MX2008005639A

MX2008005639A - Inhibidores de la proteina activadora de 5-lipoxigenasa (flap)

Info

Publication number: MX2008005639A
Application number: MXMX/A/2008/005639A
Authority: MX
Inventors: H Hutchinson John; Peppi Prasit Petpiboon; Moran Mark; F Evans Jillian; Li Yiwei; Simon Stock Nicholas; Eleanor Zunic Jasmine; Haddach Mustapha
Original assignee: Amira Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2008-04-30
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Se describen compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, los cuales modulan la actividad de proteína de 5-lipoxigenasa activadora(FLAP). También se describen métodos para utilizar los moduladores FLAP, solos o en combinación con otros compuestos, para tratar condiciones respiratorias, cardiovasculares y otras condiciones dependientes de mediadores de leucotrieno o enfermedades.

Description

INHIBIDORES DE LA PROTEINA ACTIVADORA DE 5-LIPOXIGENASA (FLAP) Campo de la Invención Se describen en la presente compuestos, métodos para producir tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos para tratar o prevenir enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP, por sus siglas en inglés). Antecedentes de la Invención La proteína activadora de la 5-lipoxígenasa (FLAP) está asociada con la vía de la síntesis de leucotrienos. En particular, la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) es responsable de la unión del ácido araquidónico y su transferencia a la 5lipoxigenasa. Ver, por ejemplo Abramovitz, M. y col., Eur. J. Biochem. 215:105-111 (1993). La 5-lipoxigenasa luego puede catalizar la oxigenación de dos etapas y la deshidratación del ácido araquidónico, convirtiéndolo en el compuesto intermediario 5-HPETE (ácido 5-hidroperoxi-eicosatetraenoico), y en presencia de FLAP convertir el 5-HPETE en Leucotrieno A4 (LTA4). Los leucotrienos son compuestos biológicos formados a partir del ácido araquidónico en la vía de la síntesis de leucotrienos (Samuelsson y col., Science, 220, 568-575, 1983; Cooper, The Cell, A Molecular Approach, 2o Ed. Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA), 2000). Son sintetizados esencialmente por eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, basófilos, células dendriticas, macrófagos y monocitos. Los leucotrienos han estado implicados en acciones biológicas que incluyen, a modo de ejemplo únicamente, contracción del músculo liso, activación de leucocitos, secreción de citocina, secreción mucosa, y función vascular. Breve Descripción de la Invención En la presente se muestran los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas, y medicamentos para (a) diagnosticar, prevenir, o tratar inflamación alérgica y no alérgica, (b) controlar señales y síntomas que están asociados con la inflamación, y/o (c) controlar trastornos proliferativos o metabólicos. Estos trastornos pueden surgir de etiología genética, iatrogénica, inmunológica, infecciosa, metabólica, oncológica, tóxica, y/o traumática. En un aspecto, los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas, y medicamentos descriptos en la presente comprenden los inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) descriptos en la presente. En un aspecto provisto en la presente se encuentran los compuestos de fórmula (E), sus sales aceptables para uso farmacéutico, N-óxidos aceptables para uso farmacéutico, metabolitos activos para uso farmacéutico, profármacos aceptables para uso farmacéutico, y solvatos aceptables para uso farmacéutico, los cuales antagonizan e inhiben las FLAP y pueden ser utilizados para tratar pacientes que sufren de afecciones o enfermedades leucotrieno-dependientes, que incluyen, pero sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, rinitis, antis, alergia, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome disneico respiratorio adulto, infarto del miocardio, aneurisma, apoplejía, cáncer, choque endotóxico, trastornos proliferativos y afecciones inflamatorias. La Formula (E) es la siguiente: en la cual, Z es OC(R,)2][C(R2)2]„, [C(R2)2]n o [C(R2)2]nC(R1)20, donde cada R es independientemente H, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo ( = 0); y cada R2 es independientemente H, OH, OMe, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R2 sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo ( = 0); cada n es independientemente O, 1, 2 ó 3; Y es l_i (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido), con la condición que cuando el heteroátomo esté directamente unido a Z, el grupo heteroalicíclico esté sustituido; donde L<¡ es un enlace, un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido o alquinilo sustituido o no sustituido, un heterociclo sustituido p no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquenilo sustituido o no sustituido o un heteroalquinilo sustituido o no sustituido; donde cada sustituyente es (Ls s)j, donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, grupo -O-, -C( = 0), -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S( = 0)2NH-, -NHS( = 0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -C(0)0-, -OC(O)-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, a r i I o o heteroalicíclico; y cada Rs se selecciona independientemente de H, halógeno, -N(R4)2, -CN, -N02, N3, -S( = 0)2NH2, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo o heteroalquilo; donde j es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; o dos grupos R pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; R6 es H, L2-(alquilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(alquenilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), L2-(heterociclo sustituido o no sustituido), L2-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o L2-(arilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S( = 0), -S( = 0)2, C(O), -CH(OH), -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), o -(alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); R7 es L3-X-L4-G-1 , donde l_3 es un enlace, grupo alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalicíclico sustituido o no sustituido; X es un enlace, O, -C( = 0), -CR9(OR9), S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NR9, -NR9C(0), -C(0)NR9, -S( = 0)2N(R9)2, -NR9S( = 0)2, -OC(0)NR9, -NR9C(0)0-, -CH = NO-, -ON = CH-, -N(R9)C(0)NR9, heteroarilo, arilo, -N(R9)C( = NR10)NR9, -NR9C( = NR10)-, -C( = NR10)NR9, -OC( = NR10)- o -C( = NR10)O; L4 es un enlace, o un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido; G1 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, -OR9, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R8, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0, -0(0)CNH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o es W-G5, donde W es un arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0) R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, o -S( = 0)2R8; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y cada R10 se selecciona independientemente de H, -S( = 0)2R8, -S( = 0)2NH2-C(0)R8, -CN, -N02, heteroarilo a heteroalquilo; R5 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; R es L7-Li0-G6, donde L7 es un enlace, -O, -S, -S( = 0), -S( = 0)2> -NH, -C(O), -C(0)NH, -NHC(O), (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); o (alquenilo sustituido o no sustituido); L-io es un enlace, (alquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido), o (heteroalicíclico sustituido o no sustituido); y G6 es H, CN, SCN, N3, N02, halógeno, OR9, -C( = 0)CF3, -C( = 0)R9, -SR8, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R8, N(R9)2, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2N(R9)2, -S( = 0)2NHC(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CRON(R9)2, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -NHC(0)0, -NHC(0)NH-, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o G6 es W-G7, donde W es (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquenilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido) o un (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R9, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, o -S(-0)2R8> -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroalquilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroalicíclico sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -NH, -NHC(0)0, -NHC(0)NH-, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); R12 es H, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), (cicloalquilo 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); o su metabolito activo, o solvato, o sal farmacéuticamente aceptable, a profármaco farmacéuticamente aceptable. Para cualquiera y todas las modalidades (tal como, por ejemplo fórmula (E), fórmula (E-1), y fórmula (E-11)), los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subconjunto de las alternativas mencionadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, Y es .^-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido). En otras modalidades o modalidades alternativas, el grupo heteroalicíclico se selecciona del grupo integrado por una quinolizina, dioxina, piperidina, morfolina, tiazina, tetrahidropiridina, piperazina, oxazinanona, dihidropirrol, dihidroimidazol, tetrahidrofurano, dihidrooxazol, oxirano, pirrolidina, pirazolidina, dihidrotiofenona, imidazolidinona, pirrolidinona, dihidrofuranoria, dioxolanona, tiazolidina, piperidinona, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinolina, tetrahidrotiofeno, indolita, tetrahidroquinolina y tiazepano. En otras modalidades o modalidades alternativas, el grupo heteroalicíclico se selecciona del grupo integrado por En otras modalidades o modalidades alternativas, R6 es L2-(alquilo sustituido o no sustituido), o L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(arilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S(0)2, -C(O), -CH(OH) o alquilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades o modalidades alternativas, R7 es L3-X-L4-G1 ; donde L3 es un alquilo sustituido o no sustituido; X es un enlace, O, -C( = 0), -CR9(OR9), S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NR9, -NR9C(0), -C(0)NR9, -S( = 0)2N(R9)2, -NR9S( = 0)2, -OC(0)NR9, -NR9C(0)0-, -CH = NO-, -ON = CH-, -N(R9)C(0)NR9, heteroarilo, arilo, N(R9)C( = NR10)NR9, -NR9C( = NR10), -C( = NR10)NR9, -OC( = NR10)- o -C( = NR10)O-; y L4 es un enlace, o un alquilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades o modalidades alternativas, G-¡ es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, -OR9, -C( = 0)CF3, -0(0)NHS( = 0)2R8l -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N R10)N(R9)2l -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(0)N R9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8l -S( = 0)R8, S( = 0)2R8, o G, es W-G5, donde W es un grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8) S( = 0)2N(R9)2> OH, -OR8, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, "N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR9, -S( = 0)R8 o -S( = 0)2R8. En otras modalidades o modalidades alternativas, X es un enlace, -O, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(0)2, -NR8, -0-N = CH, -CH = N-O, -NHC( = 0) o -C( = 0)NH. En otras modalidades o modalidades alternativas, R12 es H y R-n es L7-L10-G6, donde L7 es un enlace, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido) y L 0 es un (arito sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido o no sustituido) o (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido). En otras modalidades o modalidades alternativas, L10 es un (arilo sustituido o no sustituido). En otras modalidades o modalidades alternativas, G6 es W-G7, donde W es (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido) o (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 as H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9), OH, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R8, N(R9)2, -C( = NR10)N(R8)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(alqu¡lo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), -L5-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido) o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), L5 es -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -NH-C(0)0, -0(0)CNH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O). En algunas modalidades, Z es [C(R2)2]nC(Ri)20. Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables se contempla en la presente. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución sobre los compuestos provistos en la presente pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para dar los compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar por técnicas conocidas en la técnica, como también las establecidas en la presente. En otras modalidades o modalidades alternativas, los compuestos provistos en la presente son inhibidores de la proteína activadora de 5-1 ipoxigenasa (FLAP). En otras modalidades o modalidades alternativas, los compuestos provistos en la presente son inhibidores de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), donde el inhibidor es selectivo para FLAP. En otras modalidades o modalidades alternativas, el inhibidor tiene una Cl50 por debajo de 50 microM en la unión a FLAP. En un aspecto, se provee en la presente un compuesto seleccionado entre: terc-butil éster del acido (S)-243-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 - (4-cloro-bencil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin-1 -carboxilico (Compuesto 1-1); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-2-[1 -2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-2); terc-butil éster del acido (R)-243-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin (Compuesto 1-3); acido 3-[3-terc-butilsultanil-1-(4-cloro-bencil)-5-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-4); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-((R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-5); acido 345-((R)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-1 H - i n d ol-2-i l]-2 , 2 -dimetil-propiónico (Compuesto 1-6); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[(S)-1 -metansulfonil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-7); acido 3-[3-terc-butilsulfan¡l-1-(4-cloro-bencil)-5-((R)-1-metansulfonil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-prop iónico (Compuesto 1-8); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-[(R)-1 - pirro lidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-9); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1 - (2,2,2-trifluoro-a ce til)-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetil-prop iónico (Compuesto 1-10); terc-butil éster del ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-5-iloximetil]-4,5-dihidro-imidazol-1 -carboxilico (Compuesto 1-11); acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-5-(4,5-dihidro-1 H-im¡dazol-2-¡lmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-prop¡ón¡co (Compuesto 1-12); íerc-butil éster del acido (S)-2-[3-terc-butilsulfani|-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-bencil)- H-indol-5-iloximetil]-2,3-dihidro-indoi-1-carboxilico (Compuesto 1-13); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1- 14); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[(S)-1 -(2,3-dihidro-1H-indol-2-il)metoxi-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-15); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-16); acido 345-((S)-1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilmetoxi)-1-(4-cloro-bencil)-3-(2-metil-propan- 2- sulfonil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-17); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-((S)-1 -ciclopropancarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-18); ácido 3[-5-((S)-1 -benzoil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-19); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-((S)-1-isobutiril-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-20); acido 3-[3-terc-butilsulfan¡l-1-(4-cloro-bencil)-5-((S)-1-propionil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-21); terc-butil éster del ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2- dimetil-propiónico (Compuesto 1-22); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-(2,3-dihidro-1 H-indol-2 -ilme toxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-23); acido 3-[5-(1 -acetil-2, 3-d i h i d ro- 1 H-indol-2 -ilmetoxi)-3-terc-butilsulfa ni t-1 - (4-cloro -bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-24); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-(2-metil-propan-2-sulfinil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-25); acido 345-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-bencil-1-(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-26); acido 345-((S)-1 -acetil-2,3-dihidrb-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-il-1 -indol-2-il]-2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-27); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-pirro lid in-2-ilmetoxi)-1 - (4-cloro -bencil)-1H-indol-2il]-2,2-dimetil-propiánioo (Compuesto 1-28); acido 3454(S)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 -(4-cl oro-be noil)-3-(3, 3-d i metí l-bu ti ril)-1 H-indol-2-il]- 2.2- dirneti.l-propiónico (Compuesto 1-29); acido 3-[5-((S)-1 -acetil- 2.3- dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-(3,3-dimetil-butiril)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-30); acido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-etil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1 -31); acido 3-[5-((S)-1 -aceti I-2 , 3-d i h id ro- H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-propil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-32); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 - (4-cloro-bencil)-3-isobutiril-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-33); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro- 1H-indol-2-ilmetoxi)-1-(4-cloro-bencil)-3-ciclopropancarbonil-1H-indol-2-iM -2,2-dimetil-propiónicp (Compuesto 1-34); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-benzoil-1 -(4-cloro-bencil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-prop¡ón¡co (Compuesto 1-35); acido 345-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-benc'il)-3-ciclobutancarbonil-1H-¡ndol-2-il -2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-36); acido 3-[3-acetil-5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-37); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilmetoxi)-1 - (4-cloro -bencil)-3-pro pión il- H-indol-2-il]- 2.2- dimetil-propiónico (Compuesto 1-38); acido 3-[5-((S)-1 -acetil- 2.3- dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-isobutil-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-39); acido 3-(5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 - (4-cl oro-be ncil) -3-(3,3-dimetil-butil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-40); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-ciclobutilmetil-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-41); acido 3-[5-[1 -(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-42); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-(1-fenilacetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiánico (Compuesto 1-43); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1 - (3-fenil-propionil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-ill-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-44); acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1 -(4- cloro-bencil)-5-[1-(3-fenoxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetoxij-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-prop¡ón¡co (Compuesto 1-45); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-[1-(4-fenoxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-46); acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1-(piridin-3-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-il1-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-47); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1 - (piridin-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-48); etil éster del acido 34541 -(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-49); etil éster del ácido 3 3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-(1 -fenilacetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-50); etil éster del acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1-(3-fenil-propionil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol- 2- il)-2,2-dimetil-propiánico (Compuesto 1-51); etil éster del acido 3- {3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-{1 -((S)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-52); etil éster del acido 3-{3-terc-butilsulfaniI-1-(4-cloro-bencil)-5-[1-(piridin-3-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxil-1H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-53); etil éster del acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1-(piridin-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetox¡]- H-lndol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-54); etil éster del acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-[1 - ((R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1 H-indol-2-il}-2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-55); etil éster del ácido 3-13-terc-butilsulfanil-5-[(S)-1 -4-cloro-bezoil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il}-2 ,2-d i metil-prop iónico (Compuesto 1- 56); acido 3-[5-{1 -[2-(4-benciloxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-ilmetoxi}-3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-il-1 -indol-2-il]-2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-57); etil éster del ácido 3-[5-{1-[2-(4-benciloxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-ilmetoxil-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-58); terc-butil éster del acido 2-[3-terc-butilsulfanil- 2- (2-carboxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-5-iloximetill-piperidin-1 -carboxilico (Compuesto 1-59); terc-butil éster del ácido 243-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-2-(2-etoxi carbón i l-2-metil-propil)-1 H-indol-5-iloximetil]-piperidin-1 -carboxilico (Compuesto 1-60); 2-bromo-etil éster del acido 2-[1-(4-bromo-bencil)-3-terc-butilsulfanil]-2-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-1 H-indol-5-iloximetil]-2, 3-dih id ro-indol-1 -carboxilico (Compuesto 1-61); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[(S)-1 - pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-62); acido 3-{1 -(4-bromo-bencil)-3-terc-butilsulfanil-5-[2-(2-metil-[1 , 3]dioxolan-2-il)-etoxi]-i 1-1 -indo l-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-63); terc-butil éster del acido (S)-2-[3-terc-butilsulfaniI-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 -(4-tiazol-2-il-bencil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidina-1 -carboxilico (Compuesto 2-1); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-5-((S)-1 -pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 -(4-tiazol-2-il-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-2); acido 3-5-((S)-1 -acetil-propiónico (Compuesto 2-3); acido 3-5-((S) 1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 -(4-tiazol-2-il-benc¡l)-1 H-indol-2-¡ l]-2,2-d ¡metí l-propión ico (Compuesto 2-4); acido 3-{5-((S)-1 -a ceti I -2 , 3-d i h i d ro- 1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-te rc-butilsulfanil-144 -(6-metoxi-piridazin-3-1)-benc¡l]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-5); acido 3-{5-((S)-1-a ce til-pirro lidin-2-ilmetoxi)-3- te rc-butilsulfanil-1 -[4 -(6-metoxi-piridazin-3-il)-bencill-1H-indol-21-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-6); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1-[4-(6-metoxÍ piridin-3-il)-bencil]-1H-indol-2-il-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-7); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-te rc-butilsulfanil-1 -[4-(2-metoxi-tiazol-4-il)-bencil]-1H-indol-24}-2,2-dimetil-propiánico (Compuesto 2-8); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-te rc-butilsulfanil-1 -[4-(5-metoxi-piridin-2-il)-bencil]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-9); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -[4-(6-metoxi-piridin-3-H)-bencil]-5-[2-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-1 o-etoxi]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-10); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-[(S)-1 -(2-metoxi-acetil)-2,3-dihidro-1 H-¡ndol-2-ilmetoxi]-il4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)bencil]-1H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-11); 2-[3-te rc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-indol-5-iloxi]- -morfolin-4-il-etanona (Compuesto 3-1); terc-butil éster del acido (R)-243-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin- 1 - carboxilico (Compuesto 3-2); terc-butil éster del acido (Compuesto 3-3); 1 -{(R)-243-terc-butilsulfarill-1 -(4-cloro-bencil)- 2- (2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin-1-il}-etanona (Compuesto 3-4); 1 -{(R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-hidroxi-2-metil-proin-1 -il}-etanona (Compuesto 3-5); y terc-butil éster del acido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxilico (Compuesto 3-6). En un aspecto, se provee en la presente una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto provisto en la presente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar la inflamación en un mamífero que comprende la administración al mamífero que lo necesita, de una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto provisto en la presente. Incluso en otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar asma en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto provisto en la presente al mamífero que lo necesita. En otra modalidad o modalidad alternativa, se proporciona en la presente un método para tratar asma en un mamífero que comprende la administración, al mamífero que lo necesita, de una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto provisto en la presente, donde Z es [C(R2)2]nC(R )20.

En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar la enfermedad respiratoria en un mamífero que comprende la administración de una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto provisto en la presente al mamífero que lo necesita. En otra modalidad o en una modalidad alternativa, se proporciona un método para tratar la enfermedad respiratoria en un mamífero que comprende la administración de una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto provisto en la presente, donde Z es [C(R2)2]nC(Ri)20; al mamífero que lo necesita. En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar la enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende la administración de una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto provisto en la presente al mamífero que lo necesita. Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables se contempla en la presente. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución sobre los compuestos provistos en la presente pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para dar los compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar por técnicas conocidas en la técnica, como también las establecidas en la presente. En otro aspecto se encuentran los compuestos presentados en las Figuras 8, 9, 10, ó 11, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, N-óxidos aceptables para uso farmacéutico, metabolitos activos para uso farmacéutico, profármacos aceptables para uso farmacéutico, y solvatos aceptables para uso farmacéutico, los cuales antagonizan o inhiben las FLAP y pueden ser utilizados para tratar pacientes que sufren de afecciones o enfermedades leucotrieno-dependientes, que incluyen, pero sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, rinitis, artritis, alergia, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome disneico respiratorio adulto, infarto del miocardio, aneurisma, apoplejía, cáncer, choque endotóxico, trastornos proliferativos y afecciones inflamatorias. En otro aspecto se encuentras los compuestos presentados en cualquiera de las Tablas 1, 2 ó 3, o sus sales aceptables para uso farmacéutico, N-óxidos aceptables para uso farmacéutico, metabolitos activos para uso farmacéutico, profármacos aceptables para uso farmacéutico, y solvatos aceptables para uso farmacéutico, los cuales antagonizan o inhiben las FLAP y pueden ser utilizados para tratar pacientes que sufren de afecciones o enfermedades leucotrieno-dependientes, que incluyen, pero sin asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, rinitis, artritis, alergia, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome disneico respiratorio adulto, infarto del miocardio, aneurisma, apoplejía, cáncer, choque endotóxico, trastornos proliferativos y afecciones inflamatorias. En otras modalidades o modalidades alternativas, los compuestos descritos en la presente pueden ser inhibidores de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), mientras que incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, tales inhibidores son selectivos para la FLAP. Incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, tales inhibidores tiene una Cl50 por debajo de 50 microM en el ensayo de unión de FLAP.

En otras modalidades o modalidades alternativas, los compuestos descritos en la presente se pueden incluir en composiciones farmacéuticas o medicamentos utilizados para tratar una afección o enfermedad mediada por leucotrienos leucotrieno-dependiente en un paciente. En otro aspecto las afecciones inflamatorias incluyen, pero sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, rinitis, aneurisma aórtico, infarto de miocardio, y apoplejía. En otros aspectos los trastornos proliferativos incluyen, pero sin quedar limitados, cáncer y trastornos no cancerígenos, que incluyen, pero sin limitación, los que involucran tejidos cutáneos o linfáticos. En otros aspectos los trastornos metabólicos incluyen, pero sin limitación, reconstitución ósea, pérdida o ganancia. En otros aspectos, tales afecciones son iatrogénicas y los aumentos o la localización anormal de las leucotrienos se pueden inducir por otras terapias o procedimientos médicos o quirúrgicos. En otros aspectos, los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas, y medicamentos descritos en la presente pueden ser utilizados para prevenir la activación celular de la 5-lipoxigenasa, mientras que en otros aspectos los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas, y medicamentos descritos en la presente pueden ser utilizados para limitar la formación de leucotrienos. En otros aspectos, tales métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas, y medicamentos pueden comprender Inhibidores de la FLAP revelados en la presente para el tratamiento de asma (a) disminuyendo las concentraciones de leucotrienos en cierto tejido o tejidos del cuerpo o en el cuerpo completo de un paciente, (b) modulando la actividad de enzimas o proteínas en un paciente donde tales enzimas o proteínas están involucradas en la vía del leucotrienos tal como, a modo de ejemplo, la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa o 5-lipoxigenasa , o (c) combinando los efectos de (a) y (b). Incluso en otros aspectos, los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas, y medicamentos descritos en la presente pueden ser utilizados en combinación con otros tratamientos médicos o modalidades quirúrgicas. En un aspecto se encuentran métodos para reducir/inhibir la actividad de síntesis del leucotrienos de la proteína activadora de la 5-lipox¡genasa (FLAP) en un mamífero que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), Formula (E-l), o fórmula (E-ll). En otra modalidad o modalidad alternativa, el grupo "G" (por ejemplo G,, G5, G6, G7) de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), es cualquier grupo que se utiliza para adecuar las propiedades físicas y biológicas de la molécula. Tales adaptaciones/modificaciones se obtienen utilizando cualquier grupo que module la acidez, basicidad, lipofilicidad , solubilidad y otras propiedades físicas de la molécula. Las propiedades físicas y biológicas moduladas por tales modificaciones a "G" incluyen, a modo de ejemplo Únicamente, solubilidad, absorción in vivo, y metabolismo in vivo. Ademes, el metabolismo in vivo puede incluir, a modo de ejemplo Únicamente, controlar las propiedades de PK in vivo, las actividades fuera de localización, las toxicidades asociadas con las interacciones de cypP450, las interacciones fármaco-fármaco, y similares. Ademes, las modificaciones a "G" permiten la adecuación de la eficacia in vivo del compuesto a través de la modulación, a modo de ejemplo, de la unión de la proteína específica y no especifica a las proteínas del plasma y la distribución tisular in vivo. Además, tales adecuaciones/modificaciones a "G" permiten el diseño de compuestos selectivos para la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa sobre otras proteínas. En otras modalidades o modalidades alternativas, "G" es L2o-Q> donde L20 es un enlace escindióle por vía enzimática y Q es un profármaco, o un radical do afinidad. En otras modalidades o modalidades alternativas, el fármaco incluye, a modo de ejemplo únicamente, antagonistas del receptor de leucotrienos y agentes antiinflamatorios. En otras modalidades o modalidades alternativas, los antagonistas del receptor de leucotrienos incluyen, pero sin limitación, antagonistas duales de CysLTI /Cysl_T2 y antagonistas de CysLTI. En otras modalidades o modalidades alternativas, el radical por afinidad permite la unión especifica del sitio e incluye, pero sin limitación, anticuerpos, fragmentos del anticuerpo, ADN, ARN; ARNsi, y ligandos. En otro aspecto se encuentran métodos para modular, que incluyen reducir y/o inhibir la actividad de la proteína activadora la de 5-lipoxigenasa, en forma directa o indirecta, en un mamífero que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de formula (E), Formula (E-1), o fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para modular, que incluyen reducir inhibir la actividad de leucotrienos en un mamífero, en forma directa o indirecta, que comprende la administración at mamífero de at menos una vez, de una cantidad efectiva de at menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de formula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll).

En otro aspecto se encuentran métodos para tratar afecciones o enfermedades mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes, que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-1), o fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para tratar la inflamación que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de formula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para tratar enfermedades respiratorias que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll). En otra modalidad de este aspecto, la enfermedad respiratoria es asma. En otra modalidad de este aspecto la enfermedad respiratoria incluye, pero sin estar limitada, síndrome disneico respiratorio adulto y asma alérgico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma severo agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducido por ejercicio físico, hiperventilación isocápnica, asma de inicio en la niñez, asma de inicio en la adultez, asma con variante de tos, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides, asma estacionario. En otro aspecto se encuentran métodos para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de formula (E), fórmula (E-l), o Formula (E-ll). En otra modalidad de este aspecto la enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye, pero sin éster limitada, bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías superiores y fibrosis quística. En otro aspecto se encuentran métodos para prevenir la secreción y/o edema mucosal aumentada en una enfermedad o afección que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de formula (E), Formula (E-l), o Formula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para tratar vasoconstricción, aterosclerosis y sus secuelas, isquemia del miocardio, infarto del miocardio, aneurisma aórtico, vasculitis y apoplejía que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto que tiene (a estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-1), o Formula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para tratar la lesión de reperfusión orgánica que sigue a la isquemia orgánica y/o choque endotoxico que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-I), o Formula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para reducir la constricción de vasos sanguíneos en un mamífero que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para disminuir o prevenir un aumento en la presión sanguínea de un mamífero que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de formula (E), fórmula (E-1), o Formula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para prevenir el reclutamiento de eosinófilos y/o basófilos y/o células dendriticas y/o neutrófilos y/o monocitos que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (El), o fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para la prevención o tratamiento de reconstitución ósea anormal, pérdida o ganancia, incluyendo enfermedades afecciones como, a modo de ejemplo, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de Paget, cáncer y otras enfermedades que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-1), o .fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para prevenir la inflamación ocular y conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis primaveral, y conjuntivitis papilar que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-I), o Formula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para tratar trastornos del SNC que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de formula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll). Los trastornos del SNC incluyen, pero sin limitación, esclerosis múltiple, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, apoplejía, isquemia cerebral, isquemia retinal, disfunción cognitiva pos-quirúrgica, migraña, neuropatía periférica/dolor neuropático, lesión de la médula espinal, edema cerebral y lesión de la cabeza. En otro aspecto se encuentran métodos para el tratamiento de cáncer que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), Formula (E-1), o fórmula (E-ll). El tipo de cáncer puede incluir, pero sin éster limitada, cáncer pancreático y otros tumores sólidos o hematológicos. En otro aspecto se encuentran métodos para tratar el choque endotóxico y el choque séptico que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), Formula (E-1), o fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para tratar artritis reumatoide y osteoartritis que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de formula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para prevenir enfermedades Gl aumentadas que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), Formula (E-l), o fórmula (E-ll). Tales enfermedades incluyen, a modo de ejemplo únicamente, gastritis crónica, gastroenteritis eosinofílica, y disfunción motora gástrica. En otro aspecto se encuentran métodos para tratar enfermedades renales que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-l), o Formula (E-ll). Tales enfermedades incluyen, a modo de ejemplo únicamente, glomerulonefritis, reperfusión isquémica renal por nefrotoxicidad debida a ciclosporina. En otro aspecto se encuentran métodos para prevenir o tratar insuficiencia renal aguda o crónica que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para tratar diabetes tipo II que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un. compuesto que tiene la estructura de cualquiera de formula (E), fórmula (E-1), o fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para disminuir los aspectos inflamatorios de infecciones agudos dentro de uno o más órganos o tejidos sólidos tal como el riñón con pielonefritis aguda. En otro aspecto se encuentran métodos para prevenir o tratar trastornos agudos o crónicos que involucran el reclutamiento o la activación de eosinc5filos que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto descrito en la presente. En otro aspecto se encuentran métodos para prevenir o tratar la enfermedad erosiva aguda o crónica o disfunción motora del tracto gastrointestinal causada por fármacos no esferoides antiinflamatorios (incluyendo inhibidores de cicolooxigenasa-1 o - 2 selectivos o no selectivos) que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto desentonen la presente. En otro aspecto se encuentran métodos para la prevención o tratamiento de rechazo disfunción en un órgano o tejido trasplantado que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto descrito en la presente. En otro aspecto se encuentran métodos para tratar respuestas inflamatorias de la piel que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto descrito en la presente. Tales respuestas inflamatorias de la piel incluyen, a modo de ejemplo, dermatitis, dermatitis de contacto, eczema, urticaria, rosácea, y cicatrizado. En otro aspecto se encuentran métodos para reducir lesiones psoriásicas en la piel, articulaciones, u otros tejidos u órganos, que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un primer compuesto que tiene la estructura de cualquiera de formula (E), Formula (E-I), o Formula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para el tratamiento de cistitis, incluyendo, a modo de ejemplo únicamente, cistitis intersticial, que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-I), o Formula (E-ll).

En otro aspecto se encuentran métodos para el tratamiento de síndromes metabólicos tal como Fiebre Mediterránea Familiar que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), Formula (E-I), o fórmula (E-ll). En otro aspecto se encuentran métodos para tratar síndrome hepatorrenal que comprende la administración al mamífero de al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto descrito en la presente. En otro aspecto es el use de un compuesto descrito en la presente, en la producción de un medicamento pars tFatar una enfermedad o afecci6n inflamatoria en un animal en el cual la actividad de al menos una proteína de leucotrienos contribuye a la patología y/o síntomas de la enfermedad o afección. En una modalidad de este aspecto, la proteína de vía del leucotrienos es la proteína actívadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP). En otra modalidad de este aspecto, las enfermedades o afecciones inflamatorias son enfermedades respiratorias, cardiovasculares o proliferativas. En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente se encuentran otras modalidades en las cuales la administración es entérica, parenteral, o ambas, y en (a) donde la cantidad efectiva del compuesto se administra en forma sistémica al mamífero; y/o (b) la cantidad efectiva del compuesto se administra por vía oral al mamífero; y/o (c) la cantidad efectiva del compuesto se administra por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) la cantidad efectiva del compuesto se administra por inhalación; y/o (e) la cantidad efectiva del compuesto se administra por vía nasal; o y/o (f) la cantidad efectiva del compuesto se administra por inyección al mamífero; y/o (E) la cantidad efectiva del compuesto se administra por vía tópica (dérmica) al mamífero; y/o (h) la cantidad efectiva del compuesto se administra por administración oftálmica; y/o (i) la cantidad efectiva del compuesto se administra por vía rectal al mamífero. En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente se encuentran otras modalidades en las cuales el mamífero es un ser humano, incluyendo modalidades donde (a) el ser humane Mana una afección asmática o una o más de otras afecciones seleccionada del grupo integrado por asma alérgico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma severo agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido par alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducido por ejercicio físico, hiperventilación isocápnica, asma de inicio en la niñez, asma de inicio en la adultez, asma con variante de tos, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides, o asma estacionario, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar intersticial. En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente se encuentran otras modalidades en las cuales el mamífero es un modelo de animal para inflamación pulmonar, ejemplos de los cuales se aportan en la presente. En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente se encuentran otras modalidades que comprenden administraciones simples de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo otras modalidades en las cuales (i) el compuesto se administra una vez; (ii) el compuesto se administra al mamífero múltiples veces en el radio de un día; (iii) en forma continua; o (iv) constantemente. En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente se encuentran otras modalidades que comprenden múltiples administraciones de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo otras modalidades en las cuales (i) el compuesto se administra en una sola dosis; (ii) el intervalo de tiempo entre las múltiples administraciones cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas. En otras modalidades o modalidades alternativas, el método comprende un descanso del fármaco, donde la administración del compuesto se suspende en forma temporaria o la dosis del compuesto que se está administrando se reduce en forma temporaria; al final del descanso del fármaco, la dosificación del compuesto se reanuda. La extensión del descanso del fármaco puede variar de 2 días a 1 año. En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente que involucran el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes son otras modalidades que comprenden la administración de al menos un agente adicional, cada agente puede ser administrado en cualquier orden, incluyendo, a modo de ejemplo, un agente antiinflamatorio, un compuesto diferente que tiene la estructura de cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), un antagonista del receptor de CysLTI, o un antagonista del receptor dual de CysLT4/CysLT2. En otras modalidades o modalidades alternativas, el antagonista de CysLTI se selecciona de montelukast (Singulair™: ácido [1-[[1[-3-[2-[(7-cloro-2-quinolil)]vini]fenil]-342-(1 -hidroxi-1 -metí I -et i I )fe n i 11 -propil]sulfanilmetil]ciclopropil]acético), zafirlukast (Accolate™: ciclopentil > éster del ácido 3-[[2-metoxi-4-(o-tolilsulfonilcarbamoil)fenil]metil]-1-metil-il-1-indol-5-iljaminofórrnico) o pranlukast (Onon™: 4-oxo-8-[p-(4-feniibutiloxi)benzoilamino]-2-tetrazol-541 )-4H-1 - benzopirano) . En otras modalidades o modalidades alternativas, el agente antiinflamatorio incluye, pero sin estar limitado, fármacos no esteroides antiinflamatorios tal como un inhibidor de ciclooxigenasa (COX-1 y/o COX-2), inhibidores de lipoxigenasa y esteroides tal como prednisona o dexametasona. En otras modalidades o modalidades alternativas, el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo integrado por Arthrotec®, Asacol, Auralgan®, Azulfidina, Daypro, etodolac, Ponstan, Salofalk, SoluMedrol, aspirina, indometacin (IndocinTm), rofecoxib (VioxxTM), cetecoxib (CelebrexT ), valdecoxib (BextraTm), diclofenac, etodolac, ketoprofen, Lodina, Mobic, nabumetona, naproxen, piroxicam, Celestone, prednisona, Deltasona, a cualquier equivalente genérico del mismo. En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo cáncer, son otras modalidades que comprenden la administración de al menos un agente adicional seleccionado del grupo integrado por alemtuzumab, trióxido arsénico, asparaginasa (pegilada o no), bevacizumab, cetuximab, compuestos basado en platino tal como cisplatina, cladribina, daunorubicin/doxorubicin/idarubicin, irinotecan, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina, o clases de fármacos que incluyen hormonas (un anti-estrógeno, un antiandrógeno, o análogos hormonales que liberan gonadotropina, interferones tal como alfa interferon, mostazas nitrogenadas tal como busulfan o melfalan a mecloretamina, retinoides tal como tretinoin, inhibidores de topoisomeras tal como irinotecan o topotecan, inhibidores de tirosina cinasa tal como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar señales o síntomas inducidos por esta terapia incluyendo allopurinol, fitgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol. En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la terapia de órganos, o tejidos o células trasplantadas son otras modalidades que comprende la administración de al menos un agente adicional seleccionada del grupo integrado por azatioprina, a corticoesteroide, ciclofosfamida, ciclosporina, dacluzimab, micofenolato mofetilo, OKT3, rapamicina, tacrolimus, o timoglobulina. En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la terapia de cistitis intersticial son otras modalidades que comprende la administración de al menos un agente adicional seleccionado de dimetilsulfóxido, omalizumab, y pentosan polisulfato. En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la terapia de trastornos óseos son otras modalidades que comprende la administración de al menos un agente adicional seleccionado del grupo integrado por minerales, vitaminas, bisfosfonatos, esteroides anabólicos, hormona paratiroides o análogos, y inhibidores de la catepsina K dronabinol. En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la prevención o tratamiento de la inflamación son otras modalidades que comprende: (a) monitorear la inflamación en un mamífero; (b) medir la bronco-constricción en un mamífero; (c) medir el reclutamiento de eosinófilos y/o basófilos y/o células dendriticas y/o neutrófilos y/o monocitos y/o linfocitos en un mamífero; (d) monitorear secreción mucosa en un mamífero; (e) medir edema mucosa en un mamífero; (e) medir los niveles de LTB4 en la sangre de mamífero provocada con un ionóforo de calcio; (f) medir los niveles de LTE4 en la secreción urinaria de un mamífero; o (E) identificar un paciente midiendo los biomarcadores inflamatorios conducidos por leucotrienos tales coma LTB4, LTC4, IL-6, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, ???-a, sICAMs, IL-4, IL-13. En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes son otras modalidades que comprende identificar pacientes rastreando un haplotipo génico de leucotrieno. En otras modalidades o modalidades alternativas el haplotipo génico de leucotrienos es un gen de la vía de los leucotrienos, mientras incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, el haplotipo génico de leucotrienos as una proteína activadora del haplotipo de la 5-lipoxigenasa (FLAP). En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes son otras modalidades que comprende identificar pacientes monitoreando el paciente para, ya sea: i) al menos un biomarcador inflamatorio relacionado con el leucotrieno; o ii) al menos una respuesta del marcador funcional a un agente modificador de leucotrieno; o iii) al menos un biomarcador inflamatorio relacionado con el leucotrienos y al menos una respuesta del marcador funcional a un agente modificador de leucotrieno.

En otras modalidades o modalidades alternativas, los biomarcadores relacionados con el leucotrienos se seleccionan del grupo integrado por LTB4, cisteinil leucotrienos, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, ???-a, sICAM, IL-6, IL-4, y IL-13, mientras incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, la respuesta marcadora funcional es de un volumen pulmonar significativo (FEV1). En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes son otras modalidades que comprenden identificar pacientes ya sea: i) rastreando el paciente para al menos un gen leucotrienos SNP y/o el haplotipo que incluye el de SNP en ubicaciones intrónicas o exónicas; o ii) monitoreando el paciente para al menos un biomarcador inflamatorio relacionado con leucotrieno; o iii) monitoreando el paciente para al menos una respuesta del marcador funcional a un agente modificador de leucotrienos En otras modalidades o modalidades alternativas, el gen leucotrienos SNP o haplotipo es un gen de la vía de leucotrieno. Incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, el gen leucotrienos SNP o haplotipo es una proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) SNP o haplotipo. En otras modalidades o modalidades alternativas, los biomarcadores inflamatorios relacionados con el leucotrienos se seleccionan del grupo integrado por LTB4, cisteinil leucotrienos, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, ???-a, sICAM, IL-6, IL-4, y IL-13, mientras incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, la respuesta del marcador funcional es de un volumen pulmonar significativo (FEV1 ). En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes son otras modalidades que comprenden identificar pacientes mediante al menos dos de los siguientes: i) rastreando el paciente para al menos un gen leucotrienos SNP o haplotipo; ii) monitoreando el paciente para al menos un biomarcador inflamatorio relacionado con leucotrieno; iii) monitoreando el paciente para al menos una respuesta del marcador funcional a un agente modificador de leucotrieno. En otras modalidades o modalidades alternativas, el gen leucotrienos SNP o haplotipo es un gen de la vía de leucotrieno. Incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, el gen leucotrienos SNP o haplotipo es una proteína actívadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) SNP o haplotipo. En otras modalidades o modalidades alternativas, los biomarcadores inflamatorios relacionados con el leucotrienos se seleccionan del grupo integrado por LTB4, cisteinil leucotrienos, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, ???-a, slCAM, IL-6, y IL-13, mientras incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, la respuesta del marcador funcional es de un volumen pulmonar significativo (FEV1). En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por leucotrienos a leucotrieno-dependientes son otras modalidades que comprende identificar pacientes de la siguiente forma: i) rastreando el paciente para al menos un gen leucotrienos SNP o haplotipo; y ii) monitoreando el paciente para al menos un biomarcador inflamatorio relacionado con leucotrieno; y ¡ii) monitoreando el paciente para al menos una respuesta del marcador funcional a un agente modificador de leucotrieno. En otras modalidades o modalidades alternativas, el gen leucotrienos SNP o haplotipo es un gen de la vía de leucotrieno. Incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, el gen leucotrienos SNP o haplotipo es una proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) SNP o haplotipo. En otras modalidades o modalidades alternativas, los biomarcadores inflamatorios relacionados con los leucotrienos se seleccionan del grupo integrado por LTB4, cisteinil leucotrienos, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, ???-a, slCAM, IL-6, IL-4, y IL-13, mientras incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, b respuesta del marcador funcional es de un volumen pulmonar significativo (FEV1). En otro aspecto es la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes que comprende la administración a un paciente, de una cantidad efectiva de un modulador de FLAP, donde los pacientes han sido identificados utilizando informaci6n obtenida: i) rastreando el paciente para al menos un gen leucotrienos SNP o haplotipo; y ¡i) monitoreando el paciente para al menos un biomarcador inflamatorio relacionado con leucotrieno; y iii) monitoreando el paciente para al menos una respuesta del marcador funcional a un agente modificador de leucotrieno. En otras modalidades o modalidades alternativas, el modulador de FLAP es un inhibidor de FLAP. En otras modalidades o modalidades alternativas, el gen. Los leucotrienos SNP o haplotipo es un gen de la vía de leucotrieno. Incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, el gen leucotrienos SNP o haplotipo es una proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) SNP o haplotipo. En otras modalidades a modalidades alternativas, los biomarcadores inflamatorios relacionados con el leucotrienos se seleccionan del grupo integrado por LTB4, cisteinil leucotrienos, CRP, SAA, MPO, EPO, MCP-1, ???-a,' sICAM, IL-6, IL-4, y IL-13, mientras incluso en otras modalidades o modalidades alternativas, la respuesta del marcador funcional es de un volumen pulmonar significativo (FEV1). En otras modalidades o modalidades alternativas, la información obtenida de los tres métodos diagnósticos puede ser utilizada en un algoritmo en el cual la información se analiza para identificar pacientes que necesitan el tratamiento con un modulador de FLAP, el régimen de tratamiento, y el tipo de modulador de FLAP utilizado. En cualquiera de los aspectos antes mencionados las enfermedades o afecciones mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes incluyen, pero sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, rinitis, artritis, alergia, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome disneico respiratorio adulto, infarto del miocardio, aneurisma, apoplejía, cáncer, y choque endotóxico. Cierta Terminología Química A menos que se establezca lo contrario, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Debe observarse que, tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singular "un", "una" y "el/los" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente lo establezca de otro modo. La definición de los términos químicos estándar se pueden encontrar con referencia a los trabajos, que incluyen, Carey y Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th ED." Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, New York. A menos que se indique lo contrario, se utilizan los métodos convencionales de espectrometría de masa, RMN, CLAR, química de proteína, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la capacidad del arte. En esta solicitud, el use de "o" significa "y/o" a menos que se establezca lo contrario. Además, el uso del término "incluyendo" como así también otras formas "incluyen", "incluye", y "que incluye", no es limitativo. Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquil)O-, donde alquilo es según se define en la presente. Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático. El radical alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", el cual significa que no contiene radicales alqueno o alquino. El radical alquilo puede ser un radical "alquilo insaturado", el cual significa que contiene al menos un radical alqueno o alquino. Un radical "alqueno" se refiere a un grupo integrado por al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, y un radical "alquino" se refiere a un grupo integrado por al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, y un radical "alquino" se refiere a un grupo integrado por al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. El radical alquilo, sea saturado o insaturado, puede ser de cadena recta, ramificada, o cíclica.

El radical "alquilo" puede tener 1 a 10 átomos de carbono (siempre que aparezca en la presente, un intervalo numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, si bien la presente definición además abarca la ocurrencia del tere-mino "alquilo" donde no se designa intervalo numérico alguno). El grupo alquilo podría ser un "alquilo inferior" que tiene 1 a 5 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos descritos en la presente puede ser designado como "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" o designaciones similares. A modo de ejemplo únicamente, "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" indica que son uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena alquilo se selecciona del grupo integrado por metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Los grupos alquilo comunes incluyen, pero de ninguna, manera están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. El término "aiquilamina" se refiere al grupo -N(alquil)xHy, donde x e y se seleccionan del grupo x=1, y=1 y x = 2, y = 0. Cuando x=2, los grupos alquilo, tomados juntas, pueden formar opcionalmente un sistema de anillo cíclico.

El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el cual los primeros dos átomos del grupo alquilo forman un enlace doble que no es parte de un grupo aromático. Esto es, un grupo alquenilo comienza con los átomos -C(R) = C-R, donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, el cual puede ser igual o diferente. Ejemplos no limitantes de un grupo álquenilo incluyen -CH = CH, -C(CH3) = CH, rCH = CCH3 y -C(CH3) = CCH3. El radical alquenilo puede ser de cadena recta, ramificada, o cíclico (en cuyo caso también se le conocería como un grupo "cicloalquenilo"). El término "aiquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el cual los primeros dos átomos del grupo alquilo forman un enlace triple. Esto es, un grupo aiquinilo comienza con los átomos -C=C-R, donde R se refiere a las porciones restantes del grupo aiquinilo, las cuales pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos no limitantes de un grupo aiquinilo incluyen -C=CH, -C=CCH3 y -C=CCH2CH3. La porción "R" del radical aiquinilo puede ser de cadena recta, ramificada, o cíclica. Una "amida" es un radical químico con la formula -C(0)NHR o -NHC(0)R, donde R se selecciona del grupo integrado por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono de anillo). Una amida puede ser una molécula de aminoácido a péptido unido a un compuesto cualquiera de formula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), formando de este modo un profármaco.

Cualquier amina, o cadena lateral de carboxilo sobre los compuestos descritos en la presente se pueden acidificar. Los procedimientos y grupos especifico para producir tales amidas son conocidos por los expertos en la técnica y pueden hallarse fácilmente en las fuentes de referencia tal como Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3th Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, el cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. El término "aromático" o "arilo" se refiere a un grupo aromático el cual tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi e incluye ambos grupos arilo carbocíclico (por ejemplo, fenilo) y arilo heterocíclico (a "heteroarilo" o "heteroaromático") (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionados (es decir, anilios que comparten pares adyacentes de átomos de carbono). El término "carbocíclico" se refiere a un compuesto el cual contiene una o más estructuras de anillo cerrado covalentemente, y que los átomos que forman la columna del anillo son todos átomos de carbono. El término distingue de este modo anillos carbocíclicos de heterocíclicos en los cuales la columna del anillo contiene al menos un átomo que es diferente del carbono. El término "enlace" a "enlace simple" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos radicales cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una estructura más grande.

Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene solo carbono e hidrógeno, y puede ser saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos de anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes radicales: >·p-0.0· O-O-CO El término "éster" se refiere a un radical químico con la formula -COOR, donde R se selecciona del grupo integrado por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono de anillo). Cualquier hidroxi, o cadena lateral de carboxilo sobre los compuestos descritos en la presente se pueden esterificar. Los procedimientos y grupos específicos para producir tales ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y se encuentran fácilmente en fuentes de referenda tal como Greene & Wuts, Protective Grupos en Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, la cual se incorpora al a presente como referencia en su totalidad. El término "halo" o, en forma alternativa, "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo," "haloalquenilo," "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que estén sustituidos con uno o más grupos halo o con sus combinaciones. Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales halo es flúor.

Los términos "heteroalquilo" "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y los cuales tiene uno 0 más átomos de la cadena esqueleto seleccionados de un átomo diferente de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fosforo o sus combinaciones.

Los términos "heteroarilo" o, en forma alternativa, "heteroaromático" se refiere a un grupo arilo que incluye un o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Un radical "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual al menos uno de los átomos esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico .puede ser fusionado o no fusionado.. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes radicales: similares. El término "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos que contienen uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado de 0, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 en su sistema de anillo, y con la condición que el anillo del grupo no contiene dos átomos 0 o S adyacentes. Los grupos heterocíclico no aromáticos incluyen grupos que tienen solo 4 átomos en su sistema de anillo, Pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo fusionados. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de cinco miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, dihidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahldropirldinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 21 -1 -piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranoilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranoilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores, se derivan de los grupos mencionados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N donde sea posible tal unión. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-il (N-unido) o pirrol-3-il (C-unido). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1 -ilo 0 ¡midazol-3-¡lo (ambos N-unidos) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-il o imidazol-5-ilo (todos C-unidos). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo fusionados y sistemas de anillo sustituidos con uno o dos radicales oxo ( = 0) tal como pirrolidin-2-ona. Un grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, es decir grupos heterocíclicos no aromáticos. Los radicales pueden estar fusionados con un arilo o heteroarilo, Ejemplos ilustrativos de grupos heteraocicloalquilo, también denominados grupos heteroalicíclicos, incluyen: y similares. El término heteroalicíclico además incluye Codas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo pero sin quedar limitados, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. El término "anillo de miembros" puede abarcar cualquier estructura cíclica. El término "de miembros" significa la cantidad de formas esqueleto que constituyen el anillo. De este modo, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, piran y tiopiran son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano, y tiofeno son anillos de 5 miembros. Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo -NCO. Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS.

Un grupo "mercaptilo" se refiere a un grupo (alquil)S-. El término "radical" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los radicales químicos son, a menudo, entidades químicas reconocidas incrustadas o unidas a una molécula. Un grupo "sulfinilo" se refiere a un -S( = 0)-R, donde R se selecciona del grupo integrado por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heteroaliciclico (enlazado a través de un carbono de anillo) Un grupo "sulfonilo" se refiere a un -S(=0)2-R, donde R se selecciona del grupo integrado por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de- anillo) y heteroaliciclico (enlazado a través de un carbono de anillo) Un "tiocianato" grupo se refiere a un grupo -CNS. El término "opcionalmente sustituidos" o "sustituido" significa que el grupo de referencia puede éster sustituido con uno o más grupos adicionales en forma individual e independiente seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilosulfona, arilsulfona, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, sililo, y amino, incluyendo grupos amino mono-y di-sustituido, y sus derivados protegidos. A modo de ejemplo un sustituyente adicional puede ser LSRS> donde cada l_5 se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C( = 0)-, -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S( = 0)2NH-, -NHS( = 0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), o -(alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono sustituido o no sustituido); y cada Rs se selecciona independientemente de H, (alquilo inferior sustituido o no sustituido), (cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido), heteroarilo, o heteroalquilo. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos en la técnica y pueden hallarse en referencias tal como Greene & Wuts, anteriores. Los compuestos presentados en la presente pueden tener uno o más estereocentros y cada centro puede existir en la configuración R o S. los compuestos presentes en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas como así también las mezclas apropiadas de los mismos. Los estereoisómeros pueden obtenerse, si se desea, mediante métodos conocidos en la técnica como, por ejemplo, la separación de estereoisómeros por columnas cromatográficas quirales. Los métodos y formulaciones descritas en la presente incluyen el uso de /V-óxidos, formas cristalinas (también conocidas coma polimorfos), o sales aceptables para uso farmacéutico de compuestos descritos en la presente, como así también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Además, los compuestos descritos en la presente pueden existir en forma no solvatada como así también solvatada con solventes aceptables para uso farmacéutico tal como agua, etanol, y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentes en la presente también se consideran revelados en la presente. Cierta terminología farmacéutica El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal como se utiliza en la presente, significa que- no tiene efecto dañino persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando. El término "agonista" tal como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula tal como un compuesto, fármaco, activador de enzima o modulador hormonal el cual mejora la actividad de otra molécula o la actividad de un sitio receptor. El término "antagonista," tal como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un activador de enzima o un modulador hormonal el cual disminuye, o previene la acción de otra molécula o la actividad de un sitio receptor. El término "asma" tal como se utiliza en la presente se refiere a cualquier trastorno de los pulmones caracterizado por las variantes en el flujo gaseoso pulmonar asociado con la constricción de las vías respiratorias de cualquier cause (intrínseca, extrínseca, o ambas; alérgica o no alérgica). El término asma puede ser utilizado con uno o más adjetivos para indicar la causa. El término "enfermedad ósea", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una enfermedad o afección de los huesos, que incluyen, pero sin limitación, reconstitución ósea inapropiada, pérdida o ganancia, osteopenia, osteomalacia, osteofibrosis, y enfermedad de Paget [García, "Leucotriene B4 stimulates osteoclastíc bone resorpción both in intro and in vivo", J Bone Miner Res. 1996;11:1619-27]. El término "enfermedad cardiovascular," tal como se utiliza en la presente se refiere a enfermedades que afectan el corazón o los vasos sanguíneos o ambos, incluyendo pero sin limitación: arritmia; aterosclerosis y sus secuelas; angina; isquemia del miocardio; infarto del miocardio; aneurisma cardiaca o vascular, vasculitis, apoplejía; arteriopatía obstructiva periférica de un miembro, un órgano, o un tejido; lesión por reperfusión seguido de isquemia cerebral, corazón u otro órgano o tejido; choque endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, enfermedad cardiaca vascular, insuficiencia cardiaca, presión sanguínea anormal; choque; vasoconstricción (incluyendo las asociadas con migrañas); anormalidad vascular, inflamación, insuficiencia limitada a un solo órgano o tejido. [Lotzer K y col., "The 5-lipoxygenase pathway in arterial wall biology and aterosclerosis", BioChiM Biophys Acta 2005;1736:30-7; Helgadottir A y col., "The gene encoding 5-lipoxigenoase activating protein confers risk of myocardial infarcción and stroke, Nat Genet. 2004 Mar; 36(3):233-9. Epub 2004 Feb 8; [Heise CE, Evans JF y col., "Characterización of the human cysteinil leucotriene 2 receptor", J Biol Chem. 2000 Sep 29; 275(39):30531 -6]. El término "cáncer", tal como se utiliza en la presente se refiere a un desarrollo anormal de células las cuales tienden a proliferar en una forma descontrolada y, en algunos casos, a formar metástasis (dispersarse). Los tipos de cáncer incluyen, pero sin estar limitado, tumores sólidos (tal como los de la vejiga, intestino grueso, cerebro, pecho, endometrio, corazón, riñon, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovarlo, páncreas, u otros 6rganos endocrinos (tiroides), próstata, piel (melanoma), o tumores hematológicos (tal como las leucemias) [Ding XZ y col., "A novel anti-cáncer pancreatic agent, LY293M1", Anticancer Drugs. 2005 Jun; 16(5) :467-73. Review; Chen X y col., "Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and human esophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis", Clin Cáncer Res. 2004 Oct 1; 10(19):6703-9].

El término "vehículo" tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos o agentes químicos relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Los términos "co-administración" o similares, tal como se utiliza en la presente, abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, e incluyen los regímenes de tratamiento en los cuales los agentes se administran per la misma vía o una vía diferente de administración o en el mismo memento o en un momento diferente. El termine "trastorno dermatológico," tal como se utiliza en la presente se refiere a un trastorno de la piel. Tales trastornos dermatológicos incluyen, pero sin limitación, trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel tal como, dermatitis atópica, trastornos hullosos, trastornos colagenosos, dermatitis de eczema de contacto, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, urticaria [Wedi B y col., "Pathophysiological role of leucotrienes in dermatological diseases: potential therapeutic implications", BioDrugs. 2001;15(11):729-43]. El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés antes de su administración. Los diluyentes además se pueden utilizar para estabilizar los compuestos porque pueden aportar un medio ambiente más estable. Las sales disueltas en soluciones de amortiguador (las cuales además aportan control de pH o mantenimiento) se utilizan como diluyentes en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse, un solución sauna de amortiguador de fosfato.

Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad efectiva para use terapéutico," tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra la cual aliviara, en cierto grado, uno o más síntomas de la enfermedad o afección que se trata. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de las seriales, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto según se revela en la presente requerido para aportar una disminución significativa clínicamente en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual puede determinarse utilizando técnicas, tal como un estudio en escala de la dosis. Los términos "mejorar o "que mejora," tal como se utiliza en la presente, significan aumentar o prolongar ya sea en potencia o duración un efecto conveniente. De este modo, con respecto al mejoramiento del efecto de agentes terapéuticos, el término "que mejora" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad efectiva que mejora", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema adecuado. El término "enlace escindible por vía enzimática," tal como se utiliza en la presente se refiere a enlaces inestables o degradables que pueden ser degradados por una o más enzimas.

Los términos "fibrosis" o "trastorno fibroso," tal como se utiliza en la presente, se refiere a afecciones que siguen a la infamación aguda o crónica y se asocian con la acumulación anormal de células y/o colágeno e incluyen pero sin limitarse fibrosis de órganos o tejidos individuales tal como el corazón, rin6n, pulmones o piel, e incluye tales trastornos como fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis fibrosa criptogénica [Charbeneau RP y col., "Eicosanoids: mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease", Clin Sci (Lond). 2005 Jun; 108(6) :479-91 ]. El término "iatrogénico" significa una afección, trastorno, o enfermedad mediada por leucotrienos o leucotrieno-dependiente creada o empeorada por terapia médica o quirúrgica. El término "trastornos inflamatorios" se refiere a aquellas enfermedades o afecciones que se caracterizan por una o más de las señales de dolor (dolor, a partir de la generación de sustancias nocivas que la estimulación de los nervios), calor (calor, a partir de la vasodilatación), enrojecimiento (rubor, a partir de la vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo), dilatación (tumor, de la entrada excesiva o salida restringida del fluido), y pérdida de función (functio laesa, la cual puede ser parcial o completa, temporal o permanente). La inflamación toma muchas formas e incluye, pero sin estar limitada, inflamación que es una o más de los siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrósica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosa, focal, granulomatosa, hiperplásica , hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótico, obliterativa, parenquimatosa, plástica, productivo, proliferativa, seudomembranosa, purulenta, esclerosante, serplástica, serosa, simple, especifico, sub-aguda, supurativo, tóxica, traumática, y/o ulcerativa. Los trastornos inflamatorios además incluyen, sin limitación, los que afectan los vasos sanguíneos (poliartritis, arteritis temporal); articulaciones (artritis: cristalina, osteo-, psoriásica, reactiva, reumatoide, de Reiter); tracto gastrointestinal (enfermedad); piel (dermatitis); o múltiples órganos y tejidos (lupus eritematoso sistémico) [Harrison's Principies of Internal Medicine, 16th Edición, Kasper DL, y col., Editors; McGraw-Hill, publishers]. El término "cistitis intersticial" se refiere a un trastorno caracterizado por dolor abdominal inferior, eliminación de orina frecuente y algunas veces dolorosa, infección, toxinas, trauma o tumores [Bouchelouche K y col., "The cisteinil leukotrine D4 receptor antagonist montelukast for the treatment of intersticial cystitis", J Urol 2001 ;166:1734]. El término "mediadores conducidos por leucotrienos," tal como se utiliza en la presente, se refiere a moléculas capaces de producirse en un paciente que pueden surgir de la producción excesiva de estimulación por leucotrienos de las células, tal como, a modo de ejemplo únicamente, LTB4, LTC4, LTE4, cisteinil leucotrienos, proteína inflamatoria de monocitos (MIP-la), ¡nterleucina-8 (IL-8), interleucina-4 (IL-4), interleuc¡na-13 (1-13), proteína quimioatractiva de monocitos (MCP-1), molécula de adhesión ¡ntracelular soluble (sICAM; CAM soluble), mieloperoxidasa (MPO), eosinofil peroxidasa (EPO), y moléculas de inflamación general tal como interleucina-6 (il-6), proteína C-reactiva (CRP), y proteína amiloidea A sérica (SAA). El término "mediadores relacionados con leucotrienos," tal como se utiliza en la presente, se refiere a moléculas a moléculas capaces de producirse en un paciente que pueden surgir de la producción excesiva de estimulación por leucotrienos de las células, tal coma, a modo de ejemplo únicamente, LTB4) LTC4, LTE4, cisteinil leucotrienos, proteína inflamatoria de monocitos (MIP-la), interleucina-8 (IL-8), interleucina-4 (IL-4), interleucina-13 (IL- 3), proteína quimioatractiva de monocitos (MCP-1), molécula de adhesión ¡ntracelular soluble (sICAM; ICAM soluble), mieloperoxidasa (MPO), eosinofil peroxidasa (EPO), y moléculas de inflamación general tal como interleucina-6 (il-6), proteína C-reactiva (CRP), y proteína amiloidea A sérica (SAA). El término "leucotrieno-dependiente", tal como se utiliza en la presente, se refiere a afecciones o trastornos que no se producirían o no se producirían en el mismo grado, en ausencia de uno o más leucotrienos. El término "mediado/a por leucotrieno", tal como se utiliza en la presente, se refiere a afecciones o trastornos que podrían ocurrir en ausencia de leucotrienos pero pueden ocurrir en presencia de uno o más leucotrienos. El término "paciente que responde a leucotrienos", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un paciente que ha sido identificado por el genotipo de los haplotipos de FLAP, o el genotipo de uno o más de otros genes en la vía de los leucotrienos y/o por el fenotipo de pacientes ya sea por respuesta clínica positiva previa a otro modulador de leucotrienos, incluyendo, a modo de ejemplo únicamente, zileuton (Zyflo™), montelukast (Singulair™), pranlukast (Onon™), zafirlukast (Accolate™), y/o por su perfil de mediadores conducidos por leucotrienos que indican la estimulación excesiva de leucotrienos de células inflamatorias, ya que probablemente respondan en forma favorable a la terapia moduladora de leucotrienos. „Los términos "equipo" y "articulo de producción" se utilizan como sinónimos. Un "metabolito" de un compuesto revelado en la presente es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolito activo" se refiere a un derivado activo biológicamente de un compuesto que se forma cuando el compuesto se metaboliza. El término "metabolizado", tal como se utiliza en la presente, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero sin limitación, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) por la cual una sustancia particular se cambia por un organismo. De este modo, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidantes y reductoras mientras que la uridin difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilos libres. Más información sobre metabolismo se puede obtener de The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McG raw-Hill (1996). Los metabolitos de los compuestos revelados en la presente se pueden identificar ya sea por administración de compuestos a un hospedante y el análisis de muestras de tejido del hospedante, o per incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y el análisis de los compuestos resultantes. Ambos métodos son Bien conocidos en la técnica. El término "modular," tal como se utiliza en la presente, significa interactuar con un blanco ya sea en forma directa o indirecta para alterar la actividad del blanco, incluyendo, a modo de ejemplo únicamente, para mejorar la actividad del blanco, para inhibir la actividad del blanco, para limitar la actividad del blanco, o para extender la actividad del blanco. El término "modulador," tal como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula que interactúa con un blanco, ya sea en forma directa o indirecta. Las interacciones incluyen, pero sin limitación, las interacciones de un agonista y un antagonista. Los términos "enfermedad neurodegenerativa" o "trastorno del sistema nervioso", tal como se utiliza en la presente, se refiere a afecciones que alteran la estructura o función del cerebro, la médula espinal o el sistema nervioso periférico, incluyendo pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Parkinson, las halladas después de un trauma quirúrgico (incluyendo disfunción cognitiva pos-quirúrgica y lesión del tronco del cerebro o la médula espinal), como así también los aspectos neurológicos de los trastornos tal como enfermedad del disco degenerativa y ciática. El acrónimo "SNC" se refiere a trastornos del sistema nervioso central, es decir, médula espinal y cerebro [Sugaya ?,· y col., "New anti-inflammatory treatment strategy in Alzheimer's Disease", Jpn J Pharmacol. 2000 Feb; 82(2):85-94; Yu GL, y col., "Montelukast, a cysteinil leucotriene receptor-1 antagonist, dose- and time-dependently protects against focal ischemia cerebral in mice", Pharmacology. 2005 Jan; 73(1):31-40. Epub 2004 Sep 27; [Zhang WP, y col., "Neuroprotective effect of ONO-1078, a leucotriene receptor antagonist, on focal isquemia cerebral in rats", Acta Pharmacol Sin. 2002 Oct; 23(10):871 -7]. Los términos "enfermedad ocular" o "enfermedad oftálmica," tal como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades que afectan el ojo o los ojos y potencialmente los tejidos circundantes también. Las enfermedades oculares u oftálmicas incluyen, pero sin limitación, conjuntivitis, retinitis, escleritis, uveítis, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, conjuntivitis papilar [Toriyama S., "Effects of leucotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats", Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2000 Junio; 104(6):396-40; [Chen F, y col., "Treatment of S antigen uveoretinitis with lipoxigenase and ciclo-oxigenase inhibitors", Ophthalmic Res. 1991 ¡23(2):84-91 ]. Por "farmacéuticamente aceptable," tal como se utiliza en la presente, se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no abroga la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico, es decir, el material puede administrarse a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de una manera (Janina con cualquiera de los componentes de la composición en la cual este contenido.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no cause irritación significativa a un organismo al cual se administra y no abroga la actividad biológica o las propiedades del compuesto, las sales aceptables para uso farmacéutico se pueden obtener hacienda reaccionar un compuesto descrito en la presente, con ácidos tales coma ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales aceptables para uso farmacéutico además se pueden obtener hacienda reaccionar un compuesto descrito en la presente, con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como uña sal de sodio o sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal coma una sal de calcio o una sal de magnesia, una sal de bases orgánicas tal como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos tal como arginina, Usina, y similares, o mediante otros métodos conocidos en la técnica. El término "combinación farmacéutica" tal como se utiliza en la presente, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente active e incluye combinaciones tanto fijas coma no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto descrito en la presente, y un co-agente, se administran ambos a un paciente en forma simultánea en la forma de una entidad o dosificación simple. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto descrito en la presente, y un co-agente, se administran a un paciente come entidades separadas ya sea en forma simultánea, concurrente a secuencial sin límites de tiempo intervinientes específicos, donde tal administración aporta niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último además se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos. El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente, con otros componentes químicos, tal coma portadores, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las múltiples técnicas de administración de un compuesto existen en la técnica incluyendo, pero sin limitación: administración intravenosa, oral, aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar tópica. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco progenitor in vivo. Los profármacos, a menudo, son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco progenitor. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras que el fármaco progenitor no lo está. El profármaco además puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco progenitor. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto cualquiera de formula (E), Formula (E-I), o fórmula (E-ll), el cual se administra en forma de un éster (el "profármaco") Para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua es dañina a la movilidad pero la cual luego se hidroliza en forma metabólica al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Otro ejemplo de un profármaco podría ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar el radical activo. El término "enfermedad respiratoria," tal como se utiliza en la presente, se refiere a enfermedades que afectan los órganos que estén involucrados en la respiración, tal como la nariz, garganta, laringe, tráquea, bronquios y pulmones. Las enfermedades, respiratorias incluyen, pero sin limitación, asma, síndrome disneico respiratorio adulto y asma alérgico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma severo agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducido por ejercicio físico, hiperventilación isocápnica, asma de inicio en la niñez, asma de inicio en la adultez, asma con- variante de tos, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides, asma estacionario, rinitis alérgica primaveral, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías superiores y fibrosis quística, e hipoxia [Evans JF, "The Cisteinil Leucotrienos (CysLT) Pathway in Allergic Rhinitis", Allergology International 2005;54:187-90); Kemp JP., "Leukotriene receptor antagonists for the treatment of asthma", IDrugs, 2000 Abril;3(4):430-41 ; Riccioni G, y col., "Effect of the two different leukotriene receptor antagonists, montelukast and zafirlokast, on quality of life: a 12-week randomized study", Allergy Asthma Proc. 2004 Nov-Dic; 25(6):445-8].

El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitación, cualquier miembro de la clase de Mamíferos: seres humanos, primates no humanos tal como chimpancés, y otras especies de simios y monos; animales de granja tal como ganado, caballos, ovejas, cabras, porcinos; animales domésticos tal como conejos, perros, y gatos; anímales de laboratorio que incluyen roedores, tales coma ratas, ratones y cerdos de guinea, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero sin quedar limitados, pájaros y peces y similares. En una modalidad de los métodos y composiciones provistos en la presente, el mamífero es un ser humano. Los términos "tratar", "que tratan" o "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, incluyen aliviar, contrarrestar o disminuir los síntomas de una enfermedad o afección, previniendo síntomas adicionales, disminuyendo o previniendo las causes metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibiendo la enfermedad o afección, por ejemplo, deteniendo el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviando la enfermedad o afección, causando regresión de la enfermedad o afección, aliviando una afección causada por la enfermedad a afección, o deteniendo los síntomas de la enfermedad o afección ya sea en forma profiláctica y/o terapéutica. Otros objetivos, características y ventajas de los métodos y composiciones descritos en la presente serán evidentes de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, debe entenderse, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, mientras indican modalidades específicas, se dan a modo de ejemplo únicamente, dado que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención serán evidentes a los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada. Todas las referencias mencionadas en la presente, incluyendo patentes, solicitudes de patentes, y publicaciones se incorporan como referencia en su totalidad. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 presenta esquemas ilustrativos Para las síntesis de compuestos descritos en la presente. La figura 2 presenta esquemas ilustrativos para las síntesis de compuestos descritos en la presente. La figura 3 presenta esquemas ilustrativos para las síntesis de compuestos descritos en la presente. La figura 4 presenta esquemas ilustrativos para las síntesis de compuestos descritos en la presente. La figura 5 presenta esquemas ilustrativos para las síntesis de compuestos descritos en la presente. La figura 6 presenta esquemas ilustrativos para las síntesis de compuestos descritos en la presente. La figura 7 presenta esquemas ilustrativos para las síntesis de compuestos descritos en la presente. La figura 8 presenta ejemplos ilustrativos de compuestos descritos en la presente. La figura 9 presenta ejemplos ilustrativos de compuestos descritos en la presente. La figura 10 presenta ejemplos ilustrativos de compuestos descritos en la presente. La figura 11 presenta ejemplos ilustrativos de compuestos descritos en la presente. La figura 12 presenta un esquema ilustrativo para el tratamiento de pacientes utilizando los compuestos y métodos descritos en la presente. La figura 13 presenta un esquema ilustrativo para el tratamiento de pacientes utilizando los compuestos y métodos descritos en la presente. La figura 14 presenta un esquema ilustrativo para el tratamiento de pacientes que utilizan los compuestos y métodos descritos en la presente. Descripción Detallada de la Invención Actividad Biológica Ilustrativa Los leucotrienos (LTs) son potentes mediadores contráctiles e inflamatorios producidos por la liberación de ácido araquidónico a partir de membranas celulares y la conversión en leucotrienos por la acción de la 5-lipoxigenase, proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, la LTA4 hidrolasa y la LTC4 sintasa. La vía de síntesis del leucotrienos, o la vía de la 5-lipoxigenasa, involucra una serie de reacciones enzimáticas en las cuales el ácido araquidónico se convierte en leucotrienos LTB4, o los cisteinil leucotrienos, LTC , LTD4, y LTE4. La vía se produce principalmente en el sobre nuclear y ha sido descrita. Ver, por ejemplo, Wood, JW y col., J. Exp. Meó., 178: 1935-1946, 1993; Peters-Golden, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157:S227-S232, 1998; Drazen, y col., ed. Five-Lipoxygenase Products in Asthma, Lung Biology en Health and Disease Series, Vol. 120, Chs. 1, 2, y 7, Marcel Dekker, Inc. NY, 1998. Los componentes de la proteína dedicados a la vía de síntesis del leucotrienos incluyen una 5-lipoxigenasa (5-LO), una proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, una LTA4 hidrolasa, y una LTC4 sintasa. La síntesis de leucotrienos ha sido descrita en la literatura, por ejemplo, por Samuelsson y col., Science, 220, 568-575, 1983; Peters-Golden, "Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway" Am J Respir Crit Care Med 157:S227-S232 (1998). Los leucotrienos se sintetizan en forma directs a partir del ácido araquidónico mediante diferentes células que incluyen eosinófilos, neutrófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos, monocitos y células mastocitos. La LTA en exceso, por ejemplo de un neutrófilo activado, puede ingresar a una célula mediante una vía transcelular. La mayoría del as células en el cuerpo tiene LTA hidrolasa de modo que pueden producir LTB . Las plaquetas y las células endoteliales tienen LTC sintasa, de modo que pueden producir LTC4 cuando se presentan con LTA por una vía transcelular. El ácido araquidónico es un ácido graso poli-insaturado y este presente principalmente en las membranas de las células del cuerpo. Al cabo de la presentación del estimulo inflamatorio del exterior de la célula, se libera el calcio y se une a la fosfolipasa A2 (PLA2) y 5-LO. La activación de la célula da por resultado la trasladación de PLA2 y 5-LO desde el citoplasma hacia el retículo endoplasmático y/o membranas nucleares, donde en presencia de FLAP, el ácido arequidónico liberado se convierte mediante un intermediario 5-HPETE al epóxido LTA4. Dependiendo del tipo de célula, el LTA4 puede convertirse en forma inmediata en LTC por la LTC4 sintasa de unión nuclear o al LTB por la acción de LTA4 hidrolasa cistosólica. El LTB se exporta de las células mediante un transportador aún no caracterizado y púede activar otras células, o la célula en la que se produjo, mediante la unión por alta afinidad a uno de los dos receptores acoplados a la proteína G (GPCRs), a saber BLTiR O BLT2R. El LTC4 se exporta a la sangre mediante la bomba de aniones de MRP-1 y se convierte rápidamente en LTE4 por la acción de las dipeptidasas. Los LTC , LTD4 y LTE se conocen en forma colectiva como los cisteinil leucotrienos (o previamente como sustancia de reacción lenta de la anafilaxis, SRS-A). Los cisteinil leucotrienos activan otras células, o las células en las que se producen, mediante la unión por alta afinidad a uno de los dos GPCRs, a saber CysLTIR o CysLT2R. Los receptores de CysLT-, se encuentran en los eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, células mastocitos, B-linfocitos y músculo liso de las vías respiratorias humanas e induces a la bronco-constricción. Zhu y col.. Am J Respir Cell Mol Biol Epub Agosto 25 (2005). Los receptores CysLT2 se localizan en los eosinófilos, macrófagos, mastocitos de las vías respiratorias humanas y en la vasculatura pulmonar humana Figueroa y col., Clin Exp Allergy 33:1380-1388 (2003). Inclusión de Leucotrienos en las Enfermedades o Afecciones La inclusión de leucotrienos en las enfermedades se describe en detalle en la literatura. Ver por ejemplo, Busse, Clin. Exp. Alllergy 26:868-79, 1996; O'Byrne, Chest 111(Supp. 2): 27S-34S, 1977; Sheftell, F.D., of al., Headache, 40:158-163, 2000; Klickstein y col., J. Clin. Invest., 66:1166-1170, 1950; Davidson y col., Ann. Rheum. Dis., 42:677-679, 1983. Los leucotrienos producen marcadas respuestas inflamatorias en la piel humana. Evidencia de la inclusión de los leucotrienos en una enfermedad humana se encuentra en la psoriasis, en la cual los leucotrienos han sido detectados en lesiones psoriásicas. (Kragballe y col., Arch. Dermatol., 119:548-552, 1983). Par ejemplo, se han sugerido respuestas inflamatorias para reflejar tres tipos de cambios en los vasos sanguíneos locales. El cambio esencial es un aumento en el diámetro vascular, lo que da por resultado un aumento en el flujo de sangre local, y conduce a una temperatura aumentada, rubor y una reducción en la velocidad del flujo sanguíneo, especialmente a lo largo de las superficies de los pequeños vasos sanguíneos. El segundo cambio es la activación de las células endoteliales que recubren el vaso sanguíneo para expresar las moléculas de adhesión que promueven la unión de los leucocitos circulantes. La combinación del flujo sanguíneo disminuido y las moléculas de adhesión inducidas permite a los leucocitos unirse al endotelio y migrar a los tejidos, un proceso conocido como extravasación. Estos cambios se inician por las citocinas y leucotrienos producidos por los macrófagos activados. Una vez que se ha iniciado la inflamación, las primeras células atraídas al sitio de infección son, en general, neutrófilos. Le siguen los monocitos, que se diferencian en más macrófagos de tejido. En las últimas etapas de la inflamación, otros leucocitos, tales come eosinófilos y linfocitos también ingresan al sitio infectado. El tercer cambio en los vasos sanguíneos locales es un aumento en la permeabilidad vascular. En lugar de éster unidos en firme, las células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos se separan, conduciendo a la salida del fluido y las proteínas de la sangre y su acumulación local en el tejido. (Ver Janeway, y col., Immunobiology: the immune system in health and disease, 5o ed., Garland Publishing, New York, 2001) El LTB4 produce contracciones relativamente débiles de la tráquea aislada y parénquima pulmonar, y estas contracciones se bloquean en parte por los inhibidores de ciclooxigenasa, sugiriendo que las contracciones son secundarias a la liberación de prostaglandina. Sin embargo, el LTB4 ha demostrado ser un potente agente quimiotáctico para los eosinófilos y progenitores de células mastocitos y el ratón knockout del receptor de LTB4 BLT1-/- es protegido de la inflamación eosinofílica y la hiper-reactividad de las vías respiratorias alérgicas mediadas por las células T. Miyahara y col. J Immunol 174:4979-4784; (Weller y col. J Exp Med 201:1961-1971(2005). Los leucotrienos C4 y D4 son potentes agentes contráctiles del músculo liso, promoviendo la bronco-constricción en una variedad de especies, incluyendo los seres humanos (Dahlen y col., Nature, 288:484-486, 1980). Estos compuestos tienen profundos efectos hemodinámicos, contrayendo los vasos sanguíneos coronarias, y dando por resultado la reducción de la eficiencia de salida cardiaca (Marone y col., en Biology of Leucotrienos, ed. De R. Levi y R.D. Krell, Ann. New York Acad. Sci. 524:321333, 1988). Los leucotrienos también actúan como vasoconstrictores, sin embargo, existen marcadas diferencias para los diferentes lechos vasculares. Existen informas que sugieren que los leucotrienos contribuyen a la lesión de reperfusión cardiaca a continuación de la isquemia del miocardio. (Barst y Mullane, Eur. J. Pharmacol., 114: 383-387, 1985; Sasaki y col., Cardlovasc. Res., 22: 142-148, 1988). Los LTC4 y LTD4 aumentan en forma directa la permeabilidad vascular probablemente mediante la promoción de la retracción de las células endoteliales capilares a través de la activación del receptor CysLT2 receptor y posiblemente de otros receptores de CysLT aún no definidos [Lotter y col. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: e32-36.(2003)]. El LTB4 mejora el avance aterosclerótico en dos modelos de ratón ateroscleróticos, a saber ratones deficientes del receptor del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLr-/-) y deficiente en la apolipoproteína E (ApoE-/-) (Aiello y col., Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443-449 (2002); Subbarao y col., Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:369-375 (2004); Heller y col. Circulación ¡12:578-586 (2005). El LTB4 también ha demostrado aumentar la proteína quimioatractiva de monocitos humanos (MCP-1) un mejorador conocido del avance aterosclerótico (Huang y col. Aterioscler Thromb Vasc Biol 24:1783-1788 (2004). La función de la FLAP en la vía de síntesis del leucotrienos es significativa porque la FLAP en concierto con la 5-lipoxigenasa lleva a cabo el primer peso en la vía para la síntesis de los leucotrienos. Por lo tanto, la vía de síntesis del leucotrienos aporta una cantidad de blancos para los compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes, incluyendo, a modo de ejemplo, trastornos vasculares e inflamatorios, enfermedades proliferativas, y trastornos no cancerígenos. Las afecciones mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes tratadas utilizando los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos descritos en la presente, incluyen, Pero sin limitación, enfermedades y trastornos óseos, enfermedades y trastornos cardiovasculares, enfermedades y trastornos inflamatorias, enfermedades y trastornos dermatológicos, enfermedades y trastornos oculares, cáncer y otras enfermedades y trastornos proliferativos, enfermedades y trastornos respiratorios y trastornos no cancerígenos. Opciones de Tratamiento Se conoce que los leucotrienos contribuyen a la inflamación de las vías respiratorias de los pacientes con asma. Los antagonistas del receptor CysLT, tal como montelukast (Singulair™) han demostrado ser eficaces en asma y rinitis alérgica [Reiss y col. Aren Intern Med 158:1213-1220 (1998); Phillip y col. Clin Exp Alergia 32:10201028 (2002-)]. Los antagonistas de CysLTIR, pranlukast (Onon™) y zafirlukast, (Accolate™) también han demostrado ser eficaces en asma. Una cantidad de fármacos han sido disafiados para inhibir la formaci6n de leucotrienos, que incluye el inhibidor de 5-Mpoxigenasa, zileuton (Zyflo™) que ha demostrado ser eficaz en asma, Israel y col. Ann Intern Med ¡19:1059-1066 (1993). El inhibidor de 5-lipoxigenasa, ZD2138 mostró ser eficaz en la inhibición de la caída de FEV1 dando per resultado el asma inducido por aspirina, Nasser y col., Thorax, 49; 749756 (1994). Los siguientes inhibidores de la síntesis del leucotrienos han demostrado ser eficaz en asma: MK-0591, un inhibidor específico de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), Brideau, y col., Ca. J. Physiol. Pharmacol. 70:799.-807 (1992), MK-886, un inhibidor específico de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), Friedman y col. Am Rev Respir Dis., 147: 839-844 (1993), y BAY X1005, un inhibidor específico de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP), Fructmann y col., Agents Accións 38: 188-195 (1993). La inhibición de FLAP disminuirá el LTB4 de los monocitos, neutrófilos y otras células involucradas en la inflamación vascular y de este modo disminuirá el avance aterosclerótico. El inhibidor de la FLAP, MK-886, ha demostrado que disminuye la respuesta vasoconstrictora post-angioplastia en un modelo de lesión de la carótida porcina Provost of al. Brit J Pharmacol 123: 251-258 (1998). El MK-886 también ha demostrado que suprime la hiperplasia intima de la arteria femoral en un modelo fotoquímico de lesión endotelial de rata Kondo y col. Thromb Haemosf 79:635-639 (1998). El inhibidor de la 5-lipoxigenasa, zileuton ha demostrado reducir la isquemia renal en un modelo de ratan, Nimesh y col. Mot Pharm 66:220-227 (2004). Los moduladores de FLAP han sido utilizados para el tratamiento de una variedad de enfermedades o afecciones, incluyendo, a modo de ejemplo únicamente, (I) la inflamación (ver por ejemplo Leff AR y col., "Discovery of leucotrienes and the development of antileucotriene agents", Ann Alergia Asma Immunol 2001;86 (Suppl 1)4-8; Riccioni G, y col., "Advances in therapy with antileucotriene drugs", Ann Clin Lab Sci. 2004, 34(4):379-870; (ii) enfermedades respiratorias incluyendo asma, síndrome disneico respiratorio adulto y asma alargico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma severo agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducido por ejercicio físico, hiperventilación isocápnica, asma de inicio en la niñez, asma de inicio en la adultez, asma con variante de tos, asma ocupacional, asma resistente a los esferoides, asma estacionario (ver por ejemplo Riccioni y col., Ann. Clin. Lab. Sci., v34, 379-387 (2004)); (iii) enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías superiores y fibrosis quística (ver por ejemplo Kostikas K y col., "Leucotrienes V4 in exhaled breath condénsate and sputum supematant in patients with COPD and asthma", Chest 2004;127:1553-9); (iv) la secreción y/o edema mucosal aumentada en una enfermedad o afección (ver por ejemplo Shahab R y col., "Prostaglandins, leucotrienes, and perennial rhinitis", J Latyngol y col., 2004;118;500-7); (v) vasoconstricción, aterosclerosis y sus secuelas, isquemia del miocardio, infarto del miocardio, aneurisma aórtico, vasculitis y apoplejía (ver por ejemplo Jala y col., Trends in immunol., v25, 315-322 (2004) y Mehrabian y col., Curr. ópin. Lipidol., v14, 447-457 (2003)); (vi) reducción de la lesión de reperfusión orgánica seguido de isquemia orgánica y/o choque endotoxico (ver por ejemplo Matsui N, y col., "Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ardisiaquinona A on hepatic ischemia-reperfusión injury in rats", Planta Med. 2005 Aug;71 (8) :717-20); (vü) reducción de la constricción de vasos sanguíneos (ver por ejemplo Stanke-Labesque F y col., "Inhibición of leucotriene synthesis with MK-886 prevenís a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contracción in L-NAME-lreated rats", Br J Pharmacol. 2003 Sep; 140(1 ): 186-94); (viii) disminución o prevención de un aumento en la presión sanguínea (ver por ejemplo Stanke-Labesque F et at, "Inhibición of leucotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contracción in L-NAME-lreated rats", Br J Pharmacol. 2003 Sep; 140(1 ): 186-94, y Welch L, y col., "Pharmacological evidence for a novel cysteinyl-leucotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle", Br J Pharmacol. 2002 Die; 137(8) : 1339-45) ; (ix) prevención del reclutamiento de eosinófilos y/o basófilos y/o células dendriticas y/o neutrófilos y/o monocitos (ver por ejemplo Miyahara N, y col., "Leucotriene B4 receptor- essential for allergen-mediated recruitment of CD8+ T cells and airway hiperresponsiveness", Immunol. 2005 Apr 15; 174(8) :4979-84); (x) reconstitución ósea anormal, pérdida o ganancia, incluyendo osteopenia, osteoporosis, enfermedad de Paget, cáncer y otras enfermedades (ver por ejemplo Anderson Gl, y col., "Inhibición of leucotriene funcción can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiación and activity", Biomed Mater Res. 2001 ;58(4):406- 140; (xi) la inflamación ocular y conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis primaveral, y conjuntivitis papilar (ver per ej. Lambíase y col., Arch. Opthalmol., v121, 615-620 (2003)); (xii) Trastornos del SNC, incluyendo, pero sin limitación, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, isquemia cerebral, isquemia retinal, disfunción cognitiva pos-quirúrgica, migraña (ver por ejemplo de Souza Carvelho D, y col., "Asthma plus migraine in childhood and adolescence: prophilactic benefits with leucotriene receptor antagonist", Headache. 2002 Nov-Dec;42(10): 1044-7; Sheftell F, y col., "Montelukast en the prophilaxis of migraine: a potential role for leucotriene modifiers", Headache. 2000 Feb;40(2):158-63); (xiii) neuropatía periférica/dolor neuropático, lesión de la médula espinal (ver por ejemplo Akpek EA, y col., "A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury. Effect on arachidonic acid metabolites", Spine. 1999 Jan 15;24(2):128-32), edema cerebral y lesión de la cabeza; (xiv) cáncer, incluyendo, pero sin estar limitada, cáncer pancreático y otros tumores sólidos o hematológicos, (ver por ejemplo Poff y Balazy, Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, v3, 19-33 (2004) y Steele y col., Cáncer Epidemiology & Prevención, v8, 467-483 (1999); (xv) choque endotóxico y choque séptico ver por ejemplo Leite MS, y col., "Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock ¡n mice consumíng olive oil-enriched díet", Choque. 2005 Feb;23(2) : 173-8); (xví) artritis reumatoide y osteoartritis (ver por ejemplo Alten R, y col., "Inhibición of leucotriene arinduced CDMB/CD18 (Mac-1) expression by BILL 284, a new long acting LTB4 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis", Ann Rheum Dis. 2004 Feb; 63(2) : 170-6) ; (xvii) prevención de enfermedades Gl aumentadas, incluyendo, a modo de ejemplo únicamente, gastritis crónica, gastroenteritis eosinofílica, y disfunción motora gástrica, (ver por ejemplo Gyomber y col., J Gastroenterol Hepatol., v11, 922-927 (1996); Quack I y col. BMC Gastroenterol v18,24 (2005); Cuzzocrea S, y col., "5-Lipoxygenase modulates colitis through the regulación of adhesión molécula expression and neutrophil migración", Lab Invest. 2005 Jun; 85(6):808-22); (xviii) enfermedades renales, incluyendo, a modo de ejemplo únicamente, glomerulonefritis, reperfusión isquémica renal por nefrotoxicidad debida a ciclosporina. (Ver por ejemplo Guasch y col. Kidney Int., v56, 261-267; Butterly y col., v 57, 2586-2593 (2000); Guasch A y col. "MK-591 acutely radicalres glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonefritis", Kidney Int. 1999;56:261-7; Butterly DW y col. "A role for leucotrienes in ciclosporine nephrotoxicity", Kidney Int. 2000;57:2586-93); (xix) prevención a tratamiento de la insuficiencia renal aguda o crónica (ver por ejemplo Maccarrone M, y col., "Activación of 5-lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients", J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 19916) ; (xx) diabetes tipo II (ver por ejemplo Valdivielso y col., v16, 85-94 (2003); (xxi) disminución de los aspectos infamatorios de infecciones agudas dentro de uno o más órganos sólidos a tejidos tal como el riñon con pielonefritis aguda (ver por ejemplo Tardif M, y col., L-651,392, "A potent leucotriene inhibitor, controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonefritis", Antimicrob Agents Chemother 1994 Jul;38(7):1555-60); (xxii) prevención o tratamiento de trastornos agudos o crónicos que involucran el reclutamiento o la activación de eosinófilos (ver por ejemplo Quack I, y col. "Eosinophilic Gastroenteritis in a young girl -long term remissión under montelukast", BMC Gastroenterol. , 2005;5:24; (xxiii) prevención o tratamiento de la enfermedad erosiva aguda o crónica o disfunción motora del tracto gastrointestinal causada por fármacos antiinflamatorios no esferoides (incluyendo inhibidores de ciclooxigenasa -1 0 -2 selectivos o no selectivos) (ver por ejemplo Marusova IB, y col., "Potential gastroprotective effect of a CysLTI receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesións of the rat stomach mucosa", Eksp Klin Farmakol, 2002;65:16-8 y Gyomber E, y col., "Effect of lipoxyigenase inhibitors and leucotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosa! lesions en ulcer models in the rat", J. Gastroenterol. Hepatol., 1996, 11, 922-7) y Martin St y col., "Gastric motor dysfuncción: la eosinophilic mural gastritis a causative factor?", Eur J GastroenteroL Hepatol., 2005, 17:983-6; (xxiv) tratar diabetes tipo II (ver por ejemplo Valdivielso JM, y col., "Inhibición of 5-lipoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats", J Nephrol. 2003 Jan-Feb; 16(1):85-94; Parlapiano C, y col., "The relaciónship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leucotriene B4 reléase in people con diabetes mellitus", Diabetes Res Clin Pract. 1999 Oct;46(1 ):43-5; (xxv) tratamiento de síndromes metabólicos, incluyendo, a modo de ejemplo únicamente, Fiebre Mediterránea Familiar (ver por ejemplo Bentancur A G, y col., "Uriñe leucotriene B4 en familial Mediterranean fever", Clin Exp Rheumatol. 2004 Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S56-8; y (xxvi) tratamiento del síndrome hepato-renal (ver por ejemplo Capella GL., "Anti-leucotriene drugs in the prevención and treatment of heptorenal syndrome", Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003 Apr; 68(4):263-5]. Varios inhibidores de FLAP han sido descritos (Gillard y col., Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 456-464, 1989; Evans y col., Molecular Pharmacol., 40, 22-27, 1991; Brideau y col., Can. J. Physiol. Pharmacol., Musser y col., J. Med. Chem., 35, 2501-2524, 1992; Steinhilber, Curr. Med. Chem. 6(1):71-85, 1999; Riendeau, Bioorg Med Chem Lett., 15(14):3352-5, 2005; Flamand, y col., Mol. Pharmacol. 62(2):250-6, 2002; Folco, y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161(2 Pt 2):S112-6, 2000; Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005). Identificación de inhibidores de la vía de síntesis de leucotrienos El desarrollo y ensayo de nuevos inhibidores de FLAP, los cuales son eficaces ya sea solos o en combinación con otros fármacos, y los cuales clan por resultado efectos colaterales negativos mínimos, sería beneficioso para tratar enfermedades o afecciones mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes. Los inhibidores de la vía de síntesis del leucotrienos descritos en la presente pueden localizar cualquier peso de la vía para prevenir o reducir la formación de leucotrienos. Tales inhibidores de la síntesis de leucotrienos pueden, a modo de ejemplo, inhibir al nivel de FLAP, o 5-LO, minimizando la formación de varios productos en la vía del leucotrienos, disminuyendo de este modo las cantidades de tales compuestos disponibles en la célula. Los inhibidores de la síntesis del leucotrienos se pueden identificar en base a su capacidad de unirse a las proteínas en la vía de síntesis del leucotrieno. Por ejemplo, los inhibidores de la FLAP se pueden identificar en base a su unión a la FLAP. Compuestos Compuestos de formula (E), fórmula (E-I) y Formula (E-ll): Los compuestos de fórmula (E), Formula (E-I), y fórmula (E-ll), sus sales aceptables para uso farmacéutico, N-óxidos aceptables para uso farmacéutico, metabolitos activos para uso farmacéutico, profármacos aceptables para uso farmacéutico, y solvatos aceptables para use farmacéutico, antagonizan o inhiben la FLAP y pueden ser utilizados para tratar pacientes que sufren de afecciones o enfermedades mediadas por leucotrienos o leucotrieno-dependientes, que incluyen, pero sin limitación, asma, infarto del miocardio, cáncer, y afecciones inflamatorias.

La fórmula (E-l) es la siguiente: en la cual, Z se selecciona de (R^), S(0)n, C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(Ri)20, OC(R1)2[C(R2)2]n. [C(R2)2]nC(R1)2S(0)m, S(0)mC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2NR1 l NR1C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nO[C(R1)2]n' [CíR aJnOICÍRaJaln, -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, -NR2C(0)0, -OC(0)NR2-, -S(0)2NR2-, -CR^N-N-, NR2C(0)NR2-, -OC(0)0-, S(0)2NR2l o -NR2S(0)2-, donde cada es independientemente H, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos Ri sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo ( = 0); y cada R2 es independientemente H, OH, OMe, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R2 sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo ( = 0); m es O, 1 ó 2; cada n es independientemente O, 1, 2, ó 3; Y es -C(0)NHS( = 0)2R3b, S( = 0)2NHC(0)R4, -C(0)NR4C( = NR3)N(R4)2, -C(0)NR4C( = CR3)N(R4)2l -CON(R4)2, -Li-ígrupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido), L1-C( = NR4)N(R4)2, -L1-NR4C(=NR3)N(R4)2, -L1-NR4C( = CR3)N(R4)2, siempre que cuando el heteroátomo esté directamente unido a Z, el grupo heteroalicíclico esté sustituido; donde l_i es un enlace, un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido o alquinilo sustituido o no sustituido, Un grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquenilo sustituido o no sustituido o un heteroalquinilo sustituido o no sustituido; donde cada sustituyente es (LsRs)j, donde cada L, se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C( = 0)-, -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S( = 0)2NH-, -NHS( = 0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -0(0)0-, -0C(0)-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, arilo o grupo heteroalicíclico; y cada Rs se selecciona independientemente de H, halógeno, -N(R4)2, -CN, -N02, N3, -S( = 0)2NH2, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, o heteroalquilo; donde j es O, 1, 2, 3, ó 4; cada R3 se selecciona independientemente de H, -S( = 0)2R8,-S( = 0)2NH2, -C(0)R8, -CN, -N02, heteroarilo o heteroalquilo; cada R3b se selecciona independientemente de alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; o dos grupos R4 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R3 y R4 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; R6 es H, L2-(alquilo sustituido o no sustituido), l_2-(cicloalqu¡lo sustituido o no sustituido), L2-(alquenilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), L2-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido), L2-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o L2-(arilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S( = 0), -S( = 0)2, C(O), -CH(OH), -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido),, o -(alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); R7 es L3-X-L4-Gi, donde, l_3 es un enlace, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,- heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido; X es un enlace, O, -C( = 0), -CR9(OR9), S, -S( = 0), -S( = 0)2, -N Rg, -NReC(O), -C(0)NR9, -S( = 0)2N(R9)2, -NR9S( = 0)2l -OC(0)NR9, -NR9C(0)0-, -CH = NO-, -ON = CH-, -N(R9)C(0)NR9, heteroarilo, arilo, -N(R9)C( = NR10)NR9l . -NR9C( = NR19)-, -C(=NR10)ONR9, -OC( = NR10)-o -C( = NR10)O; L4 es un enlace, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido; Gi es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, -OR9, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R9, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NRON(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2l -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R8, sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o sustituido o no sustituido), donde L5 es -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0, -0(0)CNH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o G! es W-G5, donde W es un arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8> -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N (R9)C(0)R9, -C( = NRio)N(Re)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -O(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -S( = 0)R8 o -S( = 0)2R9; cada R8 sé selecciona independientemente de alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y Rg pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y cada R10 se selecciona independientemente de H, -S( = 0)2R8, -S( = 0)2NH2 -C(0)R8> -CN, -N02, heteroarilo, o heteroalquilo; R5 es H, halógeno, -N3, -CN, -ON02, -L6-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), -L6-(alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), -L6-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L6-(arilo sustituido o no sustituido), donde L6 es un enlace, O, S, -S( = 0), S( = 0)2, NH, C(Ó), -NHC(0)0, -OC(0)NH, -NHC(O), -NHC(0)NH-, o -C(0)NH; Rn es L7-Li0-G6, donde L7 es un enlace, -O, -S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NH, -C(O), -C(0)NH, -NHC(O), (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), o (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); Lio es un enlace, (alquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquenilo sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido), o (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido); G6 es H, CM, SCN, N3, N02, halógeno, OR9, -C( = 0)CF3, -C( = 0)R9, -C( = O)0R9, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R8, N(R9)2, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R3, -S( = 0)2N(R9)2, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = D)2NHC(0)R9, -C( = NRON(R9)2, -NR9C(=NRON(R9)2, -NR9C( = CRION(R9)2, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o — L5-(a ri lo sustituido o no sustituido), donde L5 es -NHC(0)0, -NHC(0)NH-, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o G6 es W-G7, donde W es (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquenilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido), (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido) o un (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -0( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, o -S( = 0)2R8, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroalquilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), -L5-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido), a -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -NH, -NHC(0)0, -NHC(0)NH-, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); y R 2 es L8-L9-R 3, donde L8 es un enlace, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido o (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); L9 es un enlace, O, S, -S( = Q), -S( = 0)2, NH, C(O), -NHC(0)0, -OC(0)NH, -NHC(0)NH, -0C(0)0-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -C(0)0- u -OC(O)-; R13 es H, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), (cicloalquilo 3 a 6 átomos de carbono sustituido a no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido a no sustituido) o (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido); o R7 y R-I2 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros. Para cualquiera y todas las modalidades (tal como, por ejemplo Formula (E), fórmula (E-I), y Formula (E-ll)), sustituyentes se aleccionan de entre una lista alternativas. Por ejemplo, en una modalidad, el grupo heteroalicíclico de Y se selecciona de quinolizinas, dioxinas, .piperidinas, morfolinas, tiazinas, tetrahidropiridinas, piperazinas, oxazinanonas, dihidropirroles, dihidroimidazoles, tetrahidrofuranos, dihidrooxazoles, oxiranos, pirrolidinas, pirazolidinas, dihidrotiofenonas, imidazolidinonas, pirrolidinonas, dihidrofuranonas, dioxolanonas, tiazolidinas, piperidinonas, tetrahidronaftiridinas, tetrahid roquinolinas, tetrahidrotiofenos y tiazepanos. En otras modalidades, el grupo heteroalicíclico de Y se selecciona del grupo integrado por las siguientes estructuras: A modo de ejemplo únicamente, el grupo heteroalicíclico de Y se selecciona de En otra modalidad o modalidad alternativa, el grupo "G" (por ejemplo G f G5, G5, G7) es cualquier grupo que se utiliza para adaptar las propiedades físicas y biológicas de la molécula. Tales modificaciones/adaptaciones se obtienen utilizando grupos que modulan la acidez, basicidad, lipofilicidad , solubilidad y otras propiedades físicas- de la molécula. Las propiedades físicas y biológicas moduladas por tales modificaciones a "G" incluyen, a modo de ejemplo únicamente, solubilidad, adsorción in vivo, y metabolismo in vivo. Además, el metabolismo in vivo puede incluir, a modo de ejemplo Cárneamente, controlar las propiedades PK in vivo, las actividades fuera de la localización, toxicidades potenciales asociadas con las interacciones de cypP450, interacciones fármaco-fármaco, y similares. Más aim, las modificaciones a "G" permiten la adaptación de la eficacia in vivo del compuesto a través de la modulación, a modo de ejemplo, de la unión de la proteína específica y no específica a las proteínas del plasma y la distribución de lipidos y tejido in vivo. Además, tal adaptación/modificaciones a "G" permiten el diselio de compuestos selectivos para la proteína activadora de la -lipoxigenasa sobre otras proteínas. En otras modalidades o modalidades alternativas, "G" es L-20-Q. donde L20 es un corrector escindible por vía enzimática y Q es un fármaco, o un radical de afinidad. En otras modalidades o modalidades alternativas, el fármaco incluye, a modo de ejemplo únicamente, antagonistas del receptor de leucotrienos y agentes antiinflamatorios. En otras modalidades o modalidades alternativas, los antagonistas del receptor de leucotrienos incluyen, pero sin limitación, antagonistas duales CysLTI /CysLT2 y antagonistas. CysLTI. En otras modalidades o modalidades alternativas, el radical por afinidad permite la unión específica del sitio e incluye, pero sin quedar limitado, anticuerpos, fragmentos del anticuerpo, ADN, ARN, ARNsi, y ligandos. La fórmula (E-ll) es la siguiente: en la cual, Z se selecciona de C(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)20, OC(R1)2[C(R2)2]n, [C(R2)2]nC(R1)2S(0)m, S(0)mC(R1)2[C(R2)2]n., [C(R2)2]nC(R1)2NR1, NR1C(R1)2[C(R2)2]„, [C(R2)2]„0[C(R1)2]n, [C(R1)2]nO[C(R2)2]n, -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, -NR2C(0)0, -OC(0)NR2-, -S(0)2NR2-, -CR, = N-N-, NR2C(0)NR2-, -OC(0)0-, S(0)2NR2, o -NR2S(0)2-, donde cada Ri es independientemente H, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo ( = 0); y cada R2 es independientemente H, OH, OMe, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R2 sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo (=0); m es O, 1 ó 2; cada n es independientemente O, 1, 2, ó 3; Y es -C(0)NHS( = 0)2R3b, S( = 0)2NHC(0)R4, -C(0)NR4G(=NR3)N(R4)2, -C(0)NR4C( = CR3)N(R4)2, -CON(R4)2, -l_i-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido), -L1-C( = NR4)N(R4)2, -L1-NR4C( = NR3)N(R4)2, -L1-NR4C( = CR3)N(R4)2, siempre que cuando el heteroátomo esté directamente unido a Z, el grupo heteroalicíclico esta sustituido; donde es un enlace, un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido o alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquenilo sustituido o no sustituido o un heteroalquinilo sustituido o no sustituido; donde cada sustituyente es (LsRs)j, donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, -O-, -C( = 0)-, -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S( = 0)2NH-, -NHS( = 0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -0C(0)0-, -NHC(0)NH-, -0(0)0-, -0C(0)-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo, arilo o grupo heteroalicíclico; y cada Rs se selecciona independientemente de H, halógeno, -N(R4)2, -CN, -N02, N3, -S( = 0)2NH2, alquilo ¡nferior,:. cicloalquilo inferior, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, o heteroalquilo; donde j es 0, 1 , 2, 3, o 4; cada R3 se selecciona independientemente de H, -S( = 0)2R8, -S( = 0)2NH2, -C(0)R8, -CN, -N02, heteroarilo o heteroalquilo; cada R3b se selecciona independientemente de alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; cada R se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, femlo o bencilo; o dos grupos R4 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R3b y R4 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; R6 es H, L2-(alquilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquiló sustituido o no sustituido), L2-(alquenilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), L2-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido), L2-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o L2-(arilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S( = 0), -S( = 0)2, C(O), -CH(OH), -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), o -(alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); R7 es L3-X-L4-Gi, donde L3 es un enlace, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido; X es un enlace, O, -C( = 0), -CR9(0R9), S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NR9, -NR9C(0), -C(0)NR9, -S( = 0)2N(R9)2, -NR9S( = 0)2, -OC(0)NR9, -NR9C(0)0-, -CH = NO-, -ON = CH-, -N(R9)C(0)NR9, heteroarilo, arilo, -N(R9)C( = NR10)NR9, -NR9C( = NR10)-, -C( = N R10)NR9, -OC( = NR10)- o -C( = NR1P)0; L4 es un enlace, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido; G<¡ es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, -OR9, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R8, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0, -0(0)CNH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o G-, es W-G5, donde W es un arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, -N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CRI0)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S(=0)R8 o -S( = 0)2R8; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y cada R 0 se selecciona independientemente de H, -S( = 0)2R8, -S( = 0)2NH2, -C(0)R8, -CN, -N02, heteroarilo o heteroalquilo; R5 es H, halógeno, -N3, -CN, -ON02, -L6-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), L6-(alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido), -L6-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L6 es un enlace, O, S, -S( = 0), S( = 0)2, NH, C(O), -NHC(0)0, -OC(0)NH, -NHC(O), -NHC(0)NH-, o -C(0)NH; Rn es L7-L10-G6, donde L es un enlace, -O, -S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NH, -C(O), -C(0)NH, -NHC(O), (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), o (alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido); L10 es un enlacé, (alquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquenilo sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido), o (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido) y G6 es H, CN, SCN, N3, N02, halógeno, OR9, -C( = 0)CF3, -C( = 0)R9, -C( = 0)OR9, -SR8, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R8, N(R9)2, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2N(R9)2, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -NHC(0)0, -NHC(0)NH-, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o G6 es W-G7, donde W es (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquenilo sustituido o no sustituido), (arilo sust-ituido o no sustituido), (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido) o un (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR18)N(R9)2, -NR9O( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2) -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, o -S( = 0)2R8, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroalquilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), -L5-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -NH, -NHC(0)0, -NHC(0)NH, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); R 2 es L8-L9-R 3, donde L8 es un enlace, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido) o (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); L9 es un enlace, O, S, -S( = 0), -S( = 0)2, NH, C(O), -NHC(0)0, -OC(0)NH, -NHC(0)NH-, -OC(0)0-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -C(0)0- u -OC(O)-; R13 es H, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), (cicioalquilo de 3 a 6 de átomos de carbono sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido o no sustituido) ó (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido); o R7 y R 2 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros. Para cualquiera y todas las modalidades (tal como, por ejemplo fórmula (E), fórmula (E-I), y fórmula (E-ll), los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subconjunto de las alternativas mencionadas. Par ejemplo, en algunas modalidades, Z es [C(R2)2]nC(R )20. En otras modalidades o modalidades alternativas, Y es -(grupo heteroalicíclico heteroarilo sustituido o no sustituido). En otras modalidades o modalidades alternativas, R6 es L2-(alquilo sustituido o no sustituido), o L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(arilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S(0)2, -0(0), -CH(OH), o alquilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades o modalidades alternativas, R7 es L3-X-1 -G1; donde, L3 es un enlace o alquilo no sustituido; y X es un enlace, O, -C( = 0), -CR9(OR9), S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NR9, -NR9C(0), -C(0)NR9, -S( = 0)2N(R9)2, -NR9S( = 0)2, -OC(0)NR9l -NR9C(0)0-, -CH = NO-, -ON = CH-, -N(R9)C(0)NR9, heteroarilo, arilo, -N(R9)O( = NR10)NR9, -NR9C( = NR10)-, -C( = NR10)NR9, -OC(=NR10)- o -C( = NR 0)O; y L4 es un enlace, o un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquiio sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades o modalidades alternativas, d es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, -OR9, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9) CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R8, o G-? es W-G5, donde W es un grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido a heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -0( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHO(0)R9, ON, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C(=NR1 o)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8 o -S( = 0)2R8. En otras modalidades o modalidades alternativas, X es un enlace, O, -CR9(OR9), S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NR8, -ON = CH, -CH = N-0, -NHC( = 0) o -C( = 0)NH. En otras modalidades o modalidades alternativas, R11 es L7-Lio-G6, donde L7 es un enlace, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido) y L10 es un (arilo sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido o no sustituido) o (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido). En otras modalidades o modalidades alternativas, G6 es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, -0(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), L5 es -OC(0)0-, -0(0)CNH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O). En otras modalidades o modalidades alternativas, L10 es un (arilo sustituido o no sustituido). En otras modalidades alternativas, donde G6 es W-G7, donde W es (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido) o (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH¡ -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, N(R9)2, C( = NR13)N(R8)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(0)NR9C( = CRON(R9)2l -CON(R9)2, -L2-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), -L5-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido) o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), L5 es -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0, -0(0)CNH-, -NHC(O), -G(0)NH u -OC(O). En otras modalidades o modalidades alternativas, L8 es un enlace, (alquilo sustituido o no sustituido); L9 es un enlace, -O-, -S-, -S( = 0), -S( = 0)2, -NH-, -C(O)-, -(CH2)-, -NHC(0)0, -NHC(O)-o -C(0)NH; R13 es H, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido) o (cicloalquilo 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido). En otras modalidades o modalidades alternativas, el grupo heteroalicíclico del grupo Y puede seleccionarse de una quinolizina, dioxina, piperidina, morfolina, tiazina, tetrahidropiridina, piperazina, oxazinanona, dihidropirrol, dihidroimidazol, tetrahidrofu rano, dihidroxazol, oxirano, pirrolidina, pirazolidina, dihidrotiofenona, imidazolidinona, pirrolidinona, dihidrofuranona, dioxolanona, tiazolidina, piperidinona, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinolina, tetrahidrotiofeno, y un tiazepano. En otras modalidades o modalidades alternativas, el grupo heteroalicíclico del grupo Y puede seleccionarse del grupo integrado por: En otras modalidades o modalidades alternativas, "G" (por ejemplo G,, G5> Gs, G7) es L2o-Q, donde L2o es un enlace escindible por vía enzimática y Q es un fármaco, o un radical de afinidad. En otras modalidades o modalidades alternativas, el fármaco incluye, a modo de ejemplo únicamente, antagonistas del receptor de leucotrienos y agentes antiinflamatorios. En otras modalidades o modalidades alternativas, los antagonistas del receptor de leucotrienos incluyen, pero sin quedar limitados, antagonistas duales CysLTI /CysLT2 y antagonistas CysLTI. En otras modalidades o modalidades alternativas, el radical per afinidad permite la unión específica del sitio e incluye, pero sin quedar limitado, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, ADN, ARN, ARNsi y ligandos. En otra modalidad o modalidad alternativa, el grupo "G" (por ejemplo G-,, G5, G6, G7) de cualquiera de las formulas (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), las cualquier grupo que se utiliza para adecuar las propiedades físicas y biológicas de la molécula. Tales adaptaciones/modificaciones se obtienen utilizando cualquier grupo que module la acidez, basicidad, lipofilicidad , solubilidad y otras propiedades físicas de la molécula. Las propiedades físicas y biológicas moduladas por tales modificaciones a "G" incluyen, a modo de ejemplo únicamente, solubilidad, absorción in vivo, y metabolismo in vivo. Además, el metabolismo in vivo puede incluir, a modo de ejemplo únicamente, controlar las propiedades de PK in vivo, las actividades fuera de localización, las toxicidades asociadas con las interacciones de cypP450, las interacciones fármaco-fármaco, y similares. Ademes, las modificaciones a "G" permiten la adecuación de la eficacia in vivo del compuesto a través de la modulación, a modo de ejemplo, de la unión de la proteína específica y no específica a las proteínas del plasma y la distribución tisular in vivo. Además, tales adecuaciones/modificaciones a "G" permiten el diseño de compuestos selectivos para la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa sobre otras proteínas. En otras modalidades o modalidades alternativas, "G" es L2o-Q, donde L20 es un enlace escindible per vía enzimática y Q las un profármaco, o un radical de afinidad. En otras modalidades a modalidades alternativas, el fármaco incluye, a modo de ejemplo únicamente, antagonistas del receptor de leucotrienos y agentes antiinflamatorios. En otras modalidades o modalidades alternativas, los antagonistas del receptor de leucotrienos incluyen, pero sin limitación, antagonistas duales CysLTI /CysLT2 y antagonistas de CysLTI. En otras modalidades o modalidades alternativas, el radical por afinidad permite la unión específica del sitio e incluye, pero sin quedar limitado, anticuerpos, fragmentos del anticuerpo, ADN, ARN, ARNsi, y ligandos. Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables se contempla en la presente. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución sobre los compuestas provistos en la presente pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para dar los compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar por técnicas conocidas en la técnica, como también las establecidas en la presente. La Formula (E) es la siguiente: en la cual, Z es OC(R1)2][C(R2)2]n, [C(R2)2]„ o [C(R2)2]nC(R1)20, donde cada Ri es independientemente H, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo ( = 0); y cada R2 es independientemente H, OH, OMe, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R2 sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo ( = 0); cada n es independientemente 0, 1, 2 ó 3; Y es LT (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido), con la condición que cuando el heteroátomo esté directamente unido a Z, el grupo heteroalicíclico esté sustituido; donde es un enlace, un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido o alquinilo sustituido o no sustituido, un heterociclo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquenilo sustituido o no sustituido o un heteroalquinilo sustituido o no sustituido; donde cada sustituyente es (LsRs)j, donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, grupo -O-, -C( = 0), -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S( = 0)2NH-, -NHS( = 0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -C(0)0-, -OC(O)-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, fluoroalq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, arilo o heteroalicíclico; y cada Rs se selecciona independientemente de H, halógeno, -N(R4)2, -CN, -N02, N3, -S( = 0)2NH2, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo o heteroalquilo; donde j es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; o dos grupos R4 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; R6 es H, l_2-(alquilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(alquenilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), L2-(heterocic.lo sustituido o no sustituido), L2-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o L2-(arilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O,, S, -S( = 0), -S( = 0)2, C(O),- -CH(OH), -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), o -(alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); R7 es donde l_3 es un enlace, grupo alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalicíclico sustituido o no sustituido; X es un enlace, O, -C( = 0), -CR9(OR9), S, -S( = 0), -S(=0)2, -NR9, -NR9C(0), -C(0)NR9, -S( = 0)2N(R9)2, -NR9S( = 0)2, -OC(0)NR9, -NR9C(0)0-, -CH = NO-, -ON = CH-, -N(R9)C(0)NR9, heteroarilo, arilo, -N(R9)C( = NR10)NR9, -NR9C( = NR10)-, -C( = NR10)NR9, -OG( = NR10)- o -C( = NR10)O¡ L4 es un enlace, o un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido; Gi es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, -ORg, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9l CN, N(R9)2l -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2) -NR9,C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8> -S( = 0)2R8, -L5-(alqu¡lo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0, -0(0)CNH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o Gi es W-G5, donde W es un arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S(=0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0) R9, -C( = NRio)N(Re)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NRgC( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, o -S( = 0)2R8; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y cada R10 se selecciona independientemente de H, -S(=0)2Re, -S( = 0)2NH2-C(0)R8, -CN, -N02, hetéroarilo a heteroalquilo; R5 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carb.no sustituido o no sustituido, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; R es L7-L 0-G6, donde L7 es un enlace, -O, -S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NH, -C(O), -C(0)NH, -NHC(O), (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); o (alquenilo sustituido o no sustituido); L-i o es un enlace, (alquilo sustituido o . no sustituido), (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (hetéroarilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido), o (heteroalicíclico sustituido o no sustituido); y G6 es H, CN, SCN, N3, N02, halógeno, 0R9l -C( = 0)CF3, -C( = 0)R9, -SR8, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R8, N(R9)2, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2N(R9)2, -C(0) N HS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CRON(R9)2, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -NHC(0)0, -NHC(0)NH-, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o G6 es W-G7, donde W es (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquenilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido) o un (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R9, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8l -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9l -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, o -S( = 0)2R8, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroalquilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), -l_5-(heteroal¡cíclico sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -NH, -NHC(0)0, -NHC(0)NH-, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); R-i 2 es H, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), (cicloalquilo 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); o su metabolito activo, o solvato, o sal farmacéuticamente aceptable, a profármaco farmacéuticamente aceptable. Para cualquiera y todas las modalidades (tal como, por ejemplo fórmula (E), fórmula (E-I), y fórmula (E-ll), los sustituyentes pueden seleccionarse de entre un subconjunto de las alternativas mencionadas. Por ejemplo, en algunas modalidades, Y es -.^-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido). En otras modalidades o modalidades alternativas, el grupo heteroalicíclico se selecciona del grupo integrado por una tiazina, tetrahidropiridina, piperazina, oxazinanona, dihidropirrol, dihidroimidazol, un tetrahidrofurano, dihidroxazol, oxirano, pirrolidina, pirazolidina, dihidrotiofenona, imidazolidinona, pirrolidinona, dihidrofuranona, dioxolanona, tiazolidina, piperidinona, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinolina, tetrahidrotiofeno, y tiazepano. En otras modalidades o modalidades alternativas, el grupo heteroalicíclico se selecciona del grupo integrado por: En otras modalidades o modalidades alternativas, R6 es L2-(alquilo sustituido o no sustituido), o L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(arilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S(0)2, -C(O), -CH(OH) o alquilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades o modalidades alternativas, R7 es L.3-X-I-4-GT; donde L3 es un alquilo sustituido o no sustituido; X es un enlace, O, -C( = 0), -CR9(OR9), S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NR9, -NR9C(0), -C(0)NR9, -S( = 0)2N(R9)2, -NR9S( = 0)2, -OC(0)NR9, -NR9C(0)0-, -CH = NO-, -ON = CH-, -N(R9)C(0)NR9, heteroarilo, arilo, N(R9)C( = NR10)NR9, -NR9C( = NR10), -C(=NR10)NR9, -OC( = NRlO)- o -C( = NR10)O-; y L4 es un enlace, o un alquilo sustituido o no sustituido. En otras modalidades o modalidades alternativas, d es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, -OR9, -C( = 0)CF3, -0(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N R10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(,R9)2, -C(D)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, S( = 0)2R8, o G, es W-G5, donde W es un grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, N(R9)C(0)R9> -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR9, -S( = 0)R8 o -S( = 0)2R8. En otras modalidades o modalidades alternativas, X es un enlace, -O, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(0)2, -NR8, -0-N = CH, -CH = N-O, -NHC( = 0) o -C( = 0)NH. En otras modalidades o modalidades alternativas, R2 es H y Rn es L7-I_i0-G6, donde L7 es un enlace, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido) y L-,0 es un (arilo sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido o no sustituido) o (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido). En otras modalidades o modalidades alternativas, L10 es un (arilo sustituido o no sustituido). En otras modalidades o modalidades alternativas, G6 es W-G7, donde W es (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido) o (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 as H, tetrazolilo, -NHS(=0)2R8, S(=0)2N(R9), OH, -C(=0)CF3, -C(0)NHS(=0)2R8, -S(=0)2NHC(0)R8, N(R9)2, -C(=NR10)N(R8)2, -NR9C(=CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(alqu¡lo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), -L5-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido) o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), L5 es -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -NH-C(0)0, -0(0)CNH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O).

En algunas modalidades, Z es [C(R2)2]nC(Ri)20. Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables se contempla en la presente. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución sobre los compuestos provistos en la presente pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para dar los compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar por técnicas conocidas en la técnica, como también las establecidas en la presente.

Otras modalidades de fórmula (E), fórmula (E-I) y fórmula (E-ll), incluyen, Pero sin limitación, compuestos que se muestran en las figuras 8-1 1 y en las tablas 1 -3.

Tabla 1. Sustituyentes no aromáticos y sustituyentes Tabla 2. Sustituyentes R2 arilo Tabla 3. Alcoholes terciarios indólicos no heteroarilos En un aspecto, se proporciona en la presente un compuesto seleccionado entre: terc-butil éster del acido (S)-243-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin-1 -carboxilico (Compuesto 1-1); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-2-[1 -2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-2); terc-butil éster del acido (R)-243-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin (Compuesto 1-3); acido 3-[3-terc-butilsultanil-1-(4-cloro-bencil)-5-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-¡lmetoxi)-1H-indol-2-il]-2!2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-4); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-((R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-5); acido 345-((R)-1 -acetil-pirrolidin-2-¡lmetoxi)-3-terc-but¡lsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-i l]-2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-6); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[(S)-1-metansulfonil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-7); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-((R)-1-metansulfonil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-8); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-5-[(R)-1 -pirro lidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-9); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1 -(2,2,2-trifluoro-acetil)-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-10); terc-butil éster del ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-5-iloximetil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxilico (Compuesto 1-11); acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-12); ferc-butil éster del acido (S)-2-[3-terc-but¡lsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-5-iloximetil]-2,3-dihidro-indoi-1-carboxilico (Compuesto 1-13); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1- 14); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[(S)-1 -(2,3-dihidro- H-indol-2-il)metoxi-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-prop¡ón¡co (Compuesto 1-15); acido 3-[5-((S)- -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-1 H -i nd ol-2-i l]-2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-16); acido 345-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilmetoxi)-1-(4-cloro-bencil)-3-(2-metil-propan- 2- sulfonil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-17); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-((S)-1-ciclopropancarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-18); ácido 3[-5-((S)-1 -benzoil-pirro lid in -2 -ilmetoxi)-3 -terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro -bencil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-19); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-5-((S)-1 - isobutiril-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-20); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-((S)-1-propionil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-21); terc-butil éster del ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-22); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-(2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-23); acido 3-[5-(1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanit-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-24); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-(2-metil-propan-2-sulfinil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil- propiónico (Compuesto 1-25); acido 345-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-bencil-1 - (4-cloro- be ncil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-26); acido 345-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-il-1 - i n d o I -2 - i I ] - 2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-27); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetox¡)-1 - (4-cloro -bencil)-1H- indol-2il]-2,2-dimetil-propiánioo (Compuesto 1-28); acido 3454 (S)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-benoil)-3-(3,3-dimetil-butiril)-1H-indol-2-il]-2,2-dirnetil-propiónico (Compuesto 1 -29); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2 ,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-(3,3-dimetil-butiril)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-30); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1-(4-cloro-bencil)-3-etil-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-31); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2 , 3-dihidro-1H-indol-2-ilmetoxi)-1 - (4-cloro- bencil)-3-pro pil-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-32); acido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 - (4-cl oro-be ncil)-3-isobutiril-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-33); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-ciclopropancarbonil-1H-indol-2-il1-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-34); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-¡lmetoxi)-3-benzoil-1 - (4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-35); acido 345-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-ciclobutancarbonil-1 H-indol-2-iM -2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-36); acido 3-[3- acetil-5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-¡l]-2,2-dimetil-prop¡ón¡co (Compuesto 1-37); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-propionil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-38); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 - (4-cloro -bencil)-3-isobutil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-39); acido 3-(5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro- be nci l)-3-(3,3-dimeti l-bu til)- 1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-40); acido 3-[5-((S)-1-acetil-2,3-dihidro-1 H-ipdol-2-ilmetoxi)-1-(4-cloro-bencil)-3-ciclobutilmetil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-41); acido 3-[5-[1-(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-42); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cío ro-bencil)-5-(1 -fe nila ce til-pirro lidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]- 2,2-dimetil-propiánico (Compuesto 1-43); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-5-[1 - (3-fenil-propionil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-ill-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1 -44); acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-[1-(3-fenoxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetoxij-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-45); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1 -(4-fenoxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1 H-indol-2-il}-2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-46); acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-[1-(piridin-3-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1 H-indol-2-iM -2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-47); ácido 3-{3-te rc-but i Isulfan i 1-1 - (4-cloro-benci l)-5-[1 - (piridin-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-il)-2,2-d¡metil-propiónico (Compuesto 1-48); eti I éster del acido 34541 -(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimet¡l-propiónico (Compuesto 1-49); etil éster del ácido 313-terc-buti Isulfan i 1-1 -(4-cloro-bencil)-5-( 1 -fenilacetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-50); etil éster del acido 3-{3-terc-butilsulfanil- -(4-cloro-bencil)-5-[1-(3-fenil-propionil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiánico (Compuesto 1-51); etil éster del acido 3-{3-te rc-but ¡Isulfan i 1-1 -(4-cloro-benci l)-5-{1-((S)-2-fen i I-ciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-52); etil éster del acido 3-{3-te rc-butilsulfa ni 1-1 - (4-cloro -bencil)-5-[1-(pi ridin-3-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxil-1H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-53); etil éster del acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1-(piridin-4-carbonil)-pirrolid¡n-2-ilmetoxi]-1H-lndol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-54); etil éster del acido 3-(3-te rc-butilsulfa ni 1-1 - (4-cloro-benci l)-5-[1 -((R)-2-f en i I-ciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-55); etil éster del ácido 3-13-te rc-butilsulfa nii-5-[(S)-1 -4 -cloro -bezoil)-pirro lidin-2-ilmetoxi]-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-ind o l-2-il}-2,2-d¡metil-prop iónico (Compuesto 1-56); acido 3-[5-{1 -[2-(4-benciloxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-i lmetoxi}-3-terc-butilsulfa ni 1-1 - (4-cloro-benci l)-i 1-1 - indo l-2-il]-2 ,2- dimetil-propiónico (Compuesto 1-57); etil éster del ácido 3-[5-{1-[2-(4-benciloxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-ilmetoxil-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)- H-indol-2-il]-2, 2 -dimetil-propiónico (Compuesto 1-58); terc-butil éster del acido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-5-iloximetill-piperidin-1 -carboxilico (Compuesto 1-59); terc-butil éster del ácido 243-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-2-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-1H-indol-5-iloximetil]-piperidin-1-carboxilico (Compuesto 1-60); 2-bromo-etil éster del acido 2-[1-(4-bromo-bencil)-3-terc-butilsulfanil]-2-(2-etoxicarbonil-2-metil-p ro p i I ) - 1 H-indol-5-iloxi metil]-2,3-d i h id ro-indol-1 -carboxilico (Compuesto 1-61); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[(S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-62); acido 3-{1 -(4-bromo-bencil)-3-terc-butilsulfanil-5-[2-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-etoxi]-il-1 -indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-63); terc-butil éster del acido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 - (4-tiazol-2-il-bencil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidina-1 -carboxilico (Compuesto 2-1); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-5-((S)-1 -pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 -(4-tiazol-2-il-bencil)-1 H-indol-2-il] -2, 2 -dimetil-propiónico (Compuesto 2-2); acido 3-5-((S)-1 -acetil-propiónico (Compuesto 2-3); acido 3-5-((S)1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 -(4-tiazol-2-il-bencil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-4); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-144-(6-metoxi-piridazin-3-1)-bencil]-1H-indol-2- il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-5); acido 3-{5-((S)-1-acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfan¡l-1 -[4-(6-metoxi-piridazin-3-il)-bencill-1 H-indol-21 -2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-6); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-bencil]-1 H-indol-2-il-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-7); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 - [4-(2-metoxi-tiazol-4-il)-bencil]-1 H-indol-24}-2,2-dimetil-propiánico (Compuesto 2-8); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -[4-(5-metoxi-piridin-2-il)-bencil]-1 H-indol-2-¡l}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-9); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -[4-(6-metoxi-piridin-3-H)-bencil]-5-[2-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-1 o-etoxi]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-10); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-[(S)-1 -(2-metoxi-acetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi]-il4-(5-trifluoromet¡l-piridin-2-il)bencil]-1 H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-11); 2-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propi I)- 1 H-indol-5-iloxi]-1 -morfolin-4-il-etanona (Compuesto 3-1 ); terc-butil éster del acido (R)-243-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-2-(2-h id roxi-2-meti I-pro pil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin- 1 - carboxilico (Compuesto 3-2); terc-butil éster del acido (Compuesto 3-3); 1 -{(R)-243-terc-butilsulfar¡ll-1 -(4-cloro-bencil)- 2- (2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrol¡din-1 -il}-etanona (Compuesto 3-4); 1 -{(R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-hidroxi-2-metil-proin- -il}-etanona (Compuesto 3-5); y terc-butil éster del acido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxilico (Compuesto 3-6). Síntesis de los Compuestos Los compuestos de fórmula (E), fórmula (E-I), y fórmula (E-ll), descritos en la sección anterior se pueden sintetizar utilizando técnicas de síntesis conocidas por los expertos en la técnica o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con métodos descritos en la presente. Además, solventes, solventes, temperaturas, y otras condiciones de reacción presentadas en la presente pueden variar de acuerdo con las estipuladas por los expertos en la técnica. El material de inicio utilizado para la síntesis de los compuestos de formula (E), fórmula (E-I), y fórmula (E-ll), descritos en la sección anterior se pueden sintetizar u obtenerse de fuentes comerciales, tal como, pero sin quedar limitados, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), o Sigma Chemical Co. (St. Louis, o.). Los compuestos descritos en la presente, y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se pueden sintetizar utilizando técnicas y materiales conocidos por los expertos en la técnica, tal como los descritos, por ejemplo, en Marzo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green & Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999) (las cuales se incorporan a la presente en su totalidad). Los métodos para la preparación del compuesto según se reveló en la presente puede derivar de reacciones conocidas en el campo, y las reacciones pueden modificarse por el use de reactivos y condiciones apropiadas, como lo reconocerían un experto en la técnica, para la introducción de varios radicales hallados en las formulas según se suministró en la presente. Como guía los siguientes métodos de síntesis se pueden utilizar. Formación de enlaces covalentes por reacción de un electrófilo con un nucleófilo Los compuestos descritos en la presente se pueden modificar utilizando varios electrófilos o nucleófilos para formar nuevos grupos o sustituyentes. La Tabla 4 titulada "Ejemplos de Enlaces Covalentes y sus Precursores" enumera los ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos funcionales precursores los cuales rinden y pueden ser utilizados como guía hacia la variedad de combinaciones de electrófilos y nucleefilos disponibles. Los grupos funcionales precursores se muestran coma grupos electrófilos y grupos nucleófilos. Tabla 4: Ejemplos de Enlaces Covalentes y sus Precursores Uso de grupos protectores En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde estos son convenientes en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se utilizan para bloquear algunos o todos los radicales reactivos y prevenir tales grupos de participar en las reacciones químicas hasta que se elimine el grupo protector. Se prefiere que cada grupo protector sea removible por un medio diferente. Los grupos protectores que se escinden en condiciones de reacción totalmente dispares cumplen el requerimiento de remoción diferencial. Los grupos protectores se pueden eliminar por acido, base e hidrogenolisis. Los grupos tal como trifilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles frente al acido y pueden ser utilizados para proteger los radicales reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, los cuales son removibles por hidrogenolisis, y los grupos Fmoc, los cuales son lábiles frente a la base. Los radicales reactivos de acido carboxílico e hidroxi pueden bloquearse con grupos lábiles frente a la base tal como, pero sin quedar limitados, metilo, etilo, y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles frente al acido tal como t-butil carbamato o con carbamatos que son ambos ácidos y base estables pero removibles por vía hidrolítica. Los radicales reactivos de ácido carboxílico e hidroxi además pueden bloquearse con grupos protectores removibles por vía hidrolítica tal como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de enlazarse al hidrogeno con ácidos pueden bloquearse con grupos Miles frente a la base tal como Fmoc. Los radicales reactivos de ácido carboxílico pueden estar protegidos por la conversión en simples compuestos de éster según se ejemplifica en la presente, o pueden éster bloqueados con grupos protectores removibles por vía oxidante tales coma 2>4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino coexistentes pueden bloquearse con carbamatos de sililo lebiles frente al fluoruro. Los grupos bloqueantes de alilo son útiles en presencia de grupos protectores de base y ácido dado que los primeros son estables y pueden eliminarse subsiguientemente por catalizadores de metal o pi-ácidos. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado por alilo puede desprotegerse con una reacción catalizada por Pd0 en presencia de grupos protectores de t-butil carbamato lábil frente al ácido o acetato amina lábil frente a la base. Incluso otra forma de grupo protector es una resina a la cual un compuesto o intermediario puede unirse. En la medida que el residuo se una .a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar. Los grupos comúnmente protectores/bloqueantes se pueden seleccionar de: alilo Otros grupos protectores, más una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación se describen en Greene y Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verla g, New York, NY, 1994, los cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos que contienen indol se pueden preparar utilizando los procedimientos de la literatura estándar tales como los encontrados en Katritzky, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" Pergamon Press, Oxford, 1986; Pindur y col., J. Heterocyclic Chem., vol 25, 1, 1987, y Robinson "The Fisher Indol Synthesis", John Wiley & Sons, Chichester, New York, 1982, cada una de las cuales se incorporan a la presenté como referenda en su totalidad. Un ejemplo no limitante del método de síntesis hacia los compuestos de indol descritos en la presente, se muestra de acuerdo con el Esquema 1 de reacción que se muestra en la Figura 1, donde las anilinas 4-sustituidas (1-1) se pueden convertir en la correspondiente hidrazina (I-2) utilizando la metodología estándar. La reacción de hidrazina (I-2) con una cetona apropiadamente sustituida (1-3) en condiciones de indolización Fisher estándar da el indol (I-4). El indol (1-6) surge de la N-alquilación de (I-4) con un haluro de bencilo (I-5) (o tosilato (OTs) o mesilato (OMs)) en un solvente tal como tetrahidrofurano (THF) o dimetilformamida (DMF) en presencia de una base tal como NaH. En el caso donde el 5-sustituyente en el anillo indol es metoxi (es decir Z es MeO) el grupo metilo puede eliminarse en condiciones estándar, por ejemplo utilizando BBr3) en un solvente tal coma CH2CI2 para dar el fenol (I-7). Este fenol puede alquilarse utilizando un electrófilo (YX) para dar el producto alquilado (I-8). En forma alternativa, en el caso cuando el 5-sustituyente en el anillo indol es, por ejemplo, un haluro o triflato (OTf; I-7) puede acoplarse con una amplia variedad de reactivos utilizando reacciones de acoplamiento mediadas por metal estándar bien conocidas por los expertos en la técnica de síntesis orgánica para dar los compuestos alternativos de la estructura (I-6). Este química se describe en Comprehensive órganometallic Chemistry II, vol 12, Pergamon, editado por Abel, Stone & Wilkinson. El sustituyente Z del indol (I-6) puede modificarse posteriormente utilizando procedimientos químicos estándar. Ademes, cuando R7 o R6 es un bromo o yodo, las reacciones de acopiamiento cruzado es tender permiten la introducción de una variedad de grupos funcionales utilizando procedimientos bien conocidos por quienes practican la técnica de la síntesis orgánica. Más aún, cuando R7 es, H, es posible, en ciertas condiciones, litiar en forma regioselectiva utilizando una base fuerte tal como nBuLi y luego condensar el anión con un electrifico para introducir los sustituyentes en C-2 (ver Hasan y col., J, Org. Chem., 46, 157-164, 1981). Otro ejemplo no limitante del método de síntesis hacia los compuestos descritos en la presente se muestra de acuerdo con el Esquema de reacción II en la Figura 2. Comenzando con La hidrazina I-2, la N-alquilación con un haluro de bencilo (o tosilato o mesilato; I-5) utilizando las condiciones descritas anteriormente, aporta el derivado de hidrazina (11-1). La reacción con una cetoná sustituida apropiadamente (1-1) utilizando condiciones de indolización de Fisher estándar aporta el indol (I-6). Otro ejemplo no limitante del método de síntesis hacia los compuestos descritos en la presente se muestra de acuerdo con el Esquema de reacción II en la Figura 2, donde los 3-H-¡ndoles (111-1) se pueden preparar directamente utilizando los procedimientos descritos anteriormente o, en forma alternativa, se pueden preparar a partir de 3-tioindoles mediante el tratamiento con AIC13 húmedo en un solvente tal como CH2CI2. La funcionalización en la posición 3 se puede obtener utilizando una variedad de reacciones y procedimientos para permitir la introducción de una amplia gama de sustituyentes. A modo de ejemplo únicamente, la acilación utilizando un cloruro de ácido (o anhídrido) en presencia de un ácido Lewis tal como AIC13, permite la introducción de grupos acilo (I-6; = C(O)R') ver Murakami y col. Heterociclos, v14, 1939-1941, 1980 y las referencias mencionadas en la misma. Comenzando con ( 11 — 1 ) , y utilizando, a modo de ejemplo únicamente, cloruros sulfónicos en un solvente adecuado, se pueden preparar los compuestos de estructura general (111-2) donde R6 es SR" (Raban, J. Org. Chem., v45, 1688, 1980). Una química similar utilizando indol ( 111 - ) se puede realizar o, en forma alternativa, se pueden utilizar diarildisulfuros en presencia de una base tal como NaH en DMF para generar (III-4) (Atkinson y col., Synthesis, 480-481, 1988). La reacción de olefinas deficientes en electrones con 3-H Índoles (MI-1) o ( 111 - 1 ) en presencia de un ácido Lewis (tal como Yb(OTf)3.3H20) permite la instalación de sustituyentes de 3-alquilo de estructura general (III-2) o (III-4) (donde R6 es un grupo alquilo sustituido; ver Harrington & Kerr, Syniett, 1047-1048, 1996). En forma alternativa, el indol (111-1) puede reaccionar con derivados de bencilo (I-5) en DMF tibio para dar (III-4) donde R6 es un grupo bencilo sustituido (Jacobs y col., J. Med. Chem., v36, 394-409, 1993). Otras Síntesis de Compuestos de Indol y de Tipo indol Otros ejemplos no limitantes de la estrategia de síntesis hacia los andamios de indol y de tipo indol para los compuestos descritos en la presente, incluyen modificaciones a varias síntesis de índoles, incluyendo, pero sin quedar limitados; Síntesis de Indoles de Batcho-Leimgruber, Síntesis de Indoles de Reissert, Síntesis de Indoles de Hegedus, Síntesis de IndoLes de Fukuyama, Síntesis de Indoles de Sugasawa, Síntesis de Indoles de Bischler, Síntesis de Indoles de Gassman, Síntesis de Indoles de Fischer, Síntesis de Indoles de Japp-Klingemann, Síntesis de índoles de Buchwald, Síntesis de Indoles de Larock, Síntesis de Indoles de Bertoli, Síntesis de Indoles de Castro, Síntesis de Indoles de Hemetsberger, Síntesis de Indoles de Mori-Ban, Síntesis de Indoles de Madelun g, Síntesis de Indoles de Nenitzescu, y otras reacciones sin nombres. Ejemplos no limitantes de tales métodos de síntesis se muestran en las Figuras 3-7. Otras Formas de Compuestos Los compuestos descritos en la presente se pueden preparar como sal de adición de ácido aceptable para use farmacéutico (la cual es un tipo de sal aceptable para use farmacéutico) haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico aceptable para use farmacéutico, que incluyen, pero sin limitación, ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y similares; y ácidos orgánicos tales comp ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido cilopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido masónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido p-toluensulfónico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandelico, ácido arilsulfonilo, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1 ,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfanico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno--carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurel sulfúrico, ácido glucinio, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, y ácido mucónico. En forma alternativa, los compuestos descritos en la presente se pueden preparar como sales de adición de base farmacéuticamente aceptable (la cual es un tipo de sal farmacéuticamente aceptable) haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin quedar limitados bases orgánicas tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares y bases inorgánicas tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, y similares. Los compuestos descritos en la presente se pueden preparar en la forma de sales aceptables para uso farmacéutico formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor o bien se reemplaza con un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o coordinados con una base orgánica. Además, las formas de sal de los compuestos revelados se pueden preparar utilizando sales de los materiales de inicio o intermediarios. Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición del solvente o sus formas cristalinas, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométrica o no-estequiométricas de un solventé, y pueden formarse durante el proceso de cristalización con solventes aceptables para uso farmacéutico tal como, agua, etanol, y similares. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el solvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en la presente se pueden preparar en forma conveniente o formarse durante los procesos descritos en la presente. A modo de ejemplo únicamente, los hidratos de los compuestos descritos en la presente se pueden preparar en forma conveniente por la re-cristalización de una mezcla de solvente acuoso/orgánico, utilizando solventes orgánicos que incluyen, pero sin limitación, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Además, los compuestos provistos en la presente pueden existir en formas no solvatadas como así también solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de los compuestos y métodos provistos en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden estar en varias formas, incluyendo pero sin quedar limitados, formas amorfas, formas molidas y formas nano-particuladas. Además, los compuestos descritos en la presente incluyen formas cristalinas, también denominadas polimorfas. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaque de cristal diferentes de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos usualmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad, y solubilidad. Varios factores tal como el solvente de recristalización, la velocidad de cristalización, y la temperatura de almacenamiento pueden hacer una única forma cristal predomine.

Los compuestos de fórmula (E), fórmula (E-I) y fórmula (E-II), en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de fórmula (E), fórmula (E-I) y/o fórmula (E-ll), tratando con un agente reductor, tal como, pero sin quedar limitados, azufre, dióxido de azufre, trifenil fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similar en un solvente orgánico inerte adecuado, tal coma, pero sin quedar limitados, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similar a 0o a 80°C. Los compuestos provistos en la presente se pueden preparar en forma de profármacos. En general, los profármacos son precursores del fármaco que, siguiendo la administración a un sujeto y subsiguiente adsorción, se convierten en una especie active o una especie más active mediante algún proceso, tal como conversión mediante una vía metabólica. Algunos profármacos tienen un grupo químico presente en el profármaco que lo pace menos activo y/o le confiere solubilidad o alguna propiedad al fármaco. Una vez que el grupo químico ha sido escindido y/o modificado a partir del profármaco se genera el fármaco activo. Los profármacos, en general, son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco progenitor. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administración oral mientras que el progenitor no lo es. El profármaco además puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco progenitor. Los profármacos pueden estar diseñados como derivados de fármacos reversibles, para use como modificadores para mejorar el transporte del fármaco a los tejidos específicos del sitio. El diseño de los profármacos a la fecha ha sido incrementar la solubilidad acuosa efectiva del compuesto terapéutico para apuntar a regiones donde el agua es el principal solvente. Ver, por ejemplo, Fedorak y col., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed y col., G astroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus y col., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Mt. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen y col., Mt. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula y col., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs las Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series; y Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associación y Pergamon Press, 1987, todos incorporados a la presente como referencia. Además, los derivados del profármaco de compuestos provistos en la presente se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, para mayores detalles ver Saulnier y col., (1994), Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). A modo de ejemplo únicamente, los profármacos apropiados se pueden preparar hacienda reaccionar un compuesto no derivado de cualquiera de formula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), con un agente de carbamilación adecuado, tal como, pero sin quedar limitados, 1 , 1 -aciloxialquilcarbanocloridato, para-nitrofenil carbonato, o similar. Las formas de profármaco de los compuestos descritos en la presente, donde el profármaco se metaboliza in vivo para producir un derivado según se establece en la presente se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones, algunos de los compuestos descritos en la presente pueden ser un profármaco para otro derivado o compuesto activo. Los sitios sobre la porción del anillo aromático de los compuestos descritos en la presente pueden ser susceptibles a varíes reacciones metabólicas, por lo tanto la incorporación de sustituyentes apropiados en las estructuras del anillo aromático, tal como, a modo de ejemplo únicamente, haláguenos, pueden reducir, minimizar o eliminar esta vía metabólica. Los compuestos descritos en la presente se pueden marcar isotópicamente (por ejemplo con un radioisótopo) o por algún otro media, que incluyen, pero sin limitación, el use de cromóforos a radicales fluorescentes, marcadores bio-luminiscentes, o marcadores quimio-luminiscentes. Los compuestos descritos en la presente pueden tener uno o más estéreo-centros y cada centro pueden existir en la configuración R o S. Los compuestos revelados en la presente incluyen todas las formas diastereoméricas, enantio-méricas y epiméricas como así también sus mezclas apropiadas. Los compuestos descritos en la presente se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo Para formar un par de compuestos diastereoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiomeros ópticamente puros. Mientras la resolución de los enantiomeros puede llevarse a cabo utilizando derivados diastereoméricos de los compuestos descritos en la presente, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente tomando ventaja de estas disimilitudes. Los diastereómeros se pueden separar por cromatografía quiral, con preferencia, por técnicas de separación/resolución sobre diferencias en la solubilidad. El enantiómero ópticamente puro luego se recupera, junto con el agente de resolución, mediante cualquier media practico que no daría por resultado la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de diastereómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica puede hallarse en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolucións", John Wiley y Sons, Inc., 1981, incorporado a la presente como referencia en su totalidad.

Además, los compuestos y métodos provistos en la presente pueden existir como isómeros geométricos. Los compuestos y métodos provistos en la presente incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z) como así también sus mezclas apropiadas. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros estén incluidos en las formulas descritas en la presente provistas por los compuestos y métodos en la presente. En modalidades adicionales de los compuestos y métodos provistos en la presente, las mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, que surgen de un sola etapa de preparación, combinación o inter-conversión pueden ser útiles para las aplicaciones descritas en la presente.

Vía de Administración Las vías de administración apropiadas incluyen, pero sin limitación, administración intravenosa, oral, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosal, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, a modo de ejemplo únicamente, la administración parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, como así también inyecciones ¡ntratecales, intra-ventriculares directas, intraperitoneales, intra-linfáticas e intra-nasales. En forma alternativa, puede administrarse el compuesto en forma local en lugar de sistémica, por ejemplo mediante inyección directa del compuesto en un 6rgano, a menudo en una preparación de deposito o formulación de liberación sostenida. Las formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo en forma subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Además, puede administrarse el fármaco en un sistema de administración de fármaco para localización, per ejemplo, en un . liposoma recubierto con anticuerpo órgano-específico. Los liposomas serán localizados y captados en forma selectiva por el órgano. Además, el fármaco puede proporcionarse en forma de formulación de liberación rápida, en forma de formulación de liberación extendida o en forma de formulación de liberación intermedia. Composición/formulación Farmacéutica Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el proceso de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse en forma farmacéutica. La formulación correcta depende de la vía de administración elegida. Puede utilizarse cualquiera de las técnicas bien conocidas, vehículos, y excipientes apropiados y como se conocen en la técnica. Puede hallarse un resumen de composiciones farmacéuticas descritas en la presente en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19na Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, N.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7ma Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl 999), que se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos descritos en la presente pueden administrarse como composiciones farmacéuticas donde se mezclan compuestos descritos en la presente con otros componentes activos, como en una terapia de combinación. Una composición farmacéutica, como se utiliza en la presente, se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en la presente con otros componentes químicos, tal como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En la práctica, los métodos de tratamiento o uso provistos en la presente, las cantidades efectivas para uso terapéutico de compuestos de cualquiera de las fórmulas (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), provistos en la presente se administran en una composición farmacéutica a un mamífero quo tiene una enfermedad o afección a tratar. Con preferencia, el mamífero es un humano. Una cantidad efectiva para uso terapéutico puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Los compuestos pueden utilizarse por separado o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas. Para inyecciones intravenosas, los compuestos descritos en la presente pueden formularse en soluciones acuosas, con preferencia en amortiguadores compatibles para uso fisiológico tal como solución de Hank, solución de Ringer, o amortiguador salino fisiológico. Para administración trans-mucosal, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a permear. Los penetrantes son en general conocidos en la técnica. Para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas pueden incluir soluciones acuosas o no acuosas, con preferencia con amortiguadores o excipientes compatibles para uso fisiológico. Los excipientes son en general conocidos en la técnica. Para administración oral, los compuestos provistos en la presente pueden formularse fácilmente mediante la combinación de los compuestos activos con vehículos o excipientes aceptables para uso farmacéutico. Los vehículos permiten que los compuestos descritos en la presente se formulen como comprimidos, polvos, pildoras, grageas, capsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, lechadas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para use oral pueden obtenerse mediante el mezclado de uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, luego de agregar auxiliares apropiados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes son, en particular, materiales de relleno tal como azucares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol; preparaciones de celulosa tal como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatine, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica; u otras tal como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio.

Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes, tal como la croscarmelosa sódica entrecruzada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. A los núcleos de grageas se les suministra recubrimientos apropiados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener en forma opcional goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lava, y solventes o mezclas de solventes orgánicos apropiados. Pueden agregarse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para identificación o para caracterizar combinaciones diferentes de dosis de compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse en forma oral incluyen capsules de fácil deglución hechas de gelatina, como así también, capsules selladas, blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsules de ajuste suave pueden contener los componentes activos mezclados con materiales de relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco a estearato de magnesia y, opcionalmente, estabilizadores. En las capsules blandas, los compuestos activos pueden disolverse a suspenderse en líquidos apropiados, tales como aceites grasos, parafina liquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben prepararse en dosis apropiadas para la administración. Para administración bucal a sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas a geles formulados en forma convencional. Las inyecciones parenterales pueden involucrar inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en contenedores multi-dosis, con un conservador agregado. La composición farmacéutica de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-II), puede presentarse en una forma apropiada para inyección parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración pareriteral incluyen soluciones acuosas de las compuestos activos en forma hidrosoluble. Además, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones apropiadas para inyección aceitosas. Los solventes a vehículos lipofílicas apropiados incluyen aceites grasos tal como aceite de sésamo, o ésteres sintéticos de ácidos grasos, tal como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. En forma opcional, la suspensión puede también contener estabilizadores o agentes apropiados que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. En forma alternativa, el componente activo puede existir en forma de polvo para reconstitución con un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, previo al uso. Los compuestos " descritos en la presente pueden administrarse en forma tópica y pueden formularse en una variedad de composiciones administrables en forma tópica, tal como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastillas, barras medicinales, bálsamos, cremas o ungüentos. Los compuestos farmacéuticos pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes mejoradores de la tonicidad, amortiguadores y conservadores. Las formulaciones apropiadas para administración transdérmica de compuestos descritos en la presente pueden emplear dispositivos de administración transdérmica y parches de administración transdérmica y pueden ser emulsiones lipofílicas o amortiguadas, soluciones acuosas, disueltas y/o disperses en un polímero o un adhesivo. Los parches pueden elaborarse para administración continua, pulsátil o sobre demanda de los agentes farmacéuticos. Además, la administración transdérmica de los compuestos descritos en la presente puede lograrse mediante el empleo de parches iontoforéticos y similares. Además, los parches trans-dérmicos pueden proporcionar administración controlada de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (E), fórmula (E-I), a fórmula (E-ll). La velocidad de absorción puede disminuirse utilizando membranas controladoras de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz de polímero o gel. A la inversa, los pueden utilizarse mejoradores de la absorción para incrementar la absorción. Un mejorador o vehículo de la absorción puede incluir solventes absorbibles aceptables para uso farmacéutico para facilitar el etapa a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos trans-dérmicos se presentan en forma de venda que comprende un elemento soporte, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, en forma opcional una barrera controladora de la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a un nivel predeterminado y controlado durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. Para administración inhalación, los compuestos descritos en la presente pueden existir en forma de aerosol, niebla o polvo. Las composiciones farmacéuticas de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), se administran convenientemente en la forma de una presentación de spray en aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente apropiado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, d iclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación puede determinarse mediante el empleo de una válvula para administrar una cantidad establecida. Las capsules y cartuchos de, por ejemplo, a modo de ejemplo únicamente, gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo apropiada tal como lactosa o almidón. Los compuestos descritos en la presente también pueden formularse en composiciones rectales tal como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios gelatinosos o enemas de retención, que contienen bases dé supositorio convencionales tal como manteca de cacao u otros glicéridos, como así también polímeros sintéticos tal como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En formas de supositorio de las composiciones, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión tal como, pero sin limitación, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse en forma farmacéutica. La formulación correcta depende de la vía de administración elegida. Puede utilizarse cualquiera de las técnicas Bien conocidas, vehículos, y excipientes apropiados y contemplados en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en la presente pueden prepararse en forma convencional, tal como, a modo de ejemplo únicamente, mediante procesos de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsificación , encapsulamiento, atrapado o compresión convencionales. Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto descrito en la presente como componente active en forma de ácido libre o base libre, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), como así también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente. Además, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas con solventes aceptables para uso farmacéutico tal como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente también se consideran reveladas en la presente. Además, las composiciones farmacéuticas pueden incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, tal como agentes conservadores, estabilizadores, humectantes o emulsionantes, promotores de solubilidad, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, las composiciones farmacéuticas pueden también contener otras sustancias valiosas para uso terapéutico. Los métodos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes, aceptables para uso farmacéutico para formar un sólido, semisólido o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero sin limitación, polvos, comprimidos, gránulos disipables, capsules, sellos, y supositorios. Las composiciones liquidas incluyen soluciones donde se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una solución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto como los revelados en la presente. Las composiciones semisólidas incluyen, pero sin limitación, geles, suspensiones y cremas. Las composiciones pueden presentarse en soluciones o suspensiones liquidas, formas sólidas apropiadas para solución o suspensión en un líquido previo al uso, o como emulsiones. Estas composiciones pueden también contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tal como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores del pH, etc. Una composición que comprende un compuesto descrito en la presente puede ilustrativamente tomar la forma de un líquido donde los agentes estén presenten en solución, en suspensión o en ambas. Comúnmente cuando la composición se administra como una solución o suspensión, una primera porción del agente está presente en solución y una segunda porción del agente está presente en forma de partícula, en suspensión en una matriz liquida. En algunas modalidades, una composición puede incluir una formulación en gel. En otras modalidades, la composición liquida es acuosa. La suspensión acuosa útil puede también contener uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros útiles incluyen polímeros hidrosolubles tal como polímeros celulósicos, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros no hidrosolubles tal como las polímeros entrecruzados que contienen grupos carboxilo. Las composiciones útiles pueden también comprender un polímero mucoadhesivo, seleccionado, por ejemplo, de carboximetilcelulosa, carbómero (polímero del ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano. Las composiciones útiles pueden también incluir agentes solubilizantes para contribuir a la solubilidad de un compuesto descrito en la presente. El término "agente solubílizante" en general incluye agentes que dan lugar a la formación de una solución micelar o una solución verdadera del agente. Ciertos tensioactivos no iónicos aceptables, por ejemplo polisorbato 80, pueden ser útiles como agentes solubilizantes, y pueden ser glicoles aceptables Para use oftálmico, poliglicoles, por ejemplo polietilenglicol 400, y g I icol éteres. Las composiciones útiles pueden también incluir uno o más agentes ajustadores del pH o agentes de amortiguamiento, que incluyen ácidos tal como acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y ácidos clorhídrico; bases tales come hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y amortiguadores tal como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Los ácidos, bases y amortiguadores se incluyen en una proporción requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable. Las composiciones útiles pueden también incluir una o más sales en una proporción requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo aceptable. Las sales incluyen aquellas que contiene cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales apropiadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio. Otras composiciones útiles pueden también incluir uno o más conservadores para inhibir la actividad microbiana. Los conservadores apropiados incluyen sustancias que contienen mercurio tal como merfen y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio. Inclusive otras composiciones útiles pueden también incluir uno o más tensioactivos para aumentar la estabilidad física o para otros propósitos. Los tensioactivos no iónicos apropiados incluyen glicéridos de ácidos grasos polioxietilenados y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado (60); y alquiléteres de polioxietileno y éteres de alquilfenilo, por ejemplo octoxinol 10, octoxinol 40. Inclusive otras composiciones útiles pueden también incluir uno o más antioxidantes para aumentar la estabilidad química cuando se requiera. Los antioxidantes apropiados incluyen, únicamente con el fin de ejemplificar, ácido asc6rbico y metabisulfito de sodio. Las composiciones en suspensión acuosa pueden envasarse en envases de dosis única con cierre no reutilizable. En forma alternativa, pueden utilizarse los envases de dosis múltiple con cierre reutilizable, en tales casos normalmente se incluye un conservador en la composición. En forma alternativa, pueden emplearse otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de administración o vehículos para fármacos hidrofóbicos. También pueden emplearse ciertos solventes orgánicos tal como N-metilpirrolidona, aunque normalmente al costo de mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden administrarse utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hídrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas pocas semanas hasta 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para estabilización de proteínas. Todas las formulaciones descritas en la presente pueden beneficiarse de antioxidantes, agentes quelantes metálicos, compuestos que contienen tiol y otros agentes estabilizadores generales. Los ejemplos de los agentes estabilizadores, incluyen, Pero sin limitación a: (a) de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2% p/v de glicerol, (b) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1% p/v de metionina, (c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% p/v de monotioglicerol, (d) EDTA aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM, (e) de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% p/v de ácido ascórbico, (f) de 0.003% a aproximadamente 0.02% p/v de polisorbato 80, (E) de 0.001% a aproximadamente 0.05% p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (I) polisulfato de pentosano y otros heparin oides, (m) cationes divalentes tal como magnesio y zinc; (n) combinaciones de los mismos. Métodos de Dosificación y Regímenes de Tratamiento Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas per leucotrienos. Además, un método para tratar cualquier enfermedad o afección descrita en la presente en un sujeto necesitado del tratamiento, involucra la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito activo de uso farmacéutico, profármaco aceptable para use farmacéutico, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades efectivas para uso terapéutico a dicho sujeto. Las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener en forma parcial los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y curso de la enfermedad o afección, de la terapia previa, del estado de salud del paciente, del peso, de la respuesta a los fármacos, y del juicio del médico a cargo. Se considera dentro de la habilidad inherente a la técnica el determinar dichas cantidades efectivas para uso terapéutico mediante experimentación de rutina (que incluyen, pero sin limitación, un ensayo clínico de intensificación de dosis). En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen lós compuestos descritos en la presente se administran a un paciente susceptible a o en riesgo de una enfermedad, trastorno o afección particular. Dicha cantidad se define como una "cantidad o dosis efectiva para uso profiláctico". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, del peso, y similares. Se considera dentro de la habilidad inherente a la técnica el determinar dichas cantidades efectivas para use profiláctico mediante experimentación de rutina (que incluyen, pero sin limitación, un ensayo clínico de intensificación de dosis). Cuando se utilizan en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y curso de la enfermedad o afección, de la terapia previa, del estado de salud del paciente, del peso, de la respuesta a los fármacos, y del juicio del médico a cargo. En el caso en que la afección del paciente no mejore, a discreción del médico a cargo, los compuestos pueden administrarse en forma crónica, esto es, durante un periodo extendido de tiempo, que incluye durante toda la vida de un paciente, con el fin de aliviar o de otro modo controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente. En el caso en que la afección del paciente si mejore, a discreción del médico a cargo, los compuestos pueden administrarse en forma continua; en forma alternativa, la dosis del fármaco administrado puede reducirse o suspenderse temporalmente durante un cierto periodo de tiempo (es decir, unas "vacaciones de tratamiento"). La longitud de las vacaciones de tratamiento puede variar entre 2 días y 1 año, incluyendo por ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días, y 365 días. La reducción de la dosis durante las vacaciones de tratamiento puede ser de 10%-100%, incluyendo por ejemplo 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% y 100%. Una vez ocurrida la mejora en las condiciones del paciente, si es necesario, se aplica una dosis de mantenimiento. Posteriormente, pueden reducirse la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual se retenga la mejoría en la enfermedad, trastorno o afección. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente sobre la base de un largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas. La cantidad de un agente dado que corresponderá a una cantidad tal variare dependiendo de factores tal como el compuesto particular, la enfermedad, afección y su gravedad, la identidad Cpor ejemplo, peso) del sujeto o huésped necesitado de tratamiento, pero sin embargo nunca puede determinarse rutinariamente en forma conocida en la práctica de acuerdo con las circunstancias particulares inherentes al caso, que incluyen, por ejemplo, el agente específico administrado, la vía de administración, la afección tratada, y el sujeto o huésped tratado. En general, sin embargo, la dosis empleada para un tratamiento en un adulto humano comúnmente se encontrare en el intervalo de 0.02-5000 mg por día, con preferencia 1-1500 mg por día. La dosis deseada puede convenientemente presentarse en una dosis simple o como dosis divididas administradas en forma simultánea (o durante un breve periodo de tiempo) o en intervalos apropiados, por ejemplo dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La composición farmacéutica descrita en la presente puede presentarse en formas de dosificación unitarias apropiadas para administración simple de dosis precisas. En forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contiene cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosificación unitaria puede presentarse en la forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulación. Los ejemplos no limitativos son comprimidos o capsules, y polvos en viales o ampollas. Las composiciones en suspensión acuosa pueden empacarse en recipientes de dosis única con cierre no reutilizable. En forma alternativa, pueden utilizarse los recipientes de dosis múltiple con cierre reutilizable, en tales casos normalmente se incluye un conservador en la composición. Por ejemplo, las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosis unitaria, que incluye, pero sin limitación, ampollas, o en contenedores multi-dosis, con un conservador agregado. Las dosis diarias apropiadas para los compuestos descritos en la presente son de aproximadamente 0.01 a 2.5 mg/kg por peso corporal. Una dosis diaria indicada en el mamífero más grande, que incluye, pero sin limitación a, humanos, este en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg, convenientemente administrados en dosis divididas, que incluye, pero sin limitación, hasta cuatro veces al día o en forma de liberación extendida. Las formas de dosificación unitarias apropiadas para administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 mg de componente activo. Los intervalos precedentes son meramente sugestivos, como el número de variables respecto a un régimen de tratamiento individual las extenso, y son usuales desviaciones considerables de tales valores recomendados. Las dosis pueden alterarse dependiendo de un número de variables, no limitadas a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad o afección a tratarse, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad o afección tratada, y el juicio del médico a cargo. La toxicidad y eficacia terapéutica de los regímenes terapéuticos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, que incluyen, pero sin limitación, la determinación de la LD50 (la dosis letal a 50% de la población) y la ED50 (la dosis efectiva para uso terapéutico en el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre LD50 y ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de ensayos en cultivos celulares y estudios animales pueden utilizarse en la formulación de un intervalo de dosis para uso en humanos. La dosis de los compuestos se encuentra con preferencia dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con toxicidad mínima. La dosis puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Uso de Moduladores de FLAP para Prevenir y/o Tratar Enfermedades o Afecciones Leucotrieno-Dependientes o Mediadas por Leucotrienos La terapia de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos se diseña para modular la actividad de FLAP. Dicha modulación puede incluir, por ejemplo, inhibir o antagonizar la actividad de FLAP. Por ejemplo, puede administrarse un inhibidor de FLAP con el fin de disminuir la síntesis de leucotrienos dentro del individuo, o posiblemente para regular por disminución o disminuir la expresión o disponibilidad del ARMN de FLAP o variantes de empalme específico del ARMN de FLAP. La regulación por disminución o expresión o disponibilidad de un ARMN de FLAP nativo o de una variante de empalme específico podría minimizar la expresión o actividad de un ácido nucleico defectuoso o de la variante de empalme particular y por lo tanto minimizar el impacto del ácido nucleico defectuoso o de la variante de empalme particular. De acuerdó con un aspecto, las composiciones y métodos descritos en la presente incluyen composiciones y métodos para tratar, prevenir, revocar, detener reducir la progresión de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos una vez que se toman clínicamente evidentes, o tratar los síntomas asociados con o relacionados a enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos, mediante la administración al sujeto de un compuesto descrito en la presente o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto descrito en la presente. El sujeto puede ya sufrir una enfermedad o afección leucotrieno-dependiente o mediada por leucotrienos al tiempo de la administración, o encontrarse en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección leucotrieno-dependiente o mediada por leucotrienos. Los síntomas de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos en un sujeto pueden ser determinados por aquellos con experiencia en la técnica y se describen en libros de texto estándares. La actividad de la proteína de activación 5-lipoxigenasa en un mamífero puede modularse en forma directa o indirecta mediante la administración de (al menos una vez) una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), a un mamífero. Dicha modulación incluye, pero sin limitación, reducir y/o inhibir la actividad de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa. Además, la actividad de leucotrienos en un mamífero puede modularse en forma directa o indirecta, que incluye reducir y/o inhibir, mediante la administración de (al menos una vez) una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), a un mamífero. Dicha modulación incluye, pero sin limitación, reducir y/o inhibir la actividad de la proteína de activación de la 5-iipoxigenasa. La prevención y/o tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos puede comprender la administración a un mamífero, al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll). Por ejemplo, la prevención y/o tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias puede comprender administrar a un mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-II). Las enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos que pueden tratarse mediante un método que comprende la administración a un mamífero, al menos una vez, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (EA), incluyen, pero sin limitación, enfermedades y trastornos óseos, enfermedades y trastornos cardiovasculares, enfermedades y trastornos inflamatorios, enfermedades y trastornos dermatológicos, enfermedades y trastornos oculares, cáncer y otras enfermedades y trastornos proliferativos, enfermedades y trastornos respiratorios, y trastornos no cancerosos. A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para tratar enfermedades respiratorias que comprenden administrar a un mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll). A modo de ejemplo únicamente la enfermedad respiratoria puede ser asma; ver Riccioni y col., Ann. Clin. Lab. Sci., v34, 379-187 (2004). Además, la enfermedad respiratoria puede incluir, pero sin limitación, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto y asma alérgica (extrínseca), asma no alérgica (intrínseca), asma severa aguda, asma crónica, asma clínica, asma nocturno, asma inducida por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducida por el ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma de inicio en la niñez, asma de inicio en la adultez, asma con variante de tos, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides, asma estacional, rinitis alérgica, respuestas vasculares, choque endotóxico, fibrogénesis, fibrosis pulmonar, enfermedades alérgicas, inflamación crónica, y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto. A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de tratamiento métodos para prevenir las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas que comprenden administrar a un mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (El), o fórmula (E-ll). Además, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas incluyen, pero sin limitación, bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística. A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de tratamiento métodos para prevenir la secreción mucosa incrementada y/o edema en una enfermedad o afección que comprenden administrar a un mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento métodos para prevenir o tratar vasoconstricciones, aterosclerosis y sus consecuencias, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, aneurisma aórtico, vasculitis y apoplejía que comprenden administrar a un mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-II); ver Jab y col., Trends in Immunol., v25, 315-122 (2004) y Mehrabian of al, Curr. ópin. Lipidol., v14, 447-457 (2003).

A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento métodos para reducir la lesión de reperfusión cardiaca seguida por isquemia de miocardio y/o choque endotóxico que comprenden administrar a un mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-II). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento métodos para reducir la constricción de los vasos sanguíneos en un mamífero que comprenden administrar a un mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento métodos para disminuir o prevenir un aumento en la presión sanguínea de un mamífero que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), a fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (El), o fórmula (E-ll).

A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento métodos para prevenir el reclutamiento de los monocitos, eosinófilos y/o basófilos y/o células dendriticas y/o neutrófilos que comprenden administrar a un mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (El), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), Fórmula (E-I), o fórmula (E-II). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento métodos para la prevención o tratamiento de rembdelaci.ón , pérdida o ganancia ósea anormal, que incluye enfermedades o afecciones como, a modo de ejemplo, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de Paget, cáncer y otras enfermedades que comprenden administrar a un mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), a fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-II). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos Para prevenir la inflamación ocular y conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis vernal, y conjuntivitis papilar que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll); ver Lambíase y col., Arch. Opthalmol. , v121, 615-620 (2003). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para prevenir trastornos del SNC que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll). Los trastornos del SNC incluyen, pero sin limitación, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, isquemia cerebral, isquemia retinal, disfunción cognitiva post-quirúrgica, migraña, neuropatía periférica/dolor neuropático, lesión de la médula espinal, edema cerebral y lesión en la cabeza. A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para el tratamiento del cáncer que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier Fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), a Fórmula (E-ll). El tipo de cáncer puede incluir, pero sin limitación, cáncer pancreático y otros tumores sólidos o hematológicas, ver Poff y Balazy, Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, v3, 19-13 (2004) y Steele y col., Cáncer Epidemiology & Prevención, v8, 467-483 (1999). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para prevenir el choque endotóxico y choque séptico que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para prevenir la artritis reumatoide y osteoartritis que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para prevenir al aumento de las enfermedades Gl que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll). Las enfermedades Gl incluyen, a modo de ejemplo únicamente, enfermedad intestinal inflamatoria (E-ll), colitis y enfermedad de Crohn. A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para la reducción de la inflamación mientras que también se previene el rechazo a trasplantes o para prevenir o tratar tumores o acelerar la curación de heridas, que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o Fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para la prevención o tratamiento del rechazo o disfunción en un órgano a tejido trasplantado que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-II).

A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para tratar la diabetes tipo II que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-II), a composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-II). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para tratar respuestas inflamatorias de la piel que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica a medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll). Las respuestas inflamatorias de la piel incluyen, a modo de ejemplo, psoriasis, dermatitis, dermatitis por contacto, eczema, urticaria, rosácea, curación de heridas y cicatrices. En otro aspecto existen métodos para reducir las lesiones psoriásicas en la piel, articulaciones, u otros tejidos u órganos, que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll).

A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para el tratamiento de cistitis, que incluye, a modo de ejemplo únicamente, cistitis intersticial, que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), a fórmula (E-ll), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-II). A modo de ejemplo únicamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento descritos en la presente métodos para el tratamiento de síndromes metabólicos tal como Fiebre Mediterránea Familiar, que comprenden administrar al mamífero, al menos una vez, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-II), o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-II). Tratamientos de Combinación En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo únicamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente tras recibir uno de los compuestos de la presente es inflamación, entonces puede ser apropiado administrar un agente anti-inflamatorio en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo únicamente, puede aumentarse la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente mediante la administración de un adyuvante (es decir, el adyuvante por si mismo puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, aumenta el beneficio terapéutico total del paciente). 0, a modo de ejemplo únicamente, puede aumentarse la efectividad terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente mediante la administración de uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapéutico (quo también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico. A modo de ejemplo únicamente, en un tratamiento para asma quo involucra la administración de uno de los compuestos descritos en la presente, el beneficio terapéutico' aumentado puede resultar de la provisión al paciente con otros agentes terapéuticos o terapias para el asma. En cualquier caso, sin importar la enfermedad, trastorno o afección tratada, el beneficio total experimentado por el paciente puede simplemente ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico. Es sabido por aquellos con experiencia en la técnica que las dosis efectivas para uso terapéutico pueden variar cuando los fármacos se utilizan en tratamientos de combinación. Los métodos para determinar en forma experimental las dosis efectivas para uso terapéutico de fármacos y otros agentes para uso en tratamientos de combinación, se describen en la literatura. Por ejemplo, el use de dosis metronómicas, es decir, provistas con mayor frecuencia, dosis inferiores con el fin de minimizar los efectos secundarios tóxicos, ha sido descrito extensamente en la literatura. Un régimen de tratamiento de combinación puede abarcar regímenes de tratamiento donde la administración de un inhibidor de FLAP o 5-LO descrito en la presente se inicia previo a, durante, o luego del tratamiento con un segundo agente descrito con anterioridad, y continua hasta cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o tras la terminación del tratamiento con el segundo agente. Este también incluye tratamientos donde se administran un inhibidor de FLAP o 5-LO descrito en la presente y el segundo agente, utilizados en combinación, en forma simultánea o en diferentes momentos y/o en intervalos decrecientes o crecientes durante el periodo de tratamiento. El tratamiento de combinación además incluye tratamientos periódicos que comienzan y se detienen en varias oportunidades para auxiliar el manejo clínico del paciente. Por ejemplo, un inhibidor de FLAP o 5-LO descrito en la presente en el tratamiento de combinación puede administrarse semanalmente al comienzo del tratamiento, disminuyendo a bisemanalmente, y disminuyendo a continuación de acuerdo a lo apropiado. Se proporcionan en la presente composiciones y métodos para terapia de combinación. De acuerdo con un aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se utilizan para tratar afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos. De acuerdo con otro aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se utilizan para tratar enfermedades respiratorias, donde se indica tratamiento con un inhibidor de FLAP, en particular asma, y para inducir la bronco-dilatación en un sujeto. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se utilizan para un sujeto que sufre de un trastorno vascular manejado por inflamación. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se utilizan para tratar un sujeto susceptible al infarto de miocardio (IM). Las terapias de combinación descritas en la presente pueden utilizarse como parte de un régimen de tratamiento específico que pretende proporcionar un efecto beneficioso a partir de la coacción de los inhibidores de FLAP descritos en la presente y un tratamiento concurrente. Se comprende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir, o mejorar la(s) afección(es) para la(s) cual(es) se busca alivio, pueden modificarse de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el tipo de trastorno respiratorio y el tipo de bronco-dilatación que sufre el paciente, como así también la edad, peso, sexo, dieta, y condición médica del sujeto. Así, el régimen de dosificación en efecto empleado puede variar ampliamente y por lo tanto desviarse de los regímenes de dosificación expuestos en la presente. Para las terapias de combinación descritas en la presente, las dosis de los compuestos co-administrados por supuesto varían dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección tratada y así. Además, cuando se co-administra con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto provisto en la presente puede administrarse en forma simultánea con los agentes biológicamente activos, o en forma secuencial. Si se administra en forma secuencial, el médico a cargo decidirá la secuencia de administración apropiada de proteína en combinación .con los agentes biológicamente activos. En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente) pueden administrarse en cualquier orden o incluso en forma simultánea. Si se administran en forma simultánea, ios múltiples agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una forma simple, unificada, o en múltiples formas (solo a modo de ejemplo, como una pildora simple o como dos pildoras separadas). Una de los agentes terapéuticos puede administrarse en múltiples dosis, o ambos pueden administrarse en múltiples dosis. Si no se administran en forma simultánea, el tiempo entre las múltiples dosis puede variar de más de cero semanas a menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no se limitan al use de únicamente dos agentes; también se prevé el use de múltiples combinaciones terapéuticas.

Además, los compuestos descritos en la presente pueden también utilizarse en combinación con procedimientos que pueden proporcionar beneficio adicional o sinérgico al paciente. A modo de ejemplo únicamente, se espera que los pacientes encuentren beneficio terapéutico y/o profiláctico en los métodos descritos en la presento, donde la composición farmacéutica de cualquier fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), y/o combinaciones con otros agentes terapéuticos se combina con pruebas genéticas para determinar si un individuo es vehículo de un gen mutante que se conoce este correlacionado, con ciertas enfermedades o afecciones. Los compuestos de cualquiera de las fórmulas (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), y las terapias de combinación pueden administrarse antes, durante o después de la ocurrencia de una enfermedad o-afección, y el tiempo de administración de la composición que contiene un compuesto puede variar. Así, por ejemplo, los compuestos pueden utilizarse como un profiláctico y pueden administrarse en forma continua a sujetos con una propensión a desarrollar enfermedades o afecciones con el fin de prevenir la ocurrencia de una enfermedad a afección. Los compuestos y composiciones pueden administrarse a un sujeto durante o lo más pronto posible tras el comienzo de los síntomas. La administración de los compuestos puede iniciarse dentro de las primeras 48 horas del comienzo de los síntomas, con preferencia dentro de las primeras 48 horas del comienzo de los síntomas, con más preferencia dentro de las primeras 6 horas del comienzo de los síntomas, y con la mayor preferencia dentro de las primeras 3 horas del comienzo de los síntomas. La administración inicial puede ser vía cualquier vía práctica, tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección por bolo, infusión de durante 5 minutos a aproximadamente 5 horas, una pildora, una capsule, un parche transdérmico, administración bucal, y similares, o combinaciones de los mismos. Con preferencia, un compuesto se administra tan pronto es factible tras la detección o sospecha del comienzo de una enfermedad o afección, y durante un periodo de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal coma, por ejemplo, de aproximadamente mes a aproximadamente 3 meses. La duración del tratamiento puede variar para cada sujeto, y puede determinarse utilizando el criterio conocido. Por ejemplo, el compuesto o una formulación que contiene el compuesto puede administrarse durante el menos 2 semanas, con preferencia de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 años, y con más preferencia de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 años. A modo de ejemplo, las terapias que combinan compuestos de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), con inhibidores de la síntesis de leucotrienos o antagonistas del receptor de leucotrienos, actuando en el mismo punto o en otros puntos de la vía de síntesis de leucotrienos, podrían probar ser particularmente útiles para tratar enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos. Ademes, a modo de ejemplo, las terapias que combinan compuestos de cualquiera de las fórmulas (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-H), con inhibidores de la inflamación podrían probar ser particularmente útiles para tratar enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos. Agentes Anti-inf ¡amatorios En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos incluyen administrar a un paciente compuestos, composiciones farmacéuticas, ó medicamentos descritos en la presente en combinación con un agente antiinflamatorio que incluye, pero sin limitación, artrotec, asacol, auralgan, azulfidina, daypro, etodolac, ponstan, salofalk, y solumedrol; agentes anti-inflamatorios no esteroides, a modo de ejemplo aspirina (Bayer™, Bufferin™), indometacina (Indocin™), rofecoxib (Vioxx™), celecoxib (Celebrex™), valdecoxib (Bextra™), diclofenac, etodolac, cetoprofeno, lodine, mobic, nabumetona, naproxeno, piroxicam; y corticoesteroides, a modo de ejemplo celestone, prednisona y deltasona. Los corticoesteroides no inhiben en forma directa la producción de leucotrienos, por lo tanto la co-dosificación con esteroides podriá proporcionar beneficios anti-inf lamatorios adicionales. A modo de ejemplo, el asma es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por eosinofilia pulmonar e hiper-respuesta de las vías respiratorias. Zhao y col., Proteotnics, Julio 4, 2005. En pacientes con asma, los leucotrienos pueden liberarse de mastocitos, eosinófilos y basófilos. Los leucotrienos están involucrados en la contracción de la musculatura lisa de las vías respiratorias, en el incremento de la permeabilidad vascular y secreciones mucosas, y se ha informado que atraen y activan las células inflamatorias en las vías respiratorias de los asmáticos (Siegel y col., ed., Basic Neurochemistry, Molecular, Cellular and Medical Aspects, Sixth Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999). Así, en otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades respiratorias incluyen la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con un agente anti-inflamatorio. Antagonistas del Receptor de Leucotrienos En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas per leucotrienos incluyen la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con antagonistas del receptor de leucotrienos que incluyen, pero sin limitación, antagonistas duales del receptor de CysLTI /CysLT2 y antagonistas del receptor de CysLTI. En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos incluyen la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con un antagonista dual del receptor de CysLTI /CysL1 -2. Los antagonistas duales del receptor de CysLTI /CysLT2 incluyen, pero sin limitación, BAY u9773, Cuthbert y col. EP 00791576 (publicada el 27 de Agosto 1997), DUO-LT (Galczenski y col., D38, Poster F4 presentada en la American Thoracic Society, Mayo 2002) y Tsuji y col., Qrg. Biomol. Chem., 1, 3139-1141, 2003. Para un paciente particular, la formulación o método de use más apropiado de los tratamientos de combinación puede depender del tipo de trastorno leucotrieno-dependiente o mediado por leucotrienos, el periodo de tiempo en que actúa el inhibidor de FLAP para tratar el trastorno y el periodo de tiempo en que el antagonista dual del receptor de CysLTI /CysLT2 actita para inhibir la actividad del receptor de CysLT. A modo de ejemplo únicamente, los tratamientos de combinación pueden utilizarse para tratar a un paciente que sufre de un trastorno respiratorio. En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas per leucotrienos incluyen la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con un antagonista del receptor de CysLTI. Los antagonistas del receptor de CysLTI incluyen, Pero sin limitación, Zafirlukast ("Accolaten™"), Montelukast ("Singulair™"), Prankulast ("Onon™"), y derivados o análogos de los mismos. Las combinaciones pueden utilizarse para tratar trastornos leucotrieno-dependientes o mediados per leucotrienos, que incluyen trastornos respiratorios. La co-administración de un inhibidor de FLAP o 5-LO descrito en la presente con un antagonista del receptor de CysLTI o antagonista dual del receptor de CysLTI /CysLT2 puede tener un beneficio terapéutico que sobrepase el beneficio derivado de la administración de únicamente un inhibidor de FLAP o 5-LO o de un antagonista de CysLTTR. En el caso en que la inhibición sustancial de la producción de leucotrienos tenga efectos no deseados, la inhibición parcial de esta vía a través de la mejora de los efectos del LTB4 proinflamatorio y de los cisteinil leucotrienos combinada con el bloqueo del receptor de CysLTI y/o el bloqueo del receptor dual de CysLTI /CysLT2 puede proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales, en particular para enfermedades respiratorias. Otras Terapias de Combinación En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno- dependientes o mediad las por leucotrienos, tal como enfermedades proliferativas, que incluyen cáncer, comprenden la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no), bevacizumab, cetuximab, compuestos basados en platino tal como cisplatino, cladribina, daunorubicina/doxorubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxa", temozolomida, tioguanina, o clases de fármacos que incluyen hormonas (un anti-estrógeno, un anti-andrógeno, o análogos de la homiona liberadora de gonadotropina, interferones tales come alfa interferón, mostazas de nitrógeno tales como busulfan o melfalan o mecloretamina, retinoides tal como tretinoina, inhibidores de la topoisomerasa tal como irinotecan o topotecan, inhibidores de tirosina cinasas tales como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar signos o síntomas inducidos por la terapia que incluyen allopurinol, filgrastima, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol. En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos, tal como la terapia de órganos, tejidos o células trasplantadas, comprenden la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en azatioprina, un corticoesteroide, ciclofosfamida, ciclosporina, dacluzimab, micofenolato mofetilo, OKT3, rapamicina, tacrolimus, timoglobulina. En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos, tal como aterosclerosis, comprenden la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo estatinas en sus formas lactonizadas o de dihidroxi ácido de cadena abierta y sales y ésteres aceptables para use farmacéutico de las mismas, que incluyen, pero sin limitación, lovastatina; simvastatina; simvastatina forma de dihidroxi ácido de cadena abierta, en particular las sales de calcio o amonio de la misma; pravastatina, en particular la sal de sodio de la misma; fluvastatina, en. particular la sal de sodio de la misma; atorvastatina, en particular la sal de calcio de la misma; nisvastatina, también denominada NK-104; rosuvastatina); agentes que tienen tanto efectos modificadores de lipidos como otras actividades farmacéutica; inhibidores de la HMG-CoA sintasa; inhibidores de la absorción de colesterol tal como ezetimiba; inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), por ejemplo JTT-705 y CP529, 414; inhibidores de la escualeno epoxidasa; inhibidores de la escualeno sintetasa (también denominados inhibidores de la escualeno sintasa); inhibidores de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa (ACAT) que incluyen inhibidores selectivos de ACAT-1 o ACAT-2 come así también inhibidores duales de ACAT-1 y-2; inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP); probucol; niacina; secuestrantes de ácidos biliares; inductores del receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad); inhibidores de la agregación plaquetaria, por ejemplo antagonistas del receptor de glicoproteíná fibrinógeno llb/llla y aspirinas; agonistas del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma humano (PPARy), que incluyen los compuestos comúnmente denominados glitazonas, por ejemplo troglitazona, pioglitazona y rosig litazona y que incluyen aquellos compuestos incluidos dentro de la clase estructural conocida como tiazolidinadionas como así también aquellos agonistas de. PPARy fuera de la clase estructural de las tiazolidinadionas; agonistas de PPARa tal como clofibrato, fenofibrato que incluye fenofibrato micronizado, y gemfibrozil; agonistas duales a/? de PPAR tal como 5-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metill-2-metoxi-N-[[4-(trifluorometil)fenil)rnetill-benza mida, conocida como KRP-297; vitamina B6 (también conocida como piridoxina) y las sales aceptables para use farmacéutico de la misma tal como la sal del HCI; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina); ácido fólico o una sal o éster aceptables para use farmacéutico del mismo tal como la sal de sodio y la sal de metilglucamina; vitaminas antioxidantes tal como vitamina C y E y beta caroteno; beta bloqueadores; antagonistas de la angiotensina II tal como losartán; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tal como enalapril y captopril; bloqueadores de canales de Geldo tal como nifedipina y diltiazam; antagonistas de endotelian; agentes que aumentan la expresión del gen ABd; ligandos FXR y LXR que incluyen tanto inhibidores como agonistas; compuestos de bisfosfonato tales como alendronato de sodio; e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 tal como rofecoxib y celecoxib. En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos, tal como la terapia de apoplejía, comprenden la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de COX-2; inhibidores de la óxido nítrico sintasa, tal como N-(3-(aminometil)bencil)acetamidina; inhibidores de la Rho cinasa, tal como fasudil; antagonistas del receptor de la angiotensina II de tipo-1, que incluyen candesarten, losartán, irbesarten, eprosartan, telmisarten y valsarten; inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa 3; bloqueadores de los canales de sodio o calcio, que incluyen crobenetina; inhibidores de la p38 MAP cinasa, que incluyen SKB 239063; inhibidores de la tromboxano AX-sintetasa , que incluyen isbogrel, ozagrel, ridogrel y dazoxiben; estatinas (inhibidores de la HMG CoA reductasa), que incluyen lovastatina, simvastatina, simvastatina en forma de dihidroxi-ácido de cadena abierta, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, nisvastatina, y rosuvastatina; neuroprotectores, que incluyen barredores de radicales libres, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas de aminoácidos promotores, factores de crecimiento, antioxidantes, tal como edaravona, vitamina C, TROLOXTM, citicolina y miniciclina, e inhibidores de astrositos reactivos, tal como ácido (2R)-2-propiloctanoico; bloqueadores beta adrenérgicos, tal como propranolol, nadolol, timolol, pindolol, labetalol, metoprolol, atenolol, esmolol y acebutolol; antagonistas del receptor de NMDA, que incluyen memantina; antagonistas de NR2B, tal como traxoprodil; agonistas de 5-HTiA¡ antagonistas del receptor plaquetario de fibrinógeno, que incluyen tirofiben y lamifibán; inhibidores de trombina; anti-trombóticos, tal como argatroben; agentes anti-hipertensivos, tal como enalapril; vaso-dilatadores, tal como ciclandelato; antagonistas de nociceptina; antagonistas de DPIV; agonistas inversos de GAGA 5; y modulares selectivos de receptores de androgenos. En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos, tal como la terapia de fibrosis pulmonar, comprenden la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, tal como corticoesteroides, azatioprina o ciclofosfamida.

En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos, tal como la terapia de cistitis intersticial, comprenden la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en dimetilsulfóxido, omalizumab, y pentosen polisulfato.

En otra modalidad descrita en la presente, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos, tal como la terapia de trastornos aseos, comprenden la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos descritos en la presente en combinación con al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consiste en minerales, vitaminas, bisfosfonatos, esferoides anabólicos, hormona paratiroides o análogos, e inhibidores de la catepsina K.

Tratamiento de afecciones o enfermedades basadas en Leucotrienos utilizando Antagonistas del Receptor de CvsLT1/CvsLT2 De acuerdo con otro aspecto, las composiciones y métodos descritos en la presente se diseñan para administrar un antagonista dual del receptor de CysLTI /CysLT2 para bloquear la actividad del receptor de CysLT. El término "antagonista de CysLT' o "antagonista del receptor de CysLT" o "antagonista del receptor de leucotrienos" se refiere a una terapia que disminuye la serializeción de CysLTs a través de los receptores de CysLT. Comúnmente CysLT se refiere a LTC4, LTD4 o LTE4. Los cisteinil-leucotrienos son potentes agentes constrictores de la musculature lisa, en particular en sistemas respiratorios y circulatorios. Estos son medidos por al menos dos receptores celulares, CysLTI y CysLT2. El receptor de CysLTI y los receptores de CysLT2 son receptores acoplados a la proteína G con siete regiones transmembrana putativas y un dominio intracelular que interactúa con las proteínas G, Evans, y col., Prostaglandins and Other Lipid Mediators, 68-69, p587-597, (2002). Son ejemplos de antagonistas duales del receptor de CysLT1/CysLT2 BAY u9773, Cuthbert y col. EP 00791576 (publicado el 27 de Agosto 1997), DUO-LT (Galczenski y col., D38, Poster F4 presentedo en American Thoracic Society, Mayo 2002) y Tsuji y col., Org. Biomol. Chem., 1, 3139-1141, 2003. En ciertas modalidades, los métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos incluyen la administración a pacientes de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos que comprenden un antagonista del receptor de CysLTI /CysLT2. A modo de ejemplo, los compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos pueden utilizarse como tratamiento y/o prevención para enfermedades respiratorias que incluyen, pero sin limitación, asma estable crónica. Métodos de Diagnóstico para Identificación de Pacientes El monitoreo de "pacientes con respuesta a los leucotrienos" que pueden seleccionarse para el tratamiento con compuestos de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), o composiciones farmacéuticas a medicamentos descritos en la presente que incluyen compuestos de cualquiera de las fórmulas (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), u otros moduladores de FLAP, puede lograrse' utilizando técnicas y métodos descritos en la presente. Las técnicas y métodos incluyen, a modo de ejemplo, evaluación de haplotipos del gen (análisis de genotipos), monitoreo/medición de biomarcadores (análisis de fenotipos), monitoreo/medición de marcadores funcionales (análisis de fenotipos), que indican la respuesta del paciente a moduladores conocidos de la vía de leucotrienos, o cualquier combinación de los mismos. Análisis de Genotipos: Polimorfismos de FLAP Se ha purificado y clonado FLAP humano y es una proteína de 18 kilodaltons unida a membrana que es mayormente expresada en neutrófilos humanos. El gen de FLAP se ubica en i3q-i2 y el gen se ha vinculado a riesgo aumentado de infarto de miocardio y apoplejía en varias poblaciones. Se ha identificado en individuos un número de polimorfismos y haplotipos en el gen que codifica FLAP (Solicitud de Patente Norteamericana 2005113408; Sayers, Clin. Exp. Allergy, 33(8) : ¡103-10, 2003; Kedda, y col., Clin. Exp. Allergy, 35(3):332-8, 2005). Se han vinculado haplotipos particulares de FLAP a infarto de miocardio y apoplejía en varias poblaciones (Helgadottir A of al. Nature Genet. 36:233-239 (2004); Helgadottir A y col. Am J Hum Genet 76:505-509 (2004); Lohmussaar E y col. Stroke 36: 731-736 (2005); Kajímoto K of al. Ciro J 69:1029-1034 (2005). Previamente, se ha demostrado que los polimorfismos en ciertos genes se correlacionan con la respuesta a terapias dadas, por ejemplo la respuesta de cánceres a agentes quimioterapéuticos particulares (Erichsen, y col., Br. J. Cáncer, 90(4):747-51 , 2004; Sullivan, y col., Oncogene, 23(19):3328-17, 2004). Por lo tanto, los pacientes que se encuentran bajo consideración para tratamiento con los inhibidores de FLAP novedosos descritos en la presente, o combinaciones de fármacos que incluyen los inhibidores de FLAP novedosos, pueden monitorearse para determinar la respuesta potencial al tratamiento basado en sus polimorfismos de FLAP, o haplotipos. Además, los polimorfismos en cualquiera de los genes sintéticos o de serializeción dedicados a la vía de leucotrienos podrían determinar un paciente que tuviera más o menos respuesta frente a la terapia moduladora de leucotrienos (tanto inhibidores de FLAP o 5-LO como antagonistas del receptor de leucotrienos). Los genes dedicados a la vía de leucotrienos son los de 5-lipoxigenasa , proteína de activación de 5-lipoxigenasa, LTA4 hidrolasa, LTC4 sintasa, receptor 1 de LTB4 (BLT1), receptor 2 de LTB4 (BLT2), receptor 1 de cisteinil-leucotrienos (CysLTIR), receptor 2 de cisteinilleucotrienos (CysLT2R). Por ejemplo, se ha vinculado el gen 5-LO al asma intolerante a la aspirina y a la hiper-respuesta de las vías respiratorias (Choi JH y col. Hum Genet 114:337-144 (2004); Kim, SH. y col. Allergy 60:760-765 (2005). Se ha demostrado que las variantes genéticas en la región del promotor 5-LO pronostican las respuestas clínicas a un inhibidor de 5L0 en asmáticos (Drazen y col., Nature Genetics, 22, p168-170, (1999). Se ha vinculado el gen de la LTC4 sintasa a la atopia y al asma (Moissidis y col. Genet Med 7:406-410 (2005). Se ha vinculado el receptor de CysLT2 al asma y la atopia (Thompson MD y col. Pharmacogenetics 13:641-649 (2003); Pillai SG y col. Pharmacogenetics 14:627-633 (2004); Park JS y col. Pharmacogenet Genomics 15:483-492 (2005); Fukai H y col. Pharmacogenetics 14:683-690 (2004). Cualquier polimorfismo en cualquier gen de la vía de leucotrienos o combinación de polimorfismos o haplotipos podría dar lugar a sensibilidad alterada del paciente a la terapia dirigida a reducir los efectos patológicos de los leucotrienos. La selección de los pacientes que podría responder de mejor manera a las terapias moduladoras de leucotrienos descritas en la presente puede incluir conocimiento de polimorfismos en los genes de la vía de leucotrienos y también conocimiento de la expresión de mediadores manejados por leucotrienos. La selección de los pacientes podría efectuarse tomando como base únicamente el genotipo de la vía de los leucotrienos, únicamente el fenotipo (biomarcadores o marcadores funcionales) o cualquier combinación de genotipo y fenotipo. Un "haplotipo," como se describe en la presente, se refiere a una combinación de marcadores genéticos ("alelos"). Un haplotipo puede comprender uno o más alelos (por ejemplo, un haplotipo que contiene una SNP única), dos o más alelos, tres o más alelos, cuatro o más alelos, o cinco o más alelos. Los marcadores genéticos son "alelos" particulares en "sitios polimórficos" asociados con FLAP. Una posición de nucleótido en la cual es posible más de una secuencia en una población se denomina en la presente "sitio polimórfico." Cuando un sitio polimórfico es un nucleótido único en longitud, el sitio se denomina polimorfismo de nucleótido único ("SNP"). Por ejemplo, si en una ubicación cromosómica particular, un miembro de una población tiene una adenina y otro miembro de la población tiene una timina en la misma posición, entonces esta posición es un sitio polimórfico, y, más específicamente, el sitio polimórfico es un SNP. Los sitios polimórficos pueden tolerar diferencias en secuencias basadas en sustituciones, inserciones o supresiones. Cada versión de la secuencia con respecto al sitio polimórfico se denomina en la presente "alelo" del sitio polimórfico. Así, en el ejemplo previo, el SNP permite un alelo de adenina y un alelo de timina. Comúnmente, una secuencia de referencia se refiere a una secuencia particular. Los alelos que difieren de la referencia se denominan "variante" de alelos. El término "variante de FLAP" como se utiliza en la presente, se refiere a una secuencia que difiere de una secuencia de FLAP de referencia, pero es de otro modo sustancialmente similar. Los marcadores genéticos que componen los haplotipos descritos en la presente son variantes de FLAP. En ciertas modalidades las variantes de FLAP son al menos aproximadamente similares en un 90% a una secuencia de referencia. En otras modalidades las variantes de FLAP son al menos aproximadamente similares en un 91% a una secuencia de referencia. En otras modalidades las variantes de FLAP son al menos aproximadamente similares en un 92% a una secuencia de referencia. En otras modalidades las variantes de FLAP son al menos aproximadamente similares en un 93% a una secuencia de referencia. En otras modalidades las variantes de FLAP son al menos aproximadamente similares en un 94% a una secuencia de referencia. En otras modalidades las variantes de FLAP son al menos aproximadamente similares en un 95% a una secuencia de referencia. En otras modalidades las variantes de FLAP son al menos aproximadamente similares en un 96% a una secuencia de referencia. En otras modalidades las variantes de FLAP son al menos aproximadamente similares en un 97% a una secuencia de referencia. En otras modalidades las variantes de FLAP son al menos aproximadamente similares en un 98% a una secuencia de referencia. En otras modalidades las variantes, de FLAP son al menos aproximadamente similares en un 99% a una secuencia de referencia. Además, en ciertas modalidades las variantes de FLAP. difieren de la secuencia de referencia en al menos una base, mientras que en otras modalidades las variantes de FLAP difieren de la secuencia de referencia en al menos dos bases. En otras modalidades las variantes de FLAP difieren de la secuencia de referencia en al menos tres bases, y en aún otras modalidades las variantes de FLAP difieren de la secuencia de referencia en al menos cuatro bases. Las variantes adicionales pueden incluir cambios que afectan a un polipéptido, por ejemplo el polipéptido de FLAP. El polipéptido codificado por una secuencia de nucleótido de referencia es el polipéptido de "referencia" con una secuencia particular de aminoácidos de referencia, y los polipéptidos codificados por variantes de alelos se denominan "variantes" de polipéptidos con variantes de secuencias de aminoácidos. Las diferencias en la secuencia FLAP del ácido nucleico, cuando se compare con una secuencia nucleotídica de referencia, puede incluir la inserción o supresión de un único nucleótido, o de más de un nucleótido, resultando en un cambio de estructura; el cambio de al menos un nucleótido, que resulta en un cambio en el aminoácido codificado; el cambio de al menos un nucleótido, que resulta en la generación de un catión de detención prematuro; la supresión de varios nucleótidos, que resulta en la supresión de uno o más aminoácidos codificados por los nucleótidos; la inserción de uno o varios nucleótidos, tal como por recombinación desigual o conversión del gen, que resulta en una interrupción de la secuencia codificada; la duplicación de toda una secuencia o de una parte; la transposición; o una reorganización de una secuencia de un nucleótido, como se describe en detalle con anterioridad. Los cambios en la secuencia alteran el polipéptido codificado por un ácido nucleico de FLAP. Por ejemplo, si el cambio en la secuencia del ácido nucleico causa un cambio de estructura, el cambio de estructura puede resultar en un cambio en los aminoácidos codificados, y/o puede resultar en la generación de un codón de detención prematuro, causando la generación de un polipéptido truncado. A modo de ejemplo, un polimorfismo asociado con una susceptibilidad a un infarto de miocardio (MI), síndrome coronario agudo (ACS), apoplejía o enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD) puede ser un cambio sinónimo en uno o más nucleótidos (es decir, un cambio que no resulta en un cambio en la secuencia de aminoácidos). Un polimorfismo tal puede, por ejemplo, luego de los sitios de empalme, disminuir o aumentar los niveles de expresión, afectar la estabilidad o transporte del ARNm, o de otro modo afectar la transcripción o traducción del polipéptido. Los haplotipos descritos a continuación se encuentran más frecuentemente en individuos con MI, ACS, apoplejía o PAOD que en individuos sin MI, ACS, apoplejía o PROD. Por lo tanto, estos haplotipos pueden tener valores de predicción para detectar una susceptibilidad a MI, ACS, apoplejía o PAOD en un individuo. Se han reportado numerosas variantes del gen de FLAP para correlacionar con la incidencia de infarto de miocardio en pacientes (Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005), además se han descrito marcadores del gen de FLAP asociados con el riesgo de desarrollar asma en la Patente Norteamericana 6531279. Los métodos para identificar las variantes de las secuencias de FLAP se describen en, por ejemplo, la Publicación Norteamericana No. 2005/0113408, y en la Patente Norteamericana No. 6531279, incorporadas en la presente en su totalidad como referencia. A modo de ejemplo únicamente, un haplotipo asociado con una susceptibilidad al infarto de miocardio o apoplejía comprende marcadores SG13S99, SG13S25, SG13S377, SG13S106, SG13S32 y SG13S35 en los locus 13q12-13. 0, la presencia de los alelos T, G, G, G, A y G en SG13S99, SG13S25, SG13S377, SG13S106, SG13S32 y SG13S35, respectivamente (el haplotipo B6), es diagnostico de susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía. O, un haplotipo asociado con una susceptibilidad a infarto de miocardio a apoplejía comprende marcadores SG13S99, SG13S25, SG13S106, SG13S30 y SG13S42 en los locus 13q12-13. O, la presencia de los alelos T, G, G, G y A a SG13S99, SG13S25, SG13S106, SG13S30 y SG13S42, respectivamente (el haplotipo B5), es diagnóstico de susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía. O, un haplotipo asociado con una susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía comprende los marcadores SG13S25, SG13S106, SG13S30 y SG13S42 en los locus 13q12-13 locus. O, la presencia de los alelos G, G, G y A en SG13S25, SG13S106, SG13S30 y SG13S42, respectivamente (el haplotipo B4), es diagnóstico de susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía. O, un haplotipo asociado con una susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía comprende marcadores SG13S25, SG13S106, SG13S30 y SG13S32 en los locus 13q 12-13. 0, la presencia de los alelos G, G, G y A en SG13S25, SG13S106, SG13S30 y SG13S32, respectivamente (el haplotipo Bs4), es diagnostico de susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía. En las modalidades recientemente descritas, los pacientes que se encuentran bajo consideración para tratamiento con compuestos de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), o combinaciones de ferrnacos descritas en la presente que incluyen compuestos de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), pueden monitorearse para determinar la respuesta potencial al tratamiento con compuestos de cualquiera de las fórmulas (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), tomando como base los haplotipos. Sólo a modo de ejemplo, un haplotipo asociado con una susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía comprende los marcadores SG13S99, SG13S25, SG13S114, SG13S89 y SG13S32 en los locus 13q12-13. O, la presencia de los alelos T, G, T, G y A en SG13S99, SG13S25, SG13SU4, SG13S89 y SG13S32, respectivamente (el haplotipo A4), es diagnóstico de susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía. O, un haplotipo asociado con una susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía comprende los marcadores SGÍ3S25, SG13SM4, SG13S89 y SG13S32 en los locus 13q12-13. O, la presencia de los alelos G, T, G y A en SG13S25, SG13SM4, SG13S89 y SG13S32, respectivamente (el haplotipo A4), es diagnóstico de susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía. En las dichas modalidades recientemente descritas, los pacientes que se encuentran bajo consideración para tratamiento con compuestos de cualquiera de las fórmulas (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), o combinaciones de fármacos descritas en la presente que incluyen compuestos de cualquiera de las fórmulas (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), pueden monitorearse para determinar la respuesta potencial al tratamiento con compuestos de cualquiera de las fórmulas (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), tomando como base los haplotipos.

La detección de haplotipos puede lograrse mediante métodos conocidos en la práctica para detectar secuencias en sitios polimórficos, y por lo tanto los pacientes pueden seleccionarse utilizando selección de genotipo de FLAP, 5-LO u otros polimorfismos del gen de la vía de leucotrienos. La presencia o ausencia de un polimorfismo o haplotipo del gen de la vía de leucotrienos puede determinarse mediante diversos métodos, que incluyen, por ejemplo, la utilización de amplificación enzimática, análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción, secuenciación de ácidos nucleicos, análisis electroforético del ácido nucleico del individuo, o cualquier combinación de los mismos. En ciertas modalidades, la determinación de un SNP o haplotipo puede identificar pacientes que responderán a, u obtendrán beneficio del, tratamiento con compuestos de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-II). A modo de ejemplo, los métodos de diagnóstico de una susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía en un individuo, comprenden determinar la presencia o ausencia de ciertos polimorfismos de nucleótido único (SNPs) o de ciertos haplotipos, donde la presencia del SNP o del haplotipo es diagnóstico de susceptibilidad a infarto de miocardio o apoplejía. Análisis de Fenotipos: Biomarcadores Los pacientes que se encuentran bajo consideración para tratamiento con compuestos descritos en la presente o combinaciones de fármacos descritas en la presente que incluyen compuestos descritos en la presente, pueden monitorearse para determinar la respuesta potencial al tratamiento tomando como base biomarcadores inflamatorios de fenotipo manejados por leucotrienos. Los pacientes sometidos a monitoreo basado en biomarcadores inflamatorios de fenotipo manejados por leucotrienos pueden utilizarse como una alternativa a, o pueden ser complementarios con, el monitoreo del paciente. por detección del haplotipo del gen de la vía de leucotrienos. El término "biomarcador" como se utiliza en la presente se refiere a una característica que puede medirse y evaluarse como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patológicos, o respuestas farmacológicas a la intervención terapéutica. Así un biomarcador puede ser cualquier sustancia, estructura o proceso que puede medirse en el cuerpo, o sus productos, y que pueden influir sobre o pronosticar la incidencia del resultado o enfermedad. Los biomarcadores pueden clasificarse en marcadores de exposición, efecto y susceptibilidad. Los biomarcadores pueden ser parámetros de valoración fisiológicos, a modo de ejemplo presión sanguínea, o pueden ser parámetros de valoración analíticos, a modo de ejemplo concentraciones de glucosa en sangre, o colesterol. Las técnicas, utilizadas para monitorear y/o medir los biomarcadores incluyen, pero sin limitación, RMN, CL-EM, CL-EM/EM, GC-EM, GC-EM/EM , CLAR-EM, CLAR-EM/EM, FT-EM, FT-EM/EM, ICP-EM, ICP-EM/EM, secuenciación de péptidos/proteínas, secuenciación de ácidos nucleicos, técnicas de electroforesis, inmuno-ensayos, inmuno-transferencia, hibridación in-situ, hibridación in situ por fluorescencia, PCR, radio-inmunoensayos, e inmuno-ensayos enzimáticos. Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) también han sido útiles para la identificación de biomarcadores para determinar la propensión a ciertas enfermedades y también la susceptibilidad o respuesta a fármacos tal como agentes quimioterapéuticos y agentes antivirales. Estas técnicas, o cualquier combinación de las' mismas, pueden utilizarse para monitorear pacientes para identificar enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos , donde los pacientes pueden tratarse en forma beneficiosa con compuestos descritos en la presente o combinaciones de fármacos descritas en la presente que incluyen compuestos descritos en la presente.

A modo de ejemplo únicamente, los pacientes pueden seleccionarse para tratamiento con compuestos descritos en la presente o combinaciones de fármacos descritas en la presente que incluyen compuestos descritos en la presente, mediante monitoreo para identificar biomarcadores inflamatorios sanguíneos aumentados tales como, pero sin limitación, LTB4, LTC4, LTE4 estimulado, mieloperoxidasa (MPO), eosinófilo peroxidasa (EPO), proteína C-reactiva (CRP), molécula de adhesión intracelular soluble (sICAM), proteína quimio-atractiva de monocitos (MCP-1), proteína inflamatoria de monocitos (MIP- la), interleuc¡na-6 (IL-6), la interleucina 4 activadora de células TH2 T (IL-4), y 13 (IL-13) y otras citocinas inflamatorias. En ciertas modalidades, los pacientes con enfermedades respiratorias inflamatorias, que incluyen, pero sin limitación, asma y COPD, o con enfermedades cardiovasculares, se seleccionan como aquellos más propensos a responder a la inhibición de la síntesis de leucotrienos utilizando compuestos de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), mediante la utilización de un panel de biomarcadores inflamatorios manejados por leucotrienos. Análisis de Fenotipos: Marcadores Funcionales Los pacientes que se encuentran bajo consideración para tratamiento con compuestos descritos en la presente o combinaciones de fármacos descritas en la presente que inckiyen compuestos descritos en la presente, pueden monitorearse para determinar la respuesta a moduladores conocidos de la vía de leucotrienos. El monitoreo de pacientes mediante la evaluación de marcadores funcionales como indicadores de la respuesta de un paciente a moduladores conocidos de la vía de leucotrienos puede utilizarse como una alternativa a, o puede ser complementario con, el monitoreo de pacientes por detección del haplotipo del gen de la vía de leucotrienos (análisis del genotipo) y/o monitoreo/medición de biomarcadores (análisis de fenotipos), monitoreo/medición de biomarcadores inflamatorios de fenotipos manejados por leucotrienos. Los marcadores funcionales pueden incluir, pero sin limitación, cualquier característica física asociada con una afección o enfermedad leucotrieno-dependiente, o conocimiento de regímenes de tratamiento de fármacos actuales 0 pasados. A modo de ejemplo únicamente, la evaluación del volumen y/o función pulmonar puede utilizarse como un marcador funcional para las enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos, tal como enfermedades respiratorias. Las pruebas de función pulmonar pueden utilizarse para monitorear pacientes con tales enfermedades o afecciones leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos, para tratamiento utilizando compuestos descritos en la presente o composiciones farmacéuticas o medicamentos que incluyen compuestos descritos en la presente. Las pruebas incluyen, pero sin limitación, evaluación de volúmenes y capacidades pulmonares, tal como volumen corriente, volumen de reserve inspiratorio, volumen de reserve espiratorio, volumen residual, capacidad inspiratoria, capacidad funcional residual, capacidad vital, capacidad pulmonar total, volumen minuto respiratorio, ventilación alveolar, máxima capacidad vital, y capacidad de ventilación. El método de medición de los volúmenes y capacidades pulmonares incluye, pero sin limitación, curve de flujo-volumen máximo espiratorio, volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEN/ , caudal espiratorio maxim. Ademes, otras pruebas de función pulmonar utilizadas como marcadores funcionales para evaluación del paciente descritas en la presente incluyen, pero sin limitación, fuerza muscular respiratoria, presión inspiratoria máxima, presión espiratoria máxima, presión trans-diafragmática, distribución de ventilación, prueba de nitrógeno de aspiración simple, lavado del nitrógeno pulmonar, y transferencia de gases. Además, al conocimiento del régimen de tratamiento actual o pasado de un paciente puede utilizarse como marcador funcional para auxiliar en el monitoreo de pacientes para el tratamiento de afecciones o enfermedades leucotrieno-dependientes utilizando compuestos descritos en la presente o composiciones farmacéuticas o medicamentos que incluyen compuestos descritos en la presente. A modo de ejemplo únicamente, los regímenes de tratamiento pueden incluir tratamientos actuales o pasados utilizando zileuton (Zyflo™), montelukast (Singulair™), pranlukast (OnonTm), zafirlukast (Accolate™). También, los pacientes que se encuentran bajo consideración para tratamiento con compuestos descritos en la presente o combinaciones de fármacos descritas en la presente que incluyen compuestos descritos en la presente, pueden monitorearse para determinar marcadores funcionales que intuyen, pero sin limitación, reclutamiento reducido de eosinófilos y/o basófilos y/o neutrófilos, y/o monocitos, y/o células dendriticas y/o linfocitos, secreción disminuida de la mucosa, edema disminuido de la mucosa, y/o bronco-dilatación aumentada. Los métodos para la identificación de un paciente necesitado de tratamiento para afecciones o enfermedades leucotrieno-dependientes o mediadas por leucotrienos, y los métodos de tratamiento ejemplares, no limitativos se muestran en la Figura 12, Figura 13 y Figura 14, donde se analiza una muestra de un paciente y la información obtenida se utiliza para identificar métodos de tratamiento posibles. Se espera que aquellos con experiencia en la técnica utilicen esta información en conjunción con información de otro paciente, que incluye, pero sin limitación, edad, peso, sexo, dieta, y condición médico, para elegir un método de tratamiento. También se espera que a cada pieza de información se le otorgue un peso particular en el proceso de decisión. En ciertas modalidades, la información obtenida de los métodos de diagnóstico descritos con anterioridad y cualquier otra información de los pacientes, que incluye, pero sin limitación, edad, peso, sexo, dieta, y condición médico, se incorporan en un algoritmo utilizado para elucidar un método de tratamiento, donde se otorgue a cada pieza un peso particular en el proceso de decisión. En ciertas modalidades se analiza la muestra de un paciente para determinar los haplotipos del gen de leucotrienos, a modo de ejemplo únicamente haplotipos de FLAP, y la información obtenida identifica un paciente necesitado de tratamiento utilizando diversos métodos de tratamiento. Los métodos de tratamiento incluyen, pero sin limitación, administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto descrito en la presente o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto descrito en la presente, administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto descrito en la presente o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto descritos en la presente, en combinación con una cantidad efectiva para uso terapéutico de un antagonista del receptor de leucotrienos (a modo de ejemplo, antagonista de CysLTI /CysLT2 o antagonista de CysLTI), o administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto descrito en la presente, o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto descrito en la presente, en combinación con una cantidad efectiva para uso terapéutico de otro agente antiinflamatorio. En otras modalidades se analiza una muestra de un paciente para determinar los haplotipos del gen de leucotrienos, a modo de ejemplo únicamente haplotipos de FLAP, y/o biomarcadores de fenotipos, y/o respuestas funcionales del marcador de fenotipos a agentes modificadores. Luego, el paciente puede tratarse utilizando diversos métodos de tratamiento. Los métodos de tratamiento incluyen, pero sin limitación, administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto descrito en la presente o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto descrito en la presente, administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto descritos en la presente o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto descrito en la presente, en combinación con una cantidad efectiva para uso terapéutico de un antagonista del receptor de leucotrienos (a modo de ejemplo, antagonista de CysLTI /CysLT2 o antagonista de CysLTI), o administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto descrito en la presente o composición farmacéutica medicamento que incluye un compuesto descritos en la presente, en combinación con una cantidad efectiva para uso terapéutico de otro agente anti-inflamatorio. En aun otras modalidades se analiza una muestra de un paciente para determinar los haplotipos del gen de leucotrienos, a modo de ejemplo únicamente haplotipos de FLAP, y biomarcadores de fenotipos, y/o respuestas funcionales del marcador de fenotipos a agentes modificadores. Luego, el paciente puede tratarse utilizando diversos métodos de tratamiento. Los métodos de tratamiento incluyen, pero sin limitación, administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un inhibidor de FLAP, o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un inhibidor de FLAP, administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un inhibidor de FLAP, o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un inhibidor de FLAP, en combinación con una cantidad efectiva para uso terapéutico de un antagonista del receptor de leucotrienos (a modo de ejemplo, antagonista de CysLTI /CysLT2 o antagonista de CysLTI), o administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un inhibidor de FLAP, o composición farmacéutica o medicamento que incluye un inhibidor de FLAP, en combinación con una cantidad efectiva para uso terapéutico de otro agente antiinflamatorio. Equipos/Artículos de Fabricación Para uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente, los equipos y artículos de fabricación también se describen en la presente. Tales equipos pueden comprender un portador, envase, o recipiente que tiene compartimentos para recibir uno o más recipientes tal como frascos, tubos, y similares, cada uno de los recipientes comprende uno de los elementos separados para ser utilizados en un método descrito en la presente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, y tubos de ensayo. Los recipientes se pueden formar a partir de una variedad de materiales tal como vidrio o plástico. Por ejemplo, el o los envases pueden comprender uno o más compuestos descritos en la presente, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente según se revele en la presente. El o los recipientes opcionalmente tienen un puerto de acceso estéril (por ejemplo el recipiente puede ser una bolsa o fresco de solución intravenosa que tiene un llenador que puede perforarse mediante una aguja de inyección h ipodérmica) . Tales equipos opcionalmente comprenden un compuesto con una descripción de identificación o etiqueta o instrucciones que se refieren a su uso en los métodos descritos en la presente. Comúnmente, un equipo puede comprender uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de varíes materiales (tal como reactivos, opcionalmente en. forma concentrada, y/o dispositivos) convenientes desde el punto de vista del usuario y comercial para el uso de un compuesto descrito en la presente. Ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, Pero sin quedar limitados, amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; rótulos de portador, paquete, envase, fresco y/o tubo que mencionan el contenido y/o instrucciones para uso, y prospectos del envase con instrucciones para el uso. Comúnmente, se incluye además un conjunto de instrucciones. Un rótulo puede estar sobre el recipiente o asociado al mismo. Un rótulo puede éster sobre un envase cuando letras, números u otros caracteres que forman el rótulo se adhieren, moldean o graban en el envase mismo; un rótulo puede éster asociado con un envase cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que además mantiene el envase, por ejemplo, un prospecto, Un rótulo puede ser utilizado para indicar que el contenido debe ser utilizado para una aplicación terapéutica específica. El rótulo además puede indicar instrucciones para el uso del contenido, tal como en los métodos descritos en la presente.

Estos ejemplos se aportan con fines ilustrativos únicamente y no limitan el alcance de las reivindicaciones provistas en la presente. Preparación de intermediarios utilizados en la síntesis de compuestos de formula (E), fórmula y fórmula (E-ll) Los materiales de inicio e intermediarios utilizados en la síntesis de los compuestos de fórmula (E), fórmula (E-l), y fórmula (E-ll) están disponibles en el comercio o pueden sintetizarse mediante métodos conocidos en la técnica o descritos en la presente. La preparación de intermediarios, tal como, por ejemplo, los que se muestran en la Tabla 5, los cuales se utilizan en la presente y no están disponibles en el comercio, se describe a continuación. Otros intermediarios que no se mencionan específicamente en la presente y se utilizan en la síntesis de los compuestos de formula (E), fórmula (E-l), y fórmula (E-ll), se pueden preparar utilizando los métodos descritos en la presente o conocidos en la técnica. Tabla 5. Intermediarios utilizados en la síntesis de los compuestos de formula (E), fórmula (E-l), y fórmula (E-ll) Vía 1: Etapa 1: Protección con BOC (lnt-10) El ácido 3-azetidincarboxílico (Sigma Aldrich, 0.25 g, 2,5 mmol) se disolvió en tBuOH (5 mi) y NaOH 1N (2.7 mi, 2.7 mmol). Se agregó di-terc-butil dicarbonato (0.59 g, 2.7 mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluy6 con agua, se acidificó lentamente hasta pH 4 con NCI 1N, y la mezcla se extrajo con EtOAc hasta que todo el producto se eliminó de la capa acuosa por mancha de ninhidrina. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado. Etapa 2: Reducción con borano (lnt-10) El ácido del etapa 1 (0.7 g, 3.5 mmol) se disolvió en THF y se enfrie hasta 0°C en N2. Se agregó complejo de borano-THF a la solución, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió hasta 0°C y se temple) con agua. La mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se filtró a través de un tapón de gel de sílice y eluyó con EtOAc para dar el compuesto deseado. Etapa 3a: Formación de bromuro con Br2 (lnt-10) Se disolvía trifenilfosfina (1.7 g, 6.5 mmol) en DMF y se enfrió hasta 0°C. Se agregó lentamente bromo (0.31 mi, 5.9 mmol), y la solución se agitó durante 30 minutos. El alcohol del paso 2 (0.32 g. 2.0 mmol) se agregó en DMF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo 3 veces con EtOAc, y las capes orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se filtró a través de un tapón de gel de sílice y eluyó con EtOAc para dar el compuesto deseado. Etapa 3b: Formación de yoduro con 12 (lnt-73) Se disolvió (6-bromo-piridin-1 -il)-metanol (0.5 g, 2.7 mmol) en tolueno (20 mi). Se agregaron trifenilfosfina (0.9 g, 3.5 mmol) e imidazol (0.4 g, 6.0 mmol), seguido de una solución de yodo (0.88 g, 3.5 mmol) en tolueno gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego se vete en Na2C03 ac. saturado. La capa orgánica se lava con tiosulfato de sodio ac, agua, luego se secó sobre MgS04, se y se concentró. El material en bruto se purific6 sobre gel de sílice (Gradiente EtOAc:hexanos) para dar el producto deseado. Etapa 3c: Tosilación (lnt-21) Se disolvió (S)-( + 1 -(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinmetanol (1.0 g, 5.0 mmol) en piridina (3 mi), y se agrega cloruro de toluensulfonilo (1.0 g, 5.5 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice (0 a 10% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado. Etapa 3d: Mesilacíón (lnt-55) Se disolvió (R)-alfa-metil-2-piridinmetanol (1.0 g, 8.1 mmol) en CH2CI2 (20 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó trietilamina (1.7 mi, 12,2 mmol), seguido de cloruro de metansulfonilo (0.66 mi, 8.4 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se diluyó con CH2CI2, se lava con agua, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para obtener el producto deseado. Vía 2: Etapa 1: Formación de amida (lnt-19) Se disolvieron ciclopropilamina (0.35 mi, 5.0 mmol) y trietilamina (0.7 mi, 5.1 mmol) en CH2CI2 (10 mi). La reacción se enfrió hasta -10°C y se agregó gota a gota cloruro cloroacetilo (0.4 mi, 5.0 mmol). La reacción se enfrió a -10°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de templado con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2, y las capas orgánicas se secaron, se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado. Vía 3: Etapa 1: Formación de ¡mina (lnt-20) Se disolvió cloroacetonitrilo (0.5 g, 6.6 mmol) en Et20 (10 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó EtOH (0.43 mi, 7.3 mmol), seguido de HCI 4N en 1,4-dioxano (15 mi, 59.6 mmol). La reacción se agita a 0°C durante 4 días, y luego se concentra para dar el producto deseado en forma de un sólido color blanco. Etapa 2: delación (lnt-20) Se disolvió la ¡mina de la etapa 1 (0.3 g, 2.0 mmol) en EtOH (4 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó 1 ,3-diaminopropano (0.17 mi, 2.0 mmol), seguido de ¡Pr2NEt (0.35 mi, 2.0 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, y luego se agregó HCI 4N en 1,4-dioxano (0.5 mi, 2 mmol). La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar el producto deseado. Vía 4: Etapa 1: oxidación con mCPBA (lnt-46) Se disolvió 2,5-lutidina (5.0 g, 46.7 mmol) en CHCI3 (125 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (70%; 13.9 g, 55.2 mmol), y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con Na2C03 ac. saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el producto deseado. Etapa 2: Acetilación (lnt-46) El N-óxido de la etapa 1 (46.7 mmol) se disolvió en anhídrido acético (25 mi) y se calentó hasta reflujo a 100°C durante una hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y etanol (46.7 mmol) se agregó lentamente para templar la reacción. La solución se evaporó) hasta sequedad y se purificó sobreseí de sílice para dar el producto deseado. Etapa 3: Hidrólisis (lnt-46) Se disolvió el acetato de la etapa 2 (46.7 mmol) en HCI concentrado (20 mi) y se sometió a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió y se evaporó hasta sequedad para dar un sólido color naranja, el cual se utiliza) directamente en la próxima reacción. Etapa 4: Formación de cloruro con SOCI2 (lnt-46) Se disolvió el alcohol de la etapa 3 (1.0 g, 8.1 mmol) en cloruro de tionilo (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en N2. La mezcla se evapor6 hasta sequedad para dar el producto deseado en forma de una sal clorhidrato, la cual se utiliza directamente en reacciones subsiguientes. Vía 5: Etapa 1: Condensación (lnt-60) Se disolvieron p-toluidina (10 g, 60.0 mmol) y trietilamina (8.4 mi, 60.3 mmol) en CH2CI2 (200 mi) a temperatura ambiente.

Se agregó cloruro de cinamoilo (6.5 g, 60.7 mmol), y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. Al residuo se agregó cloruro de aluminio (5 g, 37.5 mmol), el cual se calentó limpio. Después de 45 minutos, se agregó hielo para formar un precipitado. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado luego se filtró y se disolvió en CH2CI2, se lavó con HCI 1N, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de etanol para dar el producto quinolinona deseado. Etapa 2: formación de cloruro con POCI3 (lnt-60) Se calentó la quinolinona de la etapa 1 (3.12 g, 19.6 mmol) hasta 90°C en POCI3 (1? mi). Una vez que se terminó el material de inicio, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y NaHC03 ac. saturado, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron, se filtraron, y se concentraron para dar el producto cloroquinolina. Etapa 3a: formación de bromuro con NBS (Alquilo) (lnt-60) Se calentó la quinolina de la etapa 2 (19.6 mmol) pasta 80°C durante 1 hora en benceno (200 mi) con NBS (3.6 g, 20.2 mmol) y peróxido de benzoilo catalítico. La mezcla de reacción se concentró y se purificó sobre gel de sílice para dar el producto deseado. Etapa 3b: Formación de bromuro con NBS (Arilo) (lnt-118) Se disolvió 2-aminopirazina (4 g, 42 mmol) en agua (2 mi) y DMSO (70 mi), y se agregó NBS (7.5 g, 42 mmol) durante 1 hora a 0°C. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo 4 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% de Na2C03, agua, y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar el producto deseado. Etapa 3c: Formación de cloruro con NCS (lnt-50) Se disolvieron 2-fluoro-6-metilpiridina (1.11 g, 10 mmol), NCS (2.0 g, 15 mmol), y peróxido de benzoilo catalítico en benceno y se calentó hasta reflujo durante la noche. La reacción se concentre y se diluye con agua y EtOAc. La capa orgánica se layo con NaHC03 ac. saturado, se secó, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar el producto deseado. Vía 6: Etapa 1: Acoplamiento de Suzuki (lnt-71) Al ácido (4-hidroximetilfenil)borónico (Combi-Blocks; 1.0 g, 6.6 mmol) en DME/H20 (16 mi, 2:1) se agregó 2-bromotiazol (1.2 g, 7.2 mmol) y K2C03 (2.7 g, 19.7 mmol). La reacción se desgasificó con N2 durante 20 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.76 g, 0.7 mmol) y la reacción se desgasificó posteriormente durante 10 minutos. La reacción luego se calentó hasta 90°C durante la noche en N2, La CLEM confirmo la formación del producto. La reacción se divide entre agua y EtOAc y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron, y se purificaron sobre gel de sílice (Gradiente EtOAc:hexanos) para dar el producto deseado. Etapa 2a: F-Alquilación (lnt-71) Se disolvió tiazol de la etapa 1 (0.35 g, 1.8 mmol) en THF (15 mi) y se enfrió hasta -78°C en N2, se agregó n-butíllitio (1.6 M; 4.6 mi, 7.3 mmol) gota a gota, seguido de NFSi (1.2 g, 3.7 mmol). La reacción se templó a -78°C con NH4CI ac. saturado, y se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar el compuesto deseado. Etapa 2b: Me-Alquilación (lnt-72) Se disolvió el tiazol de la etapa 1 (0.33 g, 1.7 mmol) en THF (15 mi) y se enfrió hasta -78°C en N2, se agregó n-butillitio (1.6 M; 4.3 mi, 6.7 mmol) gota a gota, seguido de yodo-metano (0.16, 2.6 mmol). La reacción se templó a -78°C con NH CI ac. saturado, y se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar el compuesto deseado. Vía 7: Etapa 1: Formación del cloruro de ácido (Int 135) Se disolvió ácido 3-fenoxi-benzoico (0.50 g, 0.23 mmol) en CH2CI2, se agregó cloruro de oxalilo (0.32 g, 0.25 mmol), seguido de 1-2 gatas de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente, y luego se concentró para dar el cloruro de ácido deseado. Vía 8: Etapa 1: Alquilación (lnt-5) A imidazol (0.41 g, 6.0 mmol) en CH2CI2 se agregó bromoacetonitrilo (0.21 g, 2.0 mmol), y la reacción se sometió a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se concentró para dar el producto deseado. Vía 9: Etapa 1: Metilación (lnt-74) A 4-m-tolil-trahidro-piran-4-ol (2.5 g, 13.0 mmol) en THF (50 mi) se agregó hidruro de sodio (60%; 0.8 g, 20.0 mmol) a temperatura ambiente. Se agregó yodo-metano (1.25 mi, 20 mmol), y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se templó con agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar el compuesto deseado. Vía 10: Etapa 1: Bromación A 4,4-dimetil-pentan-2-ona (3.7 mi, 26.3 mmol) en MeOH (2.8 mi) a 0°C se agregó bromo (1.34 mi, 26.3 mmol) en una corriente simple. La reacción se entibió lentamente hasta 10°C durante 30 minutos para iniciar la reacción, y luego se agite a temperatura ambiente durante otros 15 minutes. La reacción se diluye con agua y éter dietílico, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado en forma de un líquido incoloro. Etapa 2: A dición de tiol Se disolvió el bromuro de la etapa 1 (26.3 mmol) en THF (50 mi), y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó 2-metil-2-propanotiol (2.45 mi, 21 .6 mmol), seguido de trietilamina (7.9 mi, 56.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado.

Ejemplo 1 : 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -[4-(6-metoxi-piridin-1 -il)-bencil]-5-(piridm' -2-ilmetox¡)-1 H-maol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico. Etapa 1: N-[4-(piridin-2-itmetoxi)-fenil]-acetamida Una mezcla de 4-aceta midofenol (Sigma-Aldrich; 73.6g), clorhidrato 2-clorometilpiridina (80g) y carbonato de cesio (320g) en DMF (1 L) se agitó a 70°C durante 2 días. La mezcla se enfrió, se vert¡6 agua (2L) y se extrajo con EtOAC (x6). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se filtraron para dar un sólido color tostado (A-1, 114g) el cual se utilizó como tal en el próximo etapa.

Etapa 2: Clorhidrato 4-(pi ridi n-2-ilmetoxi)-fenilamina A-1 (114g) se disolvió en EtOH (IL) y a esto se agregó KOH (50 g) en agua (200 mi). La solución se calentó hasta 110°C durante 2 días, se agregó KOH (20 g en 100 mi agua) y se continuo calentándose durante 2 días. La solución se enfrió, el EtOH se eliminó al vacio y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. Después de la extracción del agua con EtOAc (x3), las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se filtraron. A esta solución se agregó HCI saturado en EtOAc y se formo un precipitado en forma inmediata. La recolección de los residuos por filtrado seguido de secado al vacio dio el compuesto del título (A-2, 95 g) en forma de un sólido color rosa.

Etapa 3: diclorhidrato de [4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-hidrazina A-2 (95 g) se disolvió en agua (1 L) a 0°C y a esto se agregó NaN02 (26g) en agua (100ml). La sal diazonio se formó durante 45 minutos y luego se vertió lentamente durante 15 minutos en una mezcla agitada rápidamente de Na2S204 (350 g) en agua (1 L) y éter (1 L) a 0°C. Se continuo la agitación durante 40 minutos luego la mezcla se hizo básica utilizando KOH conc. Después de la extracción utilizando EtOAc (x2) las capas orgánicas se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron (MgS04) y se filtraron. A esta solución se agregó HCI saturado en EtOAc y se formó un precipitado en forma inmediata. La recolección de los residuos por filtración seguida de secado al vacio dio el compuesto del título en forma de un sólido color tostado (A-1 , 75g). Etapa 4: etil éster del ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-5-(piridin-2-ilmetoxi)-1H-indol-241]-2,2-dimetil-propiónico A-3 (75 g), 5-(t-butiltio)-2,2-dimetil-4-oxo-pentanoato de etilo (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en la Patente Norteamericana 5,288,743 publicada el 22 de febrero, 1994; 64 g, NaOAc (40 g) en tolueno (800 mi) y HOAc (400 mi) se-agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vertió en agua y se hizo básica con Na2C03 sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3), luego se lavó con agua (x2), salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar un aceite color rojo-negro oscuro. La cromatografía de columna de las aguas madre (gel de sílice empacado en hexanos; eluyendo con hexano luego hexano-EtOAc 9:1 elevando hasta 4:1) dio 68 g del compuesto del título (A-4), en forma de un sólido color amarillo.

Etapa 5: etil éster del ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-[4-(6-metoxi-piridin-1-il)-bencil]-5-(p¡ridin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico Se disolvió etil éster del ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-5-(piridin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (A-4; 20.0 g, 45,4 mmol) en DMF (150 mi) y se enfrió hasta -10°C en N2, se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral; 2.0 g, 50.0 mmol) en porciones, y la reacción se agitó a -10°C durante 45 minutos hasta que la espuma desapareció. A esta solución marrón-rojizo oscuro se agregó 4-(6-metoxi-piridin-14)-bencil éster del ácido metansulfónico (lnt-72; 16.0 g. 54,5 mmol) en DMF gota a gota. La reacción luego se agitó a -10°C durante 1 hora y se dejó entibiar hasta temperatura ambiente lentamente. Después de 16 horas, la LCEM confirmó la formación del producto. La reacción se templó con NH4CI saturado y se diluyó con metil terc-butil éter (MTBE) y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron, y el producto bruto se purificó por cromatografía de columna para dar el producto deseado (A-5).

Etapa 6: ácido 3-[3-terc-butilsulfanil- 1-[4-(6-m etoxi-piridin- 1-il)-bencil]-5-(piridin-2-ilmetoxi)- 1 H-indol-2-il]-2, 2-dimetii-propiónico A-5 (21 .5 g, 33.7 mmol) se disolvió en THF (100 mi) y MeOH (100 mi) y se agitó hasta que se convirtió en una solución transparente. La solución acuosa de LiOH 3N (56 mi, 168.5 mmol) se agregó y la reacción se sometió a reflujo a 80°C durante 2 horas. La LCEM confirmó la formación del producto, así que la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre EtOAc y agua. El pH de la solución acuosa se ajustó hasta pH 1 con 10% de HCI, y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar eí ácido libre deseado (A-6). Esquema de reacción B: Ejemplo 2: Preparación de Compuesto 3-1, Compuesto 3-2, y Compuesto 3-1. El Compuesto 3-1, Compuesto 3-2, y Compuesto 3-2 se prepararon según lo representado en el Esquema de reacción B. Un ejemplo ilustrativo detallado de la condiciones de reacción que se muestran en el Esquema de reacción B se describe para la síntesis de 1-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-ili-2-metil-propan-2-ol. Etapa 1 : etil éster del ácido 4-terc-butilsulfanil-1-oxo-butírico Se disolvieron 4-cloroacetoacetato de etilo (7.5 mi, 51.9 mmol), 2-metil-2-propanotiol (5.6 mi, 49.7 mmol), trietilamina {10.8 mi, 77. ,4 mmol), y bromuro de tetrabutilaluminio catalítico en THF (250 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó gel de sílice, y la mezcla se concentró y se filtró sobre un tapón de gel de sílice para obtener el producto deseado (B- ), el cual se utiliza sin purificación posterior. Etapa 2: etil éster del ácido (3-terc-butilsu lfanil-5-metoxi-4H-indol-2-il)-acético Se disolvieron clorhidrato 4-metoxifenilhidrazina (7.7 g, 44.1 mmol) y B-1 (7.4 g, 33.9 mmol) en 2-propanol (150 mi) y se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre EtOAc y NaHC03 ac. saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice (O a 30% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (B-2). Etapa 3: etil éster del ácido (3-terc-butitsulfanil-5-hidroxi-1H-indol-2-il)- acético Se suspendió cloruro de aluminio (7.5 g 56.0 mmol) en terc-butiltiol (21 mi, 186.7 mmol) a 0°C. Se agregó B-2 (6.0 g, 18.7 mmol) en CH2CI2 (21 mi), y la reacción se dejo entibiar hasta temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se completó por análisis de TLC, así la solución se vertió en hielo y se acidificó con solución acuosa de HCI al 10%. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc, los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado (B-1). Etapa 4: 3-terc-butiisulfanil-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-indol-5-ol Se disolvió B-1 (2.2 g, 7.0 mmol) en THF (70 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó cloruro de metilmagnesio (3M; 14 mi, 42.0 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se templó con NH4CI ac. y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron, y se purificaron sobre gel de sílice para dar el producto deseado (B-4). Etapa 5: 1-[3-terc-butilsulfanil-5-(pirldin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2-metil- ropan-2-ol A B-4 (0.18 g, 0.61 mmol) en DMF (6 mi) se agregó carbonato de cesio (1.0 g, 3.1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se agregaron clorhidrato 2-clorometllpiridina (0.11 g, 0.67 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0.05 g, 0.13 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La reacción se dividió entre agua y éter dietílico, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar el producto deseado (B-5). Etapa 6: 1 -[3-terc-but¡lsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2-metil-propan-2-ol A B-5 (0.05 g, 0.13 mmol) en DMF (3 mi) se agregó carbonato de cesio (0.21 g, 0.65 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se agregaron 1 -cloro-4-clorometilbenceno (0.03 g, 0.20 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0.05 g, 0.13 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se dividió entre agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron, y se purificaron sobre gel de sílice (Gradiente EtOAc:hexanos) para dar el compuesto deseado (B-6). Datos de espectrometría de masa del Compuesto 3-1, Compuesto 3-2, y Compuesto 3-1, se muestran en las tablas 1-3.

Ejemplo 3: Preparación del Compuesto 1-1, Compuesto 1-3, Compuesto 1-4, Compuesto 1-5, Compuesto 1-11, Compuesto 1-12, Compuesto 1-13, Compuesto 1-14, Compuesto 1-22, Compuesto 1-59, Compuesto 1-60, Compuesto 1-63 y Compuesto 3-6. El Compuesto 1-1, Compuesto 1-3, Compuesto 1-4, Compuesto 1-5, Compuesto 1-11, Compuesto 1-12, Compuesto 1-13, Compuesto 1-14, Compuesto 1-22, Compuesto 1-59, Compuesto 1-60, Compuesto 1-63 y Compuesto 3-6 se prepararon según lo representado en el Esquema de reacción C. Un ejemplo ilustrativo detallado de las condiciones de reacción que se muestran en el Esquema de reacción C se describe para la síntesis de terc-butil éster del ácido (S)-2-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 - (4-cloro-bencil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxílico Etapa 1: Clorhidrato de N-(4-cloro-bencil)-N-(4-metoxi-fenil)-hidrazina Una solución de clorhidrato de 4-metoxifenilhidrazina (10.0 g, 57.3 mmol), 4-clorobencilcloruro (9.2 g, 57.2 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (3.7 g, 11.5 mmol), y dilsopropiletilamina (20 mi, 115 mmol) en CH2CI2 (250 mi) se agitó a temperatura ambiente durante varios días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa orgánica se seta sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se colocó en tolueno (200 mi) y éter dietílico (100 mi), y 1 equivalente de HCI 4N en dioxano se agregó a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad para dar el producto deseado (C-1; X = C1) en forma de un sólido color púrpura. Etapa 2: etil éster del ácido 3-[1 -(4-cloro-bencil)-1 -terc-butilsulfanil-5-metox¡-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propión¡co Se agitó C-1 (-16 g, 57.3 mmol), 5-(t-butiltio)-2,2-dimetil-4-oxo-pentanoato de etilo (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente estadounidense 5,288,743 publicada el 22 de febrero, 1994; 14.8 g, 57.3 mmol), NaOAc (5.2 g) en tolueno (120 mi) y HOAc (66 mi) a temperatura ambiente en la oscuridad durante 5 días. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se agitó con sólido NaHC03, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice (0 a 55% CH2CI2 en hexanos), y el producto aislado se recristalizó a partir de hexanos para dar el producto deseado (C-2; X = CI). Etapa 3: etil éster del ácido 3-[1 -(4-cloro-bencil)-1 -terc-butilsulfanil-5-hidroxi-1H-indol-2-il1-2,2-dimetil-propiónico Se suspendió cloruro de aluminio (0.820 g 6.15 mmol) en terc-butiltiol (1.8 mi, 16 mmol) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó C-2 (1.0 g, 2.0 mmol) en CH2CI2 (2.4 mi), y la reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se completó por análisis de TLC, así la solución se diluyó con CH2CI2 y se lavó con solución acuosa de HCI al 10%, se enfrió en hielo. La capa acuosa se extrajo tres veces con CH2CI2, los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado (C-1; X = CI) en forma de una espuma incolora. Etapa 4: terc-butil éster del ácido (S)-243-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-2-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-1 H-indol-5-iloximetin-pirrolidin-1-carboxíl¡co A etil éster del ácido 3-[1 -(4-cloro-bencil)-1 -terc-butilsulfanil-5-hidroxi-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (C-1 ; 0.5 g, 1.05 mmol) en DMF (2.5 mi) se agregó N-BOC-(S)-2-(toluen-4-sulfoniloximetippirrolidina (0.39 g, 1.10 mmol), y Cs2C03 (0.69 g, 2.1 mmol). La reacción se agitó a 45°C durante 2 horas, y luego se agregó yoduro de potasio catalítico y la reacción se calentó hasta 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice (0 a 15% de EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (C-4; X = CI). Etapa 5: terc-butil éster del ácido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-bencil)-1 H-indol-5-iloximetill'pirrolidin-1 -carboxílico (1-1) El éster de la etapa 4 (0.16 g, 0.26 mmol) se disolvió en MeOH (1 mi), THF (1 mi), y agua (1 mi). Se agregó hidróxido de litio (0.6 g, 1.43 mmol), y la reacción se calentó durante 12 horas hasta que no se observó material de inicio por análisis de TLC. La reacción se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 5 con ácido cítrico, y se extrajo can EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice (0 a 40% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (C-5; X = CI). Los datos de espectrometría de masa para el Compuesto 1-1, Compuesto 1-3, Compuesto 1-4, Compuesto 1-5, Compuesto 1-11, Compuesto 1-12, Compuesto 1-13, Compuesto 1-14, Compuesto 1-22, Compuesto 1-59, Compuesto 1-60, Compuesto 1-63 y Compuesto 3-6, se muestran en las Tablas 1-3. Notas: Para el Compuesto 1-11, después de la Etapa 4, el dihidroimidazolilo del precursor se hizo reaccionar con bicarbonato de di-terbutilo para dar el BOC-dihidroimidazolilo en el producto final. Para el Compuesto 3-6, i) después de la Etapa 4, la cetona del precursor se redujo con hidruro de düsobutilaluminio para dar el alcohol en el producto final, ii) la Etapa 5 no se realizó), Esquema de reacción D: Ejemplo 4: 3-{3-terc-butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1-[4-(6-metoxi-piridin-1-il)-bencil]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico. Etapa 1: etil éster del ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-hidroxi-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[ 1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-1 H-indol-2-i l}-2, 2- di m etil -pro pión ico El fenol del Ejemplo 3, etapa 3 (C-3, X = Br; 35.0 g, 67.5 mmol), bis(pinacolato)diboron (Combi-Blocks; 25.0 g, 98.4 mmol), y KOAc (19,9 g, 209.1 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (350 mi) y se desgasificó con N2 durante 30 minutos. Se agregó PdCI2dppf (2,5 g, 3,1 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó otros 30 minutos con N2, La reacción se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc, la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice (15% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (D-1, 33.5g).

Etapa 2: etil éster del ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-hidroxi-1 -[4-(6-metoxi-piridin-1~il)-bencil]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico Se disolvieron D-1 (25.34 g, 44.8 mmol), 5-bromo-2-metoxipiridina (Combi-blocks; 10.9 g, 70.3 mmol), y K2C03 (15.5 g, 112.1 mmol) en DME (300 mi) y agua (150 mi) y se desgasificaron con N2 durante 30 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (1.6 g, 1.4 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante otros 15 minutos. La solución se calentó hasta 80°C durante la noche, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluye con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice (0 a 8% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (D-2, 23.7 g).

Etapa 3: etil éster del ácido 3-{3-terc-butilsolfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1-[4-(6~metoxi-piridin-1-il)-bencil]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico A etil éster del ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-hidroxi-1 -[4-(6-metoxi-piridin-1-il)-bencill-1 H-indol-24}-2,2-dimetil-propiánico (D-2; 6.5 g, 11.9 mmol) en MeCN (75 mi) se agregó 2-bromometil-6-fluoro-quinolina (3.14 g, 13.1 mmol), y Cs2C03 (9.7 g, 29.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual la CLEM mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice (0 a 25% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (D-1, 7.6g).

Etapa 4: Ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-241 metoxi)-1-[4-(6-metoxi-piridin-1-41)-bencil)-1 H-indol-2-il-2,2-dimetil-propiónico Se disolvió D-1 (6.58 g, 9.3 mmol) en MeOH (36 mi), THF (75 mi), y agua (36 mi). Se agregó hidróxido de litio (2.42 g, 57.7 mmol), y la reacción se calentó a 60°C durante 6 horas hasta que no se observó material de inicio por el análisis de TLC. La reacción se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 5 con ácido cítrico, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se trituró con hexano:EtOAc (9:1) durante la noche, y se filtró para dar el producto deseado (D4, 5.9g).

Esquema de reacción E: Ejemplo 5: Preparación del Compuesto 2-10. El Compuesto 2-10 se preparó como se muestra en el Esquema de reacción E. Un ejemplo ilustrativo detallado de las condiciones de reacción que se muestran en el Esquema de reacción E se describe para la síntesis del ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-bencil]-5-(5-metil-piridin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-ill-2,2-dimetil-propiónico. Etapa 1: etil éster del ácido 3-[1-(4-bromo-bencil)-1-terc-butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico Al etil éster del ácido 341 -(4-bromo-bencil)-1 -terc-butilsulfanil-5-hidroxi-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propienico (C-3; 0.25 g, 0.48 mmol) en DMF (2 mi) se agregó clorhidrato de 2-ciorometil-5-metil-piridina (0.13 g, 0.72 mmol), Cs2C03 (0.39 g, 1.21 mmol), y yoduro de tetrabutilamonio catalítico. La reacción se agüe a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual la CLEM mostró que la reacción se complete. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice (0 a 15% EtOAc en hexanos) para dar un adicional del producto deseado (E-1, 0.30g).

Etapa 2: etil éster del ácido 3-(3-terc-butilsuifanil-5-[6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1-[4-(6-metoxi-piridin-241)-bencil]-1 H-indoi-2-il]-2,2-dimetil-propiónico Se disolvieron E-1 (0.06 g, 0.10 mmol), ácido 2-metoxi-piridina-5-borónico (0.02 g, 0.14 mmol), y K2C03 (0.03 g, 0.24 mmol) en DME (1 mi) y agua (0.5 mi) y se desgasificaron con N2 durante 10 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.01 g, 0.01 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante otros 10 minutes. La solución se calentó hasta 80°C durante 4 horas, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice (0 a 50% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (E-2).

Etapa 3: ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-bencil]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico Se disolvió E-2 (0.22 g, 0.31 mmol) en MeOH (0.1 mi), THF (0.1 mi), y agua (0.1 mi). Se agregó hidróxido de litio, solución acuosa 1 N (0.1 mi), y la reacción se calentó a 60°C durante 4 horas hasta que no se observó material de inicio por CLEM. La reacción se diluyó con agua y EtOAc, se acidificó hasta pH 5 con ácido cítrico, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado (E-4).

Datos de espectrometría de masa para el compuesto 2-10 se muestran en las Tablas 1-3.

Esquema de reacción F: Ejemplo 6: Preparación del Compuesto 2-1 El compuesto 2-1 se preparó come se muestra en el Esquema de reacción F. Un ejemplo ilustrativo detallado de la condiciones de reacción que se muestran en el Esquema de reacción F se describe para la síntesis del ácido 3-{3-terc- butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1-[4-(6-metoxi-piridin- 2-il)-bencil]-1 H-indol-2-M}-2,2-dimet¡l-propiónico. Etapa 1: etil éster del ácido 3-[1 -(4-bromo-bencil)-1 -terc- butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2- climetil-propiónico Al etil éster del ácido 3-[1 -(4-bromo-bencil)-1 -tere- butilsulfanil-5-hidrox¡-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (C-1; 2.0 g, 3.9 mmol) en MeCN (25 mi) se agregó 2-bromometil-6-fluoro-quinolina (1.0 g, 4.2 mmol), y Cs2C03 (2.5 g, 7.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual la CLEM mostró que la: reacción se completó. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, la capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se recristalizó en EtOAc:hexano para dar el producto deseado (F-1, 1.9 g). El filtrado se concentró y se purificó sobre gel de sílice (0 a 15% EtOAc en hexanos) para dar un adicional de 1 g de F-1. Etapa 2: etil éster del ácido 3-{3-fer-butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1 -[4-(-4,4,5, 5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-1 H-indol-241}-2,2-dimetil-propiónico Se disolvió F-1 (1.0 g, 1.5 mmol), bis(pinacolato)diboron (Combi-Blocks; 1.1 g, 4.3 mmol), y KOAc (0.44 g, 4.5 mmol) en 1,4-dioxano (15 mi) y se desgasificó con N2 durante 10 minutos en un frasco sellado. Se agregó PdCI2dppf (0.13 g, 0.16 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó otros 10 minutos con N2. El recipiente se sello y la reacción se calentó a 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc, la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice (0 a 20% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (F-2). Etapa 3: etil éster del ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1 -[4-(6-metoxi-piridin-2-il)-bencil]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-pro iónico Se disolvieron F-2 (0.25 g, 0.35 mmol), 2-bromo-6-metoxipiridina (0.09 g, 0.48 mmol), y K2C03 (0.15 g, 1.05 mmol) en DME (3.5 mi) y agua (1,8 mi) y se desgasificó con N2 durante 10 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.06 g, 0.05 mmol), y la mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante otros 10 minutos. La solución se calentó hasta 85°C durante 4 horas, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice (0 a 25% EtOAc en hexanos) Para dar el producto deseado (F-3). Etapa 4: ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-(6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-1-[4-(6~metoxi'piridin-2-il)-bencil]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico Se disolvió F-1 (0.22 g, 0.31 mmol) en MeOH (1.5 mi), THF (3 mi), y agua (1.5 mi). Se agregó hidróxido de litio (0.08 g, 1.9 mmol), y la reacción se calentó a 60°C durante 3.5 horas hasta que no se observó material de inicio por el análisis de TLC. La reacción se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 5 con ácido cítrico, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado (F-4). Datos de espectrometría de masa para el compuesto 2-1 se muestran en las tablas 1-3. Esquema de reacción G: G-1 R1 ,„R2 LiOH R ^R2 N e- N J eOH I O^R3 ™F 0^R3 G-- C-3 Ejemplo 6: Preparación del Compuesto 1-2, Compuesto 1-6, Compuesto 1-7, Compuesto 1-8, Compuesto 1-9, Compuesto 1-10. Compuesto 1-15, Compuesto 1-16, Compuesto 1-17, Compuesto 1-18, Compuesto 1-19, Compuesto 1-20, Compuesto 1-21, Compuesto 1-23, Compuesto 1-24, Compuesto 1-25, Compuesto 1-42, Compuesto 1-43, Compuesto 1-44, Compuesto 1-45, Compuesto 1-46, Compuesto 1-47, Compuesto 1-48, Compuesto 1-49, Compuesto 1-50, Compuesto 1-51, Compuesto 1-52, Compuesto 1-53, Compuesto 1-54, Compuesto 1-55, Compuesto 1-56, Compuesto 1-57, Compuesto 1-58, Compuesto 1-61, Compuesto 1-62, Compuesto 2-2, Compuesto 2-1, Compuesto 2-4, Compuesto 2-5, Compuesto 2-6, Compuesto 2-7, Compuesto 2-8, Compuesto 2-9, Compuesto 2-11, Compuesto 3-4 y Compuesto 3-5.

El Compuesto 1-2, Compuesto 1-6, Compuesto 1-7, Compuesto 1-8, Compuesto 1-9, Compuesto 1-10, Compuesto 1-15, Compuesto 1-16, Compuesto 1-17, Compuesto 1-18, Compuesto 1-19, Compuesto 1-20, Compuesto 1-21, Compuesto 1-23, Compuesto 1-24, Compuesto 1-25, Compuesto 1-42, Compuesto 1-43, Compuesto 1-44, Compuesto 1-45, Compuesto 1-46, Compuesto 1-47, Compuesto 1-48, Compuesto 1-49, Compuesto 1-50, Compuesto 1-51, Compuesto 1-52, Compuesto 1-53, Compuesto 1-54, Compuesto 1-55, Compuesto 1-56, Compuesto 1-57, Compuesto 1-58, Compuesto 1-61, Compuesto 1- 62, Compuesto 2-2, Compuesto 2-1, Compuesto 2-4, Compuesto 2- 5, Compuesto 2-6, Compuesto 2-7, Compuesto 2-8, Compuesto 2-9, Compuesto 2-11, Compuesto 3-4 y Compuesto 3-5 se prepararon como se muestra en el Esquema de reacción G. Se describe un ejemplo ilustrativo detallado de las condiciones de reacción que se muestran en el Esquema de reacción G para la síntesis del ácido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -terc-butilsulfanil-1 - [4-(6-metoxi-piridaz¡n-1 -i l)-benc¡ II- 1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-5). Etapa 1: etil éster del ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-[(S)-1 - (2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)metoxi]-1-[4-(6-metoxi-p¡ridazin-1-il)-bencil]-1H-indol-2-il}-2,2-climetil-prop¡ónico Se disolvió terc-butil éster del ácido (S)-2-}3-terc-butilsulfanil-2-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-1 -[4-(6-metox¡-piridazin-3-il)-bencil]-1 H-indol-5-iloximetil}-2,3-dihidro-indol-1 - carboxílico (0.23 g, 0.30 mmol) en CH2CI2 (1.5 mi). Se agregó TFA (1.5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta que no se observó material de inicio por el análisis de TLC. La solución se concentró al vacio, y el producto bruto (G-1) se utilizó sin purificación posterior. Etapa 2: etil éster del ácido 3-{5-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1-terc-butilsulfanil-1-[4-(6-metoxi-piridazin-3-il)-bencil]-1H-indol-2-il}-2, 2-dimetil- ropiónico Se disolvió G-1 (0.30 mmol) en CH2CI2 (1 mi). Se agregó diisopropiletilamina (0.5 mi), seguido de anhídrido acético (33 ul, 0.35 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se vio material de inicio por CLEM. La reacción se diluyó con CH2CI2 y MeOH, se concentró, se re-disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentra. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar el producto deseado (G-2). Etapa 3: ácido 3-(5-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-i lmetoxi)-1 -terc-b útil sulfanil-1-[4-(6-metoxi-pirid azi n-1 -i liben oil]-1 H-indol-2-il}-2, 2-dimetil-propiónico Se disolvió G-2 (0.05 g, 0.07 mmol) en MeOH (0.5 mi), THF (0.5 mi), y agua (0.5 mi). Se agregó hidróxido de litio (0.03 g, 0.7 mmol), y la reacción se calentó a 60°C durante 6 horas hasta que no se observó material de inicio por el análisis de TLC. La reacción se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 5 con ácido cítrico, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice Para dar el producto deseado (G-1). Los datos de espectrometría de masa para el Compuesto 1- 2, Compuesto 1-6, Compuesto 1-7, Compuesto 1-8, Compuesto 1-9, Compuesto 1-10, Compuesto 1-15, Compuesto 1-16, Compuesto 1-17, Compuesto 1-18, Compuesto 1-19, Compuesto 1-20, Compuesto 1-21, Compuesto 1-23, Compuesto 1-24, Compuesto 1-25, Compuesto 1-42, Compuesto 1-43, Compuesto 1-44, Compuesto 1-45, Compuesto 1-46, Compuesto 1-47, Compuesto 1-48, Compuesto 1-49, Compuesto 1-50, Compuesto 1-51, Compuesto 1-52, Compuesto -1-53, Compuesto 1-54, Compuesto 1-55, Compuesto 1-56, Compuesto 1-57, Compuesto 1-58, Compuesto 1-61, Compuesto 1-62, Compuesto 2-2, Compuesto 2-1, Compuesto 2-4, Compuesto 2-5, Compuesto 2-6, Compuesto 2-7, Compuesto 2-8, Compuesto 2-9, Compuesto 2-11, Compuesto 3-40 y Compuesto 3-5, se muestran en las Tablas 1-3. Se muestran datos de RMN para el Compuesto 1-9 más adelante.

Notas: Para el Compuesto 1-9, i) solo se realizaron las etapas 1 y 3, ii) 1H RMN (CD3OD, MHz), d 7.13 (d, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.81 (m, 3H), 5.49 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.76 (app q, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.19-1.85 (m's, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.07 (s, 6H). Para el Compuesto 1-15, solo se realizaron las Etapas 1 y 3.

Para el Compuesto 1-17, después de la Etapa 2, el 3-terbutilsulfanilo del precursor se oxidó con ácido m-cloroperoxibenzoico para dar el 2-metilpropan-sulfonilo en el producto final. Para el Compuesto 1-23, solo se realizaron las Etapas 1 y 3. Para el Compuesto 1-25, después de la Etapa 3, el 3-terbutilsulfanilo del precursor se oxidó con ácido m-cloroperoxibenzoico para dar el 2-metilpropan-2-sulfinilo en el producto final. Para el Compuesto 1-62, solo se realizaron las Etapas 1 y 3. Para el Compuesto 2-2, solo se realizaron las Etapas 1 y 3. Para el Compuesto 2-11, las Etapas 2 y 3 se realizaron en órdenes invertidos. Para el Compuesto 3-4, solo se realizaron las Etapas 1 y 2. Para el Compuesto 3-5, solo se realizaron las Etapas 1 y 2. Esquema de reacción H: IM Ejemplo 8: Preparación del Compuesto 1-26, Compuesto 1-27, Compuesto 1- 28, Compuesto 1- 29, Compuesto 1- 10, Compuesto 1- 11, Compuesto 1- 12, Compuesto 1- 13, Compuesto 1- 14, Compuesto 1- 15, Compuesto 1- 16, Compuesto 1- 17, Compuesto 1- 18, Compuesto 1- 19, Compuesto 1-40 y Compuesto 1-41. El Compuesto 1-26, Compuesto 1-27, Compuesto 1-28, Compuesto 1-29, Compuesto 1-10, Compuesto 1-11, Compuesto 1-12, Compuesto 1-13, Compuesto 1-34, Compuesto 1-15, Compuesto 1-16, Compuesto 1-17, Compuesto 1-18, Compuesto 1-19, Compuesto 1-40 y el Compuesto 1-41 se prepararon como se muestra en el Esquema de reacción H. Un ejemplo ilustrativo detallado de las condiciones de reacción que se muestran en el Esquema de reacción H se describe para la síntesis del ácido 3-{5-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-1 - ciclobutilmetil-1-[4-(6-metoxi-piridin-1-il)-bencil]-1H-indol-2-il1-2,2-dimetil-propiónico. Etapa 1: etil éster del ácido 3-{5-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-1-[4-(6-metoxi-pirldin-1-il)-bencilj-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico Se suspendió cloruro de aluminio (0.18 g, 1.37 mmol) en CH2CI2 (1 mi), y se agregó agua (19 ul, 1.0 mmol) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 minutos, y luego se enfrió hasta 0°C. Se agregó etil éster del ácido 3-{5-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-1 -terc-butilsulfanil-1 - [4-(6-metoxi-pi rid i n-1-¡l)-bencil]-1 H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propienico (0.12 g, 0.17 mmol) en CH2CI2 (1 mi), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que no se observó más material de inicio por TLC, se agregó agua y la mezcla se extrajo con CH2CI2, Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó para dar el producto deseado (H-1). Etapa 2: etil éster del ácido 3-{5-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-1 -ciclobutanecarbonil-1 -[4-(6-metoxi-piridin-1 -H)-bencil]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-prop¡ónico A H-1 (0.10 g, 0.17 mmol) en dicloroetano (5 mi) se agregó cloruro de ciclobutancarbonilo (57 ul, 0.50 mmol) y cloruro de aluminio (0 09 g, 0.66 mmol). La reacción se calentó en N2 durante 1.5 horas, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se templó con tartrato de sodio y potasio ac. saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron, y se purificaron sobre gel de sílice para dar el producto deseado (H-2). Etapa 3: etil éster del ácido 3-{5-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-1 -ciclob útil metil-1-[4-(6-metoxi-piridin-1-il)-benci 11-1 H-in do 1-2-il}-2,2-dimetil-propiónico Se suspendió H-2 (0.05 g, 0.08 mmol) en CH2CI2l y se agregó borohidruro de sodio (0.03 g, 0.8 mmol) gota a gota en TFA (1 mi) y CH2CI2 (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y luego se templó con agua y se basificó con gránulos de NaOH sólido. La mezcla se extrajo con CH2CI2, y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar el producto deseado (H-1). Etapa 4: ácido 3-{5-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-1 -ciclobutiltnetil-1-[4-(6-metoxi-piridin-3-il)-bencíl]-1 H-¡ndol-2-il)-2,2-dimetil-propiónico Se disolvió H-1 (0.03 g, 0.04 mmol) en MeOH (0.5 mi) y THF (0.5 mi). Se agregó hidróxido de litio acuoso (1N, 0.5 mi), y la reacción se calentó a 60°C durante 4 horas hasta que no se observó más material de inicio por CLEM. La reacción se diluyó con agua, se acidificó hasta pH 5 con ácido cítrico, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar el producto deseado (H-4). Los datos de la espectrometría de masa para el Compuesto 1-26, Compuesto 1-27, Compuesto 1-28, Compuesto 1-29, Compuesto 1-10, Compuesto 1-11, Compuesto 1-32, Compuesto 1-13, Compuesto 1-14, Compuesto 1-15, Compuesto 1-16, Compuesto 1-17, Compuesto 1-18, Compuesto 1-19, Compuesto 1-40 y Compuesto 1-41 se muestran en las tablas 1-3. Se muestran los datos de RMN para el Compuesto 1-28 más adelante. Notas: Para el compuesto 1-27, solo las etapas 1 y 4 se realizaron. Para el compuesto 1-28, i) solo las etapas 1 y 4 se realizaron, ¡i) H RMN (CDCI3, 300 MHz, rotámeros) d 7.18 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.07- 6.94 (m, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 6.34 (m, 1H) 5.29 (m, 2H), 4.46-3.41 (m's, 7H), 2.93 (m, 2H), 2.29-1.92 (7H), 1.26 (m, 6H). Para el compuesto 1-29, solo las etapas 1, 2, y 4 se realizaron. Para el compuesto 1-10, solo las etapas 1 , 2 y 4 se realizaron. Para el compuesto 1-13, solo las etapas 1, 2 y 4 se realizaron. Para el compuesto 1-14, solo las etapas 1 , 2 y 4 se realizaron. Para el compuesto 1-15, solo las etapas 1, 2 y 4 se realizaron. Para el compuesto 1-16, solo las etapas 1 , 2 y 4 se realizaron. Para el compuesto 1-17, solo las etapas 1, 2, y 4 se realizaron. Para el compuesto 1-18, solo las etapas 1 , 2 y 4 se realizaron. Esquema de reacción I: l-l 1-2 I-J Ejemplo 9: 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-isopropil-1H- ¡ndol-2-il]-N-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-propionamida. Etapa 1: cloruro de 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-isopropil-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionilo Al ácido 3-[3-terc-but¡lsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-5-¡sopropil-1 H-indol-2-[1 -2,2-dimetil-propiónico (preparado de acuerdo al procedimiento descrito en la Patente Norteamericana 5,081,138 publicada el 14 de enero, 1992; se suspendieron 0.25 g, 0.53 mmol) en CH2CI2 (5 mi) se agregó cloruro oxalilo (48 ul, 0.56 mmol) y DMF catalítico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró para dar 1-1, el cual se utiliza sin purificación posterior. Etapa 2: 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-isopropil-1H-indol-2-il]-N-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-propionamida A 1-1 (0.18 mmol) en CH2CI2 se agregó trietilamina (0.1 mi, 0.70 mmol) y 2-aminoetanol (10 ul, 0.19 mmol). La reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente, y luego se concentró y se purificó sobre gel de sílice (Gradiente EtOAc: hexanos) para dar el producto deseado (I-2). Etapa 3: 5-{4-[3-terc-butilsolfanil-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-indol-1-ilmetil]-fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina A hidrazida del ácido 4-[3-terc-butilsulfanil-2-(2,2-dimetil-propil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-indol-1 -ilmetil]-benzoico (0.05 g, 0.10 mmol) en DMF (1 mi) se agregó C-(di-imidazol-1 -il)-metilenamina (0.08 g, 0.50 mmol), y la reacción se calentó a 85°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purifica sobre gel de sílice (gradiente EtOAc:hexano) para dar el producto deseado. Ejemplo 10: Ensayos de Unión a la FLAP Un ejemplo no limitante del ensayo de unión a FLAP es el siguiente: Los gránulos celulares polimorfonucleares humanos empacados (1.8 x 109 células) (Biológical Speciality Corporation) se volvieron a suspender, se lisaron y 100,000 g de membranas se prepararon según lo descrito (Charleson y col. Mol. Pharmacol, 41, 873-879, 1992). Se volvieron a suspender 100,000 xg membranas granuladas en amortiguador de ensayo Tris-Tween (10? mM Tris HCI pH 7.4, 140 mM NaCI, 2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 5% glicerol, 0.05% Tween 20) para dar una concentración de proteínas de 50-100 ug/ml. 10 ul de suspensión de membrana se agregaron a una placa Milipore de 96 pozos, 78 µ? de amortiguador Tris-Tween, 10 µ? de 3H MK886 o 3H ácido 3-[5-(pirid-2-ilmetox¡)-1-terc-butiltio-1-bencil-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (o derivado 125l MK591 Eggler y col., J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, vXXXIV, 1147)) hasta -30,000 cpm, 2 µ? de inhibidor y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. 100 µ? de amortiguador lavado en hielo se agregó a la mezcla de incubación. Las placas luego se filtraron y se lavaron 3x con 200 µ? de amortiguador Tris-Tween helado, se sellaron las bases de centelleo, se agregaron 100 µ? de centellante, se agitaron durante 15 minutos luego se contaron en un TopCount. La unión específica se determinó según se definió como una unión radioactiva total menos la unión no específica en presencia de K886 10 µ?. Los Cl50 se determinaron utilizando el análisis de Graphpad prism de curvas de titulación de fármaco.

Ejemplo 11: Ensayo de inhibición de LTB4 de sangre humana Un ejemplo no limitante de este ensayo de inhibición de LTB4 de sangre humana es el siguiente: Se extrajo sangre de voluntarios humanos sanos con su consentimiento en tubos sometidos a heparina y se agregaron alícuotas de 125 µ I a pozos que contuvieron 2.5 µ? 50% de DMSO (vehículo) a 2.5 µ? de fármaco en 50% de DMSO. Las muestras se incubaron durante 15 minutos a 37°C. Se agregaron 2 µ? de ionóforo de calcio A23817 (de una reserva de 50 DMSO mM diluida solo antes del ensayo en solución de sal equilibrada Hanks (Invitrogen) hasta 1.25 mM), se mezclaron las soluciones y se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Las muestras se centrifugaron a 1,000 rpm (-200 x g) durante 10 minutos a 4°C, se eliminó el plasma y se probó una dilución 1:100 para concentración de LTB4 utilizando ELISA (Assay Designs). Las concentraciones de fármaco para obtener el 50% de inhibición (Cl50) de LTB4 de vehículo se determinaron per regresión no lineal (Graphpad Prism) del % de inhibición versus log de la concentración del fármaco.

Ejemplo 12: Ensayo de inflamación peritoneal de rata y edema Un ejemplo no limitante de esta inflamación peritoneal de rata y el ensayo de edema es el siguiente: La eficacia in vivo de los inhibidores de biosíntesis de leucotríenos se evaluó utilizando un modelo de rata de inflamación peritoneal. Las ratas macho Spragua-Dawley (que pesan 200-300 gramos) recibieron una única inyección peritoneal (i.p.) de 3 mi de solución salina con contenido de zymosan (5 mg/ml) seguido inmediatamente de una inyección intravenosa (i.v.) de tinción azul Evans (2 mi de solución al 1.5%). Los Compuestos se administraron por vía oral (3 ml/kg en 0.5% de vehículo de metilcelulosa) 2 a 4 horas antes de la inyección de zymosan. Una a dos horas después de la inyección de zymosan, las ratas se dejaron morir, y la cavidad peritoneal se lleno con 10 mi de solución salina de amortiguador de fosfato (PBS). El fluido resultante se centrifugó a 1 ,200 rpm durante 10 minutos. El edema vascular se evaluó cuantificando la cantidad de tinción azul Evans en el sobrenadante utilizando un espectrofotómetro (Absorbancia 610 nm). La concentración de LTB4 y cisteinil leucotríenos en el sobrenadante se determinaron por ELISA. Las concentraciones de fármaco para obtener el 50% de inhibición de fuga de plasma (tinción azul Evans) y la inhibición del LTB4 peritoneal y los cisteinil leucotríenos podrían calcular por regresión no lineal (Graphpad Prism) del % de inhibición contra la concentración log del fármaco.

Ejemplo 13: Ensayo de inhibición de leucocitos humanos Un ejemplo no limitante de un ensayo de inhibición de leucocitos humanos es el siguiente: Se extrajo sangre de voluntarios humanos con su consentimiento en tubos sometidos a heparina y se agregaron volúmenes iguales de dextrano 3% y solución salina 0.9%. Después de la sedimentación de los glóbulos rojos se realizó una lisis hipotónica de los glóbulos rojos restantes y los leucocitos se sedimentaron a 1000 rpm. El gránulo se volvió suspender á 1.25 x 105 células /mi y se sometió a alícuotas en pozos que contienen 2.5 µ? de DMSO al 20% (vehículo) o 2.5 µ? de fármaco en 20% de DMSO. Las muestras se incubaron durante 5 minutos a 37 °C, y se agregaron 2 µ? de ionóforo de calcio A23817 (de una reserva de DMSO 50 mM diluida solo antes del ensayo en solución de sal equilibrada Hanks (Invitrogen) hasta 1.25 mM), se mezclaron las soluciones y se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Las muestras se centrifugaron a 1,000 rpm (~200 x g) durante 10 minutos a 4 °C, se eliminó el plasma y se probó una dilución 1:4 para la concentración de LTB4 utilizando ELISA (Assay Designs). Las concentraciones de fármaco para obtener el 50% de inhibición (Cl50) de LTB4 de vehículo se determinaron por regresión no lineal (Graphpad Prism) del % de inhibición contra la concentración log del fármaco. Los compuestos presentados en las tablas 1-4 tuvieron ensayos de 1 nM a 5 µ? con este ensayo.

Ejemplo 14: Procedimiento de lavado bronco-alveolar en ratas Un ejemplo no limitante de un - ensayo de lavaje bronco-alveolar en ratas es el siguiente: Se utiliza un modelo de lavado pulmonar con ionóforo para determinar la eficacia de los inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos en el tejido Blanco para terapia respiratoria. Se administró el compuesto por vía oral (3 ml/kg en vehículo de metilcelulosa al 0.5%) a ratas Spragua-Dawley (que pesaban 200-100 gramos) 2 a 24 horas antes del lavado pulmonar. En el memento apropiado después de la administración del compuesto, las ratas se colocaron en una camera de Plexiglás cerrada y se expusieron a C02 durante un periodo de 1-2 minutos o hasta que cesó la respiración. Luego se retiraron y se les extrajo sangre mediante punción cardiaca. Se práctica la dislocación cervical para asegurarse de que las ratas no se recuperaren del C02. Luego los sujetos se colocaron en posición boca arriba, se expuso la tráquea mediante disección roma y se instiló un bolo de 7 mi de solución salina amortiguada con fosfato (PBS con 7% de DMSO) enfriada con hielo, utilizando una jeringa de 10 mi equipada con una punta de aguja biselada de calibre 20. Después de un periodo de 3 minutos, el fluido se retiró, se mezcló con partes iguales de metanol helado y se centrifugó a 10,000 x g durante 10 minutos a 4°C. Se determinaron las concentraciones de LTB4 y de cisteinil leucotrienos en el sobrenadante mediante EIA. Las concentraciones de fármaco para alcanzar el 50% de inhibición de LTB4 pulmonar y de cisteinil leucotrienos pudieron calcularse mediante regresión no lineal (Graphpad Prism) de % de inhibición versus logaritmo de la concentración de fármaco. Ejemplo 15: Composiciones farmacéuticas Ejemplo 15a: Composición parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto cualquiera de formula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), se disolvieron en DMSO y luego se mezcló con 10 mi de solución salina estéril al 0.9%. La mezcla se incorporó a una forma unitaria de dosificación adecuada para administración per inyección. Ejemplo 15b: Composición oral Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, 100 mg de un compuesto cualquiera de formula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), se mezclaron con 750 mg de almidón. La mezcla se incorporó en una forma de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, la cual es adecuada para administración oral. Ejemplo 15c: composición sublingual (pastilla dura) Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, tal como una pastilla dura, mezclar 100 mg de un compuesto cualquiera de fórmula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), con 420 mg de azúcar en polvo mezclada, con 1.6 mi de jarabe de maíz liviano, 2.4 mi de agua destilada, y 0.42 mi de extracto de menta. La mezcla se mezcla suavemente y se vierte en un molde para formar un sello adecuado para administración bucal. Ejemplo 15d: Composición para inhalación Para preparar una composición farmacéutica para administración por inhalación, 20 mg de un compuesto de cualquier fórmula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), se mezclan con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mi de solución de cloruro de sodio al 0.9%. La mezcla se incorpora en una unidad para administración por inhalación, tal como un nebulizador, el cual es adecuado para administración per inhalación. Ejemplo 15e: Composición en gel rectal Para preparar una composición farmacéutica para administración rectal, 100 mg de un compuesto cualquiera de formula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), se mezcla con 2.5 g de metilcelulosa (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5 g de glicerina y 100 mi de agua purificada. La mezcla de gel resultante luego se incorpora en unidades de administración rectal, tal como jeringas, las cuales son adecuadas para administración rectal. Ejemplo 15f : Composición en gel tópica Para preparar una composición en gel tópica farmacéutica, 100 mg de un compuesto cualquiera de formula (E), fórmula (E-I), o fórmula (E-ll), se mezcla con 1.75 g de hidroxipropilcelulosa, 10 mi de propilenglicol, 10 mi de miristato de isopropilo y 100 mi de alcohol purificado USP. La mezcla en gel resultante luego se incorpora en envases, tal como tubos, los cuales son adecuados para administración tópica. Ejemplo 15g: Composición de solución oftálmica Para preparar una composición de solución oftálmica farmacéutica, 100 mg de un compuesto cualquiera de formula (E), fórmula (E-l), o fórmula (E-ll), se mezclan con 0.9 g de NaCI en 100 mi de agua purificada y se filtra utilizando un filtró de 0.2 micrones. La solución isotónica resultante se incorpora en unidades de administración oftálmica, tal como envases de gotas para los ojos, los cuales son adecuados para administración oftálmica. Los ejemplos y modalidades descritos en la presente son con fines ilustrativos únicamente y las diversas modificaciones o cambios sugeridos por los expertos en la técnica deben incluirse dentro del espíritu de esta solicitud y del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en la presente se incorporan a la presente como referencia para todos los fines.

Claims

REIVINDICACIONES compuesto que tiene la estructura de formula (E) en donde, Z es OC(R1)2][C(R2)2]n, [C'(R2)2]n o donde cada R1 es independientemente H, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R-, sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo ( = 0); y cada R2 es independientemente H, OH, OMe, CF3l o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R2 sobre el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo ( = 0); cada n es independientemente 0, 1 , 2 ó 3; Y es !_! (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido), con la condición que cuando el heteroátomo esté directamente unido a Z, el grupo heteroalicíclico esté sustituido; donde Li es un enlace, un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido o alquinilo sustituido o no sustituido, un heterociclo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo sustituido o no sustituido, un heteroalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquenilo sustituido o no sustituido o un heteroalquinilo sustituido o no sustituido; donde cada sustituyente es (LsRs)j, donde cada Ls se selecciona independientemente de un enlace, grupo -O-, -C( = 0), -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, S( = 0)2NH-, -NHS( = 0)2, -OC(0)NH-, -NHC(0)0-, -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -C(0)0-, -OC(O)-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, arilo o heteroalicíclico; y cada Rs se selecciona independientemente de H, halógeno, -N(R4)2, -CN, -N02, N3, -S( = 0)2NH2, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo o heteroalquilo; donde j es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada R4 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, .cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; o dos grupos R4 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; R6 es H, L2-(alquilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(alquenilo sustituido o no sustituido), L2-(cicloalquenilo sustituido o no sustituido), L2-(heterociclo sustituido o no sustituido), L2-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o L2-(arilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S( = 0), -S( = 0)2, C(O), -CH(OH), -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), o -(alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); R7 es L3-X-L -G1, donde l_3 es un enlace, grupo alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalicíclico sustituido o no sustituido; X es un enlace, O, -C( = 0), -CR9(OR9), S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NR9, -NRBC(O), -C(0)NR9, -S( = 0)2N(R9)2, -NR9S( = 0)2, -OC(0)NR9, -NR9C(0)0-, -CH = NO-, -ON = CH-, -N(R9)C(0)N R9, heteroarilo, arilo, -N(R9)C( = NR10)NR9, -NR9C( = N R10)-, -C( = NR10)NR9, -OC( = NR10)- o -C( = NR10)O; l_4 es un enlace, o un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido; d es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, -OR9, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R8, -L5-(alqu¡lo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -NHC(0)0, -0(0)CNH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o Gi es W-G5, donde W es un arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2) -N(R9)C(0) R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2l -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, o -S( = 0)2R8; cada R8 se selecciona independientemente de alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; cada R9 se selecciona independientemente de H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo inferior sustituido o no sustituido, fenilo o bencilo; o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y cada R 0 se selecciona independientemente de H, -S( = 0)2R8, -S( = 0)2NH2-C(0)R8, -CN, -N02, heteroarilo a heteroalquilo; R5 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido; Rii es L7-Lio-G6, donde L7 es un enlace, -O, -S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NH, -C(O), -C(0)NH, -NHC(O), (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); o (alquenilo sustituido o no sustituido); L10 es un enlace, (alquilo sustituido o no sustituido), (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido), o (heteroaliciclico sustituido o no sustituido); y G6 es H, CN, SCN, N3, N02, halógeno, OR9, -C( = 0)CF3, -C( = 0)R9, -SR8, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R8, N(R9)2, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2N(R9)2, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CRON(R9)2, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(alquenilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -NHC(0,)0, -NHC(0)NH-, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o G6 es W-G7, donde W es (cicloalquilo sustituido o no sustituido), (cicloalq uenilo sustituido o no sustituido), (arilo sustituido o no sustituido) p un (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R9, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C(=NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, o -S( = 0)2R8l -L5-(alqu¡lo sustituido o no sustituido), -L5-(alquen¡lo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroalquilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroarilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroal¡cíclico sustituido o no sustituido), o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), donde L5 es -NH, -NHC(0)0, -NHC(0)NH-, -OC(0)0-, -OC(0)NH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); R12 es H, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido), (cicloalquilo 3 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido); o su metabolito activo, o solvato, o sal farmacéuticamente aceptable, a profármaco farmacéuticamente aceptable. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde Li es un enlace o alquilo sustituido o no sustituido, en donde el grupo heteroalicíclico de Y se selecciona del grupo que consiste de una quinolizina, dioxina, piperidina, morfolina, tiazina, tetrahidropiridina, piperazina, oxazinanona, dihidropirrol, dihidrotmidazol, tetrahidrofurano, dihidrooxazol, oxirano, pirrolidina, pirazolidina, dihidrotiofenona, imidazolidinona, pirrolidinona, dihidrofuranona, dioxolanona, tiazolidina, piperidinona, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinolina, tetrahidrotiofeno, indolina, tetrahidroquinolina y un tiazepano, en donde el grupo heterocíclico está sustituido o sin sustituir; o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el grupo heteroalicíclico de Y se selecciona del grupo que consiste de una piperidina, morfolina, tetrahidrofurano, pirrolidina, pirrolidinona, tiazolidina, piperidinona, tetrahidroquinolina, indolina, en donde el grupo heterocíclico está sustituido o sin sustituir; o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 es l_2-(alqu¡lo sustituido o no sustituido), o L2-(cicloalquilo sustituido o no sustituido), L2-(a rilo sustituido o no sustituido), donde L2 es un enlace, O, S, -S(0)2, -C(O), -CH(OH) o alquilo sustituido o no sustituido; o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R7 es L3-X-L4-G ; donde L3 es un alquilo sustituido o no sustituido; X es un enlace, O, -C( = 0), -CR9-(OR9), S, -S( = 0), -S( = 0)2, -NRe, -NReC(O), -C(0)NR9, -S( = 0)2N(R9)2, -NR9S( = 0)2, -OC(0)NR9; -NR9C(0)0-, -CH = NO-, -ON = CH-, -N(R9)C(0)NR9> heteroarilo, arilo, -N(R9)C( = NR10)NR9, -NR9C( = NR10)-, -C( = NR10)NR9, -OC( = NRno)- o -C(=NR10)O-; y L4 es un enlace, o un alquilo sustituido o no sustituido; y en donde opcionalmente d es tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, -OR9, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2, -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2> -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, -S( = 0)2R9, o G, es W-G5, donde W es un grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido y G5 es H, tetrazolilo, -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(R9)2, OH, -OR8, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R6, -S( = 0)2NHC(0)R9, CN, N(R9)2l -N(R9)C(0)R9, -C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = NR10)N(R9)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -C(O)NR9C( = CR10)N(R9)2, -C02R9, -C(0)R9, -CON(R9)2, -SR8, -S( = 0)R8, o -S( = 0)2R8; o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde X es un enlace, -O, -CR9(OR9), S, -S(O), -S(0)2, -NR8, -0-N = CH, -CH = N-O, -NHC( = 0) o -C( = 0)NH; o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Ri2 es H y Rti es L7-L 0-G5, donde L7 es un enlace, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido) y L10 es un (arilo sustituido o no sustituido), (heteroarilo sustituido o no sustituido) o (grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido); y en donde G6 es W-G7, donde W es (grupo heteroalicíclico sustituido o no . sustituido) o (heteroarilo sustituido o no sustituido) y G7 es H, tetrazolilo. -NHS( = 0)2R8, S( = 0)2N(Rg), OH, -C( = 0)CF3, -C(0)NHS( = 0)2R8, -S( = 0)2NHC(0)R8, N(R9)2, -C( = NRON(R8)2, -NR9C( = CR10)N(R9)2, -O(O)NR9C( = NR10)N(R9)2, -0(0)NR9C( = CRAN(R9)2, -CON(R9)2, -L5-(alquilo sustituido o no sustituido), -L5-(heteroar¡lo sustituido o no sustituido), -L5-(grupo heteroalicíclico sustituido o no sustituido) o -L5-(arilo sustituido o no sustituido), L5 es -OC(0)0-, -NHC(0)NH-, -NH-C(0)0, -0(0)CNH-, -NHC(O), -C(0)NH, -C(0)0 u -OC(O); o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde L10 es un (arilo sustituido o no sustituido); o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (E), o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable, es un inhibidor de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa y/o LTC4. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde el inhibidor es selectivo para FLAP, opcionalmente en donde el inhibidor tiene un Cl50 menor de 50 microM en la unión a FLAP. 11. Un compuesto seleccionado entre: terc-butil éster del acido (S)-243-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxilico (Compuesto 1-1); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-[1 -2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-2); terc-butil éster del acido (R)-243-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 - (4-cloro-bencil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin (Compuesto 1-3); acido 3-[3-terc-butilsultanil-1 - (4-cloro-bencil)-5-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-4); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-((R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-5); acido 345-((R)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-6); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[(S)-1 -meta nsulfon i l-pirro lid i n-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-7); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-((R)-1 - metansulfonil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-8); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-5-[(R)-1 - pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-9); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-5-[1 -(2,2,2-trifluoro-acetil)-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetil-prop iónico (Compuesto 1-10); terc-butil éster del ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-bencil)- H-indol-5-iloximetil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxilico (Compuesto 1-11); acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-12); rerc-butil éster del acido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-5-iloximetil]-2,3-dihidro-indoi-1-carboxilico (Compuesto 1-13); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-(2-morfolin- 4-il-2-oxo-etox¡)-1H-¡ndol-2-il]-2,2-dimetil-propión¡co (Compuesto

1- 14); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cl oro-be ncil)-5-[(S)-1 -(2,3-dihidro-1H-indol-2-il)metoxi-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-15); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-16); acido 345-((S)-1 -acetil-2 ,3-dihidro-l H-indol-2-ilmetox¡)-1 - (4-cloro-bencil)-3-(2-metil-propan- 2- sulfonil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-17); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-((S)-1 -ciclopropancarbon¡l-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-18); ácido 3[-5-((S)-1 -benzoil-pirrolid in-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-1H-indol-2-il]-2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-19); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benc¡l)-5-((S)-1-isobutiril-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-20); acido 3-[3 -te rc-butils u I fa nil-1- (4-cloro -bencil)-5-((S)-1 - propionil-pirrolidin-2-ilmetox¡)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-21); terc-butil éster del ácido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-met¡l-propil)-1-(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-22); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cl oro-be nc¡l)-5-(2,3-d i h id ro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-23); acido 3-[5-( 1 -acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanit-1-(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-24); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2, 3-d i h id ro-1 H -i n do l-2-ilmetoxi)- 1 -(4-cloro- bencil)-3-(2-metil-propan-2-sulfin¡l)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-25); acido 345-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-bencil-1 -(4-cloro-bencil)-1 H - i nd o I -2 - i l]-2 , 2 -dimetil-propiónico (Compuesto 1-26); acido 345-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 - (4-cl oro-be ncil)-i 1-1 - indo l-2-il]-2, 2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-27); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 - (4-cloro-bencil)-1 H-indol-2il]-2,2-dimetil-propiánioo (Compuesto 1-28); acido 3454(S)-1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 - (4-cloro-benoil)-3-(3,3-dimetil-butiril)-1 H - i n d o I -2 - i I ] - 2.2- dirnetil-propiónico (Compuesto 1-29); acido 3-[5-((S)-1 -acetil- 2.3- dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cl oro-be ncil)-3-( 3, 3-d i metí I-butiril)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico · (Compuesto 1-30); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1-(4-cloro-bencil)-3-etil-1H-indol-2-¡l]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1 -31); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2 , 3-d i h id ro- 1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-propil-1H-indol-2-il]-2, 2 -dimetil-propiónico (Compuesto 1-32); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-isobutiril-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-33); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2, 3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 - (4-cloro -be ncil )-3-ciclop ropa n carbón i 1-1 H-i n d o I -2 - i 11 -2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-34); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2, 3-d i h id ro-1 H-¡ndol-2-ilmetoxi)-3-benzoil-1 -(4-cl o roben cil)-1 H -i ndol-2-il]-2,2-d i me til-propión ico (Compuesto 1-35); acido 345-((S)- 1 -acetil-2, 3-d i h id ro- 1 H-indol-2-ilmetox¡)-1 -(4-clo ro-bencil)-3-ciclobutancarbonil-1 H-i nd o l-2-i 1 -2,2-dimetil-propiónico

(Compuesto 1-36); acido 3-[3-acetil-5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-37); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilmetoxi)-1-(4-cloro-bencil)-3-propionil-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-38); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 - (4-cloro-bencil)-3-isobutil-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-39); acido 3-(5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 - (4-c loro-be ncil) -3-(3,3-dimetil-butil)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-40); acido 3-[5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-1 -(4-cloro-bencil)-3-ciclobutilmetil-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-41); acido 3-[5-[1 -(bifeniI-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-3-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-42); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-(1 -fenilacetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiánico (Compuesto 1-43); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-5-[1-(3-fenil-propionil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-ill-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-44); acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1-(3-fenoxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetoxij-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-45); acido 3-{3-te rc-butilsulfan i I- 1 -(4-cl oro-be ncil)-5-[1 - (4-fenoxi-benzoil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-46); acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1 - (piridin-3-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetox¡]-1 H-indol-2-il1 -2,2- dimetil-propiónico (Compuesto 1-47); ácido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1-(piridin-4-carbon¡l)-pirrol¡din-2-¡lmetox¡]-1H-¡ndol-2-il)-2,2-dimetil-propión¡co (Compuesto 1-48); etil éster del acido 34541 -(bifenil-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-benc¡l)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-49); etil éster del ácido 313-terc-butilsulfanil-1 - (4-cloro-bencil)-5-(1 -fenilacetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-50); etil éster del acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1-(3-fenil-propionil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol- 2- il)-2,2-dimetil-propiánico (Compuesto 1-51); etil éster del acido

3- {3-terc-butilsulfanil-1 -(

4-cl oro-be ncil)-

5-{1 -((S)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]- H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-52); etil éster del acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1 -(piridin-3-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxil-1 H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-53); etil éster del acido 3-{3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1-(piridin-4-carbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-lndol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-54); etil éster del acido 3-(3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[1 -((R)-2-fenil-ciclopropancarbonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-55); etil éster del ácido 3-13-terc-butilsulfanil-5-[(S)-1 -4-cloro-bezoil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1 -(4-cloro-bencil)-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-prop iónico (Compuesto 1-56); acido 3-[5-{1 -[2-(4-benciloxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2- ilmetoxi}-3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-il-1-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-57); etil éster del ácido 3-[5-{1-[2-(4-benciloxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-ilmetoxil-3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-1 H- i n do l-2-il]-2,2-d i meti l-propión ico (Compuesto 1-58); terc-butil éster del acido 2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1-(4-cloro-bencil)-1H-indol-5-iloximetill-piperidin- -carboxilico (Compuesto 1-59); terc-butil éster del ácido 243-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencjl)-2-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-1H-indol-5-iloximetil]-piperidin-1-carboxilico (Compuesto 1-60); 2-bromo-etil éster del acido 2-[1-(4-bromo-bencil)-3-terc-butilsu lfanil]-2-(2-etoxicarbonil-2-metil-propil)-1H-indol-5-iloximetil]-2,3-dihidro-indol-1 -carboxilico (Compuesto 1-61); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-5-[(S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-62); acido 3-{1 -(4-bromo-bencil)-3-terc-butilsulfanil-5-[2-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il)-etoxi]-il-1 -indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 1-63); terc-butil éster del acido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2-carboxi-2-metil-propil)-1-(4-tiazol-2-il-bencil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidina-1 -carboxilico (Compuesto 2-1); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-5-((S)-1 -pirrolidin-2-ilmetoxi)-1-(4-tiazol-2-il-bencil)-1 H-indol-2-il]-2 ,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-2); acido 3-5-((S)-1 -acetil-propiónico (Compuesto 2-3); acido 3-5-((S) 1 -acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1 -(4-ti azol-2-i l-benci I)- 1 H -i ndol-2-il]-2,2-d i meti l-propión ico (Compuesto 2-4); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2 ,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetox¡)-3- terc-butilsulfanil-144-(

6-metoxi-piridazin-3-1 )-bencil]-1 H-indol-2-¡l}-2,2-dimetil-propión¡co (Compuesto 2-5); acido 3-{5-((S)-1-acetil-pirrol¡din-2-ilmetox¡)-3-terc-butilsulfan¡l-1 -[4-(6-metox¡-piridazin-3-il)-bencill-1H-indol-21-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-6); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 - [4-(6-metoxi-piridin-3-il)-bencil]-1 H-indol-2-il-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-7); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1 -[4-(2-metoxi-tiazol-4-il)-bencil]-1 H-indoi-24}-2,2-d¡ metí l-propián ico (Compuesto 2-8); acido 3-{5-((S)-1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi)-3-terc-butilsulfanil-1-[4-(5-metoxi-piridin-2-il)-bencil]-1 H-indol-2-¡l}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-9); acido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-[4-(6-metoxi-piridin-3-H)-bencil]-5-[2-(2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-1 o-etoxi]-1 H-indol-2-il}-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-10); acido 3-{3-terc-butilsulfanil-5-[(S)-1 -(2-metoxi-acetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilmetoxi]-il4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)bencil]-1H-indol-2-il)-2,2-dimetil-propiónico (Compuesto 2-11); 2-[3-terc-butilsulfanil-1-(4-cloro-bencil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-indol-5-iloxi]-1 - morfolin-4-il-etanona (Compuesto 3-1 ); terc-butil éster del acido (R)-243-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin- 1 - carboxilico (Compuesto 3-2); terc-butil éster del acido (Compuesto 3-3); 1 -{(R)-243-terc-butilsulfarill-1 -(4-cloro-bencil)- 2- (2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin-1 - il}-etanona (Compuesto 3-4); 1 -{(R)-2-[3-terc-butilsulfanil-2-(2- hidrox¡-2-met¡l-proin-1 -il}-etanona (Compuesto 3-5); y terc-butil éster del acido (S)-2-[3-terc-butilsulfanil-1 -(4-cloro-bencil)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-1H-indol-5-iloximetil]-pirrolidin-1-carboxilico (Compuesto 3-6); o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable. 12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 13. Un compuesto de las reivindicaciones 1-11, o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de la inflamación en un mamífero. 14. Un compuesto de las reivindicaciones 1-11, o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria en un mamífero. 15. Un compuesto de las reivindicaciones 1-11, o su metabolito activo, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un mamífero. 16. El compuesto de la reivindicación 14, en donde la enfermedad respiratoria es asma o una enfermedad pulmonar obstructora crónica.