CN101351472A - 5-脂氧合酶活化蛋白(flap)抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了调节5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)活性的化合物以及含该化合物的药用组合物。还描述了单用或与其它化合物联用这种FLAP调节剂治疗呼吸系统、心血管系统和其它白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症的方法。
Description
[0001]本申请要求2005年11月4日提出申请的标题为″5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂″的美国临时申请案号60/734,030;2006年5月12日提出申请的标题为″5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂″的美国临时申请案号60/747,174及2006年8月23日提出申请的标题为″5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂″的美国临时申请案号60/823,344的权益,上述专利全部并于本文供参比。
发明领域
[0002]本发明所述内容包括化合物、生产此化合物的方法,包含这种化合物的药物组合物和药剂以及使用这种化合物治疗或预防与5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)活性相关的疾病或病症的方法。
发明背景
[0003]蛋白质5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)与白三烯合成途径相关。尤其是5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)可结合花生四烯酸并将其转移至5-脂氧合酶。参阅,例如Abramovitz,M.等,Eur.J.Biochem.215:105-111(1993)。5-脂氧合酶可接着催化花生四烯酸的两步氧合作用与脱水作用,将其转化成中间化合物5-HPETE(5-羟基过氧化二十碳四烯酸),且于FLAP存在下将5-HPETE转化成白三烯A4(LTA4)。
[0004]白三烯为白三烯合成途径中由花生四烯酸形成的生物化合物(Samuelsson等,Science,220,568-575,1983;Cooper,细胞,一种分子途径,第2版,Sinauer联合公司,Sunderland(MA),2000)。其主要由嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、肥大细胞、嗜碱细胞、树突细胞、巨噬细胞及单核细胞合成。白三烯与生物作用相关,仅举例而言,包括平滑肌收缩、白细胞活化、细胞因子分泌、黏膜分泌及血管功能。
发明概述
[0005]本发明所提出的内容为方法、化合物、药物组合物及药剂,可用于(a)诊断、预防或治疗过敏性和非过敏性发炎,(b)控制与发炎相关的体征和症状,和/或(c)控制增殖或代谢紊乱。这些病症可源自遗传性、医源性、免疫学、感染、代谢、肿瘤学、毒性和/或外伤性病因学。一方面,本文所述方法、化合物、药物成分及药剂包含本文所述的5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂。
[0006]一方面为通式(A)的化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,它们可拮抗或抑制FLAP,并可用于治疗患有白三烯依赖性症状或疾病的病患,该症状或疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生疾病及炎性症状。
[0007]在一项实施方案中,通式(A)如下所示:
其中
Z选自C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基);
其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7选自
(ii)L3-X-L4-G2,其中
L3为化学键键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G2为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G2为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
或(iv)L3-X-L4-G4,其中
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G4为-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-或-OC(O);
或G4为-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G4为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中
L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),及
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2;
R12为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基);
或R7与R12可一起形成4至8-元杂环;
或其活性代谢产物,或溶剂合物,或药学上可接受的盐,或药学上可接受的前体药物。
[0008]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
[0009]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-(取代或未取代的杂芳基)。
[0010]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,L1为化学键或取代或未取代的烷基。
[0011]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的芳基)或L2-(取代或未取代的环烷基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或(取代或未取代的C1-C6烷基)。在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,R6为L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的芳基)或L2-(取代或未取代的环烷基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或(取代或未取代的C1-C6烷基)。
[0012]在进一步或备选实施方案中,R12为H。
[0013]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,R7为L3-X-L4-G2,其中L3为取代或未取代的烷基;X为-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基;G2为H、四唑基、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O)。
[0014]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,X为-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基或芳基。
[0015]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,G2为H、四唑基、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
[0016]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,R7为L3-X-L4-G4,其中L3为取代或未取代的烷基;X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基;L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基;G4为-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-或-OC(O);或G4为-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G4为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2。在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,G4为-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基)。在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,L5为-C(O)NH或-C(O)O。
[0017]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基或芳基。在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,X为化学键、-C(=O)、-CR9(OR9)、-C(O)NR9、杂芳基或芳基。在进一步或备选实施方案中,G4为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
[0018]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,L7为化学键、-O、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基);L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基);且G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2。
[0019]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,L7为化学键;且L10为(取代或未取代的芳基)。
[0020]在通式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9或-N(R9)2。
[0021]在另一方面为为通式(B)化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢产物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其可拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯依赖性症状或疾病的病人,该症状或疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、肺间质纤维化、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生疾病及炎性症状。
[0022]在一项实施方案中,通式(B)为如下:
其中
Z选自C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n,其中各R1独立为H、CF3或选择取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或选择取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基);
其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为H,未取代的烷基,或被取代基取代的烷基,该取代基选自OH、C1-C6烷氧基、C(O)OH及C(O)O(C1-C6烷基);
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为H、(取代或未取代的烷基)或(取代或未取代的环烷基);
R12为H或L3-X-L4-G1,其中
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G1为四唑基、卤素、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)-N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
或其活性代谢产物,或溶剂合物,或药学上可接受的盐,或药学上可接受的前体药物。
[0023]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,Z为C(R1)2[C(R2)2]n或[C(R2)2]nC(R1)2O。
[0024]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为H、-CO2H、四唑基、OH、-OR3b、-CN、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基);且L1为化学键。
[0025]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为H、-CN、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)或-L1-(取代或未取代的芳基);且L1为化学键。
[0026]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为H、-CN、-L1-(取代或未取代的烷基)或-L1-(取代或未取代的杂芳基)。
[0027]在进一步或备选实施方案中,R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)或L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或取代或未取代的烷基。
[0028]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,R11为H。
[0029]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,R7为未取代的烷基。
[0030]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,R12为L3-X-L4-G1,其中:L3为化学键、取代或未取代的烷基或(取代或未取代的芳基);X为一个键化学结O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;且L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基。在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,R12为L3-X-L4-G1,其中:L3为(取代或未取代的芳基);X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;且L4为化学键或(取代或未取代的烷基)。
[0031]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-或-NR9C(O)NR9-。在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,X为化学键、O、-C(=O)或-C(O)NR9。
[0032]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,G1为四唑基、-OR9、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
[0033]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-或-NR9C(O)NR9-;且L4为化学键或(取代或未取代的烷基)。
[0034]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基。
[0035]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,R7为被取代基取代的烷基,该取代基选自OH、C1-C6烷氧基、C(O)OH及C(O)O(C1-C6烷基)。
[0036]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,R11为H、(取代或未取代的烷基)或(取代或未取代的环烷基);且R12为H。
[0037]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,R12为L3-X-L4-G1,其中:L3为化学键、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-或-NR9C(O)O-;L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基;且G1为卤素、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O)。
[0038]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,L3为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂脂环族基团。
[0039]在另一方面为为通式(H)化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢产物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其可拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯依赖性症状或疾病的病人,该症状或疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生疾病及炎性症状。
[0040]在一项实施方案中,通式(H)为如下:
其中
Z选自C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低碳烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L1-(取代或未取代的芳基);
其中L1为-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH或NR4bC(=O)NR4b;
其中在Y或Z上的各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-NH、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
各R4b独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的苯甲基;取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中
L3为化学键或取代或未取代的烷基;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键或取代或未取代的烷基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-与三年杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为化学键、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
R12为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基);
或其活性代谢产物,或溶剂合物,或药学上可接受的盐,或药学上可接受的前体药物。
[0041]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
[0042]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)或-L1-(取代或未取代的芳基)。
[0043]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)或-L1-(取代或未取代的芳基)。
[0044]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,L1为-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)或NR4bC(=O)。
[0045]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,R6为L2-(取代或未取代的烷基)或L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或取代或未取代的烷基。
[0046]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,R12为H。
[0047]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,R11为L7-L10-G6;且L7为化学键。
[0048]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基)。在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂芳基)。在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
[0049]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的芳基);且G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、四唑基或-L5-(取代或未取代的烷基)。在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,L10为化学键、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的芳基)。
[0050]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、四唑基或-L5-(取代或未取代的烷基)。
[0051]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,L3为化学键。
[0052]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,L4为化学键或取代或未取代的烷基;G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
[0053]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,X为化学键。在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,L4为取代或未取代的烷基。
[0054]在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,G1为H、四唑基、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
[0055]上述基团的任何组合构成的各种变体均被涵盖于本文中。应明了的是,本文中所提供的化合物上的取代基与取代型式可由本领域一般技术人员选择,以提供化学性质稳定并且可通过本领域技术以及本文所提出的技术合成的化合物。
[0056]一方面,本文提供了选自以下的化合物:
[0057]3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-1);3-[5-((S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-2);3-[5-((R)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-3);3-[5-((R)-2-氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-4);3-[5-((S)-2-氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-5);3-[5-((R)-2-乙酰氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-6);3-[5-((S)-2-乙酰氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-7);3-[5-[(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-8);3-[5-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-9);3-{3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-10);3-{3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)-2-羟基-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-11);3-(3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-{2-(4-氟苯基)-2-[(Z)-羟亚氨基]-乙氧基}-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-12);3-(3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-{2-(4-氟苯基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]-乙氧基}-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-13);3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-14);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-15);3-[5-(苯甲基氨基甲酰基-甲氧基)-1-(4-溴-苯甲基)-3-叔-丁基硫基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-16);3-[3-叔-丁基硫基-5-羧基甲氧基-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-17);3-[3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-丙氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-18);3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-19);3-[3-叔-丁基硫基-5-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-20);3-[3-叔-丁基硫基-5-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-21);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-甲氧基-丙氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-22);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-丙氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-23);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-24);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-25);3-{3-叔-丁基硫基-5-[2-(4-氟苯基)-2-羟基-乙氧基]-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-26);3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-27);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-1);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-2);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氰基-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-3);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(4-碘-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-4);2-[3-叔-丁基硫基-1-环丙基甲基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-5);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-N,N-二乙基-乙酰胺(化合物2-6);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-氟苯基)-乙酰胺(化合物2-7);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-氯-苯甲基)-N-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物2-8);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-N-环丙基-乙酰胺(化合物2-9);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(4-碘-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-碘-苯甲基)-乙酰胺(化合物2-10);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(4-吡啶-3-基-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-11);[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-醋酸(化合物2-12);[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-醋酸乙酯(化合物2-13);1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物2-14);1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(2-羟基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物2-15);1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙-2-酮(化合物2-16);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物3-1);5-{2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-1,1-二甲基-乙基}-[1,3,4]噁二唑-2-基胺(化合物3-2);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(化合物3-3);N-{3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酰基}-甲酰胺(化合物3-4);2-{3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-[2-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丙基]-1H-吲哚-5-基氧基甲基}-喹啉(化合物3-5);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物3-6);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(化合物3-7);4-(2-异丁基-3,5-二异丙基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸(化合物4-1);N-(2-羟基-乙基)-4-(2-异丁基-3,5-二异丙基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物4-2);N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(2-异丁基-3,5-二异丙基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物4-3);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸(化合物4-4);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸甲酯(化合物4-5);4-[2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸(化合物4-6);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺(化合物4-7);1-[3-叔-丁基硫基-1-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物5-1);1-{3-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮(化合物5-2);1-[3-叔-丁基硫基-1-环丙基甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物5-3);1-[3-叔-丁基硫基-1-环丁基甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物5-4);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-N-环丙基-苯甲酰胺(化合物5-5);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(化合物5-6);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰胺(化合物5-7)。
[0058]一方面,本文提供了一种药物组合物,其包含有效量的本文中所提供的化合物,与药学上可接受的辅料。
[0059]另一方面,本文提供了一种在哺乳动物中治疗发炎的方法,该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的本文中所提供的化合物。
[0060]一方面,本文提供了一种在哺乳动物中治疗呼吸道疾病的方法,该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的本文中所述化合物。又另一方面,本文提供了一种在哺乳动物中治疗哮喘的方法,该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的本文中所述化合物。
[0061]一方面,本文提供了一种在哺乳动物中治疗心血管疾病的方法,该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的本文中所述化合物。
[0062]另一方面为图8、9、10或11中任一个所呈现的化合物,或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢产物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其可以拮抗或抑制FLAP,且可用于治疗患有白三烯依赖性症状或疾病的病人,该症状或疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生疾病及炎性症状。
[0063]另一方面为表1、2、3、4或5中任一个所呈现的化合物,或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢产物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其可以拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯依赖性症状或疾病的病人,该症状或疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症状。
[0064]在任何前述通式(A)、通式(B)、通式(C)、通式(D)、通式(F)及通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,基团Y的杂脂环族基团可选自喹嗪、二噁英、哌啶、吗啉、噻嗪、四氢吡啶、哌嗪、氧杂氮杂环己酮(oxazinanone)、二氢吡咯、二氢咪唑、四氢呋喃、二氢噁唑、环氧乙烷、吡咯烷、吡唑烷、二氢噻吩酮、咪唑啉酮、吡咯烷酮、二氢呋喃酮、二氧杂戊环酮、四氢噻唑、哌啶酮、四氢喹啉、四氢噻吩以及氮杂。在进一步或备选实施方案中,基团Y的杂脂环族基团可选自:
[0065]在进一步或备选实施方案中,任何通式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物可能为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的抑制剂,然而在又进一步或备选实施方案中,这种抑制剂对于FLAP具有选择性。在又再进一步或备选实施方案中,这种抑制剂在FLAP结合检测中具有低于50mM的IC50。
[0066]在进一步或备选实施方案中,任何通式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物可被包含在药物组合物或药剂中用以治疗病人的白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病。
[0067]另一方面,炎性症状包括但不限于哮喘、慢性阻塞肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、主动脉瘤、心肌梗塞及中风。在其它方面,增生疾病包括但不限于癌症与非癌性病症,包括但不限于涉及皮肤或淋巴组织者。在其它方面,代谢病症包括但不限于骨重建、耗损或增加。在其它方面,这种症状为医源性,且其它疗法或医疗或手术程序可能引起白三烯的增加或异常定位。
[0068]在其它方面,本文中所述方法、化合物、药物组合物及药剂可用以预防5-脂氧合酶的细胞活化作用,然而在其它方面,本文所述方法、化合物、药物组合物及药剂可用以限制白三烯的形成。在其它方面,这种方法、化合物、药物组合物及药剂可包含本文公开的FLAP抑制剂用于治疗哮喘,其方式是(a)降低某些身体组织中或病患全身中的白三烯浓度,(b)调节病人中酶或蛋白质的活性,其中这种酶或蛋白质为涉及白三烯途径,举例言的,譬如5-脂氧合酶活化蛋白或5-脂氧合酶,或(c)结合(a)与(b)的作用。在其它方面,本文中所述的方法、化合物、药物组合物及药剂可与其它医疗处理或手术方法合并使用。
[0069]在一方面为降低/抑制哺乳动物中5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)白三烯合成活性的方法,此方法包括给予哺乳动物至少一次有效量的任何具有式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0070]在进一步或备选实施方案中,任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)的″G″基团(例如G1、G2、G4、G5、G6、G7)为用以调节该分子的物理与生物学性质的任何基团。这种调节/修饰通过使用可调节该分子的酸度、碱度、亲脂性、溶解度及其它物理性质的基团达成。通过这种修饰对″G″进行调节的物理与生物学性质,仅举例而言,包括溶解度、活体内吸收和活体内新陈代谢。此外,活体内新陈代谢作用,仅举例而言,可包括控制活体内PK性质、靶位外活性,与cypP450相互作用、药物-药物相互作用等相关的潜在毒性。再者,对″G″的修饰可调节化合物的活体内功效,其方式为,举例而言,调节专一性与非专一性蛋白质结合至血浆蛋白质与脂类及活体内组织分布。此外,这种对″G″的调节/修饰可设计对5-脂氧合酶活化蛋白而不是其他蛋白具有选择性的化合物。在进一步或备选实施方案中,″G″为L20-Q,其中L20为可酶解的连结子,且Q为药物或亲和力部份基团。在进一步或备选实施方案中,所述药物,仅举例而言,包括白三烯受体拮抗剂与消炎药。在进一步或备选实施方案中,白三烯受体拮抗剂包括但不限于CysLT1/CysLT2双拮抗剂与CysLT1拮抗剂。在进一步或备选实施方案中,亲和力部份基团允许位置专一性结合,且包括但不限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA及配体。
[0071]在另一方面为在哺乳动物中直接或间接调节包括降低和/或抑制5-脂氧合酶活化蛋白活性的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0072]在另一方面为在哺乳动物中直接或间接调节包括降低和/或抑制白三烯活性的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0073]在另一方面为治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0074]在另一方面为治疗发炎的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0075]在另一方面为治疗呼吸道疾病的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。在此方面的进一步实施方案中,呼吸道疾病为哮喘。在此方面的进一步实施方案中,呼吸道疾病包括但不限于成人呼吸窘迫综合症与过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原所引致的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动引起的哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童期发作哮喘、成人期发作哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抗药性哮喘、季节性哮喘。
[0076]在另一方面为治疗慢性阻塞肺病的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。在此方面的进一步实施方案中,慢性阻塞肺病包括但不限于慢性支气管炎或气肿、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性和/或气道发炎及胆囊纤维变性。
[0077]在另一方面为预防疾病或病症中黏膜分泌物增加和/或水肿的方法,其包括对给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0078]在另一方面为治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、脉管炎及中风的方法,其包括给该哺乳动物有效量的具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0079]在另一方面为在器官缺血和/或内毒素休克后治疗器官再灌注损伤的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(G)、式(G-I)或式(G-II)结构的化合物。
[0080]在另一方面为在哺乳动物中降低血管收缩的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0081]在另一方面为降低或预防哺乳动物血压增加的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0082]于另一方面为预防嗜伊红细胞和/或嗜碱细胞和/或树突细胞和/或嗜中性白血球和/或单细胞添补的方法,其包括对该哺乳动物投予至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0083]在进一方面为预防或治疗异常骨重建、耗损或增加的方法包括的疾病或病症,举例而言,为骨质缺乏、骨质疏松症、柏哲德氏病、癌症及其它疾病,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0084]在另一方面为预防眼睛发炎与过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎及乳头状结膜炎的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0085]在另一方面为治疗中枢神经系统(CNS)病症的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。CNS病症包括但不限于多发性硬化、帕金森病、阿耳滋海默氏病、中风、大脑缺血、视网膜缺血、术后认知机能障碍、偏头痛、外周神经病/神经病原性疼痛、脊髓损伤、大脑水肿及头部损伤。
[0086]在进一方面为治疗癌症的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。癌症的类型可包括但不限于胰癌及其它实体瘤或血液瘤。
[0087]在另一方面为治疗内毒素休克与败血性休克的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0088]在另一方面为治疗风湿性关节炎与骨关节炎的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0089]在另一方面为预防GI疾病增加的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。仅举例而言,这种疾病包括慢性胃炎、嗜曙红胃肠炎及胃运动机能障碍。
[0090]在进一步方面为治疗肾脏疾病的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。仅举例而言,这种疾病包括肾小球性肾炎、环孢菌素肾毒性肾缺血再灌注。
[0091]在另一方面为预防或治疗急性或慢性肾功能不全的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0092]在另一方面为治疗II型糖尿病的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0093]在另一方面为减少一种或多种固体器官或组织内急性感染的炎性方面的方法,例如患有急性肾盂肾炎的肾脏。
[0094]在另一方面为预防或治疗涉及嗜曙红细胞的募集或活化的急性或慢性病症的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0095]在另一方面为预防或治疗由非甾体抗炎药(包括选择性或非选择性的环氧化酶-1或-2抑制剂)引起的胃肠道急性或慢性侵蚀性疾病或运动功能障碍的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0096]在进一方面为预防或治疗经移植器官或组织中的排斥反应或功能障碍的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0097]在另一方面为治疗皮肤炎性应答的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。这种皮肤的炎性应答,举例而言,包括皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻及瘢痕化。在另一方面为降低皮肤、关节或其它组织或器官中的牛皮癣损伤的方法,其包括给予该哺乳动物有效量的第一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0098]在进一方面为治疗膀胱炎的方法,仅举例而言,该膀胱炎包括间质性膀胱炎,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[0099]在进一方面为治疗代谢综合症例如家族性地中海热的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[00100]在进一方面为治疗肝肾综合症的方法,其包括给予该哺乳动物至少一次有效量的至少一种具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的化合物。
[00101]在另一方面为使用任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)的化合物生产用于在动物中治疗炎性疾病活症状的药剂,其中至少一种白三烯蛋白质的活性有助于该疾病或病症的病理学和/或症状。在此方面的一项实施方案中,白三烯途径蛋白质为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)。在此方面的另一项或进一步实施方案中,炎性疾病或病症为呼吸道、心血管或增生疾病。
[00102]在任何前文提及的方面中为进一步实施方案,其中给药方式为经肠道、非肠道或两者,且其中(a)全身给予该哺乳动物有效量的化合物;和/或(b)经口给予哺乳动物有效量的化合物;和/或(c)以静脉内方式给予哺乳动物有效量的化合物;和/或(d)经吸入给予有效量的化合物;和/或(e)经鼻给予有效量的化合物;或和/或(f)经注射给予哺乳动物有效量的化合物;和/或(g)有效量的化合物为以局部方式(真皮)投予哺乳动物;和/或(h)经眼部给予有效量的化合物;和/或(i)经直肠给予哺乳动物有效量的化合物。
[00103]在任何前文提及的方面中为进一步实施方案,其中哺乳动物为人类,包括实施方案,其中(a)人类具有哮喘症状或一或多种其它症状,其选自过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原所引发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动所引发的哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童期发作哮喘、成人期发作哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抗药性哮喘或季节性哮喘,或慢性阻塞肺病,或肺动脉高血压,或组织间隙肺纤维变性。任何前述方面为进一步实施方案,其中哺乳动物为肺发炎的动物模型,其实例为提供于本文中。
[00104]在任何前文提及方面中为进一步实施方案,其包括单次给予有效量的化合物,包括进一步实施方案,其中(i)一次性给予该化合物;(ii)在一天时间内多次给予该哺乳动物该化合物;(iii)不断给药;或(iv)连续给药。
[00105]在任何前文提及的方面中为进一步实施方案,其包括多次给予有效量的化合物,包括进一步实施方案,其中(i)以单次剂量给予该化合物;(ii)多次给药间的时间为每6小时;(iii)每8小时给予哺乳动物该化合物。在进一步或备选实施方案中,此方法包括停药期,其中暂时停止给予该化合物,或暂时减少给予该化合物的剂量;在停药期结束时,恢复给予该化合物。停药期的长度可从2天至1年。
[00106]在任何前文所提及涉及治疗白三烯依赖性疾病或病症的方面中为进一步实施方案,其包括给予至少一种附加药剂,可以任何顺序给予各药剂,举例而言,包括抗炎药,具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构的不同化合物,CysLT1受体拮抗剂或CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂。在进一步或备选实施方案中,CysLT1拮抗剂选自孟鲁司特(montelukast)(SingulairTM:[1-[[1-[3-[2-[(7-氯基-2-喹啉基)]乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]-丙基]硫甲基]环丙基]醋酸),扎鲁司特(zafirlukast)(Accolate TM:3-[[2-甲氧基-4-(邻-甲苯基磺酰基氨基甲酰基)苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊基酯),或普仑司特(pranlukast)(ononTM:4-氧-8-[对-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃)。
[00107]在进一步或备选实施方案中,抗炎药包括但不限于非载体抗炎药,例如环氧化酶抑制剂(COX-1和/或COX-2)、脂氧合酶抑制剂和类固醇例如泼尼松或地塞米松。在进一步或备选实施方案中,抗炎药选自、阿沙可(Asacol)、、柳氮磺吡啶、代雅普罗(Daypro)、依托度酸(etodolac)、甲灭酸、马沙拉嗪(Salofalk)、甲强龙制剂(Solu-Medrol)、阿司匹林、吲哚美辛(indomethacin)(IndocinTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、塞来考昔(celecoxib)(CelebrexTM)、伐地考昔(valdecoxib)(BextraTM)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、酮基布洛芬(ketoprofen)、罗啶(Lodine)、莫比克(Mobic)、纳布美通(nabumetone)、萘普生(naproxen)、嶽吡罗昔康(piroxicam)、倍他米松(Celestone)、泼尼松、强的松(Deltasone)或其任何仿制等效物。
[00108]在任何前文所提及涉及治疗增生病症(包括癌症)的方面中为进一步实施方案,其包括给予至少一种附加药剂,其选自阿仑单抗(alemtuzumab)、三氧化二砷、天冬酰胺酶(经PEG化或未经PEG化)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab),铂化合物例如顺氯胺铂,克拉屈滨(cladribine)、柔红菌素/阿霉素/伊达比星、依立替康(irinotecan)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉姆单抗(gemtuzumab)、胺甲喋呤、PaclitaxelTM、红豆杉醇、替莫唑胺(temozolomide)、硫基鸟嘌呤,或药物种类,包括激素(抗雌激素、抗雄激素或释放激素类似物的促性腺素,干扰素例如α-干扰素,氮芥末类例如白消安(busulfan)或苯丙胺酸氮芥或氮芥,类维生素例如维甲酸(tretinoin),拓朴异构酶抑制剂例如依立替康(irinotecan)或托泊替康(topotecan),酪胺酸激酶抑制剂例如吉非替尼(gefinitinib)或伊马替尼(imatinib),或治疗因这种疗法所引起的体征或症状的药剂,包括异嘌呤醇、非格司亭(filgrastim)、格兰塞群(granisetron)/奥坦西隆(ondansetron)/帕洛诺司琼(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol)。
[00109]在任何前文所提及涉及经移植器官或组织或细胞的疗法的方面中为进一步实施方案,其包括给予至少一种附加药剂,选自硫唑嘌呤、皮质类固醇、环磷酰胺、环孢素、赛尼哌(dacluzimab)、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)、OKT3、雷帕霉素、他克莫司(tacrolimus)或胸腺球蛋白。
[00110]在任何前文所提及涉及间质性膀胱炎的疗法的方面中为进一步实施方案,其包括给予至少一种附加药剂,其选自二甲亚砜、奥莫立迈(omalizumab)及戊聚糖多硫酸盐。
[00111]在任何前文所提及涉及骨病症疗法的方面中为进一步实施方案,其包括给予至少一种附加药剂,选自矿物质、维生素、双膦酸盐、促蛋白合成类固醇、甲状旁腺激素或类似物,及组织蛋白酶K抑制剂屈大麻酚(dronabinol)。
[0012]在任何前文所提及涉及预防或治疗发炎的方面中为进一步实施方案,其包括:(a)监测哺乳动物的发炎;(b)测量哺乳动物的枝气管收缩;(c)测量哺乳动物的嗜曙红细胞和/或嗜碱细胞和/或树突细胞和/或嗜中性白血球和/或单细胞和/或淋巴细胞的募集;(d)监测哺乳动物的黏膜分泌物;(e)测量哺乳动物的黏膜水肿;(e)测量哺乳动物的钙离子载体激发血液中的LTB4含量;(f)测量哺乳动物尿排泄中LTE4的含量;或(g)通过测量白三烯驱动的炎性生物标记物鉴定病人,该标记物例如LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、Il-4、Il-13。
[00113]在任何前文所提及涉及预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的方面中为进一步实施方案,其包括通过筛选白三烯基因单倍型以确认病患。在进一步或备选实施方案中,白三烯基因单倍型为白三烯途径基因,然而在又进一步或备选实施方案中,白三烯基因单倍类型为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)单倍型。
[00114]在任何前文所提及涉及预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的方面中为进一步实施方案,其包通过监测病人关于以下任一方面确认病人:
i)至少一种白三烯相关炎性生物标记物;或
ii)至少一种对白三烯修饰剂响应的功能性标记物;或
iii)至少一种白三烯相关炎性生物标记物和至少一种对白三烯修饰剂响应的功能性标记物。
在进一步或备选实施方案中,白三烯相关炎性生物标记物选自LTB4、半胱胺酰基白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及IL-13,然而在又进一步或备选实施方案中,所述功能性标记物响应为显著肺体积(FEV1)。
[00115]在任何前文所提及涉及预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症的方面为包括通过以下任一方法确定病人的进一步实施方案:
i)筛检病人至少一种白三烯基因SNP和/或单倍型,包括在内显子或外显子中的SNP;或
ii)监测病人至少一种白三烯相关炎性生物标记物;或
iii)监测病人对白三烯修饰剂的至少一种功能性标记物的响应。在进一步或备选实施方案中,白三烯基因SNP或单倍型为白三烯途径基因。在又进一步或备选实施方案中,白三烯基因SNP或单倍型为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)SNP或单倍型。在进一步或备选实施方案中,白三烯相关炎性生物标记物选自LTB4、半胱胺酰基白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及IL-13,然而在又进一步或备选实施方案中,功能性标记物响应为显著肺脏体积(FEV1)。
[00116]在任何前文所提及涉及预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症的方面为包括通过至少两种以下方法确认病人的进一步实施方案:
i)筛检病人至少一种白三烯基因SNP和/或单倍型,包括在内显子或外显子中的SNP;或
ii)监测病人至少一种白三烯相关炎性生物标记物;或
iii)监测病人对白三烯修饰剂的至少一种功能性标记物的响应。
在进一步或备选实施方案中,白三烯基因SNP或单倍型为白三烯途径基因。在又进一步或备选实施方案中,白三烯基因SNP或单倍型为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)SNP或单倍型。在进一步或备选实施方案中,白三烯相关炎性生物标记物选自LTB4、半胱胺酰基白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及IL-13,然而在又进一步或备选实施方案中,功能性标记物响应为显著肺脏体积(FEV1)。
[00117]在任何前文所提及涉及预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症的方面为包括通过以下方法确认病人的进一步实施方案:
i)筛检病人至少一种白三烯基因SNP和/或单倍型,包括在内显子或外显子中的SNP;或
ii)监测病人至少一种白三烯相关炎性生物标记物;或
iii)监测病人对白三烯修饰剂的至少一种功能性标记物的响应。
[00118]在进一步或备选实施方案中,白三烯基因SNP或单倍型为白三烯途径基因。在又进一步或备选实施方案中,白三烯基因SNP或单倍型为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)SNP或单倍型。在进一步或备选实施方案中,白三烯相关炎性生物标记物选自LTB4、半胱胺酰基白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及IL-13,然而在又进一步或备选实施方案中,功能性标记物响应为显著肺体积(FEV1)。
[00118]在另一方面为预防或治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症,其包括给予病人有效量的FLAP调节剂,其中通过由以下方法获的信息确认病人:
i)筛检病人至少一种白三烯基因SNP和/或单倍型,包括在内显子或外显子中的SNP;或
ii)监测病人至少一种白三烯相关炎性生物标记物;或
iii)监测病人对白三烯修饰剂的至少一种功能性标记物的响应。
在进一步或备选实施方案中,FLAP调节剂为FLAP抑制剂。在进一步或备选实施方案中,白三烯基因SNP或单倍型为白三烯途径基因。在又进一步或备选实施方案中,白三烯基因SNP或单倍型为5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)SNP或倍型。在进一步或备选实施方案中,白三烯相关炎性生物标记物选自LTB4、半胱胺酰基白三烯、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4和IL-13,然而在又进一步或备选实施方案中,功能性标记物响应为显著肺体积(FEV1)。在进一步或备选实施方案中,由三种诊断方法获得的信息可用于算法中,其中对该信息进行分析以确认需要使用FLAP调节剂治疗的病人,治疗方法和所使用的FLAP调节剂类型。
[00119]在任何前文提及的方面,白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症包括但不限于哮喘、慢性阻塞肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症及内毒素休克。
某些化学术语
[00120]除非另外说明,否则本申请案包括专利说明书和权利要求项中使用的下列术语均具有下文给予的定义。必须指出的是,当用于本专利说明书和附加权利要求项时,单数形式″一种″、″一个″和″该″为包括复数指代物,除非文章中另外指明。标准化学术语的定义可参阅参考著作,包括Carey和Sundberg″高等有机化学第4版″,A(2000)和B(2001)卷,Plenum出版社,NewYork。除非另外指出,否则采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的传统方法。在本申请案中,除非另有述及″或″的使用意指″和/或″。而且,″包括″一词以及其它形式例如″包含″、″加入″和″被包含″的使用是非限制性的。
[00121]″烷氧基″指(烷基)O-基团,其中烷基如本文定义。
[00122]″烷基″指脂族烃基。烷基部份可为″饱和烷基″,这意味其部含有任何烯烃或炔烃部份。烷基部份也可为″不饱和烷基″部份,这意味其含有至少一个烯烃或炔烃部份。″烯烃″部份指包含至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的基团,而″炔烃″部份指包含至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的基团。烷基部份,无论是饱和或不饱和,可为分枝、直链或环状。
[00123]″烷基″部份可具有1至10个碳原子(无论何时在本文出现,数字范围,例如″1至10″,指在特定范围中的各整数;例如″1至10个碳原子″意指烷基可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至高达且包含10个碳原子,尽管本发明定义也涵盖未指定数字范围的″烷基″一词的出现)。烷基也可为″低级烷基″,具有1至5个碳原子。本文中所述化合物的烷基可被称为″C1-C4烷基″或类似命名。仅举例而言,″C1-C4烷基″表示在烷基链中有一至四个碳原子,意即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。典型的烷基包括但绝部限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[00125]″烷基胺″一词为指-N(烷基)xHy基团,其中x与y选自x=1,y=1和x=2,y=0。当x=2时,烷基一起任选形成环状环系统。
[00125]″烯基″一词指一种烷基类型,其中烷基的最初两个原子形成双键,单非芳族基团的一部份。即烯基以原子-C(R)=C-R起始,其中R指烯基的其余部份,其可相同或不同。烯基的非限制性实例包括-CH=CH、-C(CH3)=CH、-CH=CCH3和-C(CH3)=CCH3。烯基部份可为分枝状、直链或环状(在这种情况下也称作″环烯基″)。
[00126]″炔基″一词指一种烷基类型,其中烷基的最初两个原子形成三键。即炔基以原子-C≡C-R起始,其中R指炔基的其余部份,其可相同或不同。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3和-C≡CCH2CH3。炔基部份的″R″部份可为分枝状、直链或环状。
[00127]″酰胺″为,具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部份,其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳结合)和杂脂环族(经环碳结合)。酰胺可为连接至任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的氨基酸或肽分子,由此形成前体药物。本文所述化合物上的任何胺或羧基侧链可被酰胺化。生产这种酰胺类的程序和特定基团为本领域技术人员已知并可容易地在参考资源中寻找,例如Greene和Wuts,有机合成的保护基,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999,其以全文形式并于本文作为参考。
[00128]″芳族″或″芳基″一词指芳族基团,其具有至少一个具有共轭π电子系统的环并且包括碳环族芳基(例如苯基)和杂环族芳基(或″杂芳基″或″杂芳族″)基团(例如吡啶)。此术语包括单环或稠环多环(即共有相邻碳原子对的环)基团。″碳环族″一词指含有一或多个以共价方式闭合环结构的化合物,且形成环主链的原子均为碳原子。因此,此术语将碳环族与杂环族环区别开来,其中环主链含有至少一个不同于碳的原子。
[00129]术语″化学键″或″单键″指两个原子间的化学键,或当由该化学键所结合的原子被认为是较大亚结构的一部分时,两个部份之间的化学键。
[00130]″氰基″为指-CN基团。
[00131]术语″环烷基″指单环或多环基团,其仅含有碳和氢,且可为饱和、部份不饱和或完全不饱和。环烷基包含具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明性示例包括下列部份:
[00132]术语″酯″指具有式-COOR的化学部份,其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳结合)和杂脂环族(经环碳结合)。本文所述化合物上的任何羟基或羧基侧链均可被酯化。生产这种酯类的程序和特定基团为本领域技术人员已知,且可容易地从参考资源中寻找,例如Greene和Wuts,有机合成的保护基,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY、1999,其以全文形式并于本文作为参考。术语″卤基″或者″卤素″意指氟、氯、溴或碘。
[00133]术语″卤烷基″、″卤烯基″、″卤炔基″和″卤烷氧基″包括被一或多个卤基或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。术语″氟烷基″与″氟烷氧基″分别包括卤烷基和卤烷氧基,其中卤基为氟。
[00134]术语″杂烷基″、″杂烯基″和″杂炔基″包括任选取代的烷基、烯基和炔基,且其具有一或多个选自碳以外原子的骨架链原子,例如氧、氮、硫、磷或其组合。
[00135]″杂芳基″或者″杂芳族″术语指芳基,其包含一个或多个选自氮、氧及和硫的环杂原子。含N的″杂芳族″或″杂芳基″部份指芳族基团,其中环的至少一个骨架原子为氮原子。多环状杂芳基可为稠合或非经稠合。杂芳基的说明性示例包括下列部份:
[00136]术语″杂环″指杂芳和杂脂环基团,含有一至四个各选自O、S和N的杂原子,其中各杂环基团在其环系统中具有4至10个原子,且前题是该基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳香杂环基团包含在其系统中仅具有4个原子的基团,但芳香杂环基团必须在其环系统中具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠环系统。4-元杂环基团的实例为氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5-元杂环基团的实例为噻唑基。6-元杂环基团的实例为吡啶基,而10-元杂环族基团的实例为喹啉基。非芳香杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧环丁基、环氧丙烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂氮杂环庚烯基(oxazepinyl)、二氮杂环庚烯基(diazepinyl)、硫杂环庚烯基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、噁烷基、1,3-二氧戊环、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、四氢吡唑基、二氢咪唑基、四氢咪唑基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基及喹嗪啶基。芳族杂环状基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。前述基团,当衍生自上文所示的基团时,可在可行的处经C-连接或N-连接。例如,衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。进一步地,衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基或咪唑-3-基(两者为N-连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接)。杂环族基团包括苯并稠合环系统与被一或两个氧代(=O)部份取代的环系统,例如吡咯烷-2-酮。
[00137]″杂脂环族″基团指环烷基,其包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子,即非芳族杂环基团。改类基团可与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(亦称作杂脂环族基团)的说明性实例包括:
[00138]术语″元环″可包括任何环状结构。术语″元″表示构成环的骨架原子的数目。因此,例如环己基、吡啶、吡喃和硫代呋吡喃为6-元环,而环戊基、吡咯、呋喃和噻吩为5-元环。
[00139]″异氰酸基″指-NCO基团。
[00140]″异硫氰基″指-NCS基团。
[00141]″硫醇基″指(烷基)S-基团。
[00142]术语″部份″指分子的特定片段或官能基。化学部分经常被认为是被包埋在或附加至分子的化学实体。
[00143]″亚磺酰基″指-S(=O)-R,其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳结合)和杂脂环族(经环碳结合)。
[00144]″磺酰基″指-S(=O)2-R,其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳结合)和杂脂环族(经环碳结合)。
[00145]″氰硫基″指-CNS基团。
[00146]术语″任选取代″或″取代″意为所指的基团可个别并独立地被一或多个其它基团取代,取代基选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤基、羰基、硫代羰基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、硝基、全卤烷基、全氟烷基、硅烷基和氨基,包括单取代和二取代氨基及其经保护的衍生物。举例而言,可选用取代基可为LSRS,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);且各RS独立选自H、(取代或未取代的低级烷基)、(取代或未取代的低级环烷基)、杂芳基或杂烷基。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基为本领域技术人员已知,并且可见参考文献,例如上述Greene和Wuts。
[00147]本文所提出的化合物可具有一个或多个立体中心,且各中心可以R或S构型存在。本文所提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式,以及其适当的混合物。如果需要的话,可通过本技术领域已知的方法获得立体异构体,例如由手性色谱柱分离立体异构体。
[00148]本文所述的方法和制剂包括使用本文所述化合物的N-氧化物、结晶形式(也称作多晶型物)或药学上可接受的盐,以及具有相同活性类型的该类化合物的活性代谢产物。在一些情况下,化合物可以互变异构体存在。所有互变异构体均包含在本文所提出的化合物的范围内。此外,本文所述的化合物可以非溶剂化合及溶剂化合的形式存在,与药学上可接受的溶剂一起,例如水、乙醇等。本文所提出化合物的溶剂化合形式也被认为是公开于本文中。
某些药学术语
[00149]关于制剂、组合物或成份的″可接受″一词,当在本文中使用时,意指对于被治疗病人的一般健康状态不具有持续的不利作用。
[00150]在本文中使用的术语″激动剂″指一种分子,例如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂,其会增强另一种分子的活性或受体位置的活性。
[00151]在本文中使用的术语″拮抗剂″指一种分子,例如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂,其可减少或阻止另一种分子的作用或受体位置的活性。
[00152]在本文中使用的术语″哮喘″指肺脏的任何病症,其特征为与无论何种原因(内因性、外因性或两者;过敏性或非过敏性)的气道收缩有关的肺气流变化。哮喘一词可与一中或多种形容词一起使用以指示病因。
[00153]在本文中使用的术语″骨质疾病″指骨质的疾病或病症,包括但不限于不适当的骨重建、耗损或增加、骨质缺乏、骨软化症、骨纤维变性及佩吉特氏病[Garcia,″白三烯B4会在体外与体内刺激破骨细胞骨质耗损″,JBone Miner Res.1996;11:1619-27]。
[00154]在本文中使用的术语″心血管疾病″指影响心脏或血管或两者的疾病,包括但不限于:心律不齐;动脉粥样硬化及其后遗症;心绞痛;心肌缺血;心肌梗塞;心脏或血管动脉瘤;脉管炎,中风;肢体、器官或组织的末梢阻塞动脉病;在脑部、心脏或其它器官或组织绝血后的再灌注损伤;内毒素、手术或外伤性休克;高血压、瓣膜心脏病、心脏衰竭、异常血压;休克;血管紧缩(包括与偏头痛有关者);限制于单一器官或组织的血管异常、发炎、机能不全[Lotzer K等,″动脉壁生物学与动脉粥样硬化的5-脂氧合酶途径″,Biochim Biophys Acta 2005;1736:30-7;Helgadottir A等,″编码5-脂氧合酶活化蛋白的基因可引起心肌梗塞与中风的危险″,Nat Genet.2004年3月;36(3):233-9.Epub 2004年2月8日;[Heise CE,Evans JF等,″人类半胱胺酰基白三烯2受体的特征鉴定″,J Biol Chem.2000年9月29日;275(39):30531-6]。
[00155]在本文中使用的术语″癌症″指倾向于以不可控制的方式增生并在一些情况下会转移(扩散)的异常细胞生长。癌症的类型包括但不限于实体肿瘤(例如膀胱、肠、脑部、乳房、子宫内膜、心脏、肾脏、肺脏、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰脏或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤)或血液学肿瘤(例如白血病)[Ding XZ等,″新抗-胰癌剂,LY293111″,抗癌药.2005年6月;16(5):467-73。回顾;Chen X等,″5-脂氧合酶在大鼠与人类食管腺癌中的过度表达及齐留通(zileuton)与塞来考昔(celecoxib)对致癌作用的抑制效果″,Clin Cancer Res.2004年10月1日;10(19):6703-9]。
[00156]在本文中使用的术语″载体″指相对无毒的化学化合物或试剂,其可促进化合物掺入细胞或组织中。
[00157]在本文中使用的″联合给药″或其类似术语意为涵盖给予单一病人经选择的治疗药剂,且旨在包括治疗方案,其中通过相同或不同给药途径或在相同或不同时间下给予药剂。
[00158]在本文中使用的术语″皮肤病症(dermatological disorder)″指皮肤(skin)病症。这种皮肤病症包括但不限于皮肤的增生性或炎性病症,例如异位性皮炎、大疱病症、成胶质病、接触性皮炎湿疹、Kawasaki疾病、酒渣鼻、Sjogren-Larsso综合症、荨麻疹[Wedi B等,″白三烯在皮肤病中的病理生理学角色:潜在治疗关联性″,BioDrugs.2001;15(11):729-43]。
[00159]术语″稀释剂″指在给药前用以稀释有关化合物的化学化合物。因其可提供更稳定的环境,所以稀释剂也可用以使化合物稳定。溶解于缓冲溶液(其也可控制或维持pH)中的盐在技术领域中被用作稀释剂,包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液。
[00160]本文使用的术语″有效量″或″治疗有效量″指被给予的足量药剂或化合物,其可在某种程度上缓解被治疗疾病或病症的一种或多种症状。其结果可为疾病的体征、症状或原因的降低和/或减轻,或者生物系统的任何其它所期望的改变。例如,治疗用途的″有效量″为可在临床上显著降低疾病症状所需要的包含如本文所公开化合物的组合物量。在任何个别病例中的适当″有效″量可使用一些技术确定,例如剂量递增试验。
[00161]本文中使用的术语″加强″或″增强″意指增加或延长所需要作用的功效或持续时间。因此,对于加强治疗药剂的作用,″加强″一词指增加或延长其它治疗药剂对某一系统作用的功效或持续时间的能力。本文中使用的″加强有效量″指足以加强另一种治疗药剂在所期望体系中的作用的量。
[00162]本文中使用的术语″可酶解联结子″指可被一中或多种酶降解的不稳定或可降解联结子。
[00163]本文中使用的术语″纤维变性″或″纤维化病症″指在急性或慢性发炎之后并与细胞和/或胶原的异常积累有关的症状,包括但不限于个别器官或组织的纤维变性,例如心脏、肾脏、关节、肺脏或皮肤,并包括一些病症,例如自发性肺纤维变性和隐发性纤维化肺胞炎[Charbeneau RP等人,″类花生酸:纤维变性肺病中的介质与治疗靶″,Clin Sci(Lond).2005年6月;108(6):479-91]。
[00164]术语″医源性″意指因医学或手术疗法所造成或使其恶化的白三素依赖性或白三烯介导的症状、病症或疾病。
[00165]术语″炎性病症″指其特征为一或多种以下体征的疾病或病症,疼痛(痛(dolor),来自有毒物质的产生和对神经的刺激)、热(灼热(calor),来自血管扩张)、发红(发红(rubor),来自血管扩张和血流增加)、肿胀(肿瘤,来自体液的过度流入或限制性流出)及功能丧失(functio laesa,其可为部份或完全、暂时或永久)。发炎可表现为多种形式,包括但不限于下列一或多种发炎:急性、黏连、萎缩、黏膜炎的、慢性、硬性、扩散、散布性、渗出、纤维蛋白性、纤维化、病灶、肉芽肿、增生、肥大、组织间隙、转移性、坏死、闭塞、实质性、可塑性、产出性、增生性、假膜性、脓性、硬化性、浆液成形性、浆液性、单纯、专一、亚急性、化浓性、毒性、外伤性和/或溃疡性。炎性病症进一步包括但不限于会影响以下者,血管(多动脉炎、颞动脉炎);关节(关节炎:结晶性、骨、牛皮癣、反应性、风湿性、赖特氏);胃肠道(疾病);皮肤(皮炎);或多重器官与组织(统性红斑狼疮)[Harrison氏内科原理,第16版,编辑者Kasper DL等人;McGraw-Hill出版社]。
[00166]术语″间质性膀胱炎″指特征为下腹不适,频繁且时常排尿疼痛的病症,其并非因解剖学上的异常、感染、毒素、外伤或肿瘤造成[BoucheloucheK等人,″半胱胺酰基白三烯D4受体拮抗剂孟鲁司特(montelukast)用于治疗间质性膀胱炎″,J Urol 2001;166:1734]。
[00167]本文使用的术语″白三烯驱动介质″指可被病人产生的分子,其可由于过度产生的细胞白三烯刺激造成,仅举例而言,例如LTB4、LTC4、LTE4、半胱胺酰基白三烯、单细胞炎性蛋白质(MIP-1α)、白介素-8(IL-8)、白介素-4(IL-4)、间白血白介素-13(IL-13)、单细胞化学吸引剂蛋白质(MCP-1)、可溶性胞内黏附分子(sICAM;可溶性ICAM)、髓过氧化酶(MPO)、嗜曙红过氧化酶(EPO),以及一般发炎分子,例如白介素-6(Il-6)、C-反应性蛋白质(CRP)和血清淀粉样A蛋白(SAA)。
[00168]本文使用的术语″白三烯相关介质″指可在被病人产生的分子,其可由于过度产生的细胞白三烯刺激造成,仅举例而言,例如LTB4、LTC4、LTE4、半胱胺酰基白三烯、单细胞炎性蛋白质(MIP-1α)、白介素-8(IL-8)、白介素-4(IL-4)、白介素-13(IL-13)、单细胞化学吸引剂蛋白质(MCP-1)、可溶性胞内黏附分子(sICAM;可溶性ICAM)、髓过氧化酶(MPO)、嗜曙红过氧化酶(EPO),以及一般发炎分子,例如白细胞-6(Il-6)、C-反应性蛋白质(CRP)及血清淀粉样A蛋白(SAA)。
[00169]在本文使用的″白三烯依赖性″指在一或多种白三烯不存在的情况下不会发生或不会发生至相同程度的症状或病症。
[00170]本文使用的术语″白三烯介导″指在白三烯不存在时可能发生,但在一或多种白三烯存在时可发生的症状或病症。
[00171]本文使用的术语″白三烯响应性病人″指通过以下方式确定的病人,或FLAP单倍型的基因分型,或一种或多种白三烯途径中的其它基因的基因分型和/或病人的表现分型,或通过对另一种白三烯调节剂的先前阳性临床响应,仅举例而言,包括齐留通(zileuton)(ZyfloTM)、孟鲁司特(montelukast)(SingulairTM)、普仑司特(pranlukast)(OnonTM)、扎鲁司特(zafirlukast)(AccolateTM),和/或通过其白三烯驱动介质的分布形态,该介质可指示炎性细胞的过度白三烯刺激,其可能会有利地响应白三烯调节剂疗法。
[00172]术语″套件″和″制造对象″可作为同义词使用。
[00173]本文所揭示化合物的″代谢产物″为当该化合物被生物代谢时所形成的该化合物的衍生物。术语″活性代谢产物″指当该化合物被生物代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。本文中使用的术语″经生物代谢″指特定物质被生物体改变的过程的总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)。因此,酶可对化合物产生特的定结构改变。例如,细胞色素P450可催化多种氧化与还原反应,然而尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶可催化经活化的醛糖酸分子转移至芳族醇类、脂族醇类、羧酸类、胺类和游离氢硫基。关于新陈代谢作用的进一步信息可从治疗学的药理学基础,第9版,McGraw-Hill(1996)获得。可通过给予宿主化合物并分析宿主的组织试样,或通过使用肝细胞体外温育化合物并分析所形成的化合物的分析而确认本文所揭示化合物的代谢产物。两种方法均为本领域众所周知。
[00174]本文使用的术语″调节″指与靶直接或间接相互作用以改变靶的活性,仅举例而言,包括增强靶的活性,抑制靶的活性,限制靶的活性或延长靶的活性。
[00175]本文使用的术语″调节剂″指可直接或间接与靶相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂与拮抗剂的相互作用。
[00176]本文使用的术语″神经性疾病″或″神经系统病症″指可改变脑部、脊髓或末梢神经系统的结构或功能的症状,包括但不限于阿耳滋海默氏疾病、大脑水肿、大脑缺血、多发性硬化、神经病、帕金森病,在钝伤或手术外伤后所发现者(包括术后认知机能障碍与脊髓或脑干损伤),以及病症的神经学方面,例如退行性盘疾病和坐骨神经痛。首字母缩写词″CNS″指中枢神经系统(意即脑部与脊髓)的病症[Sugaya K等人,″阿耳滋海默氏疾病的新颖消炎治疗策略″,Jpn J Pharmacol.2000年2月;82(2):85-94;Yu Gl人,″孟鲁司特(montelukast)一种半胱胺酰基白三烯受体-1拮抗剂,抵抗大鼠局部大脑缺血的剂量-时间-依赖性″,药理学.2005年1月;73(1):31-40.Epub 2004年9月27日;[Zhang WP等,″ONO-1078白三烯受体拮抗剂对大鼠局部大脑缺血的神经保护作用″,Acta Pharmacol Sin.2002年10月;23(10):871-7]。
[00177]本文使用的术语″眼睛疾病″或″眼部疾病″指可影响一只或两只眼睛并潜在地影响周围组织的疾病。眼睛或眼部疾病包括但不限于结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、乳头状结膜炎[Toriyama S.,″白三烯B4受体拮抗剂对大鼠实验性自身免疫葡萄膜视网膜炎的作用″,Nippon Ganka Gakkai Zasshi.2000年6月;104(6):396-40;[Chen F等人,″用脂氧合酶和环氧化酶抑制剂治疗S抗原葡萄膜视网膜炎″,Ophthalmic Res.1991;23(2):84-91]。
[00178]本文使用的″药学上可接受的″指一种物质,例如载体或稀释剂,其不会消除化合物的生物学活性或性质,并且相对无毒,即该物质可被给予个体而不会造成不期望的生物学作用或不会以有害方式与组合物中所包含的任何成份相互作用。
[00179]术语″药学上可接受的盐″指化合物的制剂,其不会对被给药的生物体造成显著刺激并不会消除该化合物的生物学活性和性质。药学上可接受的盐可由使本文所述的化合物与酸类反应而获得,该酸类例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的盐也可由本文所述的化合物与碱反应以形成盐,例如铵盐,碱金属盐,例如钠或钾盐,碱土金属盐,例如钙或镁盐,有机碱,例如二环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺盐,及与氨基酸例如精氨酸、赖胺酸等的盐,或由本领域已知的其它方法获得。
[00180]文中术语″药物组合″意指由一种以上活性成份混合或合并所形成的产物,它包括该活性成份的固定与非固定组合。术语″固定组合″意指活性成份,例如任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物以及共作用剂,以单一实体或剂量形式同时投予病患。术语″非固定组合″意指活性成份,例如任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物以及共作用剂,以个别实体形式同时、共同或相继投予病患,且不具有特定的介入时间限制,其中这种给药向病患身体提供这两种化合物的有效含量。后者亦适用于鸡尾酒疗法,例如三种或更多种活性成份的给药。
[00181]术语″药物组合物″是指任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与其它化学成份(例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。该药物组合物有助于将该化合物给予生物体。本领域中存在多种给予化合物的技术,包括但不限于:静脉、口腔、气雾剂、肠道外、眼部、肺及局部给药。
[00182]″前体药物″指可在活体内被转化成母体药物的药剂。前体药物经常是有用的,因在一些情况下它们比母体药物更易于给药。例如,它们可经口服给药而为生物可利用,然而母体则不能。前体药物也可在药物组合物中比母体药物具有更好的溶解度。前体药物的非限制性实例为任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,以酯(″前体药物″)形式给予以辅助穿越细胞膜,此处水溶性不利于移动性,但其接着被代谢方式水解成羧酸,即活性实体,一旦在细胞内部水溶性是有利的。前体药物的另一项实例可为结合至酸性基团的短肽(聚氨基酸),其中该肽被生物代谢以显现出活性部份。
[00183]本文使用的术语″呼吸道疾病″指可影响涉及呼吸器官的疾病,该器官例如鼻子、喉咙、喉部、气管、支气管和肺脏。呼吸道疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合症和过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原所引发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动所引发的哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作性哮喘、成人发作性哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抗药性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎、慢性阻塞肺病、包括慢性支气管炎或气肿、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性和/或气道发炎与胆囊纤维变性,及缺氧[Evans JF,″过敏性鼻炎中的半胱胺酰基白三烯(CysLT)途径″,国际变态反应学2005;54:187-90];Kemp JP.,″用于治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂″,IDrugs.2000年4月;3(4):430-41;Riccioni G等,″两种不同白三烯受体拮抗剂孟鲁司特(montelukast)与扎鲁司特(zafirlukast)对于生活质量的作用:12-周随机研究″,Allergy Asthma Proc.2004年11-12月;25(6):445-8]。
[00184]术语″受试者″或″病人″包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物种类的任何成员:人类,非人类灵长类动物,例如黑猩猩和其它无尾猿与猴子物种;农场动物,例如牛、马、绵羊、山羊、猪;家畜动物,例如兔子、狗及猫;实验室动物,包括啮齿动物,例如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼等。本文所提供方法与组合物的一项实施方案中,哺乳动物为人类。
[00185]本文使用的术语″予以治疗″、″进行治疗″或″治疗″包括减轻或改善疾病或病症症状,预防其它症状,改善或预防症状潜在的代谢原因,抑制疾病或病症,例如遏制疾病或病症的发展,减轻疾病或病症,造成疾病或病症的退化,缓解由该疾病或病症所造成的症状,或停止疾病或病症的症状,以预防方式和/或治疗方式。
[00186]通过下文详述本文所述方法和组合物的其它目的、特征及优点将变得明了。但应理解的是,该详述和具体实例虽然指明了具体的实施方案,但仅以说明方式给予,因为在本发明精神与范围内的各种改变与修正自此详细说明将为本领域技术人员所明了。本文中所引用的所有参考,包括专利、专利申请案及出版物,均以其全文并于本文以供参考。
附图简述
[00187]图1显示了合成本文所述化合物的说明性方案。
[00188]图2显示了合成本文所述化合物的说明性方案。
[00189]图3显示了合成本文所述化合物的说明性方案。
[00190]图4显示了合成本文所述化合物的说明性方案。
[00191]图5显示了合成本文所述化合物的说明性方案。
[00192]图6显示了合成本文所述化合物的说明性方案。
[00193]图7显示了合成本文所述化合物的说明性方案。
[00194]图8显示了本文所述化合物的说明性实施例。
[00195]图9显示了本文所述化合物的说明性实施例。
[00196]图10显示了本文所述化合物的说明性实施例。
[00197]图11显示了本文所述化合物的说明性实施例。
[00198]图12显示了使用本文所述化合物和方法治疗病人的说明性方案。
[00199]图13显示了使用本文所述化合物和方法治疗病人的说明性方案。
[00200]图14显示了使用本文所述化合物和方法治疗病人的说明性方案。
发明详述
说明性生物学活性
[00201]白三烯(LT)为强效收缩和炎性介质,其由细胞膜释放花生四烯酸并在5-脂氧合酶、5-脂氧合酶活化蛋白、LTA4水解酶及LTC4合成酶的作用下转化成白三烯而产生。白三烯合成途径或5-脂氧合酶途径为涉及一为列酶反应,其中花生四烯酸为被转化成白三烯LTB4,或半胱胺酰基白三烯、LTC4、LTD4和LTE4。此途径主要为发生在核膜且已被描述。参阅,例如Wood,JW等,J.Exp.Med.,178:1935-1946,1993;Peters-Golden,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157:S227-S232,1998;Drazen等编著,哮喘中的五种脂氧合酶产物,健康与疾病系列中的肺生物学,第120卷,第1、2和7章,Marcel Dekker公司NY,1998。参与白三烯合成途径的蛋白质组份包括5-脂氧合酶(5-LO)、5-脂氧合酶活化蛋白、LTA4水解酶和LTC4合成酶。白三烯的合成已被描述于文献中,例如Samuelsson等,Science,220,568-575,1983;Peters-Golden,″5-脂氧合酶途径的细胞生物学″Am J Respir Crit Care Med 157:S227-S232(1998)。白三烯由不同的细胞从花生四烯酸直接合成,包括嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、嗜碱细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞及肥大细胞。过量的LTA4,例如来自被活化的嗜中性白细胞,可通过跨细胞途径进入细胞。身体中的绝大部份细胞具有LTA4水解酶以产生LTB4。血小板和内皮细胞具有LTC4合成酶,所以当通过跨细胞途径以LTA4呈现时可产生LTC4。
[00202]花生四烯酸为多不饱和脂肪酸,主要存在于身体细胞的细胞膜中。在来自细胞外部的炎性刺激出现时,释放出钙并与磷脂酶A2(PLA2)与5-LO结合。细胞活化造成PLA2和5-LO从细胞质移位至内质网和/或核细胞膜,其中在FLAP存在下,所释放的花生四烯酸经5-HPETE中间体转化成环氧化物LTA4。根据细胞类型,LTA4可立即被核结合LTC4合成酶转化成LTC4,或被细胞溶性LTA4水解酶转化成LTB4。LTB4被尚未经特征鉴定的输送子自细胞运出并可活化其它细胞或其被生产于其中的细胞,其方式为经由高亲和力结合至两种G蛋白质偶合受体(GPCR)之一,即BLT1R或BLT2R。LTC4经由MRP-1阴离子泵被输出至血液,被γ-谷氨酰转肽酶迅速转化成LTD4,然后LTD4为被二肽酶转化成LTE4。LTC4、LTD4和LTE4总称为半胱胺酰基白三烯(或以前称为过敏反应的缓慢反应物质,SRS-A)。半胱胺酰基白三烯可活化其它细胞或其被产生于其中的细胞,其方式为经由高亲和力结合至两种GPCR之一,即CysLT1R或CysLT2R。CysLT1受体存在于人类气道嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、巨噬细胞、肥大细胞、B-淋巴细胞及平滑肌中并可引发支气管收缩。Zhu等人,Am J Respir Cell Mol Biol Epub Aug 25(2005)。CysLT2受体位于人类气道嗜曙红细胞、巨噬细胞、肥大细胞、人类肺血管分布中,Figueroa等,Clin Exp Allergy 33:1380-1388(2003)。
白三烯在疾病或病症中的参与
[00203]白三烯在疾病中的参与被详细描述于文献中。参阅,例如Busse,Clin.Exp.Allergy 26:868-79,1996;O′Byrne,Chest 111(增刊2):27S-34S,1977;Sheftell,F.D.等,Headache,40:158-163,2000;Klickstein等人,J.Clin.Invest.,66:1166-1170,1950;Davidson等,Ann.Rheum.Dis.,42:677-679,1983。白三烯可在人类皮肤中产生显著炎性回应。在牛皮癣中发现了白三烯参与人类疾病的证据,其中在牛皮癣损伤中检测出白三烯(Kragballe人,Arch.Dermatol.,119:548-552,1983)。
[00204]例如,炎性响应已被指出可反映局部血管中的三种变化类型。初期变化为血管直径增加,其会造成局部血流增加并导致温度升高、发红和血流速度尤其是沿着小血管表面的流速降低。第二种变化是作为血管内衬的内皮细胞的活化以表达黏附分子,其可促进循环白细胞的结合。减缓的血流和被诱导的黏附分子一起式白细胞结合至内皮并迁移至组织中,次过程被称为外渗。这些变化由被活化的巨噬细胞所产生的细胞因子和白三烯所引发。一旦开始发已,被吸引至感染部位的第一种细胞一般为嗜中性白细胞。接着为单核细胞,其可分化成更多组织巨噬细胞。在发炎后期,其它白细胞,譬如嗜曙红细胞和淋巴细胞,也会进入被感染部位。在局部血管中的第三种主要变化是血管渗透性增加。作为血管壁内衬的内皮细胞不是紧密地结合在一起而是变得分离,导致流体与蛋白质离开血液在组织中局部蓄积(参阅Janeway等,免疫生物学:健康与疾病中的免疫为统,第5版,Garland出版,New York,2001)。
[00205]LTB4可使离体气管和肺实质产生相对较弱的收缩且该收缩可被环氧化酶的抑制剂部分阻断,这表明该收缩为前列腺素释出所继发。但是,LTB4已被证实为嗜曙红细胞和肥大细胞的原始粒子的有效趋化性剂并且LTB4受体BLT1-/-被剔除的大鼠可免于嗜曙红发炎与T-细胞介导的过敏性气道高反应性。Miyahara等J Immunol 174:4979-4784;(Weller等J Exp Med201:1961-1971(2005)。
[00206]白三烯C4和D4为强效平滑肌收缩剂,在包括人类的多种物种中可促进支气管收缩(Dahlen等,Nature,288:484-486,1980)。这些化合物具有深远的血液动力作用,可使冠状血管收缩并造成心脏输出效率降低(Marone等,白三烯的生物学,由R.Levi和R.D.Krell编著,Ann.New York Acad.Sci.524:321-333,1988)。但是,白三烯也可作为血管收缩剂,对不同血管床具有显著差异。有报告指出白三烯有助于心肌缺血后的心脏再灌注损伤(Barst和Mullane,Eur.J.Pharmacol.,114:383-387,1985;Sasaki等,Cardiovasc.Res.,22:142-148,1988)。LTC4与LTD4可直接增加血管渗透性,可能是通过激活CysLT2受体及可能是其它尚未确定的CysLT受体促进毛细血管内皮细胞的收缩[Lotzer等Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:e32-36.(2003)]。LTB4为两种动脉粥样硬化大鼠模式中,即低密度受体脂蛋白受体缺乏(LDLr-/-)和载脂蛋白E-缺乏(ApoE-/-)大鼠中,可加强动脉粥氧硬化的进程(Aiello等,Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443-449(2002);Subbarao等,ArteriosclerThromb Vasc Biol 24:369-375(2004);Heller等人,Circulation 112:578-586(2005)。LTB4也已被证实可增加人类单和细胞化学吸引剂蛋白质(MCP-1),其为一种已知的动脉粥样硬化进程增强剂(Huang等人Aterioscler ThrombVasc Biol 24:1783-1788(2004)。
[00207]FLAP在白三烯合成途径中的作用显著,因为FLAP与5-脂氧合酶协同进行白三烯合成途径中的第一步。因此,白三烯合成途径为用于治疗白三烯依赖性或白三烯介导疾病或病症的化合物提供了多种靶标,举例而言,包括血管与炎性病症、增生疾病与非癌性病症。
[00208]使用本文所述方法、化合物、药物组合物及药剂治疗的白三烯依赖性或白三烯介导的病症包括但不限于骨质疾病与病症、心血管疾病与病症、炎性疾病与病症、皮肤疾病与病症、眼部疾病与病症、癌症及其它增生疾病与病症、呼吸道疾病与病症及非癌性病症。
治疗选择
[00209]已知白三烯可促进哮喘病人的气道发炎。CysLT1受体拮抗剂,例如孟鲁司特(montelukast)(SingulairTM)已被证实在哮喘和过敏性鼻炎的治疗中有效[Reiss等Arch Intern Med 158:1213-1220(1998);Phillip等Clin ExpAllergy 32:1020-1028(2002)]。CysLT1R拮抗剂普仑司特(pranlukast)(OnonTM)与扎鲁司特(zafirlukast)(AccolateTM)也已被证实在哮喘的治疗中中有效。
[00201]已设计多种药物用以抑制白三烯的形成,包括已证实对哮喘有效的5-脂氧合酶抑制剂齐留通(zileuton)(ZyfloTM),Israel等Ann Intern Med 119:1059-1066(1993)。5-脂氧合酶抑制剂ZD2138在抑制阿司匹林引发哮喘所造成的FEV1下降上显示出功效,Nasser等,Thorax,49;749-756(1994)。下列白三烯合成抑制剂已显示出对哮喘的功效:MK-0591,5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的专一抑制剂,Brideau等,Ca.J.Physiol.Pharmacol.70:799-807(1992),MK-886,5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的专一抑制剂,Friedman等Am Rev Respir Dis.,147:839-844(1993),及BAY X1005,5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)的专一抑制剂,Fructmann等,药剂作用38:188-195(1993)。
[00211]FLAP抑制作用可降低来自单核细胞、嗜中性白细胞和其它参与血管发炎的细胞的LTB4并因此降低动脉粥氧硬化的进程。FLAP抑制剂MK-886已被证实可在猪颈动脉损伤模型中降低血管造形术后的血管收缩响应,Provost等Brit J Pharmacol 123:251-258(1998)。MK-886也已被证实可在内皮损伤的大鼠光化学模型中已知股动脉血管内膜增生,Kondo等ThrombHaemost 79:635-639(1998)。5-脂氧合酶抑制剂齐留通(zileuton)已被证实可在大鼠模性中降低肾缺血,Nimesh等Mol Pharm 66:220-227(2004)。
[00212]FLAP调节剂已被使用于治疗多种疾病或病症,仅举例而言,包括(i)发炎(参阅,例如Leff AR等,″白三烯的发现与抗白三烯剂的发展″,AnnAllergy Asthma Immunol 2001;86(补充1)4-8;Riccioni G等,″使用抗白三烯药物疗法的进展″,Ann Clin Lab Sci.2004,34(4):379-870;(ii)呼吸道疾病,包括哮喘、成人呼吸窘迫综合症和过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原所引发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动所引发的哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作性哮喘、成人发作性哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抗药性哮喘、季节性哮喘(参阅,例如Riccioni等,Ann.Clin.Lab.Sci.,v34,379-387(2004));(iii)慢性阻塞性肺病,包括慢性支气管炎或气肿、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性和/或气道发炎及胆囊纤维变性(参阅,例如Kostikas K等,″患有COPD和哮喘的病人中呼出的呼吸冷凝液与痰上清液中的白三烯B4″,Chest 2004;127:1553-9);(iv)在疾病或病症中粘膜分泌物和/或水肿增加(参阅,例如Shahab R等,″前列腺素、白三烯和常年鼻炎″,JLaryngol Otol.,2004;118;500-7);(v)血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、脉管炎及中风(参阅,例如Jala等,Trends inImmunol.,v25,315-322(2004)与Mehrabian等,Curr.Opin.Lipidol.,v14,447-457(2003));(vi)器官缺血和/或内毒素休克后器官再灌注损伤降低(参阅,例如Matsui N等,″5-脂氧合酶抑制剂朱砂根醌(ardisiaquinone)A对大鼠肝缺血-再灌注损伤的保护作用″,Planta Med.2005年8月;71(8):717-20);(vii)血管收缩降低(参阅,例如Stanke-Labesque F等,″MK-886抑制白三烯合成可在L-NAME-治疗的大鼠中预防血压上升并降低去甲肾上腺素引起的收缩作用″,Br J Pharmacol.2003年9月;140(1):186-94);(viii)降低或预防血压增加(参阅,例如Stanke-Labesque F等,″MK-886抑制白三烯合成可在L-NAME-治疗的大鼠中预防血压上升并降低去甲肾上腺素引起的收缩作用″,Br J Pharmacol.2003年9月;140(1):186-94,与Walch L等,″新半胱胺酰基-白三烯受体亚型在人类肺动脉平滑肌中的药理学证据″,Br J Pharmacol.2002年12月;137(8):1339-45);(ix)预防嗜曙红细胞和/或嗜碱细胞和/或树突状细胞和/或嗜中性白细胞和/或单核细胞的募集(参阅,例如Miyahara N等,″白三烯B4受体-1对过敏原所介导的CD8+T细胞募集与气道高响应性是必须的″,Immunol.2005年4月15日;174(8):4979-84);(x)异常骨重建、耗损或增加,包括骨质缺乏、骨质疏松症、帕哲病、癌症及其它疾病(参阅,例如Anderson GI等,″对白三烯功能的抑制可调制微粒子引发的在骨质细胞分化与活性上的改变″,Biomed Mater Res.2001;58(4):406-140;(xi)眼睛发炎和过敏性合膜炎、春季角膜结膜炎及乳头状结膜炎(参阅,例如Lambiase等,Arch.Opthalmol.,v121,615-620(2003));(xii)CNS病症,包括但不限于多发性硬化、帕金森病、阿耳滋海默氏疾病、中风、大脑缺血、视网膜缺血、手术后认知机能障碍、偏头痛(参阅,例如de Souza Carvalho D等,″童年与青春期中的哮喘加上偏头痛:使用白三烯受体拮抗剂的预防利益″,Headache.2002年11-12月;42(10):1044-7;Sheftell F等,″偏头痛预防中的孟鲁司特(Montelukast):白三烯修饰剂的潜在角色″,Headache.2000年2月;40(2):158-63);(xiii)外周神经病/神经病原性疼痛、脊髓损伤(参阅,例如Akpek EA等,″实验急性脊髓损伤中腺苷治疗的研究:对于花生四烯酸代谢产物的作用″,Spine.1999年1月15日;24(2):128-32)、大脑水肿及头部损伤;(xiv)癌症,包括但不限于胰癌及其它实体或血液肿瘤(参阅,例如Poff与Balazy,Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy,v3,19-33(2004),与Steele等,癌症流行病学与预防,v8,467-483(1999);(xv)内毒素休克和败血性休克(参阅,例如Leite MS等,″在消耗富含橄榄油膳食的大鼠中脂多糖诱导的内毒素休克后存活增加的机制″,休克.2005年2月;23(2):173-8);(xvi)风湿性关节炎与骨关节炎(参阅,例如Alten R等,″在患有风湿性关节炎的病人中通过BIIL 284-一种新的长效LTB4受体拮抗剂抑制白三烯B4-诱导的CD11B/CD18(Mac-1)表达″,Ann Rheum Dis.2004年2月;63(2):170-6);(xvii)预防GI疾病的增加,仅举例而言,包括慢性胃炎、嗜曙红胃肠炎和胃运动神经机能障碍(参阅,例如Gyomber等,J Gastroenterol Hepatol.,v11,922-927(1996);Quack I等BMC Gastroenterol v18,24(2005);Cuzzocrea S等,″5-脂氧合酶通过调节黏附分子表达和嗜中性白细胞迁移调节结肠炎″,Lab Invest.2005年6月;85(6):808-22);(xviii)肾脏疾病,仅举例而言,包括肾小球肾炎、环孢素肾毒性肾缺血再灌注(参阅,例如Guasch等Kidney Int.,v56,261-267;Butterly等,v57,2586-2593(2000);Guasch A等人″MK-591急剧恢复肾小球大小选择性并降低人类肾小球肾炎中的蛋白尿″,Kidney Int.1999;56:261-7;Butterly DW等″白三烯在环孢素肾毒性中的角色″,Kidney Int.2000;57:2586-93);(xix)预防或治疗急性或慢性肾功能不全(参阅,例如Maccarrone M等,″血液透析病人中5-脂氧合酶的活化及相关细胞膜脂过氧化″,J Am Soc Nephrol.1999;10:1991-6);(xx)第II型糖尿病(参阅,例如Valdivielso等,v16,85-94(2003);(xxi)减少一种或多种实体器官或组织内急性感染的炎性方面,例如还有急性肾盂肾炎的肾脏(参阅,例如Tardif M等,L-651,392,″一种强效的白三烯抑制剂,控制大肠杆菌肾盂肾炎的炎性过程″,Antimicrob Agents Chemother.1994年7月;38(7):1555-60);(xxii)预防或治疗涉及嗜曙红细胞的募集或活化作用的急性或慢性病症(参阅,例如Quack I等″年轻女孩中的嗜曙红胃肠炎-孟鲁司特(montelukast)下的长期缓解″,BMC Gastroenterol.,2005;5:24;(xxiii)预防或治疗由非甾体抗炎药物(包括选择性或非选择性环氧化酶-1或-2抑制剂)所引起的胃肠道急性或慢性侵蚀性疾病或运动神经功能障碍(参阅,例如Marusova IB等,″CysLT1受体阻断剂孟鲁司特钠(montelukast)在大鼠胃黏膜由阿司匹林引起的损伤中的潜在胃保护作用″,Eksp Klin Farmakol,2002;65:16-8,与Gyomber E等,″脂氧合酶抑制剂和白三烯拮抗剂在大鼠溃疡模型中对急性和慢性胃出血性黏膜损伤的作用″,J.Gastroenterol.Hepatol.,1996,11,922-7),及Martin St等,″胃运动神经功能障碍:是嗜曙红胃壁炎的成因吗?″,Eur J Gastroenterol.Hepatol.,2005,17:983-6;(xxiv)治疗II型糖尿病(参阅,例如Valdivielso JM等,″5-脂氧合酶活化蛋白的抑制可降低糖尿病大鼠的蛋白尿″,J Nephrol.2003年1-2月;16(1):85-94;Parlapiano C等,″糖尿病患者中糖原化血红素与多形核白细胞白三烯B4释放之间的关系″,Diabetes Res Clin Pract.1999年10月;46(1):43-5;(xxv)治疗代谢综合症,仅举例而言,包括家族性地中海热(参阅,例如Bentancur AG等,″家族性地中海热中的尿白三烯B4″,ClinExp Rheumatol.2004年7-8月;22(4增刊34):S56-8;和(xxvi)治疗肝和肾征综合症(参阅,例如Capella GL.,″抗-白三烯药物对肝与肾综合症的预防和治疗″,Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2003年4月;68(4):263-5]。
[00213]FLAP的数种抑制剂已被描述(Gillard等,Can.J.Physiol.Pharmacol.,67,456-464,1989;Evans等,Molecular Pharmacol.,40,22-27,1991;Brideau等,Can.J.Physiol.Pharmacol.,Musser等J.Med.Chem.,35,2501-2524,1992;Steinhilber,Curr.Med.Chem.6(1):71-85,1999;Riendeau,Bioorg Med ChemLett.,15(14):3352-5,2005;Flamand等,Mol.Pharmacol.62(2):250-6,2002;Folco等,Am.J.Respir.Crit.Care Med.161(2 Pt 2):S112-6,2000;Hakonarson,JAMA,293(18):2245-56,2005)。
白三烯合成途径抑制剂的鉴定
[00214]研发和检测单独有效或与其它药物联合使用有效并且所引起的副作用最少的新FLAP抑制剂有利于治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症。本文所述白三烯合成途径的抑制剂可靶向于此途径的任何步骤以预防或降低白三烯的形成。这种白三烯合成抑制剂,举例而言,可抑制FLAP或5-LO水平,因此使白三烯途径中形成的各种产物降至最低,因此降低这种化合物可用于细胞中的量。可基于结合至白三烯合成途径蛋白质的能力鉴定白三烯合成抑制剂。例如,对FLAP抑制剂的鉴定可基于它们与FLAP的结合。
化合物
式(A)化合物:
[00215]式(A)化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢产物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其可拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的病人,该症状或疾病包括但不限于哮喘、心肌梗塞、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生疾病及炎性症状。
[00216]在一方面,本文中所提供的化合物具有如下式(A)结构:
其中,
Z选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2;
其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7选自
(i)L3-X-L4-G1,其中,
L3为取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
(ii)L3-X-L4-G2,其中,
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G2为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G2为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
(iii)L3-X-L4-G3,其中,
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
L4为(取代或未取代的烯基)或(取代或未取代的炔基);
G3为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G3为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
或(iv)L3-X-L4-G4,其中,
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G4为-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-或-OC(O);
或G4为-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G4为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),且
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
R12为L8-L9-R13,其中L8为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C4烯基);L9为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、N H、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-或-OC(O)-;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);
或R7与R12可一起形成4至8-元杂环。
[00217]在另一或进一步方面,本文中所提供的化合物具有如下式(A)结构:
其中,Z选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2;
其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7选自:
(i)L3-X-L4-G1,其中L3为取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,且各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
(ii)L3-X-L4-G2,其中L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;X为-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;G2为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G2为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,且各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
(iii)L3-X-L4-G3,其中X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;L4为(取代或未取代的烯基)或(取代或未取代的炔基);G3为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G3为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,且各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
或(iv)L3-X-L4-G4,其中L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;G4为-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-或-OC(O);或G4为-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G4为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,且各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),且G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);及R12为L8-L9-R13,其中L8为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C4烯基);L9为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-或-OC(O)-;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);
或R7与R12可一起形成4至8-元杂环。
[00218]在式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
[00219]在式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的芳基。在式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的杂芳基。在式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的杂脂环族基团。在式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2或-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2。
[00220]在式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,R6为L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的芳基)或L2-(取代或未取代的环烷基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或(取代或未取代的C1-C6烷基)。
[00221]在式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,R7为L3-X-L4-G1;其中,L3为取代或未取代的烷基;X为-NHC(O)、-C(O)NH、-NR8C(O)、-C(O)NR8、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR8-、-NR8S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)NR8-、-NR8C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;G1为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)-N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;且各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基。在进一步或备选实施方案中,G1为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8,或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)-N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R8、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8。在进一步或备选实施方案中,X为化学键、-O-、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)或-C(=O)NH。
[00222]在式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,R11为L7-L10-W-G7。在进一步或备选实施方案中,W为(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团)。
[0023]在式(A)化合物的进一步或备选实施方案中,R12为L8-L9-R13,其中L8为化学键或(取代或未取代的C1-C6烷基);L9为化学键、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-或-C(O)NH;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C3-C6环烷基)。
[00224]以上所述基团的任何组合构成的各种变体均被涵盖于本文中。应明了的是,本文所提供的化合物上的取代基与取代型式可由本领域的一般技术人员选择,以提供化学性质稳定并且可以通过本领域的技术以及本文所提出的技术合成的化合物。
式(B)化合物:
[00225]式(B)化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢产物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其可拮抗或抑制FLAP并可用以治疗患有白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的病患,该症状或疾病包括但不限于哮喘、心肌梗塞、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症状。
[0026]在一方面,本文中所提供的化合物具有如下式(B)的结构:
其中,
Z选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2;
其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为H或取代或未取代的烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),且
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
R12为L3-X-L4-G1,其中,
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G1为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基。
[00227]在另一个或替代方面,本文中所提供的化合物具有如下式(B)的结构:
其中,Z选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2;其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为H或取代或未取代的烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),且G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);R12为L3-X-L4-G1,其中L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;G1为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,且各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基。
[00228]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
[00229]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的芳基。在进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的杂芳基。在进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的杂脂环族基团。在进一步或备选实施方案中,Y为-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2或-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2。
[00230]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,R6为L2-(取代或未取代的烷基)或L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或取代或未取代的烷基。
[00231]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,R11为L7-L10-W-G7。在进一步或备选实施方案中,W为(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团)。
[00232]在通式(B)化合物的进一步或备选实施方案中,R12为L3-X-L4-G1,其中L3为取代或未取代的烷基;X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;且L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。在进一步或备选实施方案中,G1为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8,或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8。在进一步或备选实施方案中,X为化学键、-O-、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)或-C(=O)NH。
[00233]以上所述基团的任何组合构成的各种变体均被涵盖于本文中。应明了的是,本文所提供的化合物上的取代基与取代型式可由本领域的一般技术人员选择,以提供化学性质稳定并且可以通过本领域的技术以及本文所提出的技术合成的化合物。
式(C)化合物:
[00234]式(C)化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性新陈代谢产物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其可拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的病患,该症状或疾病包括但不限于哮喘、心肌梗塞、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症状。
[00235]在一方面,本文所提了具有式(C)结构的化合物,如下:
其中,
Z选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2;
其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中,
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中,
L7为化学键、-C(O)、-C(O)NH、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);
L10为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),
G6为四唑基、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);且
R12为L8-L9-R13,其中L8为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C4烯基);L9为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-或-OC(O)-;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);
或R7与R12可一起形成4至8-元杂环。
[00236]在另一方面,本文中所提供的化合物具有如下式(C)的结构:
其中,Z选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2;其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,且各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-C(O)、-C(O)NH、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);L10为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),G6为四唑基、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
R12为L8-L9-R13,其中L8为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C4烯基);L9为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-或-OC(O)-;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);或R7与R12可一起形成4至8-元杂环。
[00237]在式(C)化合物的进一步或备选实施方案中,Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
[00238]在式(C)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的芳基。在进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的杂芳基。在进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的杂脂环族基团。在进一步或备选实施方案中,Y为-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2或-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2。
[00239]在式(C)化合物的进一步或备选实施方案中,R6为L2-(取代或未取代的烷基)或L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或取代或未取代的烷基。
[00240]在式(C)化合物的进一步或备选实施方案中,R7为L3-X-L4-G1;其中L3为取代或未取代的烷基;X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;且L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。在进一步或备选实施方案中,G1为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8,或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8。在进一步或备选实施方案中,X为化学键、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)或-C(=O)NH。
[00241]在通式(C)化合物的进一步或备选实施方案中,R11为L7-L10-G6,其中L7为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基),且L10为(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团)。在进一步或备选实施方案中,G6为四唑基、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O)。于进一步或备选实施方案中,L10为(取代或未取代的芳基)。在进一步或备选实施方案中,G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O)。
[00242]在式(C)化合物的进一步或备选实施方案中,L8为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基);L9为化学键、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-或-C(O)NH;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C3-C6环烷基)。
[00243]上述基团的任何组合构成的各种变体均被涵盖于本文中。应明了的是,本文中所提供的化合物上的取代基与取代型式可由本领域一般技术人员选择,以提供化学性质稳定并且可通过本领域技术以及本文所提出的技术合成的化合物。
式(D)化合物:
[00244]在另一方面为式(D)化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢产物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其可拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯依赖性症状或疾病的病人,该症状或疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症状。
[00245]在一方面,本文提供了式(D)化合物,如下:
其中,
Z选自-NR1C(O)O-、-NR1C(O)NR1-、-CR1=N-N-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2;
其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中,
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),且
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);且
R12为L8-L9-R13,其中L8为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C4烯基);L9为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-或-OC(O)-;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);
或R7与R12可一起形成4至8-元杂环。
[00246]在进一步或另一方面,本文提供了式(D)化合物,如下:
其中,Z选自-NR1C(O)O-、-NR1C(O)NR1-、-CR1=N-N-,其中各R1独立为H、CF3或任选被取代的低级烷基;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2;其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,且各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),且G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
R12为L8-L9-R13,其中L8为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C4烯基);L9为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-或-OC(O)-;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);或R7与R12可一起形成4至8-元杂环。
[00247]在式(D)化合物的进一步或备选实施方案中,Z为-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-或-CH=N-N-。
[00248]在式(D)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的芳基。在进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的杂芳基。在进一步或备选实施方案中,Y为-L1-取代或未取代的杂脂环族基团。在进一步或备选实施方案中,Y为-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2或-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2。
[00249]在式(D)化合物的进一步或备选实施方案中,R6为L2-(取代或未取代的烷基)或L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或取代或未取代的烷基。
[00250]在式(D)化合物的进一步或备选实施方案中,R7为L3-X-L4-G1;其中L3为取代或未取代的烷基;X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;且L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。在进一步或备选实施方案中,G1为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8,或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8。在进一步或备选实施方案中,X为化学键、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-O-N=CH、-CH=N-O、-NHC(=O)或-C(=O)NH。
[00251]在式(D)化合物的进一步或备选实施方案中,R11为L7-L10-G6,其中L7为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基),且L10为(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团)。在进一步或备选实施方案中,G6为四唑基、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O)。在进一步或备选实施方案中,L10为(取代或未取代的芳基)。在进一步或备选实施方案中,G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O)。
[00252]在式(D)化合物的进一步或备选实施方案中,L8为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基);L9为化学键、-O-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2、-NH-、-C(O)-、-(CH2)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)-或-C(O)NH;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C3-C6环烷基)。
[00253]以上所述基团的任何组合构成的各种变体均被涵盖于本文中。应明了的是,本文所提供的化合物上的取代基与取代型式可由本领域的一般技术人员选择,以提供化学性质稳定并且可以通过本领域的技术以及本文所提出的技术合成的化合物。
式(F)化合物:
[00254]式(F)化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢产物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其可拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的病人,该症状或疾病包括但不限于哮喘、心肌梗塞、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症状。
[00255]在一方面,本文提供了式(F)化合物,如下:
其中,
Z选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]m、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2n]、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2;
其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为H或取代或未取代的烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);且
R12为L8-L9-R13,其中L8为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C4烯基);L9为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-或-OC(O)-;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团)。
[00256]在进一步或另一方面,本文所提供了式(F)化合物,如下:
其中,Z选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2;其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为H或取代或未取代的烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),且
R12为L8-L9-R13,其中L8为化学键、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C4烯基);L9为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-或-OC(O)-;R13为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团)。
[00257]在式(F)化合物的进一步或备选实施方案中,R7为取代的烷基。
[00257]在式(F)化合物的进一步或备选实施方案中,R7为经单取代的烷基。
[00258]在式(F)化合物的进一步或备选实施方案中,R7为经双取代的烷基。
[00259]在式(F)化合物的进一步或备选实施方案中,在R7上的取代基选自OH、C1-C6烷氧基、C(O)OH、C(O)O(C1-C6烷基)。
[00260]以上所述基团的任何组合构成的各种变体均被涵盖于本文中。应明了的是,本文所提供的化合物上的取代基与取代型式可由本领域的一般技术人员选择,以提供化学性质稳定并且可以通过本领域的技术以及本文所提出的技术合成的化合物。
式(H)化合物:
[00262]在另一方面为式(H)化合物,其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用新陈代谢产物、药学上可接受的前体药物及药学上可接受的溶剂合物,其可拮抗或抑制FLAP,且可用以治疗患有白三烯依赖性症状或疾病的病人,该症状或疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性、鼻炎、关节炎、过敏反应、牛皮癣、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、内毒素休克、增生病症及炎性症状。
[00263]在一方面,本文提供了式(H)化合物,如下:
其中,
Z选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L1-(取代或未取代的芳基);
其中L1为-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH或NR4bC(=O)NR4b;
其中在Y或Z上的各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-NH、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
各R4b独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的苯甲基;取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中,
L3为化学键或取代或未取代的烷基;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键或取代或未取代的烷基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R9独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为化学键、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);且
R12为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)。
[00264]在进一步或另一方面,本文提供了式(H)化合物,如下:
其中,
Z选自N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2或-NR2S(O)2-,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合而形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L1-(取代或未取代的芳基);
其中L1为-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH或NR4bC(=O)NR4b;
其中在Y或Z上的各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-NH、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;
其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
各R4b独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的苯甲基;取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中,
L3为化学键或取代或未取代的烷基;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键或取代或未取代的烷基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G1为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(取代或未取代的C1-C6烷基)、-L6-(取代或未取代的C2-C6烯基)、-L6-(取代或未取代的杂芳基)或-L6-(取代或未取代的芳基),其中L6为化学键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-或-C(O)NH;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8,或-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为化学键、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);且R12为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基)。
[00265]在式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。在式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,Y为-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L1-(取代或未取代的芳基)。在通式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基固)或(取代或未取代的杂芳基)。
[00266]在式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,R11为L7-L10-G6;且L7为化学键。在式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,R6为L2-(取代或未取代的烷基)或L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或取代或未取代的烷基。在式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,L3为化学键。
[00267]在式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,G1为四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8。在式(H)化合物的进一步或备选实施方案中,X为化学键、-O-、-CR9(OR9)、S、-S(O)、-S(O)2、-NR8、-NHC(=O)、芳基或-C(=O)NH。
[00268]对于任一所有实施方案(例如式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)和式(H)),取代基选自备选基团列表中。例如,在一项实施方案中,Y的杂脂环族基团选自喹嗪、二噁英、哌啶、吗啉、噻嗪、四氢吡啶、哌嗪、氧杂氮杂环己酮(oxazinanone)、二氢吡咯、二氢咪唑、四氢呋喃、二氢噁唑、环氧乙烷、吡咯烷、吡唑烷、二氢噻吩酮(dihydrothiophenone)、咪唑啉酮、吡咯烷酮、二氢呋喃酮、氧杂戊环酮、四氢噻唑、哌啶酮、四氢萘啶(tetrahydronaphyridine)、四氢喹啉、四氢噻吩及氮杂
[00269]在进一步实施方案中,Y的杂脂环族基团选自下列结构:
仅举例言的,Y的杂脂环族基团选自
[00270]在进一步或备选实施方案中,″G″基团(例如G1、G2、G4、G5、G6、G7)为任何用以该分子的物理与生物学性质的基团。通过使用可调节该分子的酸度、碱度、亲脂性、溶解度及其它物理性质的基团达到这种调节/修饰。通过这种修饰对″G″进行调节的物理与生物学性质,仅举例而言,包括溶解度、活体内吸收和活体内新陈代谢。此外,活体内新陈代谢作用,仅举例而言,包括控制活体内PK性质、靶位外活性,与cypP450的相互作用、药物-药物相互作用等相关的潜在毒性。再者,对″G″的修饰可调节化合物的活体内功效,其方式为,举例而言,调节专一性与非专一性蛋白质结合至血浆蛋白质与脂类及活体内组织分布。此外,这种对″G″的调节/修饰可设计对5-脂氧合酶活化蛋白而不是其他蛋白具有选择性的化合物。
[00271]在进一步或备选实施方案中,″G″为L20-Q,其中L20为可酶解的连结子,且Q为药物或亲和力部份基团。在进一步或备选实施方案中,所述药物,仅举例而言,包括白三烯受体拮抗剂与消炎药。在进一步或备选实施方案中,白三烯受体拮抗剂包括但不限于CysLT1/CysLT2双拮抗剂与CysLT1拮抗剂。在进一步或备选实施方案中,亲和力部份基团允许位置专一性结合,且包括但不限于抗体、抗体片段、DNA、RNA、siRNA及配体。
[00272]以上所述基团的任何组合构成的各种变体均被涵盖于本文中。应明了的是,本文所提供的化合物上的取代基与取代型式可由本领域的一般技术人员选择,以提供化学性质稳定并且可以通过本领域的技术以及本文所提出的技术合成的化合物。
[00273]式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)及式(H)的进一步实施方案包括但不限于图8-11和表1-5中所示的化合物。
表1.非芳族R1取代基与R2氯/溴取代基
化合物# | R1 | R2 | R4 | M+H |
1-1 | 2-乙酰胺 | Cl | H | 503 |
1-2 | (S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基乙基 | Cl | H | 687(M+Na) |
化合物# | R1 | R2 | R4 | M+H |
1-3 | (R)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基乙基 | Cl | H | 687(M+Na) |
1-4 | (S)-2-氨基-2-苯基乙基 | Cl | H | 565 |
1-5 | (R)-2-氨基-2-苯基乙基 | Cl | H | 565 |
1-6 | (S)-2-乙酰氨基-2-苯基乙基 | Cl | H | 607,629(M+Na) |
1-7 | (R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙基 | Cl | H | 607,629(M+Na) |
1-8 | 2-[N-(3-N-叔-丁氧羰基氨基丙基)]乙酰胺 | Cl | H | 682(M+Na) |
1-9 | 2-[N-(3-氨基丙基)]乙酰胺 | Cl | H | 560 |
1-10 | 2-(4′-氟基)苯乙酮- | Cl | H | 582 |
1-11 | 2-(4-氟苯基)-2-羟乙基 | Cl | H | 584 |
1-12 | 2-(4′-氟基)苯乙酮剂 | Cl | H | 597 |
1-13 | 2-(4′-氟基)苯乙酮剂甲基醚 | Cl | H | 611,633(M+Na) |
1-14 | 2-乙酰胺 | Cl | Et | 531 |
1-15 | 氰基甲基 | Cl | Et | 514 |
1-16 | 2-(N-苯甲基)乙酰胺 | Br | Et | 667 |
1-17 | 2-醋酸 | 2-噻唑基 | H | 553 |
1-18 | 2-羟丙-1-基 | 2-噻唑基 | H | 553 |
1-19 | 2-乙酰胺 | 2-噻唑基 | H | 553 |
1-20 | 2-甲基-2-丙酰胺 | 2-噻唑基 | H | 580 |
1-21 | 2-(2,2-二甲基)醋酸 | 2-噻唑基 | H | 581 |
化合物# | R1 | R2 | R4 | M+H |
1-22 | 2-甲氧基丙-1-基 | 2-甲氧基吡啶-5-基 | H | 591 |
1-23 | 2-羟丙-1-基 | 2-甲氧基吡啶-5-基 | H | 577 |
1-24 | 2-羟基-2-甲基丙-1-基 | 2-甲氧基吡啶-5-基 | H | 591 |
1-25 | 3,3-二甲基-2-羟基丁-1-基 | 2-甲氧基吡啶-5-基 | H | 620 |
1-26 | 2-(4-氟苯基)-2-羟乙基 | 2-甲氧基吡啶-5-基 | H | 657 |
1-27 | 2-乙酰胺 | 2-噻唑基 | Et | 580 |
表2.非杂芳基吲哚叔醇类
化合物# | R1 | R2 | M+H |
2-1 | 2-乙酰胺 | 4-氯苯甲基 | 475 |
2-2 | 2-乙酰胺 | 吡啶-4-基甲基 | 442 |
2-3 | 2-乙酰胺 | 4-氰基苯甲基 | 466 |
2-4 | 2-乙酰胺 | 4-碘基苯甲基 | 567 |
2-5 | 2-乙酰胺 | 环丙基甲基 | 405 |
2-6 | N,N-二乙基-2-乙酰胺 | 4-氯苯甲苯甲基 | 545 |
2-7 | N-(4-氟苯基)-2-乙酰胺 | 吡啶-4-基甲基 | 536 |
2-8 | N-(4-氯苯甲基)-N-(吡啶-3-基)-2-乙酰胺 | 4-氯苯甲基 | 676 |
化合物# | R1 | R2 | M+H |
2-9 | N-(环丙基)-2-乙酰胺 | 吡啶-4-基甲基 | 482 |
2-10 | N-(4-碘苯甲基)-2-乙酰胺 | 4-碘-苯甲苯甲基 | 783 |
2-11 | 2-乙酰胺 | 4-(吡啶-3-基)苯甲基 | 519 |
2-12 | 羧甲基 | 4-氯苯甲基 | 476 |
2-13 | 2-(乙氧羰基甲基) | 4-氯苯甲基 | 504 |
2-14 | 2-羟基-2-甲丙-1-基 | 4-氯苯甲基 | 490 |
2-15 | 2-羟基-丙-1-基 | 4-氯苯甲基 | 476 |
2-16 | 2-羰基丙基 | 4-氯苯甲基 | 474 |
表3.酸置换
化合物# | R1 | R4 | M+H |
3-1 | 2-丙基 | C(O)NH(CH2)2NMe2 | 542 |
3-2 | 喹啉-2-基甲氧基 | 2-氨基-(1,3,4-噁二唑-4-基) | 626 |
3-3 | 喹啉-2-基甲氧基 | C(O)NH-噁唑-2-基 | 669 |
3-4 | 喹啉-2-基甲氧基 | C(O)NHC(O)NH2 | 614 |
3-5 | 喹啉-2-基甲氧基 | 5-甲基-(1,2,4-噁二唑-3-基) | 625 |
3-6 | 喹啉-2-基甲氧基 | C(=O)NH-吡啶-3-基 | 662 |
3-7 | 喹啉-2-基甲氧基 | C(=O)NH-嘧啶-3-基 | 663 |
表4.烷基C-2侧链
化合物# | R1 | R2 | R3 | R4 | M+H |
4-1 | 丙-2-基 | CO2H | 丙-2-基 | 2-甲基丙-1-基 | 392 |
4-2 | 丙-2-基 | 2-羟基-乙基-氨基羰基 | 丙-2-基 | 2-甲基丙-1-基 | 435 |
4-3 | 丙-2-基 | 2-二甲氨基-乙基-氨基羰基 | 丙-2-基 | 2-甲基丙-1-基 | 462 |
4-4 | 吡啶-2-基甲氧基 | CO2H | 2-甲基-2-丙基硫基 | 2,2-二甲基丙-1-基 | 517 |
4-5 | 吡啶-2-基甲氧基 | CO2Me | 2-甲基-2-丙基硫基 | 2,2-二甲基丙-1-基 | 531 |
4-6 | 吡啶-2-基甲氧基 | CO2H | H | 2,2-二甲基丙-1-基 | 429 |
4-7 | 吡啶-2-基甲氧基 | 2-二甲氨基-乙基-氨基羰基 | 2-甲基-2-丙基硫基 | 2,2-二甲基丙-1-基 | 见实验 |
表5.杂芳基吲哚叔醇类
化合物# | R2 | M+H |
5-1 | 甲基 | 399 |
5-2 | N-乙酰基氮杂环丁烷-3-基甲基 | 496 |
5-3 | 环丙基甲基 | 439 |
5-4 | 环丁基-甲基 | 453 |
5-5 | 4-(N-环丙基NHC(=O))苯甲基 | 559 |
5-6 | 4-(2-羟基-乙基-氨基羰基)苯甲基 | 562 |
5-7 | 2-乙酰胺 | 442 |
[00274]一方面本文提供了选自一下的一种化合物:
3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-1);3-[5-((S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-2);3-[5-((R)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-3);3-[5-((R)-2-氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-4);3-[5-((S)-2-氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-5);3-[5-((R)-2-乙酰氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-6);3-[5-((S)-2-乙酰氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-7);3-[5-[(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-8);3-[5-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-9);3-{3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-10);3-{3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)-2-羟基-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-11);3-(3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-{2-(4-氟苯基)-2-[(Z)-羟亚氨基]-乙氧基}-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-12);3-(3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-{2-(4-氟苯基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]-乙氧基}-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-3);3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-14);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-15);3-[5-(苯甲基氨基甲酰基-甲氧基)-1-(4-溴-苯甲基)-3-叔-丁基硫基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-16);3-[3-叔-丁基硫基-5-羧基甲氧基-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-17);3-[3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-丙氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-18);3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-19);3-[3-叔-丁基硫基-5-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-20);3-[3-叔-丁基硫基-5-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-21);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-甲氧基-丙氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-22);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-丙氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-23);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-24);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-25);3-{3-叔-丁基硫基-5-[2-(4-氟苯基)-2-羟基-乙氧基]-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-26);3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-27);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-1);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-2);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氰基-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-3);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(4-碘-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-4);2-[3-叔-丁基硫基-1-环丙基甲基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-5);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-N,N-二乙基-乙酰胺(化合物2-6);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-氟苯基)-乙酰胺(化合物2-7);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-氯-苯甲基)-N-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物2-8);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-N-环丙基-乙酰胺(化合物2-9);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(4-碘-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-碘-苯甲基)-乙酰胺(化合物2-10);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(4-吡啶-3-基-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-11);[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-醋酸(化合物2-12);[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-醋酸乙酯(化合物2-13);1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物2-14);1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(2-羟基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物2-15);1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙-2-酮(化合物2-16);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物3-1);5-{2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-1,1-二甲基-乙基}-[1,3,4]噁二唑-2-基胺(化合物3-2);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(化合物3-3);N-{3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酰基}-甲酰胺(化合物3-4);2-{3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-[2-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丙基]-1H-吲哚-5-基氧基甲基}-喹啉(化合物3-5);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物3-6);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(化合物3-7);4-(2-异丁基-3,5-二异丙基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸(化合物4-1);N-(2-羟基-乙基)-4-(2-异丁基-3,5-二异丙基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物4-2);N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(2-异丁基-3,5-二异丙基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物4-3);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸(化合物4-4);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸甲酯(化合物4-5);4-[2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸(化合物4-6);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺(化合物4-7);1-[3-叔-丁基硫基-1-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物5-1);1-{3-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮(化合物5-2);1-[3-叔-丁基硫基-1-环丙基甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物5-3);1-[3-叔-丁基硫基-1-环丁基甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物5-4);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-N-环丙基-苯甲酰胺(化合物5-5);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(化合物5-6);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰胺(化合物5-7)。
化合物的合成
[00275]先前段落中所述的式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)及式(H)化合物,可使用本领域技术人员熟知的标准合成技术,或使用此项技术中已知的方法,并用本文所述的方法合成。此外,本文所提出的溶剂、温度及其它反应条件可根据本领域技术人员而改变。
[00276]本文所述用于化合物合成的起始物质可人工合成或从商业来源获得,例如但不限于Aldrich化学公司(Milwaukee,Wis.)或Sigma化学公司(St.Louis,Mo.)。本文中所述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物,可使用本领域技术人员已知的技术和物质合成,例如在March,高等有机化学,第4版,(Wiley 1992);Carey与Sundberg,高等有机化学,第4版,第A与B卷(Plenum 2000,2001),及Green与Wuts,有机合成的保护基,第3版,(Wiley1999)中所述内容(其全部以完整形式并于本文以供参比)。制备本文所公开化合物的一般方法可衍生自此领域中的已知反应,且可利用适当试剂和条件作修改此反应,此被技术熟练人员认可,以引进如本文所提供化学式中的各种部份基团。可利用下述合成方法作为指引。
由亲电子剂与亲核剂反应形成共价键
[00277]可使用各种亲电子剂或亲核剂修饰本文中所述化合物以形成新官能基或取代基。表6,标题为″共价键及其前体的实例″,列出了共价键和前体官能团的经选择实例,其可产生并可作为针对可采用的各种亲电子剂与亲核剂组合的指引使用。前体官能团为分为亲电子性基团与亲核性基团显示。
表6:共价键及其前体的实例
共价键产物 | 亲电子剂 | 亲核剂 |
羧酰胺类 | 活化酯类 | 胺类/苯胺类 |
羧酰胺类 | 酰基叠氮化物 | 胺类/苯胺类 |
羧酰胺类 | 酰基卤化物 | 胺类/苯胺类 |
酯类 | 酰基卤化物 | 醇类/酚类 |
酯类 | 酰基腈类 | 醇类/酚类 |
羧酰胺类 | 酰基腈类 | 胺类/苯胺类 |
亚胺类 | 醛类 | 胺类/苯胺类 |
腙类 | 醛类或酮类 | 肼类 |
肟类 | 醛类或酮类 | 羟基胺类 |
烷基胺类 | 烷基卤化物 | 胺类/苯胺类 |
酯类 | 烷基卤化物 | 羧酸类 |
硫醚 | 烷基卤化物 | 硫醇类 |
醚类 | 烷基卤化物 | 醇类/酚类 |
硫醚类 | 烷基磺酸酯类 | 硫醇类 |
酯类 | 烷基磺酸酯类 | 羧酸类 |
醚类 | 烷基磺酸酯类 | 醇类/酚类 |
酯类 | 酐类 | 醇类/酚类 |
羧酰胺类 | 酐类 | 胺类/苯胺类 |
硫酚类 | 芳基卤化物 | 硫醇类 |
芳基胺类 | 芳基卤化物 | 胺类 |
硫醚类 | Azindines | 硫醇类 |
硼酸酯类 | 硼酸盐 | 二醇类 |
羧酰胺类 | 羧酸类 | 胺类/苯胺类 |
酯类 | 羧酸类 | 醇类 |
肼类 | 酰肼类 | 羧酸类 |
N-酰基脲类或酐类 | 碳化二亚胺类 | 羧酸类 |
酯类 | 重氮基烷类 | 羧酸类 |
硫醚类 | 环氧化物 | 硫醇类 |
硫醚类 | 卤基乙酰胺类 | 硫醇类 |
胺三嗪类 | 卤基三嗪类 | 胺类/苯胺类 |
三吖嗪基醚类 | 卤基三嗪类 | 醇类/酚类 |
脒类 | 酰亚氨基酯类 | 胺类/苯胺类 |
脲类 | 异氰酸酯类 | 胺类/苯胺类 |
氨基甲酸酯类 | 异氰酸酯类 | 醇类/酚类 |
硫脲类 | 异硫氰酸酯类 | 胺类/苯胺类 |
硫醚类 | 顺丁烯二酰亚胺类 | 硫醇类 |
亚磷酸酯类 | 亚磷酰胺 | 醇类 |
硅烷基醚类 | 硅烷基卤化物 | 醇类 |
烷基胺类 | 磺酸酯类 | 胺类/苯胺类 |
硫醚类 | 磺酸酯类 | 硫醇类 |
酯类 | 磺酸酯类 | 羧酸类 |
醚类 | 磺酸酯类 | 醇类 |
磺酰胺类 | 磺酰基卤化物 | 胺类/苯胺类 |
磺酸酯类 | 磺酰基卤化物 | 酚类/醇类 |
保护基的用途
[00278]在所述反应中,保护反应性官能团可能是必需的,例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基,当这些基团为最终产物所需要时,以避免其不期望的参与反应。保护基为用以阻断一些或全部反应性部份并防止这种基团参与化学反应直至保护基被去除。优选通过不同的方法去除保护基。在完全不同的反应条件裂解的保护基具备差别移除的要求。可通过酸解、碱解及氢解作用去除保护基除。一些基团例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔-丁基二甲基硅烷基是酸不稳定的并可在以Cbz基团(可由氢解作用去除)与Fmoc基团(碱不稳定)保护的氨基存在下用以保护羧基与羟基反应性部份。羧酸与羟基反应性部份可以在胺类存在下(该胺类可被酸不稳定基团例如氨基甲酸叔-丁酯阻断或被对酸和碱菌稳定但是可通过水解方式去除的氨基甲酸酯类阻断)被碱不稳定基团阻断,例如但不限于甲基、乙基和乙酰基。
[00279]羧酸与羟基反应性部份也可被由水解方式可移除的保护基阻断,例如苯甲基,而能够与酸类氢化学键合的氨基可被碱不稳定基团例如Fmoc阻断。羧酸反应性部份可通过转化如本文所举例的成单纯酯化合物而被保护,或其可被由氧化方式可移除的保护基阻断,例如2,4-二甲氧基苯甲基,而共存氨基可被对氟化物不稳定的硅烷基氨基甲酸酯类阻断。
[00280]烯丙基阻断基团可用于酸-和碱-保护基存在下,因为前者是稳定的并且可接着被金属或π-酸触媒去除。例如,被烯丙基阻断的羧酸可在酸不稳定的氨基甲酸叔-丁酯或碱不稳定的醋酸盐胺保护基存在下通过Pd0-催化的反应去除保护。保护基的另一种形式为可连接化合物或中间物的树脂,。只要残基被连接至树脂,该官能团即被阻断且不能反应。一旦丛树脂释放,官能团即可用以反应。
[00281]典型的阻断/保护基可选自:
[00282]其它保护基及可应用于产生保护基及其去除技术的详细说明均在Greene与Wuts,有机合成的保护基,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999,和Kocienski,保护基,Thieme Verlag,New York,NY,1994中被描述,其均以全文并于本文供参比。
[00283]可使用标准文献步骤制备含有吲哚的化合物,例如Katritzky,″杂环化学手册″Pergamon出版社,Oxford,1986;Pindur等人,J.Heterocyclic Chem.,第25卷,1,1987,及Robinson″Fisher吲哚合成″,John Wiley&Sons,Chichester,New York,1982中所述内容,其每一个均以全文并于本文供参比。
[00284]针对本文所述的吲哚化合物的合成途径的非限制性实例如图1中所示的反应方案I所显示,其中可使用标准操作法将4-取代苯胺(I-1)转化成其相应的肼(I-2)。肼(I-2)与经适当取代的酮(I-3)在标准Fisher-吲哚化作用条件下的反应可产生吲哚(I-4)。吲哚(I-6)为(I-4)与苯甲基卤化物(I-5)(或甲苯磺酸盐(OTs)或甲烷磺酸盐(OMs))在溶剂例如四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)中在碱例如NaH存在下的N-烷基化作用生成。当吲哚环上的5-取代基为甲氧基(例如Z为MeO)时,可在溶剂中,例如CH2Cl2,在标准条件下去除甲基,例如使用BBr3,而提供给酚(I-7)。可使用亲电子剂(YX)将该酚烷基化以提供烷基化产物(I-8)。或者,当吲哚环上的5-取代基为例如卤化物或三氟甲烷磺酸盐(OTf;I-7)时,可使用有机化学领域技术人员熟知的标准金属介导的偶合反应使其与多种试剂偶合以提供结构(I-6)的备选化合物。在由Abel,Stone和Wilkinson编著的综合有机金属化学II,第12卷,Pergamon,中描述了这种化学。
可使用标准化学步骤进一步修饰吲哚(I-6)的Z取代基。此外,当R7或R6为溴或碘时,使用有机合成领域技术技术人员熟知的步骤标准交叉偶合反应可引入多种官能基。再者,当R7为H时,在某些条件下可使用强碱例如nBuLi以区域选择性方式锂化,然后使该阴离子与亲电子剂缩合以在C-2上引入取代基(见Hasan等人,J.Org.Chem.,46,157-164,1981)。
[00285]针对本文中所述化合物的合成途径的另一个非限制性实例入图2的反应方案II显示。丛肼I-2开始,使用上述条件与苯甲基卤化物(或甲苯磺酸盐或甲烷磺酸盐;I-5)的N-烷基化作用可提供肼衍生物(II-1)。使用标准Fisher吲哚化作用条件与经适当取代的酮(I-3)反应可提供吲哚(I-6)。
[00286]针对本文中所述化合物的合成途径的另一个非限制性实例如图2的反应方案III所示,其中可使用上述步骤直接制成3-H-吲哚(III-1),或者从3-硫基吲哚通过在例如CH2Cl2的溶剂中处理潮湿AlCl3制备。可使用多种反应与步骤达到在3-位上的官能团化作用以引入广范围的取代基。仅举例而言,在路易斯酸例如AlCl3存在下使用酰氯(或酐)的酰化作用可引入酰基(I-6;R6=C(O)R′),见Murakami等人Heterocycles,v14,1939-1941,1980,和其中所引用的参比。从(III-1)开始,仅举例言的,使用适当溶剂中的次磺酸氯化物可制备一般结构(III-2)的化合物,其中R6为SR″(Raban,J.Org.Chem.,v45,1688,1980)。可使用吲哚(III-3)的类似化学,或者,可在碱例如NaH存在下,在DMF中使用二芳基二硫化物产生(III-4)(Atkinson等人,合成,480-481,1988)。缺电子烯烃与3-H吲哚(III-1)或(III-3)在路易斯酸(例如Yb(OTf)3.3H2O)存在下的反应可安装一般结构(III-2)或(III-4)的3-烷基取代基(其中R6为取代的烷基;见Harrington与Kerr,Synlett,1047-1048,1996)。或者,吲哚(III-3)可与苯甲基衍生物(I-5)在温热的DMF中反应产生(III-4),其中R6为取代的苯甲基(Jacobs等人,J.Med.Chem.,v36,394-409,1993)。
吲哚与吲哚型化合物的进一步合成
[00287]针对本文中所述化合物的吲哚或类吲哚骨架的合成策略的其它非限制性实例包括对吲哚的各种合成的修饰,包括但不限于;Batcho-Leimgruber吲哚合成、Reissert吲哚合成、Hegedus吲哚合成、Fukuyama吲哚合成、Sugasawa吲哚合成、Bischler吲哚合成、Gassman吲哚合成、Fischer吲哚合成、Japp-Klingemann吲哚合成、Buchwald吲哚合成、Larock吲哚合成、Bartoli吲哚合成、Castro吲哚合成、Hemetsberger吲哚合成、Mori-Ban吲哚合成、Madelung吲哚合成、Nenitzescu吲哚合成和其它无名称的反应。这种合成方法的非限制性实例如于图3-7中所示。
化合物的其它形式
[00288]式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)和式(H)化合物可被制成药学上可接受的酸加成盐(其为一种类型的药学上可接受的),其方式是使该化合物的自由态碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应,包括但不限于无机酸类,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等;和有机酸类,例如醋酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、对-甲苯磺酸、酒石酸、三氟醋酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-压磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸及粘康酸。
[00289]或者,式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)及式(H)化合物可被制成药学上可接受的碱加成盐(其为一种类型的药学上可接受的盐),其方式是使该化合物的自由态酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应,包括但不限于有机碱,例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡萄糖胺等,和无机碱,例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
[00290]当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子置换,例如碱金属离子、碱土离子或铝离子,或与有机碱配位时式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)及式(H)化合物可被制成药学上可接受的盐。此外,可使用起始物质或中间物的盐制备所公开化合物的盐。
[00291]应明了的是,药学上可接受盐包括其溶剂加成形式或结晶形式,特别是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量的溶剂量,并可在与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的结晶化作用中形成。当溶剂为水时可形成水合物,或当溶剂为醇时可形成醇化物。本文中所述化合物的溶剂合物可根据本文所述方法方便地制备或形成。仅举例而言,可使有机溶剂,包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇,从含水/有机溶剂混合物中通过结晶制备本文中所提供化合物的水合物。此外,本文中所提供的化合物可以未溶剂化和溶剂化的形式存在。一般而言,对本文中所提供化合物与方法的目的而言,溶剂化形式为被认为相当于未溶剂合形式。
[00292]本文中所述化合物可呈现各种形式,包括但不限于非结晶形式、经研磨形式及毫微-微粒子形式。此外,本文中所述化合物包括结晶形式,也称做多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图型、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学与电性质、稳定性和溶解度。各种因素例如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度均可造成单晶形式占优势。
[00293]未氧化形式的式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)及式(H)化合物可从式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)和/或式(H)化合物的N-氧化物制备,其方式是在0℃至80℃下在适当的惰性有机溶剂中,例如但不限于乙腈、乙醇、液体二噁烷等,用还原剂处理,例如但不限于硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等,。
[00294]本文中所述化合物可被制成前体药物。前体药物通常为药物前提,在被给予病人并接着被吸收后,其通过某些过程例如通过代谢途径的转化被转化成活性或更具活性的物质。一些前体药物具有存在于前体药物上的化学基团,该基团使药物的活性较低和/或使药物具有溶解度或某种其它性质。一旦该化学基团与前体药物分裂和/或被修饰即产生活性药物。前体药物经常是有用的,因在一些情况下它们可能比母体药物更易于给药。例如它们可通过口服给药生物可利用,而其母体药物则不能。前体药物的药物组合物也可能比母体药物具有更好的溶解度。
[00295]前体药物可被设计成可逆的药物衍生物,可作为修饰剂以加强药物运输至靶点特异性组织。迄今为止,前体药物的设计已增加了治疗化合物的有效水溶解度以定位水为主要溶剂的区域。见例如Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995);McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994);Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992);J.Larsen与H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987);J.Larsen等人,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988);Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975);T.Higuchi和V.Stella,前体药物作为新的给药系统,A.C.S.论文集第14卷;以及Edward B.Roche,药物设计中的生物可逆载剂,美国药物协会与Pergamon出版社,1987,全部均以其全文并于本文。
[00296]此外,本文中所述化合物的前体药物衍生物可通过本领域技术人员已知的方法制备(例如,进一步细节可见Saulnier等人,(1994),Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985页)。仅举例而言,适当的前体药物可通过本文所述的未经衍生化的化合物与适当的氨基甲酰基化剂反应而制备,例如但不限于碳氯酸1,1-酰氧基烷酯、碳酸对-硝基苯酯等。本文所述化合物的前体药物形式,其中该前体药物在体内经生物代谢产生如本文所提出的衍生物也包含在权力要求内。事实上,一些本文所述的化合物可做为另一种衍生物或活性化合物的前体药物。
[00297]在式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)及式(H)化合物的芳环部份上的位置可易于接受各种代谢反应,因此在芳环结构上并入适当的取代基,仅举例而言,例如卤素,可减少、降至最低或排除此代谢途径。
[00298]本文中所述的化合物可用同位素(例如使用放射性同性素)或其它方式标记,包括但不限于使用发色团或荧光基团、生物发光标记或化学发光标记。本文中所述化合物可具有一或多个立体中心并且各中心可以R或S构象存在。本文所提出的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体及差向立体异构体,以及其适当的混合物。本文中所述化合物可被制成其单独的立体异构物,其方式是使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物,分离该非对映异构物并回收光学纯的对映异构物。虽然对映异构物的拆分可使用本文中所述化合物的共价非对映异构体衍生物进行,但优选可解离复合物(例如结晶性非对映异构体盐)。非对映异构物具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且可以容易地利用这些相异性将其分离。可通过手性层析或优选通过基于溶解度差异为的分离/解析技术分离非对映异构体。然后通过任何不会造成消旋作用的实用方法与拆分剂一起回收光学纯对映异构物。更详细的关于可应用于将化合物立体异构体从其外消旋混合物拆分物的技术的描述可见JeanJacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,″对映异构物、外消旋物及拆分″,John Wiley&Sons公司,1981,以其全文并于本文供参比。
[00299]此外,本文中所提供的化合物和方法可以几何异构物存在。本文中所提供的化合物和方法包括所有顺式、反式、同侧、对侧、反式(entgegen)(E)和顺式(zusammen)(Z)异构体,以及其适当的混合物。在一些情况下,化合物可以互变异构体存在。本文的化合物与方法提供了所有被包含在本文所述化学式中的互变异构体。在本文中所提供的化合物与方法的其它实施方案中,由单一制备步骤、组合或相互转化所形成的对映异构物和/或非对映异构物的混合物也可用于本文中所述的应用。
给药途径
[00300]适当给药途径包括但不限于静脉内、口腔、直肠、气雾剂剂、非肠道、眼部、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻及局部给药。此外,仅举例而言,非肠道给药包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接室内、腹膜腔内、淋巴内及鼻内注射。
[00301]或者可以通过局部而非全身方式给予此化合物,例如经直接注射化合物至器官中,经常使用积贮制剂或控释剂制剂。这种长期作用制剂可通过植入(例如皮下方式或肌内方式)或肌内注射给药。再者,也可以通过靶向给药系统给予此药物,例如使用器官专一性抗体涂覆的微脂粒。微脂粒将靶向器官并且选择性地被其吸收。此外,可以快速释放制剂、延长释放制剂或中间体释放形式提供药物。
药物组合物/制剂
[00302]可使用一或多种生理学上可接受的载体将药物组合物配制成普通形式,这些载体包含赋形剂与辅助剂,其有助于将活性化合物加工处理成为可以药学方式使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。任何已知技术、载体和赋形剂可按适当地并如此项技术中所明了的方式使用。本文中所述药物组合物的摘要可见例如Remington:制药科学与实务,第十九版(Easton,Pa.:Mack出版公司,1995);Hoover,John E.,Remington氏药物科学,Mack出版公司,Easton,Pennsylvania,1975;
Liberman,H.A与Lachman,L.,编着,药物剂型,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;和药物剂型与给药系统,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999),以其全文并于本文供参比。
[00303]本文提供了药物组合物,其包括本文中所述的化合物及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。此外,本文所述化合物可以药物组合物给予,其中将本文中所述化合物与其它活性成份混合,如同在组合疗法中的情况。
[00304]本文中使用的药物组合物指任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与其它化学成份的混合物,例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物有助于将化合物给予生物体。在实施本文所提供的治疗或使用方法时,以药物组合物的形式给予患有疾病或病症的哺乳动物治疗有效量的本文中所提供的任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物。哺乳动物优选人类。治疗有效量可依据疾病的严重性、病人的年龄和相对健康情况、所使用化合物的功效及其它因素而发生变化。化合物可单独使用,或与一或多种治疗药物联合作为混合物的成份使用。
[00305]对于静脉内注射,可将本文所述的化合物配制于水溶液中,优选生理学上可相容的缓冲液,例如Hank氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。对经粘膜给药而言,将适用于于被渗透屏障的渗透剂应用于该制剂。这种渗透剂是本技术领域已知的。对于其它非肠道注射,适当的制剂可包括水性或非水性溶液,优选使用生理学上可兼容的缓冲剂或赋形剂。这种赋形剂为本技术领域已知的。
[00306]对于口服给药,可容易地通过将活性化合物与本技术领域已知的药学上可接受的载体或赋形剂混合配制本文所述化合物。这种载体可使本文所述化合物被配制成片剂、粉末、丸剂、糖衣锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等,供接受治疗的病人口服。
[00307]供口服使用的药物制剂可以下述方式获得,将一中或多种固体赋形剂与一或多种本文所述的化合物混合,如果需要的化在添加适当辅助剂后任选将所形成的混合物研磨并处理成颗粒混合物以获得片剂或糖衣锭片芯。适当的赋形剂尤其为填料,例如糖类,包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制剂,例如:玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍树胶、甲基纤维素、微晶性纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠;或其它,例如:聚乙烯基吡咯烷酮(PVP或聚乙烯吡咯酮(povidone))或磷酸钙。如果需要的话可添加崩解剂,例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂;或海藻酸或其盐,例如海藻酸钠。
[00308]糖衣锭片芯具有适当的包衣。为达到此目的,可使用浓糖溶液,其任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素添加至片剂或糖衣锭包衣中以供识别或特征化活性化合物剂量的不同组合。
[00309]可以口服方式使用的药物制剂包括由明胶制成的推送配合胶囊,以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软性密封胶囊。推送配合胶囊可含有与填充剂混合的活性成份,该填充剂例如乳糖,粘合剂,例如淀粉和/或润滑剂,例如滑石或硬脂酸镁,及任选选用的稳定剂。在软性胶囊中,可将活性化合物溶解或悬浮于适当液体中,例如脂肪油类、液态石蜡或液态聚乙二醇。此外还可添加稳定剂。所有供口服给药的制剂应含有适用于这种给药的剂量。
[00310]对于颊部或舌下给药,该组合物可采取以常规方式配制的片剂、糖锭或凝胶。非肠道注射可包括弹丸剂注射或连续灌注。注射用制剂可采取单位剂的形式,例如在安瓿瓶中或在多剂量容器中,并且添加防腐剂。任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)的药物组合物可采取适用于非肠道注射的形式,制成在油性或水性载体中的无菌混悬液、溶液或乳化液,并可含有配制试剂,例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。供非肠道给药的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外,活性化合物的混悬液可按适当方式制成油性注射混悬液。适当亲脂性溶剂或载体包括脂肪油类,例如芝麻油,或合成脂肪酸酯类,例如油酸乙酯或甘油三酯,或脂质体。含水注射悬浮液可含有可增加混悬液粘度的物质,例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚醣。该悬浮液也任选含有适当稳定剂或可增加化合物溶解度的试剂,以制备高度浓缩溶液。或者,活性成份可呈粉末形式,在使用的前以适当载体赋形,例如无菌并不含热原的水。
[00311]本文所述化合物可以局部方式给药,且可被配制成多种可以局部方式给药的组合物,例如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、加药棒状物(medicated sticks)、香脂、乳膏或软膏。该种药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、渗透性增强剂、缓冲剂及防腐剂。
[00312]适于经皮给药具有任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)结构化合物的配制可使用经皮给药装置和经皮传输贴剂,且可为亲脂性乳化液或经缓冲的水性溶液,经溶解和/或分散于聚合物或粘着剂中。该贴剂可被制备成可连续式、脉动式或依要求给药的药剂。再者,任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的经皮给药可利用离子电渗贴剂等实现。此外,经皮贴剂可提供任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的控释。可利用速率控制膜或通过将化合物包封在聚合物基质或凝胶内减缓吸收速率。与此相反,可使用吸收增强剂以增加吸收。吸收增强剂或载体可包括可吸收的药学上可接受的溶剂以辅助透过皮肤。例如,经皮装置呈绷带形式,包含背衬、含有化合物活伴随着载体的贮药库、活任选可在一段较长时间内以受控的且可预定的速率将化合物传输至宿主皮肤的控释屏障和将此装置固定至皮肤的设置。
[00313]对于吸入给药,本文所述化合物可采取例如气雾剂、雾气或粉末形式。任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)的药物组合物可方便地以加压包装或雾化罐的气雾剂喷雾形式给药,并使用适当的助推剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当气体。在加压气雾剂中,可提供阀门测定剂量单位以传输经计量的量。胶囊和药筒,仅举例而言,例如用于吸入器或吹入器的明胶可配制成含有该化合物和适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[00314]本文所述化合物也可配制于直肠组合物中,例如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂,含有常规栓剂基质,例如可可豆脂或其它甘油,以及合成聚合物,例如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG等。在所述组合物的栓剂中,低熔点蜡应首先被熔解,例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物,并可选择与可可豆脂并用,。
[00315]药物组合物可按常规方式配制,使用一或多种生理学上可接受的载体,包括赋形剂和辅了,其有助于将活性化合物加工处理成为可以药学方式使用的制剂。依根据所选择的给药途径确定适当配制。可按适当且如本技术领域所明了的方式使用任何常规技术、载体和赋形剂。可以常规方式制备包含本文所述化合物的药物组合物,仅举例而言,例如使用传统的混合、溶解、粒制化、糖衣锭制造、研末、乳化、包衣、包封或压缩方法。
[00316]药物组合物为包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和本文所述的化合物的自由酸或自由碱形式,或以药学上可接受的盐形式作为活性成份。此外,本文所述方法与药物组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也称做多晶型体),以及该化合物具有相同类型活性的活性代谢产物。在一些情况下,化合物可以互变异构体存在。所有互变异构体均包含在本文所提出化合物的范围内。此外,本文所述化合物可在药学上可接受的溶剂中,例如水、乙醇等,以未溶剂化和溶剂化形式存在。本文所提出化合物的溶剂化形式也被认为属于本文公开范围内。此外,药物组合物可包含其它医用或药用试剂、载体、佐剂,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,药物组合物也可包含其它治疗上有价值的物质。
[00317]制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将所述化合物与一或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制成固体、半固体或液体形式。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括溶解了化合物的溶液,包含化合物的乳液,或含有包含本文所公开的化合物的脂质体、胶束或毫微粒子的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、混悬液和乳膏。所述组合物可为液体溶液或混悬液,适合在使用的前溶解或悬浮于液体中的固体形式,或作成乳液。该种组合物亦可含有少量无毒性的辅料,例如润湿或乳化剂、pH缓冲剂等等。
[00318]包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的组合物,可说明性地采取液体形式,其中该药剂为溶液、混悬液或两种形式存在。通常情况下,当组合物以溶液或混悬液给药时,药剂的第一部份为存在于溶液中,而药剂的第二部份以微粒子形式存在,悬浮于液体基质中。在一些实施方案中,液体组合物可包含凝胶制剂。在其它实施方案中,液体组合物是水性的。
[00319]可用的水性混悬液也可含有一或多种聚合物作为混悬剂。可用的聚合物包括水溶性聚合物,例如纤维素聚合物,例如羟丙甲基纤维素,和水不溶性聚合物,例如交联含羧基聚合物。可用的组合物也可包含粘液粘着性聚合物,选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(Carbomer)(丙烯酸聚合体)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠及葡聚糖。
[00320]可用的组合物也可包含促溶剂以增加任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的溶解度。″促溶剂″一词通常包括促使形成药剂胶束或真溶液的试剂。某些可接受的非离子界面活性剂,例如聚山梨酸酯80,可作为促溶剂使用,也可使用眼部可接受的二醇类、聚二醇类,例如聚乙二醇400和二醇醚。
[00321]可用的组合物也可包含一或多种pH值调节剂或缓冲剂,其包括酸类,例如醋酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸及盐酸;碱类,例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠和三-羟甲基氨基甲烷;以及缓冲剂,例如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠及氯化铵。以维持该组合物pH值在可接受范围内所需要的量加入这些酸类、碱类和缓冲剂。
[00322]可用的组合物也可含有将组合物的重量克分子渗透压浓度调节至可接受范围内所需量的一种或多种盐。该种盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯根、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、重碳酸根、硫酸根、硫代硫酸根或酸性亚硫酸根阴离子的盐;适当的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠及硫酸铵。
[00323]其它可用的组合物也可包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适当的防腐剂包括含汞物质,例如汞吩(merfen)与硫柳汞;被稳定化的二氧化氯;和四级铵化合物,例如氯化苯甲烷氧铵、溴化鲸蜡基三甲基铵和氯化鲸蜡。
[00324]其它可用的组合物可包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。适当的非离子型表面活性剂包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯和植物油,例如聚氧化乙烯(60)氢化蓖麻油;及聚氧化乙烯烷基醚类与烷基苯基醚类,例如辛苯醇醚10、辛苯醇醚40。
[00325]其它可用的组合物可包含一种或多种抗氧化剂,在需要的情况下增强化学稳定性。适当的抗氧化剂,仅举例而言,包括抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠。
[00326]含水悬浮液组合物可包装在单一剂量不可再封闭的容器中。或者,可使用多重剂量可再封闭的容器,在这种情况下组合物种通常会包含防腐剂。
[00327]或者采用疏水药用化合物的其它给药系统。脂质体和乳液是疏水性药物的给药介质或载体的已知实例。也可采用某些有机溶剂,例如N-甲基吡咯烷酮,尽管其毒性较大。此外,可使用缓释系统给予化合物,;例如含有该治疗药物的固体疏水性多聚体的半透性基质。已确立了各种缓释材料并为苯领域技术人员所知。基于它们的化学性质,缓释胶囊可在数周甚至超过100天的时间内释放化合物。基于治疗药物的化学性质和生物稳定性,可采用其它策略使蛋白质稳定。
[00328]抗氧化剂、金属螯合剂、含有硫醇的化合物及其它一般稳定剂有利于所有本文中所述制剂。该类稳定剂的实例包括但不限于:(a)约0.5%至约2%w/v甘油,(b)约0.1%至约1%w/v甲硫胺酸,(c)约0.1%至约2%w/v单硫基甘油,(d)约1mM至约10mM EDTA,(e)约0.01%至约2%w/v抗坏血酸,(f)0.003%至约0.02%w/v聚山梨酯80,(g)0.001%至约0.05%w/v聚山梨酯20,(h)精氨酸,(i)肝素,(j)葡聚醣硫酸盐,(k)环糊精,(l)戊糖多硫酸盐及其它类肝素,(m)二价阳离子,例如镁和锌;或(n)其组合。
服药方法和治疗方案
[00329]式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)和式(H)化合物可用于制备用于治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症的药剂。此外,一种在需要该治疗的病人中治疗任何本文所述疾病或病症的方法涉及给予所述病人治疗有效量的药物组合物,其含有至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢产物、药学上可接受的前体药物或药学上可接受的溶剂化物。
[00330]含有本文中所述化合物的组合物可用于预防性和/或治疗性处理。在治疗性应用中,给予已患有疾病或病症的病人足以治愈或至少部份遏制该疾病或病症的的量的该类组合物。此用途的有效量取决于疾病或病症的严重性和病程、先前疗法、病人的健康情况、体重和对药物的反应,以及治疗医生的判断。由常规实验(包括但不限于剂量递增临床试验)确定这种治疗的有效量被认为属于本技术范围内。
[00331]在预防性应用中将本文所述化合物的组合给予容易感染或可能患有疾病、病症或症状的病人。这种用量为被定义为″预防有效量或剂量″。在这一用途中,准确的剂量也取决于病人的健康状态、体重等。由常规实验(包括但不限于剂量逐步修正临床试验)确定该预防有效量被认为是属于本技术领域内。当用于病人时,该用途的有效量取决于疾病、病症或症状的严重性与病程、先前疗法、病人的健康情况及对药物的反应和治疗医生的判断。
[00332]在病人的症状并未改善的情况狭,经医生判断可以慢性方式给予该类化合物,即延续较长时间,包括病人的整个生命进程,以改善或以其它方式控制或限制病人的疾病或病症。
[00333]在病人的状况确实改善的情况下,经医生的判断可连续地给予化合物;或者,所给予药物的剂量可暂时减少或暂时中止一段时间(意即″停药期″)。停药期的长度可在2天与1年之间变化,例如包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。停药期的剂量减少可为10%-100%,例如包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%和100%。
[00334]一旦病人的症状已得到改善,如果必要的话可给予维持剂量。接着可以作为征状的函数减少给药的剂量或频率或两者至经改善的疾病、病症或症状可被保持的水平。但是当症状有任何复发时,病人可要求在长期基础上的间歇性治疗。
[00335]与这种剂量对应的特定药物的剂量可根据一些因素而改变,啉如特定化合物、疾病状态及其严重性、需要治疗病人或宿主的身分(例如体重),但是尽管如此,仍可以根据该病例的具体具体环境以本技术领域已知的方式进行常规性确定,例如被给予的特定药剂、给药途径、被治疗的症状和被治疗的病人或宿主。但是,一般而言,对于治疗成年人所采用的剂量通常在每天0.02-5000毫克的范围内,优选每天1-1500毫克。所需要的剂量可适当地采取单一剂量形式,或以分剂量同时(或在短期内)或按适当间隔给予,例如每天二、三、四或更多亚剂量。
[00336]本文中所述的药物组合物可为适合单次给予准确剂量的单位剂型。在单位剂型中,配制成被分为含有适当量的一或多种化合物的单位剂量。单位剂量可为含有分离量制剂的包装。非限制性实例为包装片剂或胶囊,及在管形瓶或安瓿瓶中的粉末。含水混悬液组合物可被包装在单一剂量不可再封闭的容器中。或者,可使用多剂量可再封闭容器,在这种情况下组合物种通常含有防腐剂。仅举例而言,非肠道注射制剂可为单位剂型,其包括但不限于安瓿瓶,或在添加防腐剂的多剂量容器中。
[00337]在一项实施方案中,适于本文所述化合物的每日剂量为约0.01至50毫克/公斤体重。在较大哺乳动物包括但不限于人类中所需要的每日剂量在约0.5毫克至约2000毫克的范围内,可适当地以分离剂量给予,包括但不限于高至每日四次或采取缓释形式。口服给药的适当单位剂型包含约1毫克至500毫克的活性成份。前述范围仅做参比,因为关于个别治疗方案的变量数目是很大的并且这些建议值的显著性漂移并非不寻常。这一剂量可随许多变量而改变,不限于所使用化合物的活性、欲被治疗的疾病或病症、给药方式、个别病人的需要量、被治疗疾病或病症的严重性和医生的判断。
[00338]可通过在细胞培养物或实验动物中进行的标准药学程序测定这种治疗方案的毒性和治疗功效,包括但不限于对LD50(引起50%个体死亡剂量)和ED50(在50%的群体中产生治疗效果的剂量)的测定。毒性与治疗作用之间的剂量比为治疗指数,且可以LD50与ED50的比值表示。优选治疗指数高的化合物。从细胞培养物检测与动物研究得到的数据可用于配制用于人类的剂量范围。该种化合物的剂量优选位于循环浓度的范围内,其包括具有最小毒性的ED50。该剂量可在此范围内改变,这取决与羧采用的剂型及所使用的给药途径。
用FLAP调节剂预防和/或治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症
[00339]白三烯依赖性或白三烯介导地疾病或病症的疗法被设计为调节FLAP的活性。这种调节,仅距离而言,可包括抑制或拮抗FLAP活性。例如,可给予FLAP抑制剂以降低个体内的白三烯的合成,或可能地下调或降低FLAP mRNA或FLAP mRNA的特异剪切变体的表达或可利用性。下调或降低原始FLAP mRNA或特异剪切变体的表达或可利用性可使缺损核酸或特异剪切变体的表达或活性降至最低,并由此使缺损核酸或特异剪切变体的影响降至最低。
[00340]根据一方面,本文中所述的组合物和方法包括用于治疗、预防、逆转、停止或减缓白三烯依赖性或白三烯介导地疾病或病症(当其变成临床上显著时)的进展,或治疗与白三烯依赖性或白三烯介导地疾病或病症相关或相联的症状的组合物和方法,其方式是给予病人任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。在给药时病人可能已患有白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症,或有可能发展为白三烯依赖性或白三烯介导地疾病或病症。病人的白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症可由本领域技术人员确定,标准教科书中也有描述。
[00341]在哺乳动物中可直接或间接调节5-脂氧合酶活化蛋白的活性,其方式是给予哺乳动物(至少一次)有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。这种调节包括但不限于降低和/或抑制5-脂氧合酶活化蛋白的活性。此外,可直接或间接调节哺乳动物中的白三烯活性,包括降低和/或抑制,其方式是给予哺乳动物(至少一次)有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。这种调节包括但不限于降低和/或抑制5-脂氧合酶活化蛋白的活性。
[00342]预防和/或治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症可包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。举例而言,预防和/或治疗发炎疾病或病症可包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。课通过一种包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂的方法治疗的白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症包括但不限于骨质疾病与病症、心血管疾病与病症、炎性疾病与病症、皮肤疾病与病症、眼部疾病与病症、癌症与其它增生疾病与病症、呼吸道疾病与病症及非癌性病症。
[00343]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括治疗呼吸道疾病的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。举例而言,呼吸道疾病可为哮喘;见Riccioni等,Ann.Clin.Lab.Sci.,v34,379-387(2004)此外,呼吸道疾病可包括但不限于成人呼吸窘迫综合症和过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原所引致的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动所导致的哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童发作性哮喘、成人发作性哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抗药性哮喘、季节性哮喘、过敏性鼻炎、血管回应、内毒素休克、纤维生成、肺纤维变性、过敏性疾病、慢性炎症及成人呼吸窘迫综合症。
[00334]仅举例而言,这种治疗方法包括预防慢性阻塞性性肺病的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。此外,慢性阻塞性肺病包括但不限于慢性支气管炎或气肿、肺动脉高血压、组织间隙肺纤维变性和/或气道发炎及胆囊纤维变性。
[00345]仅举例而言,这种治疗方法包含预防疾病或病症中粘膜分泌物增加和/或水肿的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00346]仅举例言的,本文所述的预防/治疗方法包括预防或治疗血管紧缩、动脉粥样硬化及其后遗症心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、脉管炎和中风的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂;见Jala等,Trends in Immunol.,v25,315-322(2004)和Mehrabian等人,Curr.Opin.Lipidol.,v14,447-457(2003)。
[00347]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括降低心肌缺血和/或内毒素休克后心脏再灌注损伤的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00348]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括在哺乳动物中降低血管收缩的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00349]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括降低或预防哺乳动物血压升高的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00350]仅举例而言的,本文所述的预防/治疗方法包括预防嗜曙红细胞和/或嗜碱细胞和/或树突状细胞和/或嗜中性白细胞和/或单细胞募集的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00351]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括预防或治疗异常骨重建、耗损或增加的方法,包括例如骨质缺乏、骨质疏松、佩吉特病、癌症及其它疾病的疾病或病症,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00352]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括预防眼睛发炎和过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎和乳头状结膜炎的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂;见Lambiase人,Arch.Opthalmol.,v121,615-620(2003)。
[00353]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括预防CNS病症的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。CNS病症包括但不限于多发性硬化、帕金森并、阿耳滋海默氏疾病、中风、大脑缺血、视网膜缺血、术后认知机能障碍、偏头痛、末梢神经病/神经病原性疼痛、脊髓损伤、大脑水肿及头部损伤。
[00354]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括治疗癌症的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。癌症的类型可包括但不限于胰癌和其它实体或血液肿瘤,见Poff和Balazy,Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy,v3,19-33(2004)和Steele等,癌症流行病学与预防,v8,467-483(1999)。
[00355]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括预防内毒素休克与败血性休克的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00356]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括预防风湿性关节炎和骨关节炎的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00357]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括预防GI疾病增加的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。这种GI疾病,仅举例而言,包括炎性肠疾病(IBD)、结肠炎和克隆氏病。
[00358]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括减少发炎同时也防止移植排斥,或预防或治疗肿瘤,或加速伤口愈合的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00359]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括预防或治疗被移植器官或组织中的排斥反应或机能障碍的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00360]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括治疗II型糖尿病的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00361]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括治疗皮肤的炎性反应(skin response)的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。该类皮肤炎性反应,举例而言,包括牛皮癣、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻、伤口愈合及伤疤。另一方面为降低皮肤、关节或其它组织或器官中的牛皮癣损伤的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00362]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括治疗膀胱炎例如间质性膀胱炎的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
[00363]仅举例而言,本文所述的预防/治疗方法包括治疗代谢综合症例如家族性地中海热的方法,其包括给予哺乳动物至少一次有效量的至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂。
组合治疗
[00364]在某些情况下,可适当地将至少一种任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与另一种治疗药物联合给予。仅举例而言,如果病人在接受本文某一化合物的治疗时所经历的副作用为发炎,则可适当地联合给予消炎药和最初的治疗药物。或者,仅举例而言,可通过给予佐剂(意即佐剂本身可能具有最小的治疗利益,但与另一种治疗药物联合使用时可增强对病人的整体治疗利益)增强本文所述化合物的治疗有效性。或者,仅举例而言,可通过联合给予本文所述化合物和另一种也具有治疗利益的治疗药物(其亦包括治疗方案)增加病人的治疗利益。仅举例而言,在涉及给予本文所述化合物的哮喘治疗中,可通过同时对病人提供其它哮喘治的治疗药物或疗法增加治疗利益。总而言之,不论被治疗的疾病、病症或症状如何,病人所得到的整体利益可简单地为两种治疗药物的相加或病人可能得到增效利益。
[00365]本领域技术人员已知当药物被用于治疗组合时,可以改变治疗有效剂量。文献中描述了用实验测定用于组合治疗方案中的药物及其它药剂的治疗有效剂量的方法。例如,使用节律式给药,意即提供较频繁、较低剂量,以使毒副作用降至最低,该法在文献中已被广为描述。一种组合治疗方案可涵盖以下治疗方案,其中在使用本文所述第二种药剂治疗之前、期间或之后开始给予本文所述的FLAP或5-LO抑制剂且持续至第二种药剂治疗期间的任何时间,或直至第二种药剂治疗终止之后。其也包括以下治疗法,其中同时或在不同时间下和/或在治疗期间于减少或渐增的间隔下给予本文所述FLAP或5-LO抑制剂和联合使用的第二种药剂。组合治疗进一步包括在不同时间下开始与停止异辅助对病人的临床管理的周期性治疗法。例如,在组合治疗中本文所述的FLAP或5-LO抑制剂可从治疗起始时每周给药减少至两周一次,并且可按照适当方式进一步减少。
[00366]本文提供了组合疗法的组合物和方法。在一方面,本文公开的药物组合物可用以治疗白三烯依赖性或白三烯接打破的症状。在另一方面,本文公开的药物组合物可用以治疗呼吸道疾病,其中需要使用FLAP抑制剂治疗,尤其是哮喘,和诱导病人支气管扩张。在一项实施方案中,本文公开的药物组合物可用以治疗患有血管炎症驱动的病症的病人。在一项实施方案中,本文公开的药物组合物可用以治疗易患心肌梗塞(MI)的病人。
[00367]本文所述的组合疗法可作为特定治疗方案的一部份使用以提供本文所述FLAP抑制剂与联合治疗的协同作用带来的有利作用。应明了的是可根据多种因素修改治疗、预防或改善希望得到缓解的症状的剂量方案。这些因素包括病人所患有的呼吸道病症类型和枝气管扩张类型,以及病人的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此,实际上采用的剂量方案可发生很大的改变并因此可偏离本文所提出的剂量方案。
[00368]对本文所述的组合疗法而言,共同给予化合物的剂量当然根据所采用共同药物的类型、所采用的特定药物、被治疗的疾病或病症等等而改变。此外,当同时给予一中或多种生物活性药物药时,可将本文所提供的化合物与生物活性药物同时或相继给予。若相继给药,则负责医生将决定将蛋白质与生物活性药物联合给予的适当顺序。
[00369]在任何情况下,可以任何顺序或甚至同时给予多重治疗药剂(其中一种为本文所述化合物之一)。若同时给药,则多重治疗药剂可以单一形式、统一形式或多重形式提供(仅举例而言,或以单一丸剂或以两颗单独丸剂给予)。治疗药剂之一可以多剂量给予,或两者均以多剂量给予。若非同时给药,则多剂量之间的周期可为大于零周至小于四周。此外,组合方法、组合物和制剂并不限于仅使用两种药剂;使用多重治疗组合也被考虑在内。
[00370]此外,任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物也可与可为病人提供附加或增效利益的程序联合使用。仅举例而言,预期病人可从本文所述的方法中发现治疗和/或预防利益,其中任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)的药物组合物和/或与其它治疗药剂的组合与基因测试联合使用,以测定该个体是否为已知与某些疾病或病症相关的突变基因的携带者,。
[00371]可在疾病或病症发生之前、期间或之后给予任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物和组合疗法,,且可以改变给予含有化合物的组合物的时机。因此,例如化合物可作为预防药物使用,且可被连续给予具有发展症状或疾病倾向的病人以防止该疾病或病症的发生。可在症状过程种或症状发生之后尽快给予化合物与组合物。可在症状起始48小时内给予化合物的,优选在症状起始的最初6小时内,最优选在症状起始的3小时内。起始给药可经由任何实用途径,例如静脉内注射、单次剂量注射、历经5分钟至约5小时的输注、丸剂、胶囊、经皮贴剂、颊部给药等或其组合。优选在检测出或怀疑存在疾病或病症后如可行尽快给予化合物,且持续治疗疾病所必须的时间,例如约1个月至约3个月。治疗的时间长度可因病人而改变,且可使用已知标准确定改时间长度。例如,可给予至少2周该化合物或含有此化合物的制剂,优选约1个月至约5年,更优选约1个月至约3年。
[00372]举例而言,将任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与白三烯合成抑制剂或白三烯受体拮抗剂联合使用的疗法,无论是作用于白三烯合成途径中的相同或其它位点,可证实特别可用于治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症。此外,举例而言,将任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与炎症抑制剂联合使用的疗法,可证实特别可用于治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症。
消炎药
[00373]在本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的方法包括给予病人本文所述的化合物、药物组合物或药剂,并联合使用消炎药,包括但不限于奥斯克(arthrotec)、亚沙可(asacol)、欧拉葛兰(auralglan)、柳氮磺胺吡啶、代雅普罗(Daypro)、依托度酸(etodolac)、甲灭酸、美沙啦秦(salofalk)和甲基强的松龙琥珀酸钠(solumedrol);非甾体消炎药,举例而言,阿司匹林(BayerTM,BufferinTM)、吲哚美辛(indomethacin)(IndocinTM)、罗夫考(rofecoxib)(VioxxTM)、塞来考昔(celecoxib)(CELEBREXTM)、戊地昔布(valdecoxib)(BextraTM)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、酮洛芬(ketoprofen)、罗啶(lodine)、莫比可(mobic)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam);及皮质类固醇,举例而言,西列史东(celestone)、泼尼松及得尔塔松(deltasone)。皮质类固醇不会直接抑制白三烯的产生,因此联合使用类固醇可增加消炎作用。
[00374]举例而言,哮喘为慢性炎性疾病,其特征为肺嗜曙红白细胞过多和人气道高反应性。Zhao等,蛋白质组研究,2005年7月4日。在患有哮喘的病人中,白三烯可由肥大细胞、嗜曙红细胞及嗜碱性细胞释放。白三烯于气道平滑肌的收缩,血管渗透性与粘液分泌物的增加相关,且已报告其可吸引并活化哮喘气道中的炎性细胞(Siegel等,基础神经化学,分子、细胞及医学方面,第六版,Lippincott Williams&Wilkins,1999)。因此,在本文所述的另一项实施方案中,治疗呼吸道疾病的方法包括给予病人本文所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用消炎药。
白三烯受体拮抗剂
[00375]在本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的方法包括给予病人本文所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用白三烯受体拮抗剂,包括但不限于CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂和CysLT1受体拮抗剂。在本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的方法包括给予病人本文所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂。CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂包括但不限于BAY u9773,Cuthbert等EP 00791576(1997年8月27日出版),DUO-LT(Galczenski等,D38,Poster F4在美国胸廓学会提出,2002年5月)和Tsuji等,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003。对特定病人而言,使用这种组合治疗的最适当制剂或方法取决于白三烯依赖性或白三烯介导的病症的类型,FLAP抑制剂治疗病症的时期和CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂抑制CysLT受体活性的时期。仅举例而言,该组合治疗可用于治疗患有呼吸道病症的病人。
[00376]在本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的方法包括给予病人本文所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用CysLT1受体拮抗剂。CysLT1受体拮抗剂包括但不限于扎鲁司特(Zafirlukast)(″AccolateTM″)、孟鲁司特(Montelukast)(″SingulairTM″)、普仑司特(Pranlukast)(″OnonTM″)及其衍生物或类似物。该种组合可用以治疗白三烯依赖性或白三烯介导的病症,包括呼吸道病症。
[00377]本文所述FLAP或5-LO抑制剂与CysLT1受体拮抗剂或双CysLT1/CysLT2受体拮抗剂联合给药的治疗利益胜过且高于FLAP或5-LO抑制剂或CysLT1R拮抗剂单独给药。在实质性抑制白三烯的产生具有不期望作用的情况下,该途径通过改善促炎症反应LTB4与半胱胺酰基白三烯的作用并结合阻断CysLT1受体和/或双CysLT1/CysLT2受体的部份抑制可提供实质性治疗利益,特别是对呼吸道疾病。
其它组合疗法
[00378]在本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病(例如增生病症,包括癌症)的方法包括给予病人本文中所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用至少一种其它药剂,选自阿仑单抗(alemtuzumab)、三氧化二砷、天冬酰胺酶(经PEG化或未经PEG化)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab),以铂为基础的化合物,例如顺氯胺铂,克拉屈滨(cladribine)、道诺红菌素/阿霉素素/去甲氧基柔红霉素、依立替康(irinotecan)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉姆单抗(gemtuzumab)、胺甲喋呤、PaclitaxelTM、红豆杉醇、替莫唑胺(temozolomide)、硫基鸟嘌呤,或以下药物种类,包括激素(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物),干扰素,例如α-干扰素,氮芥末类,例如白血福恩(busulfan)或苯丙胺酸氮芥或氮芥,类视色素,例如维甲酸(tretinoin),拓朴异构酶抑制剂,例如依立替康(irinotecan)或托泊替康(topotecan),酪胺酸激酶抑制剂,例如吉非替尼(gefinitinib)或依马替尼(Imatinib),或治疗由这种疗法诱导的体征或症状的药剂,包括异嘌呤醇、非格司亭(filgrastim)、非格司亭(granisetron)/奥坦西隆(ondansetron)/帕洛诺司琼(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol)。
[00379]在本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的方法,例如被移植器官或组织或细胞的疗法,包括给予病人本文所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用至少一种其它药剂,选自硫唑嘌呤、皮质类固醇、环磷酰胺、环孢素、赛尼哌(dacluzimab)、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)、OKT3、雷帕霉素、他克莫司(tacrolimus)、胸腺球蛋白。
[00380]于本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的方法,例如动脉粥样硬化,包括给予病人本文中所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用至少一种其它药剂,选自HMG-CoA还原酶抑制剂(例如内酯化或二羟基开环酸形式的抑制素及其药学上可接受的盐类与酯类,包括但不限于洛洛伐它丁(lovastatin);辛伐它丁(simvastatin);二羟基开环酸辛伐它丁(simvastatin),特别是其铵盐或钙盐;帕伐他丁(pravastatin),特别是其钠盐;氟伐地汀(fluvastatin),特别是其钠盐;阿伐他汀(atorvastatin),特别是其钙盐;尼伐他汀(nisvastatin),亦被称为NK-104;罗苏伐他汀(rosuvastatin));同时具有脂质变更作用和其它药物活性的药剂;HMG-CoA合成酶抑制剂;胆固醇吸收抑制剂,例如依泽替米贝(ezetimibe);胆固醇酯转移蛋白质(CETP)抑制剂,例如JTT-705和CP529,414;角鲨烯环氧合酶抑制剂;角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合成酶抑制剂);酰基-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂,包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂;微粒体三酸甘油酯转移蛋白质(MTP)抑制剂;普罗布考(probucol);烟碱酸;胆汁酸多价螯合剂;LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂;血小板聚集抑制剂,例如糖蛋白IIb/IIIa血纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林;人过氧化物酶体增殖子活化受体γ(PPARγ)激动剂,包括常被称为格列酮类(glitazones)的化合物,例如曲格列酮(troglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)及罗西格列酮(rosiglitazone),而且包括被包含在此结构种类中被称为噻唑啶二酮类(thiazolinedione)的化合物,以及在噻唑啶二酮(thiazolinedione)结构种类之外的PPARγ激动剂;PPARα激动剂,例如氯苯丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate),包括微粉化非诺贝特(fenofibrate)与吉非贝齐(gemfibrozil);PPAR双α/γ激动剂,例如5-[(2,4-二酮基-5-thiazolidinyl)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺,称作KRP-297;维生素B6(也称作吡哆醇)及其药学上可接受的盐,例如HCl盐;维生素B12(也称作氰钴胺酸);叶酸或其药学上可接受的盐或酯,例如钠盐和甲基葡萄糖胺盐;抗氧化剂维生素,例如维生素C和E,及β胡萝卜素;β-阻断剂;血管紧张素II拮抗剂,例如氯沙坦(losartan);血管紧张素转化酶抑制剂,例如依那普利(enalapril)与卡托普利(captopril);钙通道阻断剂,例如硝苯地平(nifedipine)与地尔硫(diltiazam);内皮拮抗剂;ABC1基因表达增强剂;FXR与LXR配体,包括抑制剂和激动剂;双磷酸盐化合物,例如阿伦膦酸(alendronate)钠;及环氧化酶-2抑制剂,例如罗非考昔(rofecoxib)与塞来考昔(celecoxib)。
[00381]在本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的方法,例如中风的疗法,包括给予病人本文所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用至少一种其它药剂,选自COX-2抑制剂;氧化氮合成酶抑制剂,例如N-(3-(氨基甲基)苯甲基)乙脒;Rho激酶抑制剂,例如法舒地尔(fasudil);血管紧张素II型-1受体拮抗剂,包括坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、依贝沙坦(irbesartan)、依普沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan);糖原合成酶激酶3抑制剂;钠或钙通道阻断剂,包括可克罗奈汀(crobenetine);p38MAP激酶抑制剂,包括SKB239063;血栓素AX-合成酶抑制剂,包括伊波格雷(isbogrel)、奥扎格雷(ozagrel)、利多瑞尔(ridogrel)和达唑苯氧(dazoxiben);抑制素(HMG CoA还原酶抑制剂),包括洛伐他丁(lovastatin)、辛伐它丁(simvastatin)、二羟基开环酸辛伐它丁(simvastatin)、帕伐他汀(pravastatin)、氟伐地汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)和罗苏伐他汀(rosuvastatin);神经保护剂,包括自由基清除剂、钙通道阻断剂、刺激氨基酸拮抗剂、生长因子、抗氧化剂,例如依达拉奉(edaravone)、维生素C、TROLOXTM、胞二磷胆碱及微小环素,以及反应性星状细胞抑制剂,例如(2R)-2-丙基辛酸;β肾上腺素能阻断剂,例如普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、拉贝洛(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、艾司洛尔(esmolol)及醋丁洛尔(acebutolol);NMDA受体拮抗剂,包括美金刚胺(memantine);NR2B拮抗剂,例如曲索罗地(traxoprodil);5-HTlA激动剂;受体血小板血纤维蛋白原受体拮抗剂,包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班(lamifiban);凝血酶抑制剂;抗血栓剂,例如阿戈托班(argatroban);抗高血压药,例如依那普利(enalapril);血管扩张剂,例如环扁桃酯;感受伤害素拮抗剂;DPIV拮抗剂;GABA5逆激动剂;及选择性雄激素受体调节剂。
[00382]在本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的方法,例如肺纤维变性的疗法,包括给予病人本文所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用至少一种其它药剂,选自消炎药,例如皮质类固醇、硫唑嘌呤或环磷酰胺。
[00383]在本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导症状或疾病的方法,例如间质性膀胱炎的疗法,包括给予病人本文所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用至少一种其它药剂,选自二甲亚砜、奥莫立迈(omalizumab)和戊糖多硫酸盐。
[00384]在本文所述的另一项实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的方法,例如骨质病症的疗法,包括给予病人本文所述的化合物、药物组合物或药剂,且联合使用至少一种其它药剂,选自矿物质、维生素、双膦酸盐、促蛋白合成类固醇、甲状旁腺激素或类似物及组织蛋白酶K抑制剂。
使用CysLT1/CysLT2受体拮抗剂治疗基于白三烯的症状或疾病
[00385]在另一方面,本文所述的组合物与方法被设计为给予CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂以阻断CysLT受体活性。术语″CysLT拮抗剂″或″CysLT受体拮抗剂″或″白三烯受体拮抗剂″指减少CysLT经CysLT受体信号转导的疗法。CysLT通常指LTC4、LTD4或LTE4。半胱胺酰基白三烯为强效平滑肌收缩剂,尤其使对于呼吸和循环为统。这些作用由至少两种细胞受体CysLT1和CysLT2介导。CysLT1受体与CysLT2受体为G-蛋白质偶联受体,具有七个推定的跨膜区域和一个与G-蛋白质相互作用的胞内结构域,Evans等,前列腺素及其它脂质介质,68-69,第587-597页,(2002)。CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂的实例为BAY u9773,Cuthbert人EP 00791576(1997年8月27日出版),DUO-LT(Galczenski等,D38,Poster F4在美国胸廓学会提出,2002年5月),和Tsuji等,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003。
[00386]在某些实施方案中,治疗白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症的方法包括给予病人化合物、药物组合物或药剂,其包含CysLT1/CysLT2受体拮抗剂。举例而言,这种化合物、药物组合物或药剂用于治疗和/或预防呼吸道疾病,包括但不限于慢性稳定型哮喘。
确认病人的诊断方法
[00387]可使用本文所述技术和方法筛选“白三烯反应性病人”,可使用本文所述的任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或其它FLAP调制剂的药物组合物或药剂进行治疗。这种技术与方法,举例而言,包括基因单倍型的评估(基因型分析)、生物标记物的监测/测量(表现型分析)、功能性标记物的监测/测量(表现型分析),其可显示病人对白三烯途径的已知调节剂或其任何组合的反应。
基因型分析:FLAP多态性
[00388]人类FLAP已被纯化和克隆,为18千道尔顿的细胞膜结合的蛋白质,在人嗜中性白细胞中表达最高现。FLAP基因位于13q12上,并且此基因被认为与数种群体中的心肌梗塞与中风风险的增加有关。在编码FLAP的基因中,已在个体种鉴定出多种多态性和单倍型(美国专利申请案2005113408;Sayers,Clin.Exp.Allergy,33(8):1103-10,2003;Kedda等,Clin.Exp.Allergy,35(3):332-8,2005)。特定FLAP单倍型倍认为与数种群体中的心肌梗塞和中风相关(Helgadottir A等,Nature Genet.36:233-239(2004);Helgadottir A等,Am J Hum Genet 76:505-509(2004);Lohmussaar E等人,Stroke 36:731-736(2005);Kajimoto K等,Circ J69:1029-1034(2005)。之前,某些基因的多态性被认为与对特定疗法的响应性相关,例如癌症对特定化学药物的响应性(Erichsen等,Br.J.Cancer,90(4):747-51,2004;Sullivan等,致癌基因,23(19):3328-37,2004)。因此,对于考虑使用本文所述的新FLAP抑制剂或包含这种新FLAP抑制剂的药物组合进行治疗的病人,可筛选其对FLAP多态性或单倍型为基础的治疗具有的潜在响应性。
[00389]此外,参与白三烯途径的任何合成或信号转导基因的多态性可造成病人对白三烯调节剂疗法(FLAP或5-LO抑制剂或白三烯受体拮抗剂)具有更多回应性或更少回应性。参与白三烯途径的基因为5-脂氧合酶、5-脂氧合酶-活化蛋白、LTA4水解酶、LTC4合成酶、LTB4受体1(BLT1)、LTB4受体2(BLT2)、半胱胺酰基白三烯受体1(CysLT1R)、半胱胺酰基白三素受体2(CysLT2R)。例如,5-LO基因已被认为与阿司匹林不耐受性哮喘和气道高回应性相关(Choi JH等Hum Genet 114:337-344(2004);Kim SH等过敏反应60:760-765(2005)。已证实5-LO启动子区域中的基因变种可预测哮喘症对5LO抑制剂的临床响应(Drazen等,Nature Genetics,22,第168-170页,(1999))。LTC4合成酶基因已被认为与异位性和哮喘相关(Moissidis I等Genet Med 7:406-410(2005))。CysLT2受体已被认为与哮喘和异位性相关(Thompson MD等遗传药理学13:641-649(2003);Pillai SG等遗传药理学14:627-633(2004);Park JS等Pharmacogenet Genomics 15:483-492(2005);Fukai H等遗传药理学14:683-690(2004))。任何白三烯途径基因中的任何多态性或多态性组合或单倍型可造成病人对以降低白三烯病理学作用为目的的疗法的敏感性发生变化。筛选可能对本所述白三烯调节剂疗法响应最好的病患包括关于白三烯途径基因多态性的知识和白三烯驱动介质表达的知识。病人筛选可基于单独的白三烯途径基因型、单独的表现型(生物标记物或功能性标记物)或基因型与表现型的任何组合。
[00390]本文所述的″单倍型″指基因标记物(″等位基因″)的组合。单倍型可包含一各或多个等位基因(例如含有单一SNP的单倍型)、二各或多个等位基因、三各或更多个等位基因、四各或更多个等位基因或五各或更多个等位基因。基因标记物为在与FLAP结合的″多态位点″上的特定″等位基因″。在一个群体中,一个核苷酸位置上可能存在多于一种序列的情况在本文中称为″多态位点″。在多态位点为单一核苷酸长度的情况下,该位碘为被称为单核苷酸多态性(″SNP″)。例如,如果在特定染色体位置上,体群中一个成员具有腺嘌呤,而体群的另一个成员在相同位置上具有胸腺嘧啶,则此位置为为多态位点,更明确而言,该多态位点为SNP。多态位点可允许由于取代、插入或删除形成的序列上的差异。多态位点上的不同序列在本文中称为多态位点的″等位基因″。因此,在之前的实例中,SNP允许腺嘌呤等位基因和胸腺嘧啶等位基因。
[00391]参比序列通常指某一特定序列。与参比物不同的等位基因被称作″变种″等位基因。本文使用的″变种FLAP″一词指与参比FLAP序列不同的序列,但在其它方面本质上类似。构成本文所述单倍型的基因标记物为FLAP变种。在某些实施方案中,FLAP变种至少约90%类似参比序列。在其它实施方案中,FLAP变种至少约91%类似参比序列。在其它实施方案中,FLAP变种至少约92%类似参比序列。在其它实施方案中,FLAP变种为至少约93%类似参比序列。在其它实施方案中,FLAP变种至少约94%类似参比序列。在其它实施方案中,FLAP变种至少约95%类似参比序列。在其它实施方案中,FLAP变种至少约96%类似参比序列。在其它实施方案中,FLAP变种至少约97%类似参比序列。在其它实施方案中,FLAP变种至少约98%类似参比序列。在其它实施方案中,FLAP变种至少约99%类似参比序列。
[00392]此外,在某些实施方案中,FLAP变种为与参比序列的差异达到至少一个碱基,而在其它实施方案中,FLAP变种于与参比序列的差异达至到两个碱基。在其它实施方案中,FLAP变种与参比序列的差异达到少三个碱基,而在其它实施方案中,FLAP变种于参比序列的不同达到至少四个碱基。
[00393]其它变种可包括会影响多肽的改变,例如FLAP多肽。由参比核苷酸序列编码的多肽为″参比″多肽,具有特定的参比氨基酸序列,而由变种等位基因编码的多肽为被称为″变种″
多肽,具有变种氨基酸序列。与参比核苷酸序列比较时,FLAP核酸序列差异可包括单一核苷酸或多于一个核苷酸的插入或删除,会造成移码;至少一个核苷酸的改变,会造成所编码氨基酸中的改变;至少一个核苷酸的改变,会造成早熟终止密码子的产生;数个核苷酸的删除,会造成一或多个被该核苷酸编码的氨基酸的删除;一个或数个核苷酸的插入,例如由不均等重组或基因转化,会造成编码序列的中断;全部或一部份序列的复制;转位;或核苷酸序列的重排,如上文所详述。这些序列变化可改变由FLAP核酸编码的多肽。例如,如果核酸序列的改变造成了移码,移码可导致所编码氨基酸的改变,和/或可导致早熟终止密码子的产生,造成截头多肽(truncated polypeptide)的产生。
[00394]举例而言,与心肌梗塞(MI)、急性冠状综合症(ACS)、中风或周围动脉闭塞性疾病(PAOD)易感性相关的多态性可为一或多个核苷酸的同义变化(即不会造成氨基酸序列变化的改变)。这种多态性可改变剪接位点、减少或增加表达水平、影响mRNA的稳定性或转运,或以其它方式影响多肽的转录或翻译。下文所述的单倍型在患有MI、ACS、中风或PAOD的个体中比未患有MI、ACS、中风或PAOD的个体中发生更频繁。因此,此类单倍型具有在个体中检测对MI、ACS、中风或PAOD易感性的预测价值。
[00395]已有报告显示FLAP基因的数种变种与病人的心肌梗塞发病率有关(Hakonarson,JAMA,293(18):2245-56,2005),还有报告显示FLAP基因标记物与发展哮喘的风险有关,美国专利6,531,279中描述了上述内容。例如美国公开号2005/0113408和美国专利6,531,279描述了确认FLAP序列变种的方法,其全文以参考形式并于本文。
[00396]仅举例言的,与对心肌梗塞或中风的易感性有关的单倍型包括在13q12-13位点上的标记物SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32和SG13S35。或者,分别存在于SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32及SG13S35(B6单倍型)上的等位基因T、G、G、G、A和G可用于诊断对心肌梗塞或中风的易感性。或者与对心肌梗塞或中风的易感性有关联的单倍型包括在13q12-13位点上的标记物SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42。或者,分别存在于SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42(B5单倍型)上的等位基因T、G、G、G和A可用于诊断对心肌梗塞或中风的易感性。或者,与对心肌梗塞或中风的易感性有关的单倍型包括在13q12-13位点上的标记物SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42。或者,分别存在于SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42(B4单倍型)上的等位基因G、G、G和A可用于诊断对心肌梗塞或中风的易感性的诊断。或者,与对心肌梗塞或中风的易感性有关的单倍型包括在13q12-13位点上的标记物SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42。或者,分别存在于SG13S25、SG13S106、SG13S30及SG13S42(Bs4单倍型)上的等位基因G、G、G及A的可用于诊断对心肌梗塞或中风的易感性。在刚才所述的这种实施方案中,对于可考虑使用任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或本文所述包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合治疗的病人患,可基于这种单倍型筛选他们对于任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的治疗具有的潜在响应性。
[00397]仅举例言的,与对心肌梗塞或中风的易感性有关的单倍型包括在13q12-13位点上的标记物SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89及SG13S32。或者,分别存在于SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89及SG13S32(A5单倍型)上的等位基因T、G、T、G和A可用于诊断对心肌梗塞或中风的易感性。或者,与对心肌梗塞或中风的易感性有关的单倍型包括在13q12-13位点上的标记物SG13S25、SG13S114、SG13S89及SG13S32。或者,分别存在于SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89及SG13S32(A4单倍型)上的等位基因G、T、G和A可用于诊断对心肌梗塞或中风的易感性。在刚才所述的这种实施方案中,对于可考虑使用任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或本文所述包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合治疗的病人患,可基于这种单倍型筛选他们对于任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的治疗具有的潜在响应性。
[00398]可使用苯领域已知的检测多态位点序列的方法检测单倍型,因此可使用FLAP、5-LO或其它白三烯途径基因多形质现象的基因型筛选病人。可通过各种方法确定是否存在白三烯途径基因多态性或单倍型,包括例如使用酶促扩增、限制片段长度多态性分析、核酸测序、来自个体核酸的电泳分析或其任何组合。在某些实施方案中,SNP或单倍型的测定可确丁对以任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的治疗具有响应或可从中获得利益的病人。举例而言,在个体中诊断对心肌梗塞或中风易感性的方法包括测定是否存在某些单一核苷酸多态性(SNP)或某些单倍型,其中SNP或单倍型的存在可用于诊断对心肌梗塞或中风的易感性。
表现型分析:生物标记物
[00399]对于可考虑使用任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或本文中所述包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合进行治疗的病人,可以白三烯驱动的炎性生物标记物表现型为基础经筛他们对治疗具有的潜在响应性。
[00400]基于白三烯驱动的炎性生物标记物表现型的病人筛选方法可替代或补充通过检测白三烯途径基因单倍型的病人筛选方法。本文中使用的″生物标记物″一词指一种特征,其可被测量和评估,作为正常生物学过程、病理学过程或对治疗介入的药理学响应的指标。因此,生物标记物可为在身体或其产物中可测量的任何物质、结构或过程,并且其可以影响或预测结果或疾病的发生率。生物标记物可被分为暴露、作用及易感性标记物。生物标记物可为生理学终点,例如血压,或其可为分析终点,例如血糖或胆固醇浓度。用以监测和/或测量生物标记物的技术包括但不限于NMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、肽/蛋白质测序、核酸测序、电泳技术、免疫检测、免疫印迹、原位杂交、荧光原位杂交、PCR、放射免疫分析及酶免疫分析。单一核苷酸多态性(SNP)也已用于鉴定生物标记物以分析某些疾病的倾向以及对药物例如化疗药物和抗病毒药物的易感性或响应性。这些技术或其任何组合可用以筛选病患人的白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症,其中可使用任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或本文中所述包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合对该类病人进行有益治疗。
[00401]仅举例而言,病人可经选择以任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或本文中所述包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合治疗,其方式为筛选被增强的炎性血液生物标记物,例如但不限于被刺激的LTB4、LTC4、LTE4、髓过氧化物(MPO)、嗜曙红过氧化物(EPO)、C-反应性蛋白质(CRP)、可溶性胞内黏附分子(sICAM)、单细胞化学引诱物蛋白质(MCP-1)、单细胞炎性蛋白质(MIP-1α)、白介素-6(IL-6)、TH2T细胞活化剂白介素4(IL-4)和13(IL-13)及其它炎性细胞因子。在某些实施方案中,选择患有炎性呼吸道疾病的病人,包括但不限于哮喘和COPD,或患有心血管疾病的病人,因为他们最可能对使用任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物进行(使用一组白三烯驱动的炎性生物标记物)的白三烯合成抑制具有响应性。
表现型分析:功能标记物
[00402]对于可考虑使用任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或本文中所述包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合治疗的病人,可经筛选他们对于对白三烯途径的已知调节剂的响应。通过评估功能性标记物(作为病人对白三烯途径已知调节剂响应的指标)的病人筛选方法可替代或补充通过检测白三烯途径基因单倍型(基因型分析)和/或检测/测量白三烯驱动的炎性生物标记物的病人筛选方法。功能标记物可包括但不限于任何与白三烯依赖性症状或疾病,或目前或过去药物治疗方案的知识有关的物理特征。
[00403]仅举例而言,肺脏体积和/或功能的评估可作为白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症例如呼吸道疾病的功能标记物。肺功能测试可用于筛选患有这种白三烯依赖性或白三烯介导的疾病或病症的病人并使用任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂治疗。该测试包括但不限于肺脏体积与容量的评估,例如潮气量、吸气储备容量、呼气储备容量、残留体积、吸气容量、功能性残留容量、肺活量、总肺容量、每分钟呼吸量、肺胞换气、定时肺活量和换气容量。测量肺脏体积与容量的方法包括但不限于最大呼气流量体积曲线、1秒内的强压呼气量(FEV1)、呼气流速峰值。此外,其它用于本文所述病人评估的功能性标记物的肺功能测试包括但不限于呼吸肌能力、最高吸气压力、最高呼气压力、经膈压力、换气分布、单次呼吸氮检测、肺氮冲失及气体转移。
[00404]此外,病人过去或目前治疗方案的知识可用作功能性标记物以辅助筛选病人,使用任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂,治疗白三烯依赖性症状或疾病。仅举例而言,该治疗方案可包括过去或目前使用齐留通(zileuton)(ZyfloTM)、孟鲁司特(montelukast)(SingulairTM)、普仑司特(pranlukast)(OnonTM)、扎鲁司特(zafirlukast)(AccolateTM)的治疗,。
[00405]而且,对于可考虑使用任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或本文所述包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合进行治疗的病人,可筛选其功能标记物,包括但不限于嗜曙红细胞和/或嗜碱细胞和/或嗜中性白细胞和/或单细胞和/或树突细胞和/或淋巴细胞募集的减少,粘膜分泌物减少,粘膜水肿降低和/或支气管扩张增加。
[00406]鉴定需要治疗白三烯依赖性或白三烯介导的症状或疾病的病人的方法及示例性非限制性治疗方法见图12、图13和图14,其中对病人样品进行分析并使用所获得的信息确定可能的治疗方法。预计本领域技术人员将使用此信息与病人的其他信息(包括但不限于年龄、体重、性别、饮食及医疗状况)结合以选择治疗方法。也预计每一条信息将在决定过程中占有一定份量。在某些实施方案中,由上述诊断方法得到的信息和任何其它病人信息(包括但不限于年龄、体重、性别、饮食及医疗状况)包括在用以阐明治疗方法的算法中,其中每一条信息将在决定过程中占有一定份量。
[00407]在某些实施方案中,分析病人样品的白三烯基因单倍型,例如FLAP单倍型,所获得的信息可确定需要使用各种治疗方法治疗的病人。这种治疗方法包括但不限于给予治疗有效量的任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂,给予治疗有效量的任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或药物组合物或药剂,其包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,且联合使用治疗有效量的白三烯受体拮抗剂(例如CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂),或给予治疗有效量的任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或药物组合物或药剂,其包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,且联合使用治疗有效量的另一种消炎药。在其它实施方案中,分析病人样品的其白三烯基因单倍型,例如对白三烯修饰剂的FLAP单倍型和/或表现型生物标记物和/或表现型功能标记物响应。然后使用各种治疗方法治疗病人。这种治疗方法包括但不限于给予治疗有效量的任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的药物组合物或药剂,给予治疗有效量的任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或药物组合物或药剂,其包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,且联合使用治疗有效量的白三烯受体拮抗剂(例如CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂),或给予治疗有效量的任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,或药物组合物或药剂,其包含任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物,且联合使用治疗有效量的另一种消炎药。又在其它实施方案中,分析病人样品的白三烯基因单倍型,例如对白三烯修饰剂的FLAP单倍型、表现型生物标记物和表现型功能性标记物响应。然后使用各种治疗方法治疗病人。这种治疗方法包括但不限于给予治疗有效量的FLAP抑制剂,或包含FLAP抑制剂的药物组合物或药剂,给予治疗有效量的FLAP抑制剂,或药物组合物或药剂,其包含FLAP抑制剂并联合使用治疗有效量的白三烯受体拮抗剂(例如CysLT1/CysLT2拮抗剂或CysLT1拮抗剂),或给予治疗有效量的FLAP抑制剂,或药物组合物或药剂,其包含FLAP抑制剂并联合使用治疗有效量的另一种消炎药。
套件/制造对象
[00408]本文也描述了套件和制造对象以供使用于本文所述的治疗应用。这种套件可包括载体、包装或容器,其被分隔成区以容纳一个或多个容器,例如小玻瓶、管件等,各容器包含用于本文所述方法的单独组件之一。适当容器包括例如瓶子、小玻瓶、注射器和试管。容器可由多种材料,例如玻璃或塑料形成。
[00409]例如,该容器可包含一种或多种本文所述化合物,任选组合物,或与另一种本文所揭示的药剂联合。容器任选具有无菌入口(例如容器可为静脉内溶液袋或小玻瓶,其具有可被皮下注射针头刺穿的塞子)。这种套件任选包含具有与本文所述方法中的应用相关的确认描述或标签或说明书的化合物。
[00410]套件通常可包含一个或多个附加容器,各具有一种或多种不同材料(例如试剂,任选浓缩形式,和/或装置),从商业和使用者观点来看其对本文所述化合物的用途是需要的。这种物料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、滤器、针头、注射器;载体、包装、容器、小玻瓶和/或列示内容物的管件标签,和/或使用说明书,以及具有使用说明的说明书。通常也包含一套说明书。
[00411]标签可位于容器上或伴随容器。当形成标签的字母、数目或其它文字被贴附、模制或蚀刻至容器中时,标签可位于容器上;当标签存在于也容纳容器的贮藏器或载体(例如作为包装插图)内时,其可伴随着容器。标签可用以指示内容物可用于特定的治疗应用。标签也可知名内容物的使用说明,例如在本文所述的方法中。
实施例
[00412]这些实施例仅用于说明目的,不限制本文所提供的权利要求的范围。
用于合成式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)及式(H)化合物的中间体的制备
[00413]用于合成式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)及式(H)化合物的起始物质与中间体可市购,或可通过本领域或本文所述的合成方法合成。一些中间体,例如表7中所示,为本文中使用而不可市购获得,其制备描述于下文中。其它在本文中为特别提及而被用于通式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)及式(H)化合物合成的中间体,可使用本文描述的或本领域已知的方法制备。
表7.用于合成式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)及式(H)化合物的中间体
途径1:
步骤1:BOC保护(Int-10)
[00414]将3-氮杂环丁烷甲酸(Sigma Aldrich,0.25g,2.5mmol)溶于tBuOH(5ml)与1N NaOH(2.7ml,2.7mmol)中。加入二-叔-丁基二碳酸酯(0.59克,2.7mmol),并将反应物在室温下搅拌过夜。用水稀释反应物,以1N HCl慢慢酸化至pH 4,并以EtOAc萃取混合物,直到用茚三酮法检测从水相层移除所有产物。将合并的有机层干燥、过滤、并浓缩得所需要的产物。
步骤2:硼烷还原作用(Int-10)
[00415]将步骤1的酸(0.7克,3.5mmol)溶于THF中,并于N2下冷却至0℃。将硼烷-THF复合物加入溶液中,并将反应物在室温下搅拌过夜。使反应物冷却至0℃,并用水淬灭反应。用EtOAc将混合物萃取3次,将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗品经硅胶填充柱过滤,并以EtOAc洗脱以得到所需要的化合物。
步骤3a:Br2溴化物形成(Int-10)
[00416]将三苯膦(1.7g,6.5mmol)溶于DMF中并冷却至0℃。缓慢加入溴(0.31ml,5.9mmol)并将溶液搅拌30分钟。将步骤2的醇(0.32克,2.0mmol)加入DMF中并将反应物在室温下搅拌过夜。用水稀释混合物,用EtOAc萃取3次,将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗品经硅胶填充柱过滤,并用EtOAc洗脱以得到所需要的化合物。
步骤3b:I2碘化物形成(Int-73)
[00417]将(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇(0.5g,2.7mmol)溶于甲苯(20ml)中。逐滴加入三苯膦(0.9g,3.5mmol)和咪唑(0.4g,6.0mmol),然后加入碘(0.88g,3.5mmol)的甲苯溶液。将反应物在室温下搅拌15分钟,然后倒入饱和Na2CO3水溶液中。用硫代硫酸钠水溶液、水将有机层洗涤,然后用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化(EtOAc:己烷梯度液)粗品以得到所需要的产物。
步骤3c:甲苯磺酰化作用(Int-21)
[00418]将(S)-(-)-1-(叔-丁氧羰基)-2-吡咯烷甲醇(1.0g,5.0mmol)溶于吡啶(3ml)中,并加入甲苯磺酰氯(1.0g,5.5mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜,用水稀释,并用EtOAc萃取。用水洗涤合并的有机层,用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化(在己烷中的0至10%EtOAc)残留物以得到所需的产物。
步骤3d:甲磺酰化作用(Int-55)
[00420]将(R)-α-甲基-2-吡啶甲醇(1.0g,8.1mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中,并冷却至0℃。逐滴加入三乙胺(1.7ml,12.2mmol),然后加入甲烷磺酰氯(0.66ml,8.4mmol)。将反应物搅拌30分钟,然后用CH2Cl2稀释,用水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并浓缩,以获得所需要的产物。
途径2:
步骤1:酰胺形成(Int-19)
[00420]将环丙基胺(0.35ml,5.0mmol)和三乙胺(0.7ml,5.1mmol)溶于CH2Cl2(10ml)中。使反应物冷却至-10℃,并逐滴加入氯乙酰氯(0.4ml,5.0mmol)。将反应物在-10℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌2小时,用水淬灭反应。用CH2Cl2萃取水层、干燥有机层、过滤并浓缩以得到所需要的产物。
途径3:
步骤1:亚胺形成(Int-20)
[00421]将氯乙腈(0.5g,6.6mmol)溶于Et2O(10ml)中,并冷却至0℃。加入EtOH(0.43ml,7.3mmol)后加入1,4-二氧杂环己烷中的4N HCl(15ml,59.6mmol)。将反应物在0℃搅拌4天,然后浓缩得到所需要的产物,为白色固体。
步骤2:环化作用(Int-20)
[00422]将步骤1的亚胺(0.3g,2.0mmol)溶于EtOH(4ml)中,并冷却至0℃。加入1,3-二氨基丙烷(0.17ml,2.0mmol)后加入iPr2NEt(0.35ml,2.0mmol)。将反应物在0℃下搅拌2小时,然后加入4N HCl(0.5ml,2mmol)的1,4-二氧杂环己烷溶液中。过滤混合物,浓缩滤液得到所需要的产物。
途径4:
步骤1:mCPBA氧化作用(Int-46)
[00423]将2,5-二甲基吡啶(5.0g,46.7mmol)溶于CHCl3(125ml)中,并冷却至0℃。加入间-氯基过氧苯甲酸(70%;13.9g,55.2mmol),并将反应物在室温下搅拌过夜。用饱和Na2CO3水溶液洗涤混合物,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩,从而得到所需要的产物。
步骤2:乙酰化(Int-46)
[00424]将步骤1的N-氧化物(46.7mmol)溶于醋酸酐(25ml)中,并在100℃下加热回流一小时。将混合物冷却至室温,并慢慢加入乙醇(46.7mmol)以淬灭反应。将溶液蒸干并在硅胶上纯化以得到所需要的产物。
步骤3:水解(Int-46)
[00425]将步骤2的醋酸盐(46.7mmol)溶于浓HCl(20ml)中,并回流1小时。将反应物冷却,蒸干,得到橙色固体,将其直接用于下一反应中。
步骤4:SOCl2氯化物形成(Int-46)
[00426]将步骤3的醇(1.0g,8.1mmol)溶于亚硫酰氯(3ml)中,并在室温及N2下搅拌30分钟。将混合物蒸干得到所需要的产物,为盐酸盐,将其直接使用于后续反应中。
途径5:
步骤1:缩合(Int-60)
[00427]在室温下将对-甲苯胺(10g,60.0mmol)和三乙胺(8.4ml,60.3mmol)溶于CH2Cl2(200ml)中。加入桂皮酰氯(6.5g,60.7mmol),并将反应物搅拌1小时。将反应物用水洗涤、干燥、过滤并浓缩。向残留物中加入氯化铝(5g,37.5mmol),将其在不含溶剂下加热。45分钟后,加入冰以形成沉淀物。将混合物在室温下搅拌过夜。然后过滤沉淀物,溶于CH2Cl2中,用1N HCl、盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩。将残留物从乙醇中再结晶得到所需要的喹啉酮产物。
步骤2:POCl3氯化物形成(Int-60)
[00428]将步骤1的喹啉酮(3.12g,19.6mmol)在POCl3(10ml)中加热至90℃。一旦无起始物质残留,立即将反应物冷却并浓缩。用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液将残留物稀释,并用EtOAc萃取水层。将合并的有机物干燥,过滤并浓缩,从而得到氯喹啉产物。
步骤3a:NBS溴化物形成(烷基)(Int-60)
[00429]将步骤2的喹啉(19.6mmol)在含有NBS(3.6g,20.2mmol)和催化性过氧化二苯甲酰(200ml)的苯中加热至80℃,历经1小时。将反应混合物浓缩、在硅胶上纯化得所需要的产物。
步骤3b:NBS溴化物形成(芳基)(Int-118)
[00430]将2-氨基吡嗪(4g,42mmol)溶于水(2ml)与DMSO(70ml)中,并在0℃下加入NBS(7.5g,42mmol),历经1小时。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倾倒在冰上,用EtOAc萃取4次。将合并有机层用5%Na2CO3、水及盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩。在硅胶上纯化残留物得到所需要的产物。
步骤3c:NCS氯化物形成(Int-50)
[00431]将2-氟基-6-甲基吡啶(1.11g,10mmol)、NCS(2.0g,15mmol)和催化性过氧化二苯甲酰溶于苯中,加热回流过夜。将反应物浓缩,用水和EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤,干燥,过滤并浓缩。在硅胶上纯化残留物得到所需要的产物。
途径6:
步骤1:Suzuki偶合(Int-71)
[00432]向(4-羟甲基苯基)硼酸(Combi-Blocks;1.0g,6.6mmol)的DME/H2O(16ml,2∶1)溶液加入2-溴噻唑(1.2g,7.2mmol)和K2CO3(2.7g,19.7mmol)。将反应物用N2脱气20分钟。加入Pd(PPh3)4(0.76g,0.7mmol),将反应物进一步脱气10分钟。然后将反应物于N2下加热至90℃过夜。LCMS确认产物的形成。将反应物在水和EtOAc之间分配,并用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤、浓缩,在硅胶上纯化(EtOAc:己烷梯度液)得到所需要的产物。
步骤2a:F-烷基化作用(Int-71)
[00433]将步骤1的噻唑(0.35g,1.8mmol)溶于THF(15ml)中,并于N2下冷却至-78℃。逐滴加入正-丁基锂(1.6M;4.6ml,7.3mmol),然后加入NFSi(1.2g,3.7mmol)。在-78℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取两次,将合并的有机物用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物在硅胶上纯化得到所要的化合物。
步骤2b:Me-烷基化作用(Int-72)
[00434]将步骤1的噻唑(0.33g,1.7mmol)溶于THF(15ml)中,并于N2下冷却至-78℃。逐滴加入正-丁基锂(1.6M;4.3ml,6.7mmol),然后加入碘甲烷(0.16,2.6mmol)。在-78℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应,用EtOAc和水稀释。将水层用EtOAc萃取两次,将合并的有机物用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化残留物得到所需要的化合物。
途径7:
步骤1:酰氯形成(Int 135)
[00435]将3-苯氧基-苯甲酸(0.50g,0.23mmol)溶于CH2Cl2中。加入草酰氯(0.32g,0.25mmol),然后加入1-2滴DMF。将反应物在室温下搅拌,然后浓缩得到所需要的酰氯。
途径8:
步骤1:烷基化作用(Int-5)
[00436]在CH2Cl2中的咪唑(0.41g,6.0mmol)内加入溴乙腈(0.21g,2.0mmol),将反应物回流30分钟。将混合物冷却至室温,过滤,浓缩滤液得到所需要的产物。
途径9:
步骤1:甲基化(Int-74)
[00437]在室温下向4-间-甲苯基-四氢-吡喃-4-醇(2.5g,13.0mmol)的THF(50ml)溶液中加入氢化钠(60%;0.8g,20.0mmol)。加入碘甲烷(1.25ml,20mmol),将反应物搅拌1小时。用水淬灭混合物,用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物在硅胶上纯化得到所需要的化合物。
途径10:
步骤1:溴化
[00438]向0℃的4,4-二甲基-戊烷-2-酮(3.7ml,26.3mmol)的MeOH(2.8ml)溶液中单股流加入溴(1.34ml,26.3mmol)。历经30分钟将反应物慢慢温热至10℃以起始反应,然后于室温下再搅拌15分钟。将反应物用水和乙醚稀释,用乙醚萃取水层三次。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并浓缩得到所需要的产物,为无色液体。
步骤2:加硫醇
[00439]将步骤1的溴化物(26.3mmol)溶于THF(50ml)中,将混合物冷却至0℃。加入2-甲基-2-丙烷硫醇(2.45ml,21.6mmol),然后加入三乙胺(7.9ml,56.8mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时,然后用水稀释。用乙醚萃取水层,将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并浓缩得到所需要的产物。
方案A:
实施例1:3-[3-叔-丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
步骤1:N-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-乙酰胺
[00440]将4-乙酰氨基酚(Sigma-Aldrich;73.6g)、2-氯基甲基吡啶盐酸盐(80g)和碳酸铯(320g)在DMF(1升)中的混合物于70℃下搅拌2天。将混合物冷却,倒入水(2升)中,用EtOAc萃取(x6)。将有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并过滤,得到黄褐色固体(A-1,114g),将其用于下一步骤中。
步骤2:4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺盐酸盐
[00441]将A-1(114g)溶于EtOH(1升)中,并向其中加入水(200ml)中的KOH(50g)。将溶液加热至110℃,历经2天,加入KOH(20g,在100ml水)开持续再加热2天。将溶液冷却,在真空中移除EtOH并将残留物在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(x3)萃取水后,将有机层用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并过滤。在此溶液中加入EtOAc中的饱和HCl,沉淀物立即形成。过滤收集固体后在真空下干燥可提供标题化合物(A-2,95g),为粉红色固体。
步骤3:[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-肼二盐酸盐
[00442]在0℃下将A-2(95g)溶于水(1升)中并向其中加入NaNO2(26g)水(100ml)溶液。在45分钟内可形成重氮盐,然后在0℃将其慢慢倾倒至Na2S2O4(350g)在水(1升)和醚(1升)中的迅速搅拌的混合物,历经15分钟。持续搅拌40分钟,接着使用浓KOH将混合物调至碱性。用EtOAc(x2)萃取后,将有机层先用水后用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并过滤。向此溶液中加入饱和HCl的EtOAc溶液,有成沉淀物立即形成。过滤收集固体后在真空下干燥可提供标题化合物,为黄褐色固体(A-3,75g)。
步骤4:3-[3-叔-丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00443]将A-3(75g)、5-(叔-丁基硫基)-2,2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(根据1994年2月22日公开的美国专利5,288,743中所述的程序制备;64g)、NaOAc(40g)的甲苯(800ml)和HOAc(400ml)溶液在室温下搅拌3天。将混合物倒入水中并用固体Na2CO3将其调至碱性。将混合物用EtOAc(x3)萃取,然后用水(x2)、盐水洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩,得到深红黑色油。将母液柱层析(装填在己烷中的硅胶;先用己烷洗脱,然后用己烷-EtOAc从9∶1上升至4∶1洗脱)可获得68g标题化合物(A-4),为黄色固体。
步骤5:3-[3-叔-丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00444]将3-[3-叔-丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(A-4;20.0g,45.4mmol)溶于DMF(150ml)中,并于N2下冷却至-10℃。分次加入氢化钠(60%的矿油分散液;2.0g,50.0mmol)将反应物于-10℃搅拌45分钟直到泡沫消失为止。在此深褐带红色溶液中逐滴加入甲烷磺酸4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲酯(Int-72;16.0g,54.5mmol)的DMF溶液。然后将反应物在-10℃下搅拌1小时,将其慢慢温热至室温。16小时后形成LCMS确认产物。用饱和NH4Cl淬灭反应并将甲基叔-丁基醚(MTBE)用水稀释。将水相用MTBE萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤并浓缩,用柱层析纯化粗品得到所需要的产物(A-5)。
步骤6:3-[3-叔-丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
[00445]将A-5(21.5g,33.7mmol)溶于THF(100ml)和MeOH(100ml)中,搅拌直到变成透明溶液为止。加入3N LiOH水溶液(56ml,168.5mmol)并将反应物于80℃下回流2小时。形成LCMS确认产物,然后将反应物冷却至室温并在EtOAc和水之间分配。用10%HCl将水溶液的pH值调整至pH 1并用EtOAc萃取水相三次。将合并的有机层用水洗涤,用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到所需要的游离酸(A-6)。
方案B:
实施例2:化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物5-1、化合物5-3、化合物5-4及化合物5-7的制备
[00446]按方案B中所述过程制备化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物5-1、化合物5-3、化合物5-4及化合物5-7。对方案B中所示反应条件的详细说明实施例描述了1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇的合成。
步骤1:4-叔-丁基硫基-3-氧代-丁酸乙酯
[00447]将4-氯基乙酰醋酸乙酯(7.5ml,51.9mmol)、2-甲基-2-丙烷硫醇(5.6ml,49.7mmol)、三乙胺(10.8ml,77.4mmol)和催化性四丁基溴化铵溶于THF(250ml)中并在室温下搅拌过夜。加入硅胶并将混合物浓缩,用硅胶填充柱过滤以获得所需要的产物(B-1),其无需进一步纯化即可使用。
步骤2:(3-叔-丁基硫基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-醋酸乙酯
[00448]将4-甲氧苯基肼盐酸盐(7.7g,44.1mmol)和B-1(7.4g,33.9mmol)溶于2-丙醇(150ml)中,加热至回流24小时。将反应混合物浓缩并在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。用EtOAc萃取水层,将合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO4脱水干燥,过滤并浓缩。在硅胶上纯化(在己烷中的0至30%EtOAc)残留物得到所需要的产物(B-2)。
步骤3:(3-叔-丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基)-醋酸乙酯
[0049]在0℃将氯化铝(7.5g56.0mmol)悬浮于叔-丁基硫醇(21ml,186.7mmol)中。在CH2Cl2(21ml)中加入B-2(6.0g,18.7mmol)并将反应物温热至室温。2小时后经TLC分析可知反应已完成,然后将溶液倒入冰中并用10%HCl水溶液酸化。用EtOAc萃水层取三次,将合并的有机物用MgSO4干燥,过滤并浓缩得到所需要的产物(B-3)。
步骤4:3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-醇
[00450]将B-3(2.2g,7.0mmol)溶于THF(70ml)中并冷却至0℃。逐滴加入氯化甲基镁(3M;14ml,42.0mmol)并将反应物在室温下搅拌1小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥,过滤,浓缩并在硅胶上纯化得到所需要的产物(B-4)。
步骤5:1-[3-叔-丁基硫基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇
[00451]将碳酸铯(1.0g,3.1mmol)加入B-4(0.18g,0.61mmol)的DMF(6ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌30分钟,然后加入2-氯基甲基吡啶盐酸盐(0.11g,0.67mmol)和碘化四丁基铵(0.05g,0.13mmol),将反应物在室温下再搅拌16小时。将反应物在水和乙醚之间分配并用乙醚萃取水层。将合并的有机层用水洗涤,用MgSO4脱水干燥,过滤并浓缩。在硅胶上纯化残留物得到所需要的产物(B-5)。
步骤6:1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇
[00452]将碳酸铯(0.21g,0.65mmol)加入B-5(0.05g,0.13mmol)的DMF(3ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌30分钟,然后加入1-氯基-4-氯基甲苯(0.03g,0.20mmol)和碘化四丁基铵(0.05g,0.13mmol),将反应物于室温下搅拌过夜。将反应物在水和EtOAc之间分配并用EtOAc萃取水层。将合并的有机物质用水洗涤,用MgSO4脱水干燥,过滤并在硅胶上纯化(EtOAc:己烷梯度液)得到所需要化合物(B-6)。
[00453]表1-5显示了化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物5-1、化合物5-3、化合物5-4及化合物5-7的质谱数据。
[00454]注:
对于化合物2-8,在步骤6中,前体中的两个二取代氮被烷基化以得到最后产物。
对于化合物2-10,在步骤6中,单-和二取代氮被烷基化以得到最后产物。
对于化合物2-11,在步骤6之后,按实施例5步骤2中所述通过Suzuki交叉偶合反应得到化合物B-6b。
对于化合物2-12,在步骤6之后,按实施例1步骤6中所述将前体中的乙酯水解得到最后产物中的酸。
对于化合物2-14,在步骤6之后,氯化甲基镁处理将前体中的乙酯用得到最后产物中的2-羟基-2-甲基丙氧基。
对于化合物2-15,在步骤6之后,用硼氢化钠还原前体中的酮得到最后产物中的醇。
方案C:
实施例3:化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-8、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16、化合物4-1、化合物4-4及化合物4-5的制备
[00455]根据方案C中的过程制备化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-8、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16、化合物4-1、化合物4-4及化合物4-5。方案C中所示反应条件的详细说明实例描述了(S)-2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯的合成。
步骤1:N-(4-氯-苯甲基)-N-(4-甲氧基-苯基)-肼盐酸盐
[00456]将4-甲氧苯基肼盐酸盐(10.0g,57.3mmol)、4-氯化氯苄(9.2g,57.2mmol)、四丁基溴化铵(3.7g,11.5mmol)和二异丙基乙胺(20ml,115mmol)在CH2Cl2(250ml)中的溶液于室温下搅拌数天。用水稀释反应混合物并将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物溶于甲苯(200ml)和乙醚(100ml)中并在0℃加入1当量4N HCl的二氧杂环己烷溶液。将混合物于室温下搅拌2小时,然后蒸干得到所需要的产物(C-1;X=Cl),为紫色固体。
步骤2:3-[1-(4-氯-苯甲基)-3-叔-丁基硫基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00457]将C-1(~16g,57.3mmol)、5-(叔-丁基硫基)-2,2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯(根据1994年2月22日公开的美国专利5,288,743中所述的程序制备;14.8g,57.3mmol)、NaOAc(5.2g)的甲苯(120ml)和HOAc(66ml)溶液于室温下在黑暗处搅拌5天。将混合物在EtOAc和水之间分配,将有机层与固体NaHCO3一起搅拌、过滤并蒸发。在硅胶上纯化(在己烷中的0至55%CH2Cl2)残留物,将已纯化的产物从己烷中再结晶得到所需要的产物(C-2;X=Cl)。
步骤3:3-[1-(4-氯-苯甲基)-3-叔-丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00458]将氯化铝(0.820g,6.15mmol)悬浮于叔-丁基硫醇(1.8ml,16mmol)中并冷却至0℃。在CH2Cl2(2.4ml)中加入C-2(1.0g,2.0mmol)并将反应物温热至室温。3小时后,通过TLC分析可知反应已完成,因此用CH2Cl2稀释溶液并用10%经冰冷却的HCl水溶液洗涤。用CH2Cl2萃取水层三次,将合并的有机物用MgSO4干燥,过滤并浓缩,得到所需要的产物(C-3;X=Cl),为无色泡沫。
[00459]步骤4:(S)-2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯
[00460]将N-BOC-(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)吡咯烷(0.39g,1.10mmol)和Cs2CO3(0.69g,2.1mmol)加入3-[1-(4-氯-苯甲基)-3-叔-丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(C-3;0.5g,1.05mmol)的DMF(2.5ml)溶液中。将反应物在45℃下搅拌2小时,然后加入催化性碘化钾,将反应物加热至60℃过夜。用EtOAc稀释反应混合物,用水洗涤,用Na2SO4脱水干燥,过滤并浓缩。在硅胶上纯化(0至15%EtOAc的己烷溶液)残留物得到所需要的产物(C-4;X=Cl)。
步骤5:(S)-2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羧基-2-甲基-丙基)-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(1-1)
[00461]将步骤4的酯(0.16g,0.26mmol)溶于MeOH(1ml)、THF(1ml)和水(1ml)中。加入氢氧化锂(0.6g,1.43mmol)并将反应物加热12小时,直到TLC分析观察没到有起始物质为止。将反应物用水稀释,用柠檬酸酸化至pH 5并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤,用MgSO4脱水干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化残留物(在己烷中的0至40%EtOAc)得到所需要的产物(C-5;X=Cl)。
[00462]图1-5显示了化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-8、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16、化合物4-1、化合物4-4及化合物4-5的质谱数据。
[00463]注:
对于化合物1-8,在步骤4之后,将前体中的四氢嘧啶与二碳酸二-叔-丁酯反应,导致四氢嘧啶的开环以产生终产物中的BOC-氨基丙基氨基甲酰基。
对于化合物1-11,在步骤4之后,用硼氢化钠还原前体中的酮得到终产物中的醇。
对于化合物1-12,在步骤4之后,将酮与羟胺反应得到终产物中的羟亚氨基。
对于化合物1-13,在步骤4之后,将酮与邻-甲基羟胺反应得到终产物中的甲氧亚氨基。
对于化合物1-14、化合物1-15和化合物1-16,不进行步骤5。
对于化合物4-1,i)在步骤1中,用1-(4-异丙基苯基)肼代替4-甲氧苯基肼,在步骤2中用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯代替4-氯化氯甲苯;ii),用2,6-二甲基-4-庚酮代替5-(叔-丁基硫基)-2,2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯;iii)不进行步骤3和4;
步骤2的产物(C-2)直接用于步骤5中。
对于化合物4-4,i)在步骤1中,用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯代替4-氯化氯甲苯;
ii)在步骤2中,用1-叔-丁基硫基-4,4-二甲基-戊烷-2-酮代替5-(叔-丁基硫基)-2,2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯。
对于化合物4-5,i)在步骤1中,用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯代替4-氯化氯甲苯;
ii)在步骤2中,用1-叔-丁基硫基-4,4-二甲基-戊烷-2-酮代替5-(叔-丁基硫基)-2,2-二甲基-4-氧代-戊酸乙酯;iii)不进行步骤5。
方案D:
实施例4:化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-26及化合物1-27的制备
[00464]根据方案D所示程序制备化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-26和化合物1-27。方案D所示反应条件的详细说明实施例描述了3-{3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸的合成。
步骤1:3-{3-叔-丁基硫基-5-羟基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00465]将实施例3步骤3的酚(C-3,X=Br;35.0g,67.5mmol)、双戊酰二硼(Combi-Blocks;25.0g,98.4mmol)KOAc(19.9g,209.1mmol)溶于1,4-二噁烷(350ml)中,用N2脱气30分钟。加入PdCl2dppf(2.5g,3.1mmol),用N2将反应混合物再脱气30分钟。将反应物在85℃下加热过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配,用EtOAc萃取水层三次,将合并的有机层用水、盐水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化(在己烷中的15%EtOAc)粗品得到所需要的产物(D-1,33.5g)。
步骤2:3-{3-叔-丁基硫基-5-羟基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00466]将D-1(25.34g,44.8mmol)、5-溴-2-甲氧基吡啶(Combi-Blocks;10.9g,70.3mmol)和K2CO3(15.5g,112.1mmol)溶于DME(300ml)和水(150ml)中并用N2脱气30分钟。加入Pd(PPh3)4(1.6g,1.4mmol)并用N2将反应混合物再脱气15分钟。将溶液加热至80℃过夜,然后冷却至室温,并用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层3次,将合并的有机层用水、盐水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化(0至8%EtOAc的己烷溶液)粗品得到所需要的产物(D-2,23.7g)。
步骤3:3-{3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00467]将2-溴甲基-6-氟-喹啉(3.14g,13.1mmol)和Cs2CO3(9.7g,29.8mmol)加入3-{3-叔-丁基硫基-5-羟基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯(D-2;6.5g,11.9mmol)的MeCN(75ml)溶液中。当LCMS显示反应已完成后,将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配,用EtOAc萃取水层,将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化(0至25%EtOAc的己烷溶液)残留物得到所需要的产物(D-3,7.6g)。
步骤4:3-{3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
[00468]将D-3(6.58g,9.3mmol)溶于MeOH(36ml)、THF(75ml)和水(36ml)中。加入氢氧化锂(2.42g,57.7mmol)并将反应物在60℃下加热6小时直到TLC分析观察到没有起始物质为止。用水稀释反应物,用柠檬酸酸化至pH 5并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并及浓缩。用己烷∶EtOAc(9∶1)将残留物研磨过夜并过滤,从而得到所需要的产物(D-4,5.9g)。
[00469]表1-5显示了化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-26及化合物1-27的质谱数据。
[00470]注:
对于化合物1-17,在步骤4中,也可水解前体的乙酯得到终产物中的酸。
对于化合物1-18,在步骤3之后,用硼氢化钠还原前体中的酮得到终产物中的醇。
对于化合物1-20,在步骤3之后,将前体中的氰基甲基烷基化得到化合物D-3b,然后在步骤4中将其水解得到终产物中的1-氨基甲酰基-1-甲基乙氧基。
对于化合物1-21,在步骤3之后,将前体中的氰基甲基烷基化得到化合物D-3b,然后在步骤4中将其水解得到终产物中的1-羧基-1-甲基乙氧基。
对于化合物1-22,在步骤3之后,用硼氢化钠还原前体中的酮得到醇,然后用碘甲烷将其烷基化得到终产物中的2-甲氧基丙氧基。
对于化合物1-23,在步骤3之后,用硼氢化钠还原前体中的酮得到终产物中的醇。
对于化合物1-25,在步骤3之后,用硼氢化钠还原前体中的酮得到终产物中的醇。
对于化合物1-26,在步骤后,用硼氢化钠还原前体中的酮得到终产物中的醇。
对于化合物1-27不进行步骤4。
方案E:
实施例5:3-[3-叔-丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸
步骤1:3-[1-(4-溴-苯甲基)-3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00471]将2-氯甲基-5-甲基-吡啶盐酸盐(0.13g,0.72mmol)、Cs2CO3(0.39g,1.21mmol)和催化性碘化四丁基铵加入3-[1-(4-溴-苯甲基)-3-叔-丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(C-3;0.25g,0.48mmol)的DMF(2ml)溶液中。当LCMS显示反应已完成后,将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配,用EtOAc萃取水层,将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化(0至15%EtOAc的烷中溶液)粗品得到所需要的产物(E-1,0.30g)。
步骤2:3-{3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00472]将E-1(0.06g,0.10mmol)、2-甲氧基-吡啶-5-硼酸(0.02g,0.14mmol)和K2CO3(0.03g,0.24mmol)溶于DME(1ml)和水(0.5ml)中并用N2脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(0.01g,0.01mmol)并用N2将反应混合物再脱气10分钟。将溶液加热至80℃,历经4小时,然后冷却至室温并用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层3次,将合并的有机层用水、盐水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化(0至50%EtOAc的己烷溶液)粗品得到所需要的产物(E-2)。
步骤3:3-{3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
[00473]将E-2(0.22g,0.31mmol)溶于MeOH(0.1ml)、THF(0.1ml)和水(0.1ml)中。加入氢氧化锂1N水溶液(0.1ml)并将反应物在60℃下加热4小时直到LCMS观察到没有起始物质为止。用水和EtOAc稀释反应物,用柠檬酸酸化至pH 5并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤,用MgSO4脱水干燥、过滤并浓缩,从而得到所需要的产物(F-4)。
方案F:
实施例6:3-{3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
步骤1:3-[1-(4-溴-苯甲基)-3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00474]将2-溴甲基-6-氟-喹啉(1.0g,4.2mmol)和Cs2CO3(2.5g,7.7mmol)加入3-[1-(4-溴-苯甲基)-3-叔-丁基硫基-5-羟基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(C-3;2.0g,3.9mmol)的MeCN(25ml)溶液中。当LCMS显示反应已完成后,将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配,用EtOAc萃取水层,将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在EtOAc:己烷中将残留物再结晶得到所需要的产物(F-1,1.9g)。浓缩滤液,并于硅胶上纯化(0至15%EtOAc的己烷溶液),从而得到另外1g的F-1。
步骤2:3-{3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00475]将F-1(1.0g,1.5mmol)、双戊酰二硼(Combi-Blocks;1.1g,4.3mmol)及KOAc(0.44g,4.5mmol)溶于1,4-二噁烷(15ml)中并在密封容器中用N2脱气10分钟。加入PdCl2dppf(0.13g,0.16mmol),用N2将反应混合物再脱气10分钟。密封容器并将反应物在95℃下加热过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配,用EtOAc萃取水层三次,将合并的有机层用水、盐水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化(0至20%EtOAc的己烷溶液)粗品得到所需要的产物(F-2)。
步骤3:3-{3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00476]将F-2(0.25g,0.35mmol)、2-溴-6-甲氧基吡啶(0.09g,0.48mmol)和K2CO3(0.15g,1.05mmol)溶于DME(3.5ml)和水(1.8ml)中并用N2脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(0.06g,0.05mmol),用N2将反应混合物再脱气10分钟。将溶液加热至85℃,历经4小时,然后冷却至室温,用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水层3次,将合并的有机层用水、盐水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化(在己烷中的0至25%EtOAc)粗品得到所需要的产物(F-3)。
步骤4:3-{3-叔-丁基硫基-5-(6-氟-喹啉-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
[00477]将F-3(0.22g,0.31mmol)溶于MeOH(1.5ml)、THF(3ml)及水(1.5ml)中。加入氢氧化锂(0.08g,1.9mmol),并将反应物在60℃下加热3.5小时,直到TLC分析观察到没有起始物质为止。将反应物用水稀释,用柠檬酸酸化至pH 5,并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并浓缩,从而得到所需要的产物(F-4)。
方案G:
实施例7:化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-9及化合物5-2的制备
按方案G中所示程序制备化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-9和化合物5-2为。方案G中所示反应条件的详细说明例描述了3-{5-((S)-1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔-丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸的合成。
步骤1:3-{3-叔-丁基硫基-5-[(S)-1-(2,3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲氧基]-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00478]将(S)-2-{3-叔-丁基硫基-2-(2-乙氧羰基-2-甲基-丙基)-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-5-基氧基甲基}-2,3-二氢-吲哚-1-甲酸叔-丁酯(0.23g,0.30mmol)溶于CH2Cl2(1.5ml)中。加入TFA(1.5ml)并将反应物在室温下搅拌10分钟直到TLC分析观察没有起始物质为止。将溶液真空浓缩,使用粗品(G-1),无需进一步纯化。
步骤2:3-{5-((S)-1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔-丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00479]将G-1(0.30mmol)溶于CH2Cl2(1ml)。加入二异丙基乙胺(0.5ml)后加入醋酸酐(33μl,0.35mmol),将反应物在室温下搅拌直到LCMS观察到没有起始物质为止。将反应物用CH2Cl2和MeOH稀释、浓缩、再溶解于CH2Cl2中,用以水洗涤,用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上纯化残留物得到所需要的产物(G-2)。
步骤3:3-{5-((S)-1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔-丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
[00480]将G-2(0.05g,0.07mmol)溶于MeOH(0.5ml)、THF(0.5ml)和水(0.5ml)中。加入氢氧化锂(0.03g,0.7mmol),将反应物在60℃下加热6小时直到TLC分析观察没有起始物质为止。将反应物用水稀释,用柠檬酸酸化至pH 5并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并浓缩。
在硅胶上纯化残留物得到所需要的产物(G-3)。
[00481]表1-5显示了化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-9和化合物5-2的质谱数据。
[00482]注:
对于化合物1-4和化合物1-5,仅进行步骤1和3。
方案H:
实施例8:化合物4-6的制备
[00483]按方案H中所示制备化合物4-6。方案H中所示反应条件的详细说明例描述了关于3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物2-124)的合成。
步骤1:3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00484]将氯化铝(0.18g,1.37mmol)悬浮于CH2Cl2(1ml)中,在室温下慢慢加入水(19μl,1.0mmol)。将混合物搅拌5分钟,然后冷却至0℃。将3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-叔-丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯(0.12g,0.17mmol)加入CH2Cl2(1ml)中,将反应物在室温下搅拌2小时。一旦tlc观察到没有起始物质即加入水,用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用水洗涤,用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残留物纯化得到所需要的产物(H-1)。
步骤2:3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁烷羰基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00485]将环丁烷氯化碳酰(57μl,0.50mmol)与氯化铝(0.09g,0.66mmol)加入H-1(0.10g,0.17mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液中。将反应物于N2下加热1.5小时,然后冷却至室温,并用饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取,将合并的有机层用MgSO4脱水干燥、过滤、浓缩并在硅胶上纯化,从而得到所需要产物(H-2)。
步骤3:3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸乙酯
[00486]将H-2(0.05g,0.08mmol)悬浮于CH2Cl2中,将硼氢化钠(0.03g,0.8mmol)逐滴加入TFA(1ml)与CH2Cl2(1ml)中。将混合物于室温下搅拌4小时,然后用水淬灭反应并用固体NaOH颗粒碱化。用CH2Cl2萃取混合物,将合并的有机物质用MgSO4干燥,过滤并浓缩。在硅胶上纯化残留物,从而得到所需要的产物(H-3)。
步骤4:3-{5-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-环丁基甲基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸
[00478]将H-3(0.03g,0.04mmol)溶于MeOH(0.5ml)和THF(0.5ml)中。加入氢氧化锂水溶液(1N,0.5ml),将反应物在60℃下加热4小时直到LCMS观察到没有起始物质为止。将反应物用水稀释,用柠檬酸酸化至pH 5并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤,用MgSO4脱水干燥,过滤并浓缩,从而得到所需要的产物(H-4)。
化合物4-6的质谱数据见表1-5中。
[00489]注:
对于化合物4-6,仅进行步骤1。
方案I:
实施例9:化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物3-6、化合物3-7、化合物4-2、化合物4-3、化合物4-7、化合物5-5和化合物5-6的制备
[00490]按方案I中所述制备化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物3-6、化合物3-7、化合物4-2、化合物4-3、化合物4-7、化合物5-5和化合物5-6。方案I中所示反应条件的详细说明例描述了3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺的合成。
步骤1:3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酰氯
[00491]将草酰氯(48μl,0.56mmol)和催化性DMF加入悬浮于CH2Cl2(5ml)中的3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(根据1992年1月14日公开的美国专利5,081,138中所述的程序制备;0.25g,0.53mmol)中。将反应物在室温下搅拌3小时,然后浓缩得到I-1,无需进一步纯化即可使用。
步骤2:3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺
[00492]将三乙胺(0.1ml,0.70mmol)与2-氨基乙醇(10μl,0.19mmol)加入I-1(0.18mmol)的H2Cl2溶液内。将反应物在室温下搅拌2天,然后浓缩,并在硅胶上纯化(EtOAc:己烷梯度液)而得到所需要的产物(I-2)。
步骤3:3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙腈
[00493]向I-1的CH2Cl2溶液中鼓入氨气20分钟。将反应物用盐水稀释,分离有机层,干燥并浓缩。在硅胶上纯化残留物得到所需要的产物(I-4)。
步骤4:2-{3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-[2-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丙基]-1H-吲哚-5-基氧基甲基}-喹啉
[00494]将羟胺盐酸盐(0.07g,1.0mmol)和氢氧化钾(0.005g)加入I-4(0.05g,0.09mmol)的乙醇(2ml)溶液中并将反应物回流过夜。用水和EtOAc稀释反应混合物,分离有机层,干燥并浓缩。在硅胶上纯化后,在100℃下,用二甲基乙酰胺二甲基缩醛(2ml)处理脒中间体1小时。将反应混合物冷却至室温,浓缩并在硅胶上纯化,从而得到所需要的产物(I-5)。
步骤5:5-{4-[3-叔-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯基}-[1,3,4]噁二唑-2-基胺
[00495]将C-(二-咪唑-1-基)-亚甲基胺(0.08g,0.50mmol)加入I-6(0.05g,0.10mmol)的DMF(1ml)溶液中并将反应物在85℃下加热3小时。将混合物冷却至室温,并在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层,用MgSO4干燥合并的有机层,过滤并浓缩。在硅胶上纯化(EtOAc:己烷梯度液)残留物得到所需要的产物(I-7)。
[00493]化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-6、化合物3-7、化合物4-2、化合物4-3、化合物5-5及化合物5-6的质谱数据见表1-5中。
化合物4-7的NMR数据如以下所示。
[00497]注:
化合物4-7,1H NMR(CDCl3)δ8.60(d,1H),7.69(m,3H),7.57(d,1H),7.32(d,1H),7.20(m,1H),7.01(d,1H),6.85(m,4H),5.46(s,2H),5.28(s,2H),3.49(q,2H),2.52(t,2H),2.27(s,6H),2.13(m,2H),1.21(s,9H),0.99(s,9H).对于化合物3-1、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-6、化合物3-7、化合物4-2、化合物4-3、化合物4-7、化合物5-5及化合物5-6,进行步骤1与2。
对于化合物3-2为进行步骤1、2及5。
对于化合物3-5为进行步骤1至4。
实施例10:FLAP结合检测
[00498]这种FLAP结合检测的非限制性实例如下所述:
将聚集在一起的人类多形核细胞沉淀(1.8×109个细胞)(生物学特用品公司)重悬、溶解,并按所述制备100,000g细胞膜(Charleson等人Mol.Pharmacol,41,873-879、1992)。将100,000×g细胞膜沉淀重悬于Tris-Tween检测缓冲液(100mM Tris HCl pH 7.4,140mM NaCl,2mM EDTA,0.5mM DTT,5%甘油,0.05%Tween 20)中,蛋白质浓度为50-100μg/ml。将10μl细胞膜悬浮液加入96孔板中、78μl Tris-Tween缓冲剂、10μl 3H MK886或3H 3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-3-叔-丁基硫基-1-苯甲基-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(或125I MK591衍生物,Eggler等J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1994,vXXXIV,1147)至~30,000cpm,2μl抑制剂,并在室温下温育30分钟。将100μl冰冷洗涤缓冲剂加入温育混合物中。然后,将板过滤并用200μl冰冷Tris-Tween缓冲剂洗涤3x,将闪烁底部密封,加入100μl闪烁剂,振荡15分钟,然后在TopCount中计算。测定专一性结合,其被定义为在10μM MK886存在下,总放射性结合减去非专一性结合。用药物滴定曲线的GraphPad Prism分析测定IC50。
实施例11:人类血液LTB4抑制检测
[00499]这种人类血液LTB4抑制检测的非限制性实施例如下:从同意的人类志愿者抽血至经肝素化的试管中并将125μl等分试样加入含有2.5μl 50%DMSO(溶剂)或2.5μl药物50%DMSO溶液中。将样品在37℃下温育15分钟。加入2μl钙离子载体A23817(在检测之前,将50mM DMSO储备液用Hanks平衡盐溶液(Invitrogen)稀释至1.25mM),将溶液混合并在37℃下温育30分钟。使样品于4℃下1,000rpm(~200xg)离心10分钟,移除血浆并用ELISA(检测设计)检测1∶100稀释液的LTB4浓度。由%抑制对log药物浓度的非线性回归(GraphPad Prism)测定达到溶剂LTB4的50%抑制的药物浓度(IC50)。
实施例12:大鼠腹膜发炎和水肿检测
[00500]这种大鼠腹膜发炎和水肿检测的非限制性实施例如下所述:用腹膜发炎的大鼠模型评价白三烯生物合成抑制剂的体内功效。给雄性斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠(体重200-300g)单次腹膜腔内(i.p.)注射3ml含有酵母聚糖(5毫g/ml)的盐水,接着立即静脉内(i.v.)注射伊文斯蓝染料(2ml1.5%溶液)。在注射酵母聚糖前的2至4小时,经口服方式给予(3ml/公斤,溶剂为0.5%甲基纤维素)化合物。在注射酵母聚糖后一至二小时,使大鼠安乐死,用10ml磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)冲洗其腹膜腔。所得到的液体在1,200rpm下离心10分钟。用分光光度计(吸光率610毫微米)测定上清中伊文斯蓝染料的量评价血管水肿。用ELISA测定上清中的LTB4和半胱胺酰基白三烯浓度。可通过%抑制对log药物浓度的非线性回归(GraphPad Prism)计算达到血浆渗漏(伊文斯蓝染料)50%抑制和腹膜LTB4抑制以及半胱胺酰基白三烯抑制的药物浓度。
实施例13:人类白细胞抑制检测
[00501]人类白血球抑制检测的的非限制性实施例如下所述:
从同意的人类志愿者抽血至肝素化的试管中并加入等体积的3%葡聚醣和0.9%盐水。在红细胞沉降后,将剩余红细胞低渗裂解,将白细胞1000rpm沉降。将沉淀重悬至1.25×105个细胞/ml,并等分加入至含有2.5μl 20%DMSO(媒剂)或2.5μl药物20%DMSO的溶液中。将样品在37℃下温育5分钟,加入2μl钙离子载体A23817(在检测之前,将50mM DMSO储备液用Hanks平衡盐溶液(Invitrogen)中稀释至1.25mM),将溶液混合并在37℃下温育30分钟。将试样于4℃1,000rpm(~200xg)离心10分钟,移除血浆,用ELISA(检测设计)检测1∶4稀释液的LTB4浓度。由%抑制对log药物浓度的非线性回归(GraphPad Prism)测定达到溶剂LTB4的50%抑制的药物浓度(IC50)。在本项检测中表1-5所示化合物具有1nM至5μM的检测。
实施例14:大鼠支气管肺泡灌洗程序
[00502]大白鼠支气管肺泡灌洗检测的非限制性实施例如下所示:利用大鼠离子载体肺灌洗模型测定白三烯生物合成抑制剂在靶组织中对呼吸道疗法的功效。在肺灌洗前2至24小时,经口服方式给予雄性斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠(体重200-300g)化合物(3ml/公斤,溶剂为0.5%甲基纤维素)。在给予化合物后的适当时间,将大鼠置于密封胶质玻璃室内,并曝露于CO21-2分钟直到呼吸停止。然后将其移出,经心脏穿刺采血。将其颈脱位以确保大鼠不会从CO2恢复。接着将受试者放置在仰卧位置,钝性解剖使气管外露,使用装有20号钝针尖头的10ml注射器滴注含有20μg/mlA23187的冰冷磷酸盐缓冲的盐水溶液(具有7%DMSO的PBS)的7ml单次剂量。3分钟期间后取液,与相等样份的冰冷甲醇混合,并于4℃下10,000xg离心10分钟。由EIA测定上清中的LTB4和半胱氨酰基白三烯浓度。由%抑制对log药物浓度的非线性回归(GraphPad Prism)计算达到肺LTB4和半胱胺酰基白三烯的50%抑制的药物浓度。
实施例15:药物组合物
实施例15a:胃肠外组合物
[00503]为制备适合注射给药的胃肠外药物组合物,将100mg任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物的水溶性盐溶于DMSO中,然后与10ml 0.9%无菌盐水混合。将混合物包含在适合注射给药的剂量单位形式中。
实施例15b:口服组合物
[00504]为制备供口服给药的药物组合物,将100mg任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与750mg淀粉混合。将混合物包含在口服剂量单位中,例如适用于口服给药的硬明胶胶囊。
实施例15c:舌下(硬质锭剂)组合物
[00505]为制备供颊部给药的药物组合物,例如硬质锭剂,将100mg任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与420mg粉末状糖混合,还有1.6ml淡玉米糖浆、2.4ml蒸馏水和0.42ml薄荷萃液。将混合物温和混匀,倒入模具中以形成适用于颊部给药的锭剂。
实施例15d:吸入组合物
[00506]为制备供吸入给药的药物组合物,将20mg任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与50mg无水柠檬酸及100ml0.9%氯化钠溶液混合。将混合物包含在吸入给药单位中,例如适用于吸入给药的雾化器。
实施例15e:直肠凝胶组合物
[00507]为制备供直肠给药的药物组合物,将100mg任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100ml纯水混合。然后,将所形成的凝胶混合物包含在直肠给药单位中,例如适用于直肠给药的注射器。
实施例15f:局部凝胶组合物
[00508]为制备药物局部凝胶组合物,将100mg任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与1.75g羟丙基纤维素、10ml丙二醇、10ml肉豆蔻酸异丙酯及100ml经纯化的醇USP混合。然后,将所形成的凝胶混合物包含在容器中,例如适用于局部给药的管件。
实施例15g:眼用溶液组合物
[00509]为制备药物眼用溶液组合物,将100mg任何式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)或式(H)化合物与0.9gNaCl的100ml纯水溶液混合并用0.2微米滤器过滤。然后将所得等渗溶液包含在眼用给药单位中,例如适用于眼部给药得眼药水容器。
[00510]本文所述实施例和实施方案为仅供说明目的,而本领域技术人员根据本文的提示做出的各种修改或改变均包含在本申请的精神与范围内及所附权利要求的范围内。所有本文中引用的出版物、专利及专利申请均针对所有目的并于本文供参考。
Claims (67)
1.一种具有式(A)结构的化合物:
其中,
Z选自C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基);
其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7选自
(a)L3-X-L4-G2,其中,
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G2为H、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G2为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
或(b)L3-X-L4-G4,其中,
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基;
G4为-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-或-OC(O);
或G4为-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G4为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且则G5为H、卤素、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8,条件是G4不为四唑;
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的O-C1-C6烷基;
R11为L7-L10-G6;其中
L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团),且
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(O)NHR9、-NHC(O)R9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2;
R12为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基);
或其活性代谢产物,或溶剂合物,或药学上可接受的盐,或药学上可接受的前体药物。
2.权利要求1的化合物,其中Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
3.权利要求1的化合物,其中Y为-L1-(取代或未取代的芳基)或-L1-(取代或未取代的杂芳基)。
4.权利要求3的化合物,其中L1为化学键或取代或未取代的烷基。
5.权利要求1的化合物,其中R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的芳基)或L2-(取代或未取代的环烷基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或(取代或未取代的C1-C6烷基)。
6.权利要求5的化合物,其中R12为H。
7.权利要求6的化合物,其中R7为L3-X-L4-G2,其中,
L3为取代或未取代的烷基;
X为-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-
L4为取代或未取代的烷基;
G2为H、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G2为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8。
8.权利要求7的化合物,其中X为-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基或芳基。
9.权利要求8的化合物,其中G2为H、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
10.权利要求6的化合物,其中R7为L3-X-L4-G4,其中,
L3为取代或未取代的烷基;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基;
G4为-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-或-OC(O);
或G4为-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G4为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、卤素、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2。
11.权利要求10的化合物,其中:
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基。
12.权利要求11的化合物,其中:
G4为W-G5,其中W为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团或取代或未取代的杂芳基,且G5为H、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
13.权利要求1的化合物,其中:
L7为化学键、-O、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基);
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基);及
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2。
14.权利要求13的化合物,其中:
L7为化学键;且
L10为(取代或未取代的芳基)。
15.权利要求14的化合物,其中G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9或-N(R9)2。
16.权利要求1的化合物,其中式(A)化合物为5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂。
17.权利要求16的化合物,其中所述抑制剂对FLAP具选择性。
18.权利要求16的化合物,其中所述抑制剂与FLAP结合的IC50低于50mM。
19.-种药物组合物,其包含有效量的权利要求1的化合物与药学上可接受的辅料。
20.一种治疗哺乳动物发炎的方法,其包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
21.一种治疗哺乳动物呼吸道疾病的方法,其包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
22.一种治哺乳动物疗心血管疾病的方法,其包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
23.一种具有式(B)结构的化合物:
其中,
Z选自C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n,其中各R1独立为H、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为H、-CO2H、四唑基、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基);
其中L1为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂烯基、取代或未取代的杂炔基或取代或未取代的芳基;
其中各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、杂芳基、芳基或杂脂环族基团;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;或两个R4基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R3b与R4可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为H、未取代的烷基或被取代基取代的烷基,所述取代基选自OH、C1-C6烷氧基、C(O)OH及C(O)O(C1-C6烷基);
R5为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的O-C1-C6烷基;
R11为H、(取代或未取代的烷基)或(取代或未取代的环烷基);
R12为H或L3-X-L4-G1,其中,
L3为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂脂环族基团;
G1为H、四唑基、卤素、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的环烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
或其活性代谢产物,或溶剂合物,或药学上可接受的盐,或药学上可接受的前体药物。
24.权利要求23的化合物,其中:
Z为C(R1)2[C(R2)2]n或[C(R2)2]nC(R1)2O。
25.权利要求24的化合物,其中:
Y为H、-CO2H、四唑基、OH、-OR3b、-CN、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)、-L1-(取代或未取代的芳基);且
L1为化学键。
26.权利要求25的化合物,其中:
Y为H、-CN、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的杂芳基)或-L1-(取代或未取代的芳基);且
L1为化学键。
27.权利要求26的化合物,其中:
Y为H、-CN、-L1-(取代或未取代的烷基)或-L1-(取代或未取代的杂芳基)。
28.权利要求23的化合物,其中:
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)或L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或取代或未取代的烷基。
29.权利要求23的化合物,其中R11为H。
30.权利要求29的化合物,其中R7为未取代的烷基。
31.权利要求30的化合物,其中:
R12为L3-X-L4-G1,其中;
L3为化学键、取代或未取代的烷基或(取代或未取代的芳基);
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;及
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基。
32.权利要求31的化合物,其中:
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-或-NR9C(O)NR9-。
33.权利要求32的化合物,其中:
G1为H、卤素、四唑基、-OR9、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
34.权利要求33的化合物,其中:
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-或-NR9C(O)NR9-;且
L4为化学键或(取代或未取代的烷基)。
35.权利要求34的化合物,其中:
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基。
36.权利要求29的化合物,其中:
R7为被选自OH、C1-C6烷氧基、C(O)OH及C(O)O(C1-C6烷基)的取代基取代的烷基。
37.权利要求36的化合物,其中:
R12为L3-X-L4-G1,其中,
L3为化学键、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂脂环族基团;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-或-NR9C(O)O-;
L4为化学键、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基;及
G1为卤素、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O)。
38.权利要求37的化合物,其中:
L3为取代或未取代的芳基,或取代或未取代的杂脂环族基团。
39.权利要求23的化合物,其中式(B)化合物为5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)的抑制剂。
40.权利要求39的化合物,其中所述抑制剂对FLAP具选择性。
41.权利要求39的化合物,其中所述抑制剂与FLAP结合的IC50低于50mM。
42.一种药物组合物,其包含有效量的权利要求23的化合物与药学上可接受的辅料。
43.一种治疗哺乳动物发炎的方法,其包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求23的化合物。
44.一种治疗哺乳动物呼吸道疾病的方法,其包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求23的化合物。
45.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法,其包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求23的化合物。
46.一种具有式(H)结构的化合物:
其中,
Z选自C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n,其中各R1独立为H、CF3、或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R1可结合而形成羰基(=O);及各R2独立为H、OH、OMe、CF3或任选取代的低级烷基,且在相同碳上的两个R2可结合而形成羰基(=O);m为0、1或2;各n独立为0、1、2或3;
Y为-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的烯基)、-L1-(取代或未取代的炔基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)、-L1-(取代或未取代的苯基);
其中L1为-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH或NR4bC(=O)NR4b;
其中在Y或Z上的各取代基为(LSRS)j,其中各LS独立选自化学键、-NH、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C1-C6氟烷基、苯基;且各RS独立选自H、卤素、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低级烷基、低级环烷基、-C1-C6氟烷基、杂芳基或杂烷基;其中j为0、1、2、3或4;
各R3b独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、苯基或苯甲基;
各R4独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;
各R4b独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;
R6为H、L2-(取代或未取代的烷基)、L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的烯基)、L2-(取代或未取代的环烯基)、L2-(取代或未取代的杂脂环族基团)、L2-(取代或未取代的杂芳基)或L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(取代或未取代的C1-C6烷基)或-(取代或未取代的C2-C6烯基);
R7为L3-X-L4-G1,其中,
L3为化学键或取代或未取代的烷基;
X为化学键、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、杂芳基、芳基、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-或-C(=NR10)O-;
L4为化学键或取代或未取代的烷基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
各R8独立选自取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;
各R9独立选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯甲基;或两个R9基团可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环;或R8与R9可一起形成5-、6-、7-或8-元杂环,及
各R10独立选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;
R5为H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的O-C1-C6烷基;
R11为L7-L10-G6;其中L7为化学键、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(取代或未取代的C1-C6烷基)或(取代或未取代的C2-C6烯基);
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的杂芳基)、(取代或未取代的芳基)或(取代或未取代的杂脂环族基团);
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、四唑基、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
或G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的环烯基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基),且G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8或-S(=O)2R8、-L5-(取代或未取代的烷基)、-L5-(取代或未取代的烯基)、-L5-(取代或未取代的杂烷基)、-L5-(取代或未取代的杂芳基)、-L5-(取代或未取代的杂脂环族基团)或-L5-(取代或未取代的芳基),其中L5为化学键、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O或-OC(O);
R12为H、(取代或未取代的C1-C6烷基)、(取代或未取代的C3-C6环烷基);
或其活性代谢产物,或溶剂合物,或药学上可接受的盐,或药学上可接受的前体药物。
47.权利要求46的化合物,其中Z为[C(R2)2]nC(R1)2O。
48.权利要求47的化合物,其中:
Y为-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1-C5氟烷基)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(取代或未取代的烷基)、-L1-(取代或未取代的环烷基)或-L1-(取代或未取代的苯基)。
49.权利要求48的化合物,其中:
Y为-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(取代或未取代的烷基)或-L1-(取代或未取代的苯基)。
50.权利要求49的化合物,其中:
R6为L2-(取代或未取代的烷基)或L2-(取代或未取代的环烷基)、L2-(取代或未取代的芳基),其中L2为化学键、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)或取代或未取代的烷基。
51.权利要求50的化合物,其中R12为H。
52.权利要求51的化合物,其中:
R11为L7-L10-G6;且L7为化学键。
53.权利要求52的化合物,其中:
G6为W-G7,其中W为(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的芳基)、(取代或未取代的杂脂环族基团)或(取代或未取代的杂芳基)。
54.权利要求53的化合物,其中:
G7为H、卤素、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6氟烷基、四唑基、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
55.权利要求52的化合物,其中:
L10为化学键、(取代或未取代的烷基)、(取代或未取代的环烷基)、(取代或未取代的杂芳基)或(取代或未取代的芳基);且
G6为H、CN、SCN、N3、NO2、卤素、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、四唑基或-L5-(取代或未取代的烷基)。
56.权利要求46的化合物,其中L3为化学键。
57.权利要求56的化合物,其中:
L4为化学键或取代或未取代的烷基;
G1为H、四唑基、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
58.权利要求57的化合物,其中X为化学键。
59.权利要求58的化合物,其中:
G1为H、四唑基、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(O)R9或-CON(R9)2。
60.权利要求46的化合物,其中式(H)化合物为5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)的抑制剂。
61.权利要求60的化合物,其中抑制剂对FLAP具选择性。
62.权利要求60的化合物,其中抑制剂与FLAP结合的IC50低于50mM。
63.一种药物组合物,其包含有效量的权利要求46的化合物与药学上可接受的辅料。
64.一种治疗哺乳动物发炎的方法,其包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求46的化合物。
65.一种治疗哺乳动物呼吸道疾病的方法,其包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求46的化合物。
66.一种治疗哺乳动物心血管疾病的方法,其包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求46的化合物。
67.一种选自以下的化合物:
3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-1);3-[5-((S)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-2);3-[5-((R)-2-叔-丁氧羰基氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-3);3-[5-((R)-2-氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-4);3-[5-((S)-2-氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-5);3-[5-((R)-2-乙酰氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-6);3-[5-((S)-2-乙酰氨基-2-苯基-乙氧基)-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-7);3-[5-[(3-叔-丁氧羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-8);3-[5-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-9);3-{3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-10);3-{3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)-2-羟基-乙氧基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-11);3-(3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-{2-(4-氟苯基)-2-[(Z)-羟亚氨基]-乙氧基}-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-12);3-(3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-{2-(4-氟苯基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]-乙氧基}-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-13);3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-14);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-氰基甲氧基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-15);3-[5-(苯甲基氨基甲酰基-甲氧基)-1-(4-溴-苯甲基)-3-叔-丁基硫基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-16);3-[3-叔-丁基硫基-5-羧基甲氧基-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-17);3-[3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-丙氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-18);3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-19);3-[3-叔-丁基硫基-5-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-20);3-[3-叔-丁基硫基-5-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-21);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-甲氧基-丙氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-22);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-丙氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-23);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-24);3-{3-叔-丁基硫基-5-(2-羟基-3,3-二甲基-丁氧基)-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-25);3-{3-叔-丁基硫基-5-[2-(4-氟苯基)-2-羟基-乙氧基]-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸(化合物1-26);3-[3-叔-丁基硫基-5-氨基甲酰基甲氧基-1-(4-噻唑-2-基-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸乙酯(化合物1-27);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-1);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-2);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氰基-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-3);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(4-碘-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-4);2-[3-叔-丁基硫基-1-环丙基甲基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-5);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-N,N-二乙基-乙酰胺(化合物2-6);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-氟苯基)-乙酰胺(化合物2-7);2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-氯-苯甲基)-N-吡啶-3-基-乙酰胺(化合物2-8);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-N-环丙基-乙酰胺(化合物2-9);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(4-碘-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基]-N-(4-碘-苯甲基)-乙酰胺(化合物2-10);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(4-吡啶-3-基-苯甲基)-1H-吲哚-5-基氧基]-乙酰胺(化合物2-11);[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-醋酸(化合物2-12);[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-醋酸乙酯(化合物2-13);1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物2-14);1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(2-羟基-丙氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物2-15);1-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙-2-酮(化合物2-16);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺(化合物3-1);5-{2-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-1,1-二甲基-乙基}-[1,3,4]噁二唑-2-基胺(化合物3-2);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(化合物3-3);N-{3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酰基}-甲酰胺(化合物3-4);2-{3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-2-[2-甲基-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-丙基]-1H-吲哚-5-基氧基甲基}-喹啉(化合物3-5);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡啶-3-基-丙酰胺(化合物3-6);3-[3-叔-丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(化合物3-7);4-(2-异丁基-3,5-二异丙基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酸(化合物4-1);N-(2-羟基-乙基)-4-(2-异丁基-3,5-二异丙基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物4-2);N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(2-异丁基-3,5-二异丙基-吲哚-1-基甲基)-苯甲酰胺(化合物4-3);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸(化合物4-4);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸甲酯(化合物4-5);4-[2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酸(化合物4-6);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2,2-二甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-N-(2-二甲氨基-乙基)-苯甲酰胺(化合物4-7);1-[3-叔-丁基硫基-1-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物5-1);1-{3-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-氮杂环丁烷-1-基}-乙酮(化合物5-2);1-[3-叔-丁基硫基-1-环丙基甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物5-3);1-[3-叔-丁基硫基-1-环丁基甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2-甲基-丙-2-醇(化合物5-4);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-N-环丙基-苯甲酰胺(化合物5-5);4-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基甲基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(化合物5-6);2-[3-叔-丁基硫基-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吲哚-1-基]-乙酰胺(化合物5-7)。
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