-(7-苯磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
82)1-[7-(4-氯-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
83)1-[7-(2-氯-苯磺酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
84)1-[7-氯-6-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
85)1-[6-(7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
86)(外消旋)-1-{7-氯-6-[3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-1H-吡唑-4-羧酸；
87)1-[6-(2，5-二氯-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
88)1-[6-(3，4-二甲基-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
89)1-[6-(3，5-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
90)1-[6-(2，5-二氯-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
91)1-[6-(联苯-3-基氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
92)1-[6-(3，4-二甲基-苯氧基)-7-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
93)1-[7-甲基-4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
94)1-[6-(3，5-二甲基-苯氧基)-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
95)1-[7-氟-4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
96)1-[6-(2-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
97)1-[6-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
98)1-[6-(3，5-二甲基-苯氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
99)1-[6-(联苯-3-基氧基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
100)1-[4-氧代-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
101)1-[6-(2，6-二氯-苯氧基)-5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
102)1-(6-环己基氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
103)1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
104)1-(6-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
105)1-(6-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
106)1-(4-氧代-6-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
107)1-(6-吗啉-4-基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
108)1-[6-(1H-吲哚-6-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
109)1-(6-环丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
110)1-(6-环己基-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
111)1-(4-氧代-8-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
112)1-(4-氧代-8-苯氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
113)1-(4-氧代-8-苯硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
114)1-(8-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
115)1-(8-叔丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
116)1-(5，8-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
117)1-(4-氧代-8-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
118)1-(8-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
119)1-(6-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
120)1-(6-仲丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
121)1-(6-乙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
122)1-(6-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
123)1-(4-氧代-6-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
124)1-(4-氧代-6-哌啶-1-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
125)1-(6-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
126)1-(4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
127)1-(6-溴-7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
128)1-(6-乙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
129)1-(4-氧代-6-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
130)1-(6-溴-8-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
131)1-(5，7-二氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
132)1-(5，7-二氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
133)1-(7-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
134)1-(7-溴-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
135)1-(7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
136)1-(7-苄基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
137)1-(4-氧代-3，4，8，9-四氢-7H-6，10-二氧杂-1，3-二氮杂-环庚并[b]萘-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
138)1-(8-氧代-2，3，7，8-四氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂-菲-6-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
139)1-(4-氧代-3，4，7，8-四氢-[1，4]二
英并[2，3-g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
140)1-(4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-环戊二烯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
141)1-(6-氧代-2，3，6，7-四氢-1H-7，9-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
142)1-(4-氧代-3，4，7，8，9，10-六氢-苯并[h]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
143)1-(4-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-苯并[g]喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
144)1-(1-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢-苯并[f]喹唑啉-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
145)1-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
146)1-(7-异丙基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
147)1-(7-叔丁基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
148)1-(4-氧代-7-三氟甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
149)1-(7-异丙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
150)1-(7-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
151)1-(5-二甲基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
152)1-(7-乙氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
153)1-(6-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
154)1-(7-羟基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
155)1-(6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
156)1-(4-氧代-6-三氟甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
157)1-(6-甲磺酰基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
158)1-(7-氯-6-甲硫基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
159)1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
160)1-(7-氯-4-氧代-6-三氟甲烷亚磺酰基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
161)1-[4-氧代-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
162)1-[4-氧代-6-(吡咯烷-1-羰基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
163)1-[6-(2，6-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
164)1-(6-硝基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
165)1-(6-苯甲酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
166)1-[6-(2，6-二甲基-苯甲酰基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
167)1-(6-乙酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
168)1-[4-氧代-6-(3-苯基-脲基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
169)1-(6-苯磺酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
170)1-(6-甲磺酰基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
171)1-(6-苄基氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
172)1-(6-乙氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
173)1-[6-(2-甲基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
174)1-[6-(2-氯-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
175)1-[6-(2，6-二甲基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
176)1-[6-(2，6-二氟-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
177)1-[6-(2-氰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
178)1-[6-(3-氰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
179)1-[6-(3-氨甲酰基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
180)1-[6-氨基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
181)1-[6-(2，6-二氯-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
182)1-[6-(3-氯-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
183)1-[6-(4-甲基-苄基氨基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
184)1-(4-氧代-7-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
185)1-[7-(2-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
186)1-[7-(3-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
187)1-[7-(4-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
188)1-(4-氧代-7-邻甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
189)1-(4-氧代-7-间甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
190)1-(4-氧代-6-间甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
191)1-(4-氧代-6-对甲苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
192)1-[6-(2-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
193)1-[6-(3-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
194)1-[6-(4-氯-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
195)1-[6-(2-氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
196)1-[6-(3-氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
197)1-[6-(4-氟-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
198)1-[6-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
199)1-[6-(3-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
200)1-[6-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
201)1-[4-氧代-6-(2-三氟甲基-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
202)1-[4-氧代-6-(2-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
203)1-[6-(2-乙基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
204)1-[6-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
205)1-[4-氧代-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
206)1-[6-(3-甲磺酰基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸；
207)1-(6-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
208)1-(7-碘-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
209)1-(6-苯亚磺酰基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
210)1-(6-苯磺酰基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；
211)1-(4-氧代-7-哌啶-1-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸以及它们的可药用盐。
16.一种用于治疗选自如下的病症的方法：贫血症、低氧、局部缺血、外周血管疾病、心肌梗塞、中风、糖尿病、肥胖症、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、创伤、感染、烧伤和骨折，所述方法包括将治疗有效量的由式(I)表示的具有PHD抑制剂活性的化合物以及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐施用给对其有需要的患者的步骤：
其中：
n为0-3
R1为独立地选自如下的成员：卤代基、-C1-4烷基、-C1-4炔基、任选被卤代基取代的-C1-4烯基、-CF3、-OCF3、-SCF3、S(O)CF3、-C(O)-Rc、-C(O)N-Rc、-OH、-NO2、-CN、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-Rc、-S(O)-Rc、-SO2-Rc、-SO2N-Rc、-O-Rc、-NRaRb、2，3-二氢-苯并[1，4]二
英、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、1H-吲哚、苄基、任选被一个或多个Rd成员取代的联苯基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯甲氧基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基或单环杂芳基、任选被一个或多个Rd成员取代的-C3-8环烷基、任选被一个或多个Rc成员取代的-C3-8杂环烷基，并且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb独立地选自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NH-Rc、-SO2-Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们连接的氮合在一起形成含有一个或多个O、S或N的任选取代的单环杂环烷基环；
Rc是独立地选自如下的成员：-C3-8环烷基、-C3-8杂环烷基、联苯基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基、任选被Rd取代的苄基、萘基、茚满基、5，6，7，8-四氢-萘基和任选被一个或多个Rd成员取代的吡啶基；
Rd是独立地选自如下的成员：-H、卤代基、-OH、-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-CN或-CF3、-OCF3、-OC1-4烷基、-C(O)NH2、-O-苯基和-O-苄基。
17.一种用于治疗低氧障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的由式(I)表示的具有PHD抑制剂活性的化合物以及其对映体、非对映体、外消旋化合物和可药用盐施用给对其有需要的患者的步骤：
其中：
n为0-3
R1为独立地选自如下的成员：卤代基、-C1-4烷基、-C1-4炔基、任选被卤代基取代的-C1-4烯基、-CF3、-OCF3、-SCF3、S(O)CF3、-C(O)-Rc、-C(O)N-Rc、-OH、-NO2、-CN、-OC1-4烷基、-SC1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-Rc、-S(O)-Rc、-SO2-Rc、-SO2N-Rc、-O-Rc、-NRaRb、2，3-二氢-苯并[1，4]二英、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、1H-吲哚、苄基、任选被一个或多个Rd成员取代的联苯基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯甲氧基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基或单环杂芳基、任选被一个或多个Rd成员取代的-C3-8环烷基、任选被一个或多个Rc成员取代的-C3-8杂环烷基，并且两个相邻的R1基团可连接形成任选含有一个或多个O、S或N的任选取代的3-8元环；
Ra和Rb独立地选自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NH-Rc、-SO2-Rc、-SO2-C1-4烷基、任选被Rd取代的苯基、任选被Rd取代的苄基或任选被Rd取代的单环杂芳基环；或者Ra和Rb可与它们连接的氮合在一起形成含有一个或多个O、S或N的任选取代的单环杂环烷基环；
Rc是独立地选自如下的成员：-C3-8环烷基、-C3-8杂环烷基、联苯基、任选被一个或多个Rd成员取代的苯基、任选被Rd取代的苄基、萘基、茚满基、5，6，7，8-四氢-萘基和任选被一个或多个Rd成员取代的吡啶基；
Rd是独立地选自如下的成员：-H、卤代基、-OH、-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-CN或-CF3、-OCF3、-OC1-4烷基、-C(O)NH2、-O-苯基和-O-苄基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述低氧障碍选自贫血、局部缺血、中风、心肌梗塞和冠状动脉疾病。
19.一种用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物施用给对其有需要的患者。
20.一种用于创伤处理的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物施用给对其有需要的患者。
21.一种用于治疗代谢障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物施用给对其有需要的患者。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述代谢障碍是肥胖症或糖尿病。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |