JP2010526817A - ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤 - Google Patents

５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤 Download PDF

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Abstract

本明細書に記載されているのは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の活性を調節する化合物及びそのような化合物を含有する医薬組成物である。呼吸器系、循環器及び他のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患を治療するために、そのようなFLAP調節物質を単独で及び他の化合物と組み合わせて使用する方法も、本明細書に記載されている。
【選択図】 図１３

Description

本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、2007年5月7日に出願された米国特許出願第11/745,387号「5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN (FLAP) INHIBITORS」の利益を主張する。
タンパク質のMAPEG(エイコサノイド及びグルタチオン代謝に関係する膜結合タンパク質)ファミリーは、エイコサノイド形成に関係する。本明細書に記載されている化合物は、タンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。本明細書に記載されているのは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)活性に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための化合物、そのような化合物を作製する方法、そのような化合物を含む医薬組成物及び薬剤、並びにそのような化合物を使用する方法である。
タンパク質のMAPEGファミリーは、リポキシゲナーゼ及びシクロキシゲナーゼ代謝経路におけるアラキドン酸からのエイコサノイドの形成に関係するタンパク質を含む。タンパク質5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、ロイコトリエン合成の経路に関連している。特に、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、アラキドン酸を結合し、それを5-リポキシゲナーゼへ輸送することを司る。例えば、非特許文献１を参照されたい。その後、5-リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の二段階の酸素化及び脱水を触媒し、それを中間化合物5-HPETE(5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)に変換することができ、FLAPの存在下、5-HPETEをロイコトリエンA4(LTA4)に変換することができる。
LTA4は、LTA4を還元グルタチオン(GSH)と抱合させて細胞内産物ロイコトリエンC4(LTC4)を形成するLTC4シンターゼによって作用する。LTC4は、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ及びジペプチダーゼの作用によって、ロイコトリエンD4(LTD4)及びロイコトリエンE4(LTD4)に転換される。LTC4シンターゼは、システイニルロイコトリエンの形成に唯一関わっている酵素として中心的役割を果たしている。
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成される生体化合物である(非特許文献２;非特許文献３)。それらは主として、好酸球、好中球、肥満細胞、好塩基球、樹枝状細胞、マクロファージ及び単球によって合成される。ロイコトリエンは、単なる例として、平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘液分泌及び血管機能を含む生物学的作用に関与するとされている。
アラキドン酸は、シクロキシゲナーゼ酵素(COX-1及びCOX-2)の作用により、プロスタグランジンH2(PGH2)に転換される。ミクロソームプロスタグランジン(PG)Eシンターゼ1(mPGES-1)は、PGH2を、疼痛及び炎症に関係するプロスタグランジンであるプロスタグランジンE2(PGE2)に変換することを司る。
Abramovitz,M.ら、Eur.J.Biochem.、215:105〜111(1993) Samuelssonら、Science、220、568〜575、1983; Cooper、The Cell、A Molecular Approach、第2版、Sinauer Associates,Inc.、Sunderland(MA)、2000)
本明細書において提示されるのは、(a)アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断し、予防し又は治療し、(b)炎症に関連する兆候及び症状を制御し、及び/又は(c)増殖性又は代謝性障害を制御するための、方法、化合物、医薬組成物及び薬剤である。これらの障害は、遺伝的、医原性、免疫学的、伝染性、代謝性、腫瘍性、毒性及び/又は外傷性病因に起因し得る。
一態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、本明細書に記載されている5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤を含む。
一態様において、本明細書で提供されるのは、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、式(M)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物である。
一実施形態において、式(M)は、下記の通り:
Figure 2010526817
[式中、
Zは、[C(R1)2]m、[C(R1)2]mO、[C(R1)2]mSから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、OH、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、
Yは、H、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-C(O)-、-S(=O)2、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
各G6は、独立に、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、OH、O-C1〜C6アルキル、OCF3、S(O)n-C1〜C6アルキルであり、n=0、1又は2であり、
pは、0、1、2又は3であり、
A1は、H、アルキル又はフルオロアルキルであり、A2はアルキル又はフルオロアルキルであるか、或いは、A1及びA2は、一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、アルキルで場合によって置換されており、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
但し、Yがキノリニルであり、R6が-C(O)-tert-ブチルであり、G6がクロロである場合、A1及びA2はメチルではない]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
別の実施形態において、R6は、H、又はL2-(置換又は非置換アルキル)、又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、Yは、ピリジニル及びキノリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
いくつかの実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、S、-S(O)2、-S(O)-又は-C(O)である。
いくつかの実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、A1はアルキルである。いくつかの実施形態において、A1及びA2は、一緒になってC3〜C6シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、A1及びA2は、一緒になってN-ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、A1及びA2は、一緒になってO-ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、A1及びA2は、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、メチレンシクロプロピル、シクロブチル、メチレンシクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロペンチル、シクロヘキシル、メチレンシクロヘキシルから独立に選択される。いくつかの実施形態において、A1及びA2は、一緒になって(それらが結合している炭素原子とともに)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル(それらのいずれかは、一つ又は複数のメチル、エチル、プロピル又はブチル基を含む一つ又は複数のアルキル基でさらに置換されていてよい)を形成する。
種々の変数について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
一態様には、式(M)の化合物[式中、A1はHであり、A2はアルキルである]の合成類似体を作成することによって、又はそのような化合物[式中、A1及びA2はいずれもアルキルである]の合成類似体を作成することによって、又はそのような化合物[式中、A1及びA2は、一緒になって(当然ながら、それらがいずれも結合している共通の炭素原子とともに)シクロアルキル基を形成する]の合成類似体を作成することによって、又はそのような化合物[式中、A1及びA2は、一緒になって(当然ながら、それらがいずれも結合している共通の炭素原子とともに)ヘテロシクロアルキル基を形成する]の合成類似体を作成することによって、式(M)の化合物[式中、A1はHであり、A2はHである]の治療半減期を増大させるための方法がある。
本明細書に記載されている化合物は、タンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ又はmPGES-1の中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。別の態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP及びLTC4シンターゼの中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリー中の少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する。
別の態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAPの活性を阻害する。
一態様において、本明細書で提供されるのは、有効量の本明細書に記載されている化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
一態様において、本明細書に記載されているのは、タンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのタンパク質メンバーの阻害用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、タンパク質のMAPEGファミリーのタンパク質メンバーは、FLAP、LTC4シンターゼ及びmPGES-1の中から選択される。一態様において、タンパク質のMAPEGファミリーのタンパク質メンバーは、FLAPである。
一態様において、本明細書に記載されているのは、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、本明細書に記載されているのは、哺乳動物における炎症の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、本明細書に記載されているのは、哺乳動物における呼吸器系疾患の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。一態様において、本明細書に記載されているのは、哺乳動物における循環器系疾患の治療用の薬剤の製造における、本明細書に記載されている化合物の使用である。
包装材料、該包装材料の中の、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を調節すること、或いはロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の一つ又は複数の症状の治療、予防又は寛解に有効な、式(M)の化合物、及び、化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容されるアシルグルクロイド代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を調節するため、或いはロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の一つ又は複数の症状の治療、予防又は寛解のために使用されることを表示するラベルを含む製造品が提供される。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における炎症を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物を、必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法である。
さらに別の態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における喘息を治療するための方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物を、必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法である。さらなる又は代替的な実施形態において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における喘息を治療するための方法であって、例えば、式(M)の化合物[式中、Zは[C(R2)2]nC(R1)2Oである]等、治療有効量の本明細書で提供される化合物を、必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法である。
別の態様には、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、表1又は2のいずれかにおいて提示されている化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に許容されるグルクロニド代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物がある。
さらなる又は代替的な実施形態において、式(M)の化合物は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤であってよく、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、そのような阻害剤は、FLAPに対して選択的である。一層さらなる又は代替的な実施形態において、そのような阻害剤は、FLAP結合アッセイにおいて、50マイクロM未満のIC50を有する。
さらなる又は代替的な実施形態において、式(M)の化合物は、患者におけるロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患を治療するために使用される医薬組成物又は薬剤に含まれてよい。
別の態様において、炎症状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞及び脳卒中を含むがこれらに限定されない。他の態様において、増殖性障害は、癌及び皮膚又はリンパ組織を侵すものを含むがこれらに限定されない非癌性障害を含むがこれらに限定されない。他の態様において、代謝性障害は、骨の再形成、減少又は増加を含むがこれらに限定されない。追加の態様において、そのような状態は医原性であり、ロイコトリエンの増大又は異常な局在は、他の療法又は医療若しくは外科的処置によって誘発され得る。
他の態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、5-リポキシゲナーゼの細胞活性化を予防するために使用でき、その上、他の態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、ロイコトリエンの形成を制限するために使用できる。他の態様において、そのような方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、(a)患者の体のある組織(複数可)又は全身におけるロイコトリエンの濃度を低下させること、(b)患者における酵素又はタンパク質の活性を調節すること、ここで、そのような酵素又はタンパク質は、例として、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質又は5-リポキシゲナーゼ等、ロイコトリエン経路に関係し、又は(c)(a)及び(b)の作用を組み合わせることによる喘息の治療のために、本明細書において開示されているFLAP阻害剤を含んでよい。さらに他の態様において、本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤は、他の医学治療又は外科的モダリティーと組み合わせて使用できる。
一態様には、哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のロイコトリエン合成活性を低減させる/阻害するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を、低減させ及び/又は阻害することを含み、直接的又は間接的に調節する方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、哺乳動物におけるロイコトリエンの活性を、低減させ及び/又は阻害することを含み、直接的又は間接的に調節する方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、炎症を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、呼吸器系疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器系疾患は喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器系疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気(isocapnic hyperventilation)、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含むがこれらに限定されない。
別の態様には、慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎若しくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症並びに/又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含むがこれらに限定されない。
別の態様には、疾患又は状態における粘液分泌の増加及び/又は浮腫を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、血管収縮、アテローム性動脈硬化症並びにその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び脳卒中を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する化合物を投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、臓器虚血及び/又は内毒素性ショック後の臓器再灌流損傷を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、哺乳動物における血管の収縮を低減させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、哺乳動物における血圧の上昇を低下させ又は予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹枝状細胞及び/又は好中球及び/又は単球の動員を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
さらなる態様は、例として、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌及び他の疾患等の疾患又は状態を含む、異常な骨の再形成、減少又は増加の予防及び治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
別の態様には、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、並びに乳頭結膜炎を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つを少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、CNS障害を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。CNS障害は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部損傷を含むがこれらに限定されない。
別の態様には、中耳炎及び外耳炎を含む耳炎を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
さらなる態様は、癌の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。癌の種類は、膵癌及び他の固形又は血液系腫瘍を含み得るがこれらに限定されない。
別の態様には、内毒素性ショック及び敗血性ショックを治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、関節リウマチ及び変形性関節炎を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、GI上昇疾患を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式((M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。そのような疾患は、単なる例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎及び胃の運動機能障害を含む。
さらなる態様は、腎疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。そのような疾患は、単なる例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性腎虚血再灌流を含む。
別の態様には、急性又は慢性腎不全を予防又は治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、2型糖尿病を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、急性腎盂腎炎を伴う腎臓等、一つ又は複数の固形臓器又は組織内における急性感染症の炎症状況を漸減するための方法がある。
別の態様には、好酸球の動員又は活性化を伴う急性又は慢性障害を予防又は治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、非ステロイド系抗炎症薬(選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ-1又は-2阻害剤を含む)によって引き起こされる胃腸管の急性若しくは慢性びらん性疾患又は運動機能障害を予防又は治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
さらなる態様は、移植された臓器又は組織における拒絶反応又は機能障害の予防又は治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式((M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
別の態様には、皮膚の炎症性応答を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。そのような皮膚の炎症性応答は、例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ及び瘢痕を含む。別の態様においては、皮膚、関節又は他の組織若しくは臓器における乾癬病変を低減させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する第一の化合物を投与するステップを含む方法である。
さらなる態様は、単なる例として、間質性膀胱炎を含む膀胱炎の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
さらなる態様は、家族性地中海熱等の代謝症候群の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
さらなる態様には、肝腎症候群を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の構造を有する少なくとも一つの化合物を少なくとも1回投与するステップを含む方法がある。
別の態様には、少なくとも一つのロイコトリエンタンパク質の活性が疾患又は状態の病状及び/又は症状の一因となっている、動物における炎症性疾患又は状態を治療するための薬剤の製造における、式(M)の化合物の使用がある。この態様の一実施形態において、ロイコトリエン経路タンパク質は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)である。この態様の別の又はさらなる実施形態において、炎症性疾患又は状態は、呼吸器系、循環器又は増殖性疾患である。
前述の態様のいずれかにおいては、投与が腸内、非経口又は両方であるさらなる実施形態があり、ここで、(a)有効量の化合物は、哺乳動物に全身投与され、及び/又は(b)有効量の化合物は、哺乳動物に経口投与され、及び/又は(c)有効量の化合物は、哺乳動物に静脈内投与される、及び/又は(d)有効量の化合物は、吸入によって投与され、及び/又は(e)有効量の化合物は、経鼻投与によって投与され、及び/又は(f)有効量の化合物は、哺乳動物に注射によって投与され、及び/又は(g)有効量の化合物は、哺乳動物に局所的に(経皮)投与され、及び/又は(h)有効量の化合物は、眼内投与によって投与され、及び/又は(i)有効量の化合物は、哺乳動物に経直腸投与される。
前述の態様のいずれかにおいては、哺乳動物がヒトであるさらなる実施形態があり、これらは、(a)ヒトが、喘息状態、或いはアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、又は季節性喘息、又は慢性閉塞性肺疾患、又は肺高血圧症又は間質性肺線維症からなる群から選択される一つ又は複数の他の状態(複数可)を有する実施形態を含む。前述の態様のいずれかにおいては、哺乳動物が肺炎症の動物モデルであるさらなる実施形態があり、その例が本明細書において提供される。
前述の態様のいずれかにおいては、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、(i)化合物が1回投与される、(ii)化合物が哺乳動物に1日にわたって複数回、(iii)頻繁に、又は(iv)連続的に投与される、さらなる実施形態を含む。
前述の態様のいずれかにおいては、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、(i)化合物が単回量で投与される、(ii)複数回投与間の時間が6時間毎である、(iii)化合物が哺乳動物に8時間毎に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、この方法は休薬期間を含み、その間は、化合物の投与が一時的に停止されるか、又は投与されている化合物の用量が一時的に低減され、休薬期間が終了すると、化合物の投薬が再開される。休薬期間の長さは、2日〜1年で変動し得る。
ロイコトリエン依存性疾患又は状態の治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態があり、各作用物質は、例として、抗炎症剤、式(M)の構造を有する異なる化合物、CysLT1受容体アンタゴニスト又はCysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストを含む、任意の順序で投与され得る。さらなる又は代替的な実施形態において、CysLT1アンタゴニストは、モンテルカスト(Singulair(商標):[1-[[1-[3-[2-[(7-クロロ-2-キノリル)]ビニル]フェニル]-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]酢酸)、ザフィルルカスト(Accolate(商標):3-[[2-メトキシ-4-(o-トリルスルホニルカルバモイル)フェニル]メチル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル]アミノギ酸シクロペンチルエステル)又はプランルカスト(Onon(商標):4-オキソ-8-[p-(4-フェニルブチルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン)から選択される。
さらなる又は代替的な実施形態において、抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX-1及び/又はCOX-2)等の非ステロイド系抗炎症薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、及びプレドニゾン又はデキサメタゾン等のステロイドを含むがこれらに限定されない。さらなる又は代替的な実施形態において、抗炎症剤は、Arthrotec(登録商標)、Asacol、Auralgan(登録商標)、Azulfidine、Daypro、エトドラク、Ponstan、Salofalk、Solu-Medrol、アスピリン、インドメタシン(Indocin(商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(商標))、セレコキシブ(Celebrex(商標))、バルデコキシブ(Bextra(商標))、ジクロフェナク、エトドラク、ケトプロフェン、Lodine、Mobic、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、Celestone、プレドニゾン、Deltasone、又はその任意のジェネリック同等物からなる群から選択される。
癌を含む増殖性障害の治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ又は非ペグ)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、Paclitaxel(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、或いはホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン又はゴナドトロピン放出ホルモン類似体、アルファインターフェロン等のインターフェロン、ブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミン等のナイトロジェンマスタード、トレチノイン等のレチノイド、イリノテカン若しくはトポテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブ(gefinitinib)若しくはイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含むもの等の療法によって誘発される兆候若しくは症状を治療するための作用物質を含む薬物のクラスからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
移植された臓器又は組織又は細胞の療法に関係する前述の態様のいずれかにおいては、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ(dacluzimab)、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス又はサイモグロブリンからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
間質性膀胱炎の療法に関係する前述の態様のいずれかにおいては、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ及びペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
骨の障害の療法に関係する前述の態様のいずれかにおいては、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク同化ステロイド、副甲状腺ホルモン又は類似体、及びカテプシンK阻害剤ドロナビノールからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質を投与するステップを含むさらなる実施形態がある。
炎症の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、(a)哺乳動物における炎症をモニターするステップ、(b)哺乳動物における気管支収縮を計測するステップ、(c)哺乳動物における好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹枝状細胞及び/又は好中球及び/又は単球及び/又はリンパ球の動員を計測するステップ、(d)哺乳動物における粘液分泌をモニターするステップ、(e)哺乳動物における粘膜の浮腫を計測するステップ、(e)哺乳動物のカルシウムイオノフォア負荷血液中におけるLTB4のレベルを計測するステップ、(f)哺乳動物の尿排泄物中におけるLTE4のレベルを計測するステップ、又は(g)LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAMs、Il-4、Il-13等のロイコトリエン駆動性炎症バイオマーカーを計測することにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプについてスクリーニングすることにより患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプはロイコトリエン経路遺伝子であり、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)ハプロタイプである。
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、
i)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカー、又は
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答、又は
iii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカー及びロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答
のいずれかについて患者をモニターすることにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、
i)イントロン又はエキソン位置の少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP及び/又はSNPを含むハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、又は
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、又は
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
のいずれかにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、下記:
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
のうち少なくとも二つによって患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療に関係する前述の態様のいずれかにおいては、
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、及び
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、及び
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
によって患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。
別の態様には、患者に有効量のFLAP調節物質を投与するステップを含むロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防又は治療があり、ここで、患者は
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、及び
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、及び
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
によって得られた情報を使用して識別されている。
さらなる又は代替的な実施形態において、FLAP調節物質は、FLAP阻害剤である。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNP又はハプロタイプである。さらなる又は代替的な実施形態において、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4及びIL-13からなる群から選択され、その上、またさらなる又は代替的な実施形態において、機能的マーカー応答は、有意な肺気量(FEV1)である。さらなる又は代替的な実施形態において、三つの診断法によって得られた情報は、FLAP調節物質による治療を必要としている患者、治療計画及び使用されるFLAP調節物質の種類を識別するために情報を分析するアルゴリズムにおいて使用できる。
前述の態様のいずれかにおいて、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌及び内毒素性ショックを含むがこれらに限定されない。
本明細書に記載されている方法及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、下記の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、詳細な説明及び具体的な実施例は、具体的な実施形態を示しているが、本発明の趣旨及び範囲内である種々の変更及び修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになるため、単なる例示として与えられているものであることを理解すべきである。特許、特許出願及び刊行物を含む本明細書において引用されているすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。 本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。 本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。 本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。 本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。 本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。 本明細書に記載されている化合物の合成のための例示的なスキームを示す図である。 本明細書に記載されている化合物及び方法を使用する患者の治療のための例示的なスキームを示す図である。 本明細書に記載されている化合物及び方法を使用する患者の治療のための例示的なスキームを示す図である。 本明細書に記載されている化合物及び方法を使用する患者の治療のための例示的なスキームを示す図である。 本明細書に記載されている代表的なインドール化合物の例示的な薬物動態学的特性を示す図である。 本明細書に記載されている代表的なインドール化合物の例示的な薬物動態学的特性を示す図である。 本明細書に記載されている代表的なインドール化合物の例示的な薬物動態学的特性を示す図である。
タンパク質のMAPEG(エイコサノイド及びグルタチオン代謝に関係する膜結合タンパク質)ファミリーは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、ロイコトリエンC4シンターゼ(LTC4シンターゼ)、ミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ1(MGST1)、MGST2及びMGST3、並びにミクロソームプロスタグランジン(PG)Eシンターゼ1(mPGES-1)を含む。タンパク質のMAPEGファミリーのメンバーは、リポキシゲナーゼ及びシクロキシゲナーゼ代謝経路に関係する。
エイコサノイドには、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボキサン及びロイコトリエンという四つのファミリーがある。ロイコトリエンは、FLAP及びLTC4シンターゼを含むロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成される生体化合物である。アラキドン酸は、シクロキシゲナーゼ酵素(COX-1及びCOX-2)の作用によって、プロスタグランジンH2(PGH2)に転換することもできる(プロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ系)。プロスタグランジンH2(PGH2)は、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリン及びトロンボキサンA2等、他のエイコサノイドにさらに代謝される。PGE2は、MAPEGファミリーのメンバーであるPGESの作用によって形成される。
ロイコトリエン(LT)は、細胞膜からのアラキドン酸の放出、並びに5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ及びLTC4シンターゼの作用によるロイコトリエンへの変換によって産生される、強力な収縮性及び炎症性メディエータである。ロイコトリエン合成経路又は5-リポキシゲナーゼ経路は、アラキドン酸がロイコトリエンLTB4又はシステイニルロイコトリエン、LTC4、LTD4及びLTE4に変換される一連の酵素反応に関係する。経路は、主に核包膜において発生し、記載されている。例えば、Wood,JWら、J.Exp.Med.、178:1935〜1946、1993;Peters-Golden、Am.J.Respir.Crit.Care Med.157:S227〜S232、1998;Drazenら編、Five-Lipoxygenase Products in Asthma、Lung Biology in Health and Disease Series、120巻、1、2及び7章、Marcel Dekker,Inc.、NY、1998を参照されたい。ロイコトリエン合成経路専用のタンパク質成分は、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ及びLTC4シンターゼを含む。ロイコトリエンの合成は、文献において、例えば、Samuelssonら、Science、220、568〜575、1983;Peters-Golden、「Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway」Am J Respir Crit Care Med 157:S227〜S232(1998)により記載されている。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球及び肥満細胞を含む異なる細胞により、アラキドン酸から直接的に合成される。例えば活性化好中球からの過剰なLTA4は、経細胞経路によって細胞に入ることができる。体内の殆どの細胞は、LTA4ヒドロラーゼを有するため、LTB4を産生することができる。血小板及び内皮細胞は、LTC4シンターゼを有するため、経細胞経路によってLTA4が提示されている場合、LTC4を作製することができる。
アラキドン酸は、多価不飽和脂肪酸であり、主に体細胞の膜に存在する。細胞外からの炎症性刺激の提示時、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼA2(PLA2)及び5-LOと結合する。細胞活性化は、PLA2及び5-LOの、細胞質から小胞体及び/又は核膜への転座をもたらし、ここで、FLAPの存在下、アラキドン酸を提示する18kDa内在性核周辺膜タンパク質がPLA2から5-LOへ放出される。5-LOは、5-HPETE中間体を介しエポキシドLTA4へのアラキドン酸の酸化を触媒する。細胞型に応じて、LTA4は、核結合LTC4シンターゼによってLTC4に、又は細胞質LTA4ヒドロラーゼの作用によってLTB4に、直ちに変換され得る。LTB4は、まだ特徴付けられていない輸送体によって細胞から搬出され、他の細胞、又はそれが中で作製された細胞を、二つのGタンパク質結合受容体(GPCR)、即ちBLT1R又はBLT2Rの一つとの高親和性結合によって活性化することができる。LTC4は、MRP-1アニオンポンプを介して血液中へ搬出され、γ-グルタミルトランスペプチターゼの作用によってLTD4に迅速に変換され、その後、LTD4は、ジペプチダーゼの作用によってLTE4に変換される。LTC4、LTD4及びLTE4は、システイニルロイコトリエン(又は、以前は、アナフィラキシーの遅反応性物質、SRS-A)と総称される。システイニルロイコトリエンは、他の細胞、又はそれらが中で作製された細胞を、二つのGPCR、即ちCysLT1R又はCysLT2Rの一つとの高親和性結合によって活性化する。CysLT1受容体は、ヒト気道好酸球、好中球、マクロファージ、肥満細胞、Bリンパ球及び平滑筋において見られ、気管支収縮を誘発する。Zhuら、Am J Respir Cell Mol Biol Epub、8月25日(2005)。CysLT2受容体は、ヒト気道好酸球、マクロファージ、肥満細胞、ヒト肺血管系に位置する。Figueroaら、Clin Exp Allergy 33:1380〜1388(2003)。このように、LTC4シンターゼは、システイニルロイコトリエンの形成において中心的役割を果たす。
疾患又は状態におけるロイコトリエンの関与
疾患におけるロイコトリエンの関与は、文献において詳細に記載されている。例えば、Busse、Clin.Exp.Allergy 26:868〜79、1996;O'Byrne、Chest 111(付録2):27S〜34S、1977;Sheftell,F.D.ら、Headache、40:158〜163、2000;Klicksteinら、J.Clin.Invest.、66:1166〜1170、1950;Davidsonら、Ann.Rheum.Dis.、42:677〜679、1983を参照されたい。ロイコトリエンは、ヒト皮膚における顕著な炎症性応答を発生させる。ヒト疾患におけるロイコトリエンの関与の証拠は乾癬において見られ、ここで、ロイコトリエンは乾癬病変において検出された(Kragballeら、Arch.Dermatol.、119:548〜552、1983)。
例えば、炎症性応答は、局所的な血管における三種類の変化を反映することが示唆されている。第一の変化は血管径の増大であり、これは、局所的な血流量の増大をもたらし、温度上昇、発赤及び特に小血管の表面に沿った血流速度の低減を招く。第二の変化は、循環白血球の結合を促進する接着分子を発現させるための、血管の内側を覆っている内皮細胞の活性化である。緩徐な血流と誘発された接着分子との組合せは、白血球を内皮に結合させて組織中に移動させる、溢出として知られる過程を可能にする。これらの変化は、活性化マクロファージによって産生されたサイトカイン及びロイコトリエンによって開始される。炎症が始まった時点で、感染部位に結合する最初の細胞は、概して好中球である。それに続くのが単球であり、単球はより多くの組織マクロファージに分化する。炎症の後期段階において、好酸球及びリンパ球等の他の白血球も感染部位に入る。局所的な血管における第三の主な変化は、血管透過性の増大である。血管壁の内側を覆っている内皮細胞は、密接に結合される代わりに分離し、体液及びタンパク質の、組織中の血液及びそれらの局所的蓄積からの退出を招く(Janewayら、Immunobiology:the immune system in health and disease、第5版、Garland Publishing、New York、2001を参照)。
LTB4は摘出気管及び肺実質の比較的弱い収縮を発生させ、これらの収縮は、シクロオキシゲナーゼの阻害剤によって部分的に遮断され、収縮がプロスタグランジンの放出に続発することを示唆している。しかしながら、LTB4は、肥満細胞の好酸球及び前駆細胞の強力な走化性物質であることが示されており、LTB4受容体BLT1-/-ノックアウトマウスは、好酸球性炎症及びT細胞介在性アレルギー性気道過敏性から保護される。Miyaharaら、J Immunol 174:4979〜4784;(Wellerら、J Exp Med 201:1961〜1971(2005)。
ロイコトリエンC4及びD4は、ヒトを含む多様な種における気管支収縮を促進する、強力な平滑筋収縮剤である(Dahlenら、Nature、288:484〜486、1980)。これらの化合物は、冠状動脈血管を収縮し、心臓の出力効率の低減をもたらす重大な血行力学的効果を有する(Maroneら、Biology of Leukotrienes、R.Levi及びR.D.Krell編、Ann.New York Acad.Sci.524:321〜333、1988)。ロイコトリエンは、血管収縮薬としても作用するが、異なる血管床には顕著な差異が存在する。ロイコトリエンが心筋虚血後の心臓再灌流損傷の一因となることを示唆する報告がある(Barst及びMullane、Eur.J.Pharmacol.、114:383〜387、1985;Sasakiら、Cardiovasc.Res.、22:142〜148、1988)。LTC4及びLTD4は、おそらくCysLT2受容体及び他に考えられるまだ定義されていないCysLT受容体の活性化により毛細管内皮細胞の退縮を促進することによって、血管透過性を直接的に増大させる[Lotzerら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:e32〜36(2003)]。LTB4は、二つのアテローム性動脈硬化症マウスモデル、即ち、低密度受容体リポタンパク質受容体欠乏(LDLr-/-)及びアポリポタンパク質E欠乏(ApoE-/-)マウスにおけるアテローム性動脈硬化症進行を増強する(Aielloら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:443〜449(2002);Subbaraoら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 24:369〜375(2004);Hellerら、Circulation 112:578〜586(2005)。LTB4は、アテローム性動脈硬化症進行の既知のエンハンサーであるヒト単球走化性タンパク質(MCP-1)を増加させることも示されている(Huangら、Aterioscler Thromb Vasc Biol 24:1783〜1788(2004)。
FLAPは5-リポキシゲナーゼと協調してロイコトリエンの合成経路における第一のステップを実施するため、ロイコトリエン合成経路におけるFLAPの役割は有意である。したがって、ロイコトリエン合成経路は、例として、血管及び炎症性障害、増殖性疾患並びに非癌性障害を含むロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療において有用な化合物にいくつかの標的を提供する。FLAP等、ロイコトリエン合成に関係するタンパク質の阻害剤である化合物は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療において有用である。
本明細書に記載されている方法、化合物、医薬組成物及び薬剤を使用して治療されるロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態は、骨疾患及び障害、循環器系疾患及び障害、炎症性疾患及び障害、皮膚科疾患及び障害、眼疾患及び障害、癌及び他の増殖性疾患及び障害、呼吸器系疾患及び障害、並びに非癌性障害を含むがこれらに限定されない。
治療選択肢
ロイコトリエンは、喘息患者の気道の炎症の一因となることが知られている。モンテルカスト(Singulair(商標))等のCysLT1受容体(CysLT1)アンタゴニストは、喘息及びアレルギー性鼻炎において有効であることが示されている[Reissら、Arch Intern Med 158:1213〜1220(1998);Phillipら、Clin Exp Allergy 32:1020〜1028(2002)]。CysLT1Rアンタゴニストのプランルカスト(Onon(商標))及びザフィルルカスト(Accolate(商標))も、喘息において有効であることが示されている。
喘息において効能を示した5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートン(Zyflo(商標))を含む複数の薬物が、ロイコトリエン形成を阻害するように設計されている。Israelら、Ann Intern Med 119:1059〜1066(1993)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ZD2138は、アスピリン誘発性喘息によって生じるFEV1の低下を阻害する上で効能を示した。Nasserら、Thorax、49;749〜756(1994)。下記のロイコトリエン合成阻害剤は、喘息において効能を示した:MK-0591、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Brideauら、Ca.J.Physiol.Pharmacol.70:799〜807(1992)、MK-886、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Friedmanら、Am Rev Respir Dis.、147:839〜844(1993)及びBAY X1005、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤、Fructmannら、Agents Actions 38:188〜195(1993)。
FLAP阻害は、単球、好中球及び血管炎症に関係する他の細胞からのLTB4を減少させ、それによってアテローム性動脈硬化症進行を減少させる。FLAP阻害剤MK-886は、ブタ頸動脈損傷モデルにおいて血管形成術後の血管収縮応答を減少させることが示されている。Provostら、Brit J Pharmacol 123:251〜258(1998)。MK-886は、内皮損傷のラット光化学モデルにおいて大腿動脈内膜過形成を抑制することも示されている。Kondoら、Thromb Haemost 79:635〜639(1998)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートンは、マウスモデルにおいて腎虚血を低減させることが示されている。Nimeshら、Mol Pharm 66:220〜227(2004)。
FLAP調節物質は、単なる例として、(i)炎症(例えば、Leff ARら、「Discovery of leukotrienes and the development of antileukotriene agents」、Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86(付録1)4〜8;Riccioni Gら、「Advances in therapy with antileukotriene drugs」、Ann Clin Lab Sci.2004、34(4):379〜870を参照、(ii)喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含む呼吸器系疾患(例えば、Riccioniら、Ann.Clin.Lab.Sci.、34巻、379〜387(2004)を参照)、(iii)慢性気管支炎若しくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症並びに/又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患(例えば、Kostikas Kら、「Leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma」、Chest 2004;127:1553〜9を参照)、(iv)疾患又は状態における粘液分泌の増加及び/又は浮腫(例えば、Shahab Rら、「Prostaglandins,leukotrienes,and perennial rhinitis」、J Laryngol Otol.、2004;118;500〜7を参照)、(v)血管収縮、アテローム性動脈硬化症並びにその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び脳卒中(例えば、Jalaら、Trends in Immunol.、25巻、315〜322(2004)及びMehrabianら、Curr.Opin.Lipidol.、14巻、447〜457(2003)を参照)、(vi)臓器虚血及び/又は内毒素性ショック後の臓器再灌流損傷を低減させること(例えば、Matsui Nら、「Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ardisiaquinone A on hepatic ischemia-reperfusion injury in rats」、Planta Med.2005年8月;71(8):717〜20を参照)、(vii)血管の収縮を低減させること(例えば、Stanke-Labesque Fら、「Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats」、Br J Pharmacol.2003年9月;140(1):186〜94を参照)、(viii)血圧の上昇を低下させ又は予防すること(例えば、Stanke-Labesque Fら、「Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats」、Br J Pharmacol.2003年9月;140(1):186〜94及びWalch Lら、「Pharmacological evidence for a novel cysteinyl-leukotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle」、Br J Pharmacol.2002年12月;137(8):1339〜45参照)、(ix)好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹枝状細胞及び/又は好中球及び/又は単球の動員を予防すること(例えば、Miyahara Nら、「Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen-mediated recruitment of CD8+ T cells and airway hyperresponsiveness」、Immunol.2005年4月15日;174(8):4979〜84を参照)、(x)骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌及び他の疾患を含む、異常な骨の再形成、減少又は増加(例えば、Anderson GIら、「Inhibition of leukotriene function can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiation and activity」、Biomed Mater Res.2001;58(4):406〜140を参照、(xi)眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、並びに乳頭結膜炎(例えば、Lambiaseら、Arch.Opthalmol.、121巻、615〜620(2003)を参照)、(xii)多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛を含むがこれらに限定されないCNS障害(例えば、de Souza Carvalho Dら、「Asthma plus migraine in childhood and adolescence:prophylactic benefits with leukotriene receptor antagonist」、Headache.2002年11月〜12月;42(10):1044〜7;Sheftell Fら、「Montelukast in the prophylaxis of migraine:a potential role for leukotriene modifiers」、Headache.2000年2月;40(2):158〜63を参照)、(xiii)末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷(例えば、Akpek EAら、「A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury.Effect on arachidonic acid metabolites」、Spine.1999年1月15日;24(2):128〜32を参照)、脳浮腫及び頭部損傷、(xiv)膵癌及び他の固形又は血液系腫瘍を含むがこれらに限定されない癌(例えば、Poff及びBalazy、Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy、3巻、19〜33(2004)並びにSteeleら、Cancer Epidemiology & Prevention、8巻、467〜483(1999)を参照、(xv)内毒素性ショック及び敗血性ショック(例えば、Leite MSら、「Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet」、Shock.2005年2月;23(2):173〜8を参照)、(xvi)関節リウマチ及び変形性関節炎(例えば、Alten Rら、「Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18(Mac-1)expression by BIIL 284,a new long acting LTB4 receptor antagonist,in patients with rheumatoid arthritis」、Ann Rheum Dis.2004年2月;63(2):170〜6を参照)、(xvii)単なる例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎及び胃の運動機能障害を含むGI上昇疾患を予防すること(例えば、Gyomberら、J Gastroenterol Hepatol、11巻、922〜927(1996);Quack Iら、BMC Gastroenterol 18巻、24(2005);Cuzzocrea Sら、「5-Lipoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration」、Lab Invest.2005年6月;85(6):808〜22を参照)、(xviii)単なる例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性腎虚血再灌流を含む腎疾患(例えば、Guaschら、Kidney Int.、56巻、261〜267;Butterlyら、57巻、2586〜2593(2000);Guasch Aら、「MK-591 acutely restores glomerular size selectivity an
d reduces proteinuria in human glomerulonephritis」、Kidney Int.1999;56:261〜7;Butterly DWら、「A role for leukotrienes in cyclosporine nephrotoxicity」、Kidney Int.2000;57:2586〜93を参照)、(xix)急性又は慢性腎不全を予防又は治療すること(例えば、Maccarrone Mら、「Activation of 5-lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients」、J Am Soc Nephrol.1999;10:1991〜6を参照)、(xx)2型糖尿病(例えば、Valdivielsoら、16巻、85〜94(2003)を参照、(xxi)急性腎盂腎炎を伴う腎臓等、一つ又は複数の固形臓器又は組織内における急性感染症の炎症状況を漸減する(例えば、Tardif Mら、L-651,392、「A potent leukotriene inhibitor,controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis」、Antimicrob Agents Chemother.1994年7月;38(7):1555〜60を参照)、(xxii)好酸球の動員又は活性化を伴う急性又は慢性障害を予防又は治療すること(例えば、Quack Iら、「Eosinophilic gastroenteritis in a young girl-long term remission under montelukast」、BMC Gastroenterol.、2005;5:24を参照、(xxiii)非ステロイド系抗炎症薬(選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ-1又は-2阻害剤を含む)によって引き起こされる胃腸管の急性若しくは慢性びらん性疾患又は運動機能障害を予防又は治療すること(例えば、Marusova IBら、「Potential gastroprotective effect of a CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa」、Eksp Klin Farmakol、2002;65:16〜8及びGyomber Eら、「Effect of lipoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat」、J.Gastroenterol.Hepatol.、1996、11、922〜7を参照)及びMartin Stら、「Gastric motor dysfunction:is eosinophilic mural gastritis a causative factor?」、Eur J Gastroenterol.Hepatol.、2005、17:983〜6、(xxiv)2型糖尿病を治療すること(例えば、Valdivielso JMら、「Inhibition of 5-lipoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats」、J Nephrol.2003年1〜2月;16(1):85〜94;Parlapiano Cら、「The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus」、Diabetes Res Clin Pract.1999年10月;46(1):43〜5を参照、(xxv)単なる例として、家族性地中海熱を含む代謝症候群の治療(例えば、Bentancur AGら、「Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever」、Clin Exp Rheumatol.2004年7〜8月;22(4付録34):S56〜8を参照、並びに(xxvi)肝腎症候群を治療する(例えば、Capella GL.、「Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome」、Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2003年4月;68(4):263〜5を参照]を含む多様な疾患又は状態の治療に使用されている。
FLAPのいくつかの阻害剤が記載されている(Gillardら、Can.J.Physiol.Pharmacol.、67、456〜464、1989;Evansら、Molecular Pharmacol.、40、22〜27、1991;Brideauら、Can.J.Physiol.Pharmacol.、Musserら、J.Med.Chem.、35、2501〜2524、1992;Steinhilber、Curr.Med.Chem.6(1):71〜85、1999;Riendeau、Bioorg Med Chem Lett.、15(14):3352〜5、2005;Flamandら、Mol.Pharmacol.62(2):250〜6、2002;Folcoら、Am.J.Respir.Crit.Care Med.161(2 Pt 2):S112〜6、2000;Hakonarson、JAMA、293(18):2245〜56、2005)。
ロイコトリエン合成経路阻害剤の同定
単独で又は他の薬物と組み合わせて有効であり、もたらす副作用が最小限である新規FLAP阻害剤の開発及び試験は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態を治療するために有益であろう。本明細書に記載されているロイコトリエン合成経路の阻害剤は、ロイコトリエンの形成を予防し又は低減させるために、経路の任意のステップを標的とし得る。そのようなロイコトリエン合成阻害剤は、例として、FLAPのレベルを阻害することができ、故にロイコトリエン経路における種々の産物の形成を最少化し、それによって細胞中で利用可能なそのような化合物の量を減少させる。ロイコトリエン合成阻害剤は、ロイコトリエン合成経路中のタンパク質と結合するそれらの能力に基づいて同定できる。例えば、FLAP阻害剤は、FLAPとのそれらの結合に基づいて同定できる。
FLAP及びLTC4シンターゼは、ロイコトリエン生合成に関係するMAPEGファミリーの二つのタンパク質である。
アラキドン酸は、シクロキシゲナーゼ酵素(例えば、COX-1、COX-2)によって複数の異なるエイコサノイドにも代謝される。アラキドン酸は、COX酵素の作用によってプロスタグランジンH2(PGH2)に代謝される。PGH2は、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリン及びトロンボキサンA2を含む脂質メディエータのスペクトルを発生させる複数の異なるシンターゼの基質である。
PGH2は、プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)によってPGE2に代謝される。PGESアイソザイム:細胞質PGES(cPGES)、ミクロソームPGES-1(mPGES-1)及びミクロソームPGES-2(mPGES-2)が同定されている。cPGESは、構造的且つ遍在的に発現し、COX-1とともに選択的に発現する。
mPGES-1は、PGH2からのPGE2の形成を触媒する。mPGES-1は、炎症誘発性刺激によって誘発され、抗炎症グルココルチコイドによって下方制御され、COX-1よりもCOX-2と機能的に結合する。mPGES-1は、疼痛及び炎症の種々のモデルにおいて誘発性であることが示されており、この場合、これは、炎症部位周辺及びCNSの両方において、COX-2介在性PGE2産生に関係する主なシンターゼであると考えられる。mPGES-1欠乏マウスは、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおいていずれも炎症性応答の発生の低減を示す(Trebinoら、P.N.A.S.USA.2003、100、9044)。
別の態様において、タンパク質のMAPEGファミリー中の一つのタンパク質の活性を阻害する化合物は、タンパク質のMAPEGファミリー中の他のタンパク質の活性も阻害する。概して、本明細書に記載されているFLAP阻害化合物の構造活性相関は、タンパク質のMAPEGファミリー中の他のタンパク質のための阻害化合物と比較して異なっている。
本明細書に記載されている化合物は、タンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのメンバーの活性を阻害する。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ、MGST1、MGST2、MGST3、mPGES-1及びこれらの組合せの中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのメンバーの活性を阻害する。一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ、mPGES-1及びこれらの組合せの中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリーの少なくとも一つのメンバーの活性を阻害する。
一態様において、本明細書に記載されている化合物は、FLAP阻害化合物である。
本明細書に記載されている化合物は、ロイコトリエン及びプロスタグランジン等のアラキドン酸の代謝産物の形成を阻害し又は低減させ、故に、炎症性疾患又は状態の治療における使用を見出している。
化合物
本明細書に記載されているのは、式(M)の化合物である。タンパク質のMAPEGファミリーから少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する、式(M)の化合物である。式(M)の化合物は、FLAP等、タンパク質のMAPEGファミリー中のタンパク質の活性を阻害する。別の態様において、式(M)の化合物は、FLAPの活性を阻害し、LTC4シンターゼ及びmPGES-1の中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリー中の他のタンパク質の活性も阻害する。
一実施形態において、本明細書で提供されるのは、式(M)の化合物である。式(M)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物は、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、心筋梗塞、癌及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる。
一実施形態において、式(M)は、下記の通り:
Figure 2010526817
[式中、
Zは、[C(R1)2]m、[C(R1)2]mO、[C(R1)2]mSから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、OH、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、
Yは、H、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-C(O)-、-S(=O)2、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
各G6は、独立に、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、OH、O-C1〜C6アルキル、OCF3、S(O)n-C1〜C6アルキルであり、n=0、1又は2であり、
pは、0、1、2又は3であり、
A1は、H、アルキル又はフルオロアルキルであり、A2はアルキル又はフルオロアルキルであるか、或いは、A1及びA2は、一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、アルキルで場合によって置換されており、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルである]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
式(M)の任意及びすべての実施形態について、置換基は、列挙された代替物のサブセットの中から選択できる。
いくつかの実施形態において、Yはキノリニルではなく、G6はクロロではない。いくつかの実施形態において、L2はC(O)ではなく、G6はクロロではない。いくつかの実施形態において、L2はC(O)ではなく、A1及びA2はいずれもメチルではない。いくつかの実施形態において、Yはキノリニルではなく、L2はC(O)ではなく、G6はクロロではない。いくつかの実施形態において、Yはキノリニルではなく、L2はC(O)ではなく、A1及びA2はいずれもメチルではなく、G6はクロロではない。いくつかの実施形態において、Yはキノリニルではなく、L2はC(O)ではなく、A1及びA2はいずれもメチルではなく、ZはCH2Oではなく、G6はクロロではない。
例えば、いくつかの実施形態において、Zは、-CH2-O-、-CH2CH2-及び-C(CH3)H-O-の中から選択される。いくつかの実施形態において、Zは-CH2CH2-である。他の実施形態において、Zは-CH2-O-及び-C(CH3)H-O-の中から選択される。いくつかの実施形態において、ZはC(R1)2Oである。
いくつかの実施形態において、R6は、H又はL2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
さらなる又は代替的な実施形態において、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)又は置換若しくは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、S、-S(O)2、-S(O)-又は-C(O)である。
いくつかの実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R6は、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)2、-S(O)-、-C(O)又は置換若しくは非置換アルキルである。
いくつかの実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R6は、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はベンジルである。
いくつかの実施形態において、R6は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はフェノキシである。
いくつかの実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R6は、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルである。
いくつかの実施形態において、R6は、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R6は、H、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R6は、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、tert-ブチル、3,3-ジメチルブト-1-イル、シクロブチルメチル、ベンジル、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチル-プロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチルスルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、Yは-(置換又は非置換ヘテロアリール)である。
いくつかの実施形態において、Yは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である。
いくつかの実施形態において、Yは、ピリジニル及びキノリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
いくつかの実施形態において、Yは、置換又は非置換アリールである。
いくつかの実施形態において、Yは、0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及び0〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
さらなる又は代替的な実施形態において、Yは、1〜3個の窒素原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Yは、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルの中から選択される置換又は非置換の基である。
いくつかの実施形態において、Yは、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-S(=O)2NH2、-OH、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、C1〜C6アルキル、-O-C1〜C6アルキル、CF3、OCF3、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキルの中から選択される置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Yは、ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;4-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;6-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;6-メチル-ピリジン-2-イル;3,5-ジメチルピリジン-2-イル;5,6-ジメチル-ピリジン-2-イル;5-エチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-クロロ-ピリジン-2-イル;5-ブロモ-ピリジン-2-イル;6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル;5-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル;N-オキシド-ピリジン-2-イル;ベンゾチアゾール-2-イル;2-メチルチアゾール-4-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル;キノリン-2-イル;6-フルオロキノリン-2-イル;7-フルオロキノリン-2-イル;6-メチルキノリン-2-イル;6-ブロモ-キノリン-2-イル;1-オキシ-キノリン-2-イル;5-メチルイソオキサゾール-3-イル;1,3-ジメチルピラゾール-5-イル;1,5-ジメチルピラゾール-3-イル;1H-インドール-2-イル;5-メチル-ピラジン-2-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;キノキサリン-2-イル,キナゾリン-2-イル;ピリミジン-2-イル;及び5-メチルピリミジン-2-イルの中から選択される。
いくつかの実施形態において、A1はアルキルである。いくつかの実施形態において、A1及びA2は、一緒になってC3〜C6シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、A1及びA2は、一緒になってN-ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、A1及びA2は、一緒になってO-ヘテロシクロアルキルを形成する。
種々の変数について上述の基の任意の組合せが本明細書において企図されている。本明細書で提供される化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定な、当該技術分野において既知の技術によって合成できる化合物及び本明細書において説明されている化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
化合物の合成
本明細書に記載されている化合物(例えば、式(M)の化合物)は、当業者に既知の標準的合成技術を使用して、又は当該技術分野において既知の方法を本明細書に記載されている方法と組み合わせて使用して合成できる。加えて、本明細書において提示される溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者によって変動できる。
本明細書に記載されている化合物の合成に使用される出発材料は、合成できるか又はAldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wis.)若しくはSigma Chemical Co.(St.Louis、Mo.)等であるがこれらに限定されない商業的供給源から入手することができる。本明細書に記載されている化合物及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、March、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY、第4版、(Wiley 1992);Carey及びSundberg、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY、第4版、A及びB巻(Plenum 2000、2001)、並びにGreen及びWuts、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS、第3版、(Wiley 1999)(これらのすべては、参照によりその全体が組み込まれる)に記載されているもの等、当業者に既知の技術及び材料を使用して合成できる。本明細書で開示されている通りの化合物の調製のための一般的方法は、当該分野において既知の反応に由来していてよく、反応は、当業者には認識されるように、本明細書で提供される通りの式中に見られる種々の部分の導入のための適切な試薬及び条件の使用によって修正され得る。手引として、下記の合成方法を利用することができる。
求電子試薬の求核試薬との反応による共有結合の形成
種々の求電子試薬又は求核試薬を使用して、本明細書に記載されている化合物を修飾し、新たな官能基又は置換基を形成することができる。「共有結合及びその前駆体の例」と題された表Iは、生じる共有結合及び前駆体官能基の選択された例を列挙しており、多様な求電子試薬及び求核試薬の利用可能な組合せのためのガイダンスとして使用することができる。前駆体官能基は、求電子基及び求核基として示されている。
Figure 2010526817
Figure 2010526817
保護基の使用
記載されている反応では、最終生成物において望ましい場合、反応中のそれらの望ましくない関与を回避するために、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護することが必要となり得る。保護基は、一部又はすべての反応性部分を遮断し、保護基が除去されるまで、そのような基が化学反応に関与することを防止するために使用される。各保護基は、異なる手段によって除去可能であることが好ましい。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、差分除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基及び水素化分解によって除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びt-ブチルジメチルシリル等の基は、酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能なCbz基及び塩基に不安定なFmoc基で保護されたアミノ基の存在下、カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するために使用できる。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、t-カルバミン酸ブチル等の酸に不安定な基又は酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解で除去可能であるカルバメートによって遮断されたアミンの存在下、メチル、エチル及びアセチル等であるがこれらに限定されない塩基に不安定な基によって遮断することができる。
カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基等の加水分解で除去可能な保護基によって遮断することもでき、一方、酸との水素結合が可能なアミン基は、Fmoc等の塩基に不安定な基によって遮断することができる。カルボン酸反応性部分は、本明細書に例示されている通りの単純なエステル化合物への変換によって保護することができ、又は2,4-ジメトキシベンジル等の酸化的に除去可能な保護基によって遮断することができ、一方、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なカルバミン酸シリルによって遮断することができる。
アリル遮断基は、酸及び塩基保護基の存在下において有用となり、これは、前者が安定であり、金属又はpi-酸触媒によって後に除去できるためである。例えば、アリル遮断されたカルボン酸は、酸に不安定なt-カルバミン酸ブチル又は塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下、Pd0触媒反応によって脱保護することができる。さらに別の形態の保護基は、化合物又は中間体が結合し得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基は遮断され、反応することができない。樹脂から放出されると、官能基は反応に利用できる。
典型的には、遮断/保護基は、
Figure 2010526817
から選択できる。
他の保護基、並びに保護基の作成及びその除去に適用できる技術の詳細な説明は、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、New York、NY、1999、並びにKocienski、Protective Groups、Thieme Verlag、New York、NY、1994に記載されており、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
インドール含有化合物は、Katritzky、「Handbook of Heterocyclic Chemistry」、Pergamon Press、Oxford、1986;Pindurら、J.Heterocyclic Chem.、25巻、1、1987、及びRobinson、「The Fisher Indole Synthesis」John Wiley & Sons、Chichester、New York、1982において見られるもの等の標準的な文献手順を使用して調製することができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されているインドール化合物(例えば、式(M)の化合物)への合成アプローチの非限定的な例は、図1のスキームIに示されており、ここで、4-置換アニリン(I-1)は、標準的な方法論を使用して、対応するヒドラジン(I-2)に変換できる。標準的なFisherインドール化条件下、ヒドラジン(I-2)の適切に置換されたケトン(I-3)との反応により、インドール(I-4)が生じる。インドール(I-6)は、NaH等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン(THF)又はジメチルホルムアミド(DMF)等の溶媒中のハロゲン化ベンジル(I-5)(又はトシレート(OTs)又はメシレート(OMs))による(I-4)のN-アルキル化によって生じる。インドール環上の5-置換基がメトキシである(即ち、ZがMeOである)場合、メチル基は、標準的な条件下、例えば、CH2Cl2等の溶媒中、BBr3を使用して除去することができ、フェノール(I-7)が得られる。求電子試薬(YX)を使用して、このフェノールをアルキル化し、アルキル化生成物(I-8)を得ることができる。代替として、インドール環上の5-置換基が、例えば、ハロゲン化物又はトリフレート(OTf;I-7)である場合、有機合成の分野の当業者に既知である標準的な金属媒介カップリング反応を使用してこれを多種多様な試薬とカップリングし、構造(I-6)の代替化合物を得ることができる。そのような化学は、Comprehensive Organometallic Chemistry II、12巻、Pergamon、Abel、Stone及びWilkinson編に記載されている。インドール(I-6)のZ置換基は、標準的な化学的手順を使用してさらに修飾することができる。加えて、R7又はR6がブロモ又はヨウ素である場合、標準的なクロスカップリング反応により、有機合成分野の当業者に既知の手順を使用する多様な官能基の導入が可能になる。さらに、R7がHである場合、一定条件下、nBuLi等の強塩基を使用して位置選択的にリチオ化し、その後、求電子試薬によってアニオンを縮合してC-2に置換基を導入することが可能である(Hasanら、J.Org.Chem.、46、157〜164、1981を参照)。
本明細書に記載されているインドール化合物への合成アプローチの別の非限定的な例は、図2のスキームIIに示されている。ヒドラジンI-2から開始し、上述の条件を使用するハロゲン化ベンジル(又はトシレート又はメシレート、I-5)によるN-アルキル化によって、ヒドラジン誘導体(II-1)が得られる。標準的なFisherインドール化条件を使用する適切に置換されたケトン(I-3)との反応により、インドール(I-6)が得られる。
本明細書に記載されているインドール化合物への合成アプローチの別の非限定的な例は、図2の反応スキームIIIに示されており、ここで、3-H-インドール(III-1)は、上述の手順を使用して直接的に調製できるか、又はCH2Cl2等の溶媒中、湿性AlCl3による処理によって3-チオインドールから調製できる。3位における官能基化は、広範な置換基の導入を可能にするための多様な反応及び手順を使用して実現できる。単なる例として、AlCl3等のルイス酸の存在下、酸塩化物(又は無水物)を使用するアシル化は、アシル基の導入(I-6;R6=C(O)R')を可能にする。Murakamiら、Heterocycles、14巻、1939〜1941、1980及びその中で引用されている参考文献を参照されたい。(III-1)から開始し、単なる例として、適切な溶媒中のスルフェン塩化物(sulfenic chlorides)を使用して、一般的構造(III-2)の化合物[式中、R6はSR"である]を調製することができる(Raban、J.Org.Chem.、45巻、1688、1980)。インドール(III-3)を使用する同様の化学を実施してもよく、又はDMF中のNaH等の塩基の存在下、ジアリールジスルフィドを使用して(III-4)を生成してもよい(Atkinsonら、Synthesis、480〜481、1988)。ルイス酸(Yb(OTf)3.3H2O等)の存在下、3-Hインドール(III-1)又は(III-3)の電子不足オレフィンとの反応は、一般的構造(III-2)又は(III-4)の3-アルキル置換基の導入を可能にする(式中、R6は置換アルキル基である。Harrington及びKerr、Synlett、1047〜1048、1996を参照)。代替として、インドール(III-3)を温DMF中のベンジル誘導体(I-5)と反応させ、(III-4)[式中、R6は置換ベンジル基である]を得ることができる(Jacobsら、J.Med.Chem.、36巻、394〜409、1993)。
インドール及びインドール型化合物のさらなる合成
式(M)の化合物のためのインドール又はインドール様骨格への合成戦略の追加の非限定的な例は、Batcho-Leimgruberインドール合成、Reissertインドール合成、Hegedusインドール合成、福山インドール合成、菅澤インドール合成、Bischlerインドール合成、Gassmanインドール合成、Fischerインドール合成、Japp-Klingemannインドール合成、Buchwaldインドール合成、Larockインドール合成、Bartoliインドール合成、Castroインドール合成、Hemetsbergerインドール合成、Mori-Banインドール合成、Madelungインドール合成、Nenitzescuインドール合成及び他の無名の反応を含むがこれらに限定されない種々のインドールの合成への修飾を含む。そのような合成方法の非限定的な例は、図3〜7に示されている。
化合物のさらなる形態
式(M)の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸、並びに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸等の有機酸を含むがこれらに限定されない薬学的に許容される無機又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩(これは、薬学的に許容される塩の一種である)として調製できる。
代替として、式(M)の化合物は、化合物の遊離酸形態を、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン等の有機塩基、及び水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を含むがこれらに限定されない薬学的に許容される無機又は有機塩基と反応させることにより、薬学的に許容される塩基付加塩(これは、薬学的に許容される塩の一種である)として調製できる。
式(M)の化合物は、親化合物に存在する酸性プロトンのいずれかが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられている場合、又は有機塩基と協調している場合に形成される、薬学的に許容される塩として調製できる。加えて、開示されている化合物の塩形態は、出発材料又は中間体の塩を使用して調製できる。
薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論又は非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒による結晶化過程中に形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合にはアルコレートが形成される。式(M)の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されている過程中に好都合に調製又は形成できる。単なる例として、式(M)の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を使用して、水性/有機溶媒混合物からの再結晶によって好都合に調製できる。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法を目的として、非溶媒和形態と同等であるとみなされている。
式(M)の化合物は、非晶形態、微粉形態及びナノ粒子形態を含むがこれらに限定されない種々の形態であってよい。加えて、式(M)の化合物は、多形体としても知られている結晶形態を含む。多形体は、異なる結晶充填配列の同じ元素組成の化合物を含む。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性並びに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度及び保存温度等の種々の要因により、単一の結晶形態が優位を占め得る。
酸化されていない形態の式(M)の化合物は、0℃〜80℃において、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液等であるがこれらに限定されない適切な不活性有機溶媒中の、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等であるがこれらに限定されない還元剤で処理することにより、式(M)の化合物の対応するN-オキシドから調製できる。
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される作用物質を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも容易に投与できるため、多くの場合に有用である。例えば、プロドラッグは経口投与によって生物学的に利用可能であり得る一方で、親はそうではない。プロドラッグは、親薬物よりも改善された医薬組成物中での溶解度を有する場合もある。
式(M)の化合物は、プロドラッグとして調製できる。プロドラッグは、概して、対象への投与及びその後の吸収に続いて、代謝経路による変換等の何らかの過程を介して、活性な又はより活性な種に変換される薬物前駆体である。いくつかのプロドラッグは、その活性を低くし、及び/又は薬物に溶解度若しくは何らかの他の特性を付与するプロドラッグ上に存在する化学基を有する。化学基がプロドラッグから切断及び/又は修飾されると、活性な薬物が生成される。
プロドラッグの限定されない例は、水溶性が移動性にとって有害となる細胞膜全体にわたる伝送を容易にするためにエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後、一旦水溶性が有益である細胞内へ入ると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、式(M)の化合物であろう。プロドラッグのさらなる例は、酸基と結合した短ペプチド(ポリアミノ酸)であってよく、ここで、ペプチドが代謝されて活性部分を示す。
プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を増強するための修飾因子として使用するために、可逆的薬物誘導体として設計され得る。プロドラッグの設計は、水が主要な溶媒である領域を標的とするための、治療化合物の有効水溶性を増大させることができる。例えば、いずれもその全体が本明細書に組み込まれる、Fedorakら、Am.J.Physiol、269:G210〜218(1995);McLoedら、Gastroenterol、106:405〜413(1994);Hochhausら、Biomed.Chrom.、6:283〜286(1992);J.Larsen及びH.Bundgaard、Int.J.Pharmaceutics、37、87(1987);J.Larsenら、Int.J.Pharmaceutics、47、103(1988);Sinkulaら、J.Pharm.Sci.、64:181〜210(1975);T.Higuchi及びV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、A.C.S.Symposium Seriesの14巻;並びにEdward B.Roche、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987を参照されたい。
加えて、式(M)の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって調製できる(例えば、さらなる詳細については、Saulnierら(1994)、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、4巻、1985頁を参照されたい)。単なる例として、適切なプロドラッグは、式(M)の誘導体化されていない化合物を、1,1-アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ-ニトロフェニルカーボネート等であるがこれらに限定されない適切なカルバミル化剤と反応させることによって調製できる。プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書で説明されている通りの誘導体を生成する場合、本明細書に記載されている化合物のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。実際に、本明細書に記載されている化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグであってよい。
式(M)の化合物の芳香環部上の部位は、種々の代謝反応の影響を受けやすい場合があり、したがって、単なる例として、ハロゲン等、芳香環構造上における適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低減し、最少化し又は排出し得る。
本明細書に記載されている化合物は、同位体的に(例えば、放射性同位体で)、或いは発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識又は化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されないもう一つ他の手段によって標識されていてよい。
本明細書に記載されている化合物は、一つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては、本明細書において提示されている種々の式及び構造中に挙げられているものと同一である、同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl等、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体を含む。本明細書に記載されているいくつかの同位体標識された化合物、例えば、3H及び14C等の放射性同位体が中に組み込まれているものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素、即ち2H等の同位体による置換は、より優れた代謝的安定性によって生じるいくつかの治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は必要用量の減少をもたらし得る。
追加の又はさらなる実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、必要としている生物への投与時に代謝されて代謝産物を生成し、その後、所望の治療効果を含む所望の効果を発生させるためにこれを使用する。
式(M)の化合物は、一つ又は複数の立体中心を有する場合があり、各中心はR又はS配置で存在し得る。本明細書において提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性及びエピ異性形態並びにそれらの適切な混合物を含む。式(M)の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製できる。鏡像異性体の分割は、本明細書に記載されている化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して行うことができるが、解離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、異なる物理学的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等)を有し、これらの相違点を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の差異に基づく分離/分割技術によって分離できる。その後、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって、光学的に純粋な鏡像異性体が分割剤とともに回収される。化合物の立体異性体の、そのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のより詳細な説明は、Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H.Wilen、「Enantiomers,Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons,Inc.、1981において見ることができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
加えて、本明細書で提供される化合物及び方法は、幾何異性体として存在し得る。本明細書で提供される化合物及び方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、entgegen(反対側)(E)及びzusammen(同じ側)(Z)異性体並びにそれらの適切な混合物を含む。いくつかの場合において、化合物は互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体は、本明細書の化合物及び方法によって提供される、本明細書に記載されている式に含まれる。本明細書で提供される化合物及び方法の追加の実施形態において、単一の調製ステップ、組合せ又は相互変換によって生じる鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載されている用途に有用となる場合もある。
薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論又は非化学量論量いずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒による結晶化過程中に形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合にはアルコレートが形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されている過程中に好都合に調製又は形成できる。加えて、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法を目的として、非溶媒和形態と同等であるとみなされている。
薬学的に許容される塩、多形体及び/又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、熱分析、X線回折、分光法、蒸気収着及び顕微鏡法を含むがこれらに限定されない多様な技術を使用して遂行できる。熱分析方法は、多形転移を含むがこれに限定されない熱化学分解又は熱物理過程に対処するものであり、そのような方法は、多形形態間の関係を分析し、重量損失を測定し、ガラス転移温度を見出すために、又は賦形剤適合性研究に使用される。そのような方法は、示差走査熱量測定(DSC)、変調示差走査熱量測定(MDCS)、熱重量分析(TGA)並びに熱重量分析及び赤外分析(TG/IR)を含むがこれらに限定されない。X線回折方法は、単結晶及び粉末回折計並びにシンクロトロン源を含むがこれらに限定されない。使用される種々の分光技術は、ラマン、FTIR、UV-VIS及びNMR(液体及び固体状態)を含むがこれらに限定されない。種々の顕微鏡検査技術は、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型X線分析(EDX)による走査電子顕微鏡法(SEM)、EDX(ガス又は水蒸気雰囲気中)による環境制御型走査電子顕微鏡法、IR顕微鏡法及びラマン顕微鏡法を含むがこれらに限定されない。
本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために、当業者によって選定され得る。
いくつかの化学専門用語
特に明記しない限り、明細書及び請求項を含む本出願において使用される下記の用語は、以下の通りの定義を有する。明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなくてはならない。標準的な科学用語の定義は、Carey及びSundberg、「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版」、A巻(2000)及びB巻(2001)、Plenum Press、New Yorkを含む参考著作物において見ることができる。特に明記しない限り、当該技術分野の技量の範囲内にある、質量分光法、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、用語「含む(including)」、並びに「含む(include)」、「含む(includes)」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定的なものではない。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってよく、これは、該基がいかなる不飽和単位(例えば、炭素-炭素二重結合(複数可)又は炭素-炭素三重結合(複数可))も含有しないことを意味する。アルキル部分は、「不飽和アルキル」部分であってもよく、これは、該部分が少なくとも一つの不飽和単位(例えば、炭素-炭素二重結合(複数可)又は炭素-炭素三重結合(複数可))を含有することを意味する。アルキル部分は、飽和であるか不飽和であるかにかかわらず、分岐鎖、直鎖又は環式であってよい。
「アルキル」部分は、1〜10個の炭素原子を有し得る(本明細書において出現する場合にはいつでも、「1〜10」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、10を含む数までの炭素原子からなってよいことを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も網羅する)。アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する「低級アルキル」であってもよい。本明細書に記載されている化合物のアルキル基は、「C1〜C4アルキル」と指定されているか又は同様の指定であってよい。単なる例として、「C1〜C4アルキル」は、アルキル鎖中に1〜4個の炭素原子があること、即ち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルからなる群から選択されることを示す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、三級ブチル、2-メチル-ブチル、2-エチル-ブチル、3-プロピル-ブチル、ペンチル、ネオ-ペンチル、2-プロピル-ペンチル、ヘキシル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を含むがこれらに限定されない。アルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。構造に応じて、アルキル基はモノラジカル又はジラジカル(即ち、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、イソブタン-1,2-ジイル、2-メチル-ブタン-1,2-イル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、3-プロピル-ブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイル等であるがこれらに限定されないアルキレン基)であってよい。
本明細書において使用される場合、C1〜Cxは、C1〜C2、C1〜C3...C1〜Cxを含む。C1〜Cxは、それが指定する部分(任意選択の置換基を除く)を構成する炭素原子の数を指す。
「アルコキシ」基は、(アルキル)O-基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義されている通りである。
用語「アルキルアミン」は、-N(アルキル)xHy基を指し、ここで、x及びyは、基x=1、y=1及びx=2、y=0から選択される。x=2である場合、アルキル基は、一緒になって、環式環系を場合によって形成し得る。
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の二つの原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成するアルキル基の一種を指す。即ち、アルケニル基は、原子-C(R)=C(R)2から始まり、ここで、Rは、同じであっても異なっていてもよいアルケニル基の残部を指す。アルケニル基の非限定的な例は、-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3、-CH=C(CH3)2及び-C(CH3)=CHCH3を含む。アルケニル部分は、分岐鎖、直鎖又は環式であってよい(この場合、該部分は「シクロアルケニル」基としても知られ得る)。アルケニル部分の「R」部は、分岐鎖、直鎖又は環式であってよい。アルケニル部分の隣接する炭素原子上の二つの「R」基は、一緒になって環を形成し得る(この場合、該基は「シクロアルケニル」基としても知られ得る)。「低級アルケニル」は、2〜6個の炭素を有するアルケニルを指す。アルケニル基は、置換されているか又は非置換であってよい。構造に応じて、アルケニル基はモノラジカル又はジラジカル(即ち、アルケニレン基)であってよい。
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の二つの原子が三重結合を形成するアルキル基の一種を指す。即ち、アルキニル基は、原子-C≡C-Rから始まり、ここで、Rは、同じであっても異なっていてもよいアルキニル基の残部を指す。アルキニル基の非限定的な例は、-C≡CH、-C≡CCH3及び-C≡CCH2CH3を含む。アルキニル部分の「R」部は、分岐鎖、直鎖又は環式であってよい。アルキニル基は、置換されているか又は非置換であってよい。構造に応じて、アルキニル基はモノラジカル又はジラジカル(即ち、アルキニレン基)であってよい。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」は、一つ又は複数のハロ基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ部分を指す。
用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、一つ又は複数のフルオロ基で置換されているアルキル及びアルコキシ基をそれぞれ指す。
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン又はそれらの組合せから選択される一つ又は複数の骨格鎖原子を有するアルキル、アルケニル及びアルキニル基を指す。ヘテロ原子(複数可)は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれてよい。例は、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3を含むがこれらに限定されない。加えて、例として、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3等、最大二つのヘテロ原子が連続的であってよい。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアルキル」は1〜6個の炭素原子を有し得、「ヘテロアルケニル」は2〜6個の炭素原子を有し得、「ヘテロアルキニル」は2〜6個の炭素原子を有し得る。
「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である環を指す。炭素環は、アリール及びシクロアルキルを含む。故に、該用語は、環主鎖が炭素とは異なる少なくとも一つの原子(即ち、ヘテロ原子)を含有するヘテロ環(「複素環」)から炭素環を区別する。ヘテロ環は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルを含む。炭素環及びヘテロ環は、場合によって置換されていてよい。
用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子(即ち、骨格原子)のそれぞれが炭素原子である、単環式又は多環式の脂肪族非芳香族基を指す。シクロアルキルは、飽和又は部分飽和であってよい。シクロアルキルは、芳香環と縮合していてよく、結合点は、芳香環の炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、3〜10個の環原子を有する基を含む。「低級シクロアルキル」は、3〜8個の環原子を有する。シクロアルキル基の例示的な例は、下記の部分:
Figure 2010526817
等を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。構造に応じて、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロプロパン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,3-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、シクロヘプタン-1,1-ジイル等であるがこれらに限定されないシクロアルキレン基)であってよい。
用語「シクロアルケニル」は、環中に少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含有するシクロアルキル基の一種を指し、ここで、シクロアルケニルは、炭素-炭素二重結合の炭素原子の一つで結合している。シクロアルケニルアルケニル基の非限定的な例は、シクロペンテン-1-イル、シクロヘキセン-1-イル、シクロヘプテン-1-イル等を含む。シクロアルケニル基は、置換されているか又は非置換であってよい。
用語「芳香族」は、4n+2π電子[式中、nは整数である]を含有する非局在化したπ電子系を有する平面環を指す。芳香環は、5、6、7、8、9、10個又は10個を超える原子から形成され得る。芳香族は、場合によって置換されていてよい。用語「芳香族」は、炭素環式アリール(「アリール」、例えば、フェニル)及び複素環式アリール(又は「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」)基(例えば、ピリジン)の両方を含む。該用語は、単環式又は縮合環多環式(即ち、炭素原子の隣接する対を共有する環)基を含む。
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。アリール環は、5、6、7、8、9個又は9個を超える炭素原子によって形成され得る。アリール基は、場合によって置換されていてよい。アリール基の例は、フェニル及びナフタレニルを含むがこれらに限定されない。構造に応じて、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アリーレン基)であってよい。
用語「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つ又は複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。N含有「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも一つが窒素原子である芳香族基を指す。N含有ヘテロアリールは、対応するN-オキシドに酸化され得る。多環式ヘテロアリール基は、縮合しているか又は縮合していなくてよい。ヘテロアリール基の例示的な例は、下記の部分:
Figure 2010526817
等を含む。
用語「ヘテロ環」は、O、S及びNからそれぞれ選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する複素環式芳香族及びヘテロ脂環式基(ヘテロシクロアルキル基)を指し、ここで、各複素環式基は、その環系中に4〜10個の原子を有し、但し、前記基の環は、二つの隣接するO又はS原子を含有しない。非芳香族複素環式基は、その環系中に4個しか原子を含まない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系中に少なくとも5個の原子を有さなくてはならない。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。4員の複素環式基の例は、アゼチジニル(アゼチジンに由来する)である。5員の複素環式基の例は、チアゾリルである。6員の複素環式基の例はピリジルであり、10員の複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル(thioxanyl)、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル(oxazepinyl)、ジアゼピニル、チアゼピニル(thiazepinyl)、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。前述の基は、上記で列挙された基に由来する場合、それが可能ならば、C結合型又はN結合型であってよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル(N結合型)又はピロール-3-イル(C結合型)であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール-1-イル若しくはイミダゾール-3-イル(いずれもN結合型)又はイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル若しくはイミダゾール-5-イル(すべてC結合型)であってよい。複素環式基は、ベンゾ縮合環系及びピロリジン-2-オン等の一つ又は複数のオキソ(=O)部分で置換されている環系を含む。
「ヘテロ脂環式」又は「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも一つの環原子を含む(即ち、少なくとも一つの環原子がヘテロ原子である)シクロアルキル基を指す。該基は、アリール又はヘテロアリールと縮合していてよい。非芳香族ヘテロ環とも称されるヘテロシクロアルキル基の例示的な例は、
Figure 2010526817
等を含む。用語ヘテロシクロアルキルは、単糖類、二糖類及びオリゴ糖類を含むがこれらに限定されない炭水化物のすべての環形態も含む。ヘテロシクロアルキルの他の例は、キノリジン、ジオキシン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、オキサジナノン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキサゾール、オキシラン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロフラノン、ジオキソラノン、チアゾリジン、ピペリジノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェン及びチアゼパンを含む。
用語「員環」は、任意の環状構造を包含し得る。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を表すことを意味している。故に、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニル及びチオピラニルは6員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニル及びチエニルは5員環である。
用語「エステル」は、式-COORを有する化学的部分を指し、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合されている)及びヘテロ脂環(環炭素を介して結合されている)からなる群から選択される。本明細書に記載されている化合物上の任意のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖をエステル化してよい。そのようなエステルを作製するための手順及び特異的な基は当業者に既知であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、New York、NY、1999等の参考出典において容易に見られる。用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
「アミド」は、式-C(O)NHR又は-NHC(O)Rを有する化学的部分であり、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合されている)及びヘテロ脂環(環炭素を介して結合されている)からなる群から選択される。アミドは、式(M)の化合物に結合しているアミノ酸又はペプチド分子であってよく、それにより、プロドラッグを形成する。本明細書に記載されている化合物上の任意のアミン又はカルボキシル側鎖をアミド化してよい。そのようなアミドを作製するための手順及び特異的な基は当業者に既知であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、New York、NY、1999等の参考出典において容易に見られ得る。
用語「結合」又は「単結合」は、二つの原子間の化学結合、又はその結合によって結合されている原子がより大きい構造の一部であるとみなされる場合には二つの部分間の化学結合を指す。
「シアノ」基は、-CN基を指す。
「イソシアネート」基は、-NCO基を指す。
「イソチオシアネート」基は、-NCS基を指す。
「スルファニル」又は「チオ」基は、-S-部分を指す。
「チオール」又は「スルフヒドリル」は、-SHを指す。
用語「部分」は、分子の特異的断片又は官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子に埋め込まれているか又は付加されている化学的実体と認識される。
「スルフィニル」又は「スルホキシド」は、-S(=O)-を指す。
「スルホニル」は、-S(=O)2-を指す。
「チオシアネート」基は、-CNS基を指す。
「カルボキシ」は、-CO2Hを指す。いくつかの場合において、カルボキシ部分は、カルボン酸部分と同様の物理学的及び/又は化学的特性を呈する官能基又は部分を指す「カルボン酸バイオイソスター」で置き換えられていてよい。カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基のものと同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオイソスターと交換してよく、カルボン酸含有化合物と比較して同様の物理学的及び/又は生物学的特性を有する。例えば、一実施形態において、カルボン酸バイオイソスターは、生理的pHでカルボン酸基とほぼ同程度までイオン化するであろう。カルボン酸のバイオイソスターの例は、
Figure 2010526817
等を含むがこれらに限定されない。
用語「場合によって置換されている」又は「置換されている」は、参照されている基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボキシ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、並びにモノ-及びジ-アルキルアミノ基を含むアミノ、並びにそれらの保護誘導体から個別且つ独立に選択される一つ又は複数の追加の基で置換されていてよいことを意味する。例として、任意選択の置換基はLsRsであってよく、ここで、LsRsは、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノであるか、又は各Lsは、結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-及びC1〜C6アルキルから独立に選択され、各Rsは、H、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ベンジル、ヘテロアリールメチル又はヘテロアルキルから独立に選択される。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に既知であり、上記Greene及びWuts等の参考文献において見られ得る。
本明細書において提示される化合物は、一つ又は複数の立体中心を有する場合があり、各中心はR又はS配置で存在し得る。本明細書において提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性及びエピ異性形態並びにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体は、必要に応じて、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離等、当該技術分野において既知の方法によって得ることができる。
本明細書に記載されている方法及び製剤は、式(M)の構造を有する化合物のN-オキシド、結晶形態(多形体としても知られる)又は薬学的に許容される塩、並びに同種の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用を含む。いくつかの場合において、化合物は互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体は、本明細書において提示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、並びに水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書において提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書において開示されているものとみなされる。
いくつかの薬学専門用語
用語「許容される」は、製剤、組成物又は成分に関して本明細書において使用される場合、治療されている対象の全般的健康に対して持続的有害作用を有さないことを意味する。
用語「アゴニスト」は、本明細書において使用される場合、別の分子の活性又は受容体部位の活性を増強する化合物、薬物、酵素活性化剤又はホルモン調節物質等の分子を指す。
用語「アンタゴニスト」は、本明細書において使用される場合、別の分子の作用又は受容体部位の活性を漸減し又は防止する化合物、薬物、酵素阻害剤又はホルモン調節物質等の分子を指す。
用語「喘息」は、本明細書において使用される場合、原因が何であれ(内因性、外因性又は両方、アレルギー性又は非アレルギー性)、気道収縮に関連する肺の気体流の変動を特徴とする肺の任意の障害を指す。用語喘息は、原因を示すための一つ又は複数の形容詞とともに使用され得る。
用語「骨疾患」は、本明細書において使用される場合、不適切な骨の再形成、減少又は増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症及びパジェット病を含むがこれらに限定されない骨の疾患又は状態を指す[Garcia、「Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in intro and in vivo」、J Bone Miner Res.1996;11:1619〜27]。
用語「循環器系疾患」は、本明細書において使用される場合、不整脈;アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心筋虚血;心筋梗塞;心臓又は血管の動脈瘤;血管炎、脳卒中;四肢、臓器又は組織の末梢閉塞性動脈疾患;脳、心臓又は他の臓器若しくは組織の虚血後の再灌流損傷;内毒素性、外科的又は外傷性ショック;高血圧症、弁膜心疾患、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛を伴うものを含む);単一の臓器又は組織に限られる血管異常、炎症、機能不全を含むがこれらに限定されない、心臓若しくは血管又は両方に影響する疾患を指す[Lotzer Kら、「The 5-lipoxygenase pathway in arterial wall biology and atherosclerosis」、Biochim Biophys Acta 2005;1736:30〜7;Helgadottir Aら、「The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke」、Nat Genet.2004年3月;36(3):233〜9.Epub 2004年2月8日;[Heise CE、Evans JFら、「Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor」、J Biol Chem.2000年9月29日;275(39):30531〜6]。
用語「癌」は、本明細書において使用される場合、制御不能に増殖し、いくつかの場合においては転移する(広がる)傾向がある細胞の異常増殖を指す。癌の種類は、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓又は他の内分泌器官(甲状腺)、前立腺、皮膚(黒色腫)のもの等又は血液系腫瘍(白血病等)を含むがこれらに限定されない[Ding XZら、「A novel anti-pancreatic cancer agent,LY293111」、Anticancer Drugs.2005年6月;16(5):467〜73.Review;Chen Xら、「Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and human esophageal adenocarcinoma and inhibitory effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis」、Clin Cancer Res.2004年10月1日;10(19):6703〜9]。
用語「担体」は、本明細書において使用される場合、細胞又は組織への化合物の組み込みを容易にする比較的毒性のない化学化合物又は作用物質を指す。
用語「同時投与」等は、本明細書において使用される場合、選択された治療剤の単一の患者への投与を包含することを意味しており、作用物質が同じ若しくは異なる投与経路によって又は同じ若しくは異なる時間に投与される治療計画を含むことが意図されている。
用語「皮膚科障害」は、本明細書において使用される場合、皮膚の障害を指す。そのような皮膚科障害は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、じんま疹等、皮膚の増殖性又は炎症性障害を含むがこれらに限定されない[Wedi Bら、「Pathophysiological role of leukotrienes in dermatological diseases:potential therapeutic implications」、BioDrugs.2001;15(11):729〜43]。
用語「希釈剤」は、送達前に関心対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定な環境を提供することができるため、化合物を安定化するために使用してもよい。緩衝液に溶解された塩(これはpH制御又は維持も提供し得る)は、当該技術分野において、リン酸緩衝生理食塩液を含むがこれらに限定されない希釈剤として利用される。
用語「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、治療されている疾患又は状態の症状の一つ又は複数をある程度まで軽減する、投与されている作用物質又は化合物の十分な量を指す。結果として、疾患の兆候、症状又は原因の低減及び/又は緩和、又は生体系のその他任意の望ましい変化が起こり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するために必要な、本明細書において開示されている通りの化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増研究等の技術を使用して決定され得る。
用語「増強する」又は「増強」は、本明細書において使用される場合、効力又は持続期間のいずれかにおいて所望の効果を増大させ又は延長させることを意味する。故に、治療剤の効果を増強することに関して、用語「増強」は、効力又は持続期間のいずれかにおいて、ある系に対する他の治療剤の効果を増大させ又は延長させる能力を指す。「増強有効量」は、本明細書において使用される場合、所望の系における別の治療剤の効果を増強するために十分な量を指す。
用語「酵素的に切断可能なリンカー」は、本明細書において使用される場合、一つ又は複数の酵素によって分解され得る不安定な又は分解可能な結合を指す。
用語「線維症」又は「線維化性障害」は、本明細書において使用される場合、急性又は慢性炎症に続いて起こり、細胞及び/又はコラーゲンの異常蓄積を伴い、心臓、腎臓、関節、肺又は皮膚等の個々の臓器又は組織の線維症を含むがこれらに限定されない状態を指し、特発性肺線維症及び特発性間質性肺炎等の障害を含む[Charbeneau RPら、「Eicosanoids:mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease」、Clin Sci(Lond)、2005年6月;108(6):479〜91]。
用語「医原性」は、医療又は外科的療法によって作成され又は悪化する、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態、障害又は疾患を意味する。
用語「炎症性障害」は、疼痛(有害物質の生成及び神経の刺激による疼痛(dolor))、熱感(血管拡張による熱感(calor))、発赤(血管拡張及び血流量増大による発赤(rubor))、腫脹(体液の過剰な流入又は流出制限による腫脹(tumor))及び機能喪失(部分的又は完全、一次的又は永久であり得る機能喪失(functio laesa))の兆候の一つ又は複数を特徴とする疾患又は状態を指す。炎症は多くの形態をとり、下記:急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、広範性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性、増生性(productive)、増殖性、偽膜性、膿性、硬化性、漿液形成性(seroplastic)、漿液性、単純、特異的、亜急性、化膿性、毒素性、外傷性及び/又は潰瘍性の一つ又は複数である炎症を含むがこれらに限定されない。炎症性障害は、血管(多発性動脈炎、側頭動脈炎)、関節(関節炎:結晶性、骨、乾癬性、反応性、リウマチ性、ライター)、胃腸管(疾患)、皮膚(皮膚炎)又は複数の臓器及び組織(全身性エリテマトーデス)に影響するものをさらに含むがこれらに限定されない[Harrison's Principles of Internal Medicine、第16版、Kasper DLら編、McGraw-Hill,publishers]。
用語「間質性膀胱炎」は、解剖学的異常、感染症、毒素、外傷又は腫瘍によって引き起こされるのではない下腹部不快感、高頻度及び時折の痛みを伴う排尿を特徴とする障害を指す[Bouchelouche Kら、「The cysteinyl leukotrine D4 receptor antagonst montelukast for the treatment of interstitial cystitis」、J Urol 2001;166:1734]。
用語「ロイコトリエン駆動性メディエータ」は、本明細書において使用される場合、単なる例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、可溶性細胞内接着分子(sICAM;可溶性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、並びにインターロイキン-6(Il-6)、C-反応性タンパク質(CRP)及び血清アミロイドAタンパク質(SAA)等の一般的な炎症分子等、細胞のロイコトリエン刺激の過剰産生によって生じ得る、患者の体内で生成可能な分子を指す。
用語「ロイコトリエン関連メディエータ」は、本明細書において使用される場合、単なる例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、可溶性細胞内接着分子(sICAM;可溶性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、並びにインターロイキン-6(Il-6)、C-反応性タンパク質(CRP)及び血清アミロイドAタンパク質(SAA)等の一般的な炎症分子等、細胞のロイコトリエン刺激の過剰産生によって生じ得る、患者の体内で生成可能な分子を指す。
用語「ロイコトリエン依存性」は、本明細書において使用される場合、一つ又は複数のロイコトリエンが存在しない場合は発生しないか又はある程度まで発生しない状態又は障害を指す。
用語「ロイコトリエン介在性」は、本明細書において使用される場合、ロイコトリエンが存在しない場合に発生するかもしれないが、一つ又は複数のロイコトリエンが存在する場合に発生し得る状態又は障害を指す。
用語「ロイコトリエン応答性患者」は、本明細書において使用される場合、FLAPハプロタイプの遺伝子型決定又はロイコトリエン経路中の一つ若しくは複数の他の遺伝子の遺伝子型決定のいずれかによって、並びに/或いは、単なる例として、ジロートン(Zyflo(商標))、モンテルカスト(Singulair(商標))、プランルカスト(Onon(商標))、ザフィルルカスト(Accolate(商標))を含む別のロイコトリエン調節物質に対する前回の陽性臨床応答及び/又は炎症細胞の過剰なロイコトリエン刺激を示すロイコトリエン駆動性メディエータのプロファイルのいずれかによる患者の遺伝子型決定によって、ロイコトリエン調節物質療法に対して好ましく応答しやすいとして識別された患者を指す。
「MAPEG」は、「エイコサノイド及びグルタチオン代謝に関係する膜結合タンパク質」を指し、下記のヒトタンパク質:5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、ロイコトリエン生合成に関係するロイコトリエンC4シンターゼ(LTC4シンターゼ);すべてグルタチオントランスフェラーゼ及びグルタチオン依存性ペルオキシダーゼであるミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ1(MGST1)、MGST2及びMGST3;並びにMGST1様1(MGST1-L1)とも称されるプロスタグランジンEシンターゼ(PGES)を含む(Bresellら、FEBS Journal、272、1688〜1703、2005;Jakobssonら、J.Respir.Crit.Care Med.、161巻、2号、2000年2月、S20〜S24;Jakobssonら、Protein Sci.8:689〜692、1998)。PGESは、PGH2からのPGE2の形成を触媒し、PGH2はプロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ系によってアラキドン酸から生成される。PGESは、遺伝子発現がそれに続くp53発現を大幅に増加させることが分かったため、p53誘導性遺伝子12(PIG12)とも称されている(Polyakら、Nature、389、300〜305、1997)。PGESアイソザイム:細胞質PGES(cPGES)、ミクロソームPGES-1(mPGES-1)及びミクロソームPGES-2(mPGES-2)が同定されている。cPGESは、構造的且つ遍在的に発現し、COX-1とともに選択的に発現する。mPGES-1は、炎症誘発性刺激によって誘発され、抗炎症グルココルチコイドによって下方制御され、COX-1よりもCOX-2と機能的に結合する。
用語「キット」及び「製造品」は、同義語として使用される。
本明細書において開示されている化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成される化合物の誘導体である。用語「活性な代謝産物」は、化合物が代謝される(生体内変換される)際に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書において使用される場合、特定の物質が生物によって変化する過程(加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含むがこれらに限定されない)の総和を指す。よって、酵素は化合物に特異的な構造変化を発生させることができる。例えば、シトクロムP450は、多様な酸化及び還元反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼ(UGT)は、活性化されたグルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル基への移動(例えば、抱合反応)を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第9版、McGraw-Hill(1996)から得られ得る。本明細書において開示されている化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織試料の分析、又は化合物の肝細胞とのインビボでのインキュベーション及び得られた化合物の分析のいずれかによって同定できる。いずれの方法も、当該技術分野において既知である。
抱合反応は、血液に吸収された化合物を体内から排出する一般的な生体内変換反応を表す。抱合反応によって、グルクロン酸、サルフェート又はグリシン等のイオン親水性部分を化合物に添加した後、水溶性は増大し、脂溶性は排出を可能にするのに十分なほど減少する。ほとんどの場合において、投与された薬物用量の大部分は、抱合体として尿及び胆汁中に排泄される。抱合は他の代謝による生体内変換に先行してもよく、又は抱合が単独で薬物用量の運命であってもよい。
グルクロン酸化は、多くの脂溶性生体異物の排出を増強する、より水溶性の高い化合物への主要経路を表す。UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UGT)ファミリーは、酸素(例えば、ヒドロキシル又はカルボン酸基)、窒素(例えば、アミン)、硫黄(例えば、チオール)及び炭素の求核官能基において、ベータ-D-グルクロニド産物の形成により、ヌクレオチド糖のグリコシル基からアクセプタ-化合物(アグリコン)へのグルクロン酸化を触媒する。
本明細書において使用される場合、「アシルグルクロニド」又は「アシルグルクロニド」(いずれの用語も同義で使用される)は、生体異物のカルボン酸基におけるグルクロン酸化によって形成される抱合体を指す。アシルグルクロニドは、グルクロニド代謝産物の一種である。
肝臓は、人体からの生体異物及び内部寄生体の、尿中又は胆汁中のいずれかにおける代謝及び最終的排出のための主要臓器である。UGTアイソフォームは、腎臓、胃腸管及び脳を含む肝臓外の組織において同定されている。
概して、胆汁中に放出されるグルクロニド代謝産物は、胃腸管中でβ-グルクロニダーゼによって切断され、グルクロニド及びアグリコン部を提供することができる。アグリコン部は、十二指腸-腸管から門脈循環への再吸収に利用可能であり、腸肝循環の過程を受ける(Dobrinska、J.Clin.Pharmacol.、1989、29:577〜580)。このように、グルクロニド代謝産物に対するβ-グルクロニダーゼの作用は、一度に排出される生体異物の量及びこの循環過程により血流中で振動する生体異物のレベルを減少させる。結果として、初期薬物用量の薬物動態は、血漿中薬物濃度における(間欠的な)スパイクを表示し得るということになる。
アシルグクロニド等のグルクロニド代謝産物の検出は、生体異物の排出経路を示し、腸肝循環が発生し得ることを示す。
腸肝循環は、胆汁中排泄が腎クリアランスと相対的な薬物の排出において主要な役割を果たしていることを示す。いくつかの実施形態において、腸肝循環は、本明細書に記載されている化合物で観察される。いくつかの実施形態において、カルボン酸部分を含む本明細書に記載されている化合物は、グルクロン酸に抱合されてアシルグルクロニドを提供し、腸肝循環に関与する。
グルクロン酸に抱合される化合物用量の速度又は量を減少させることは、吸収された後の血中においてより長い半減期を有し、血中濃度における(間欠的な)スパイクを長期にわたって提供しない化合物を提供するための手段となる。グルクロン酸に抱合される化合物用量の速度又は量を減少させることにより、胆汁又は尿中のいずれかに排出される化合物の量が減少する。
一実施形態において、アシルグルクロニド代謝産物を形成する本明細書に記載されている化合物が同定され、化合物中の置換基アルファからカルボン酸基までの立体容積が増大して、化合物のUGTとの反応の速度を減少させ又は遅らせる。一実施形態において、式(M)の構造を有する化合物[式中、A1はH又はアルキルであり、A2はアルキルであるか、或いは、A1及びA2は、一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、アルキルで場合によって置換されている]は、式(M)の化合物[式中、A1及びA2はいずれもHである(且つその他すべての置換基がそれ以外は同一である)]に対して、グルクロン酸化の速度及び量が減少している(故に、血中においてより長い半減期を有し、胆汁又は尿中における排出速度が低下している)。
用語「調節する」は、本明細書において使用される場合、単なる例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること又は標的の活性を延長することを含む、標的の活性を変化させるように標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味する。
用語「調節物質」は、本明細書において使用される場合、標的と直接的又は間接的に相互作用する分子を指す。相互作用は、アゴニストとアンタゴニストとの相互作用を含むがこれに限定されない。
用語「神経生成(neurogenerative)疾患」又は「神経系障害」は、本明細書において使用される場合、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍的又は外科的外傷後に見られるもの(術後認知機能障害及び脊髄又は脳幹損傷を含む)、並びに変形性椎間板疾患及び坐骨神経痛等の障害の神経学的側面を含むがこれらに限定されない、脳、脊髄損傷又は末梢神経系の構造又は機能を変化させる状態を指す。頭字語「CNS」は、中枢神経系、即ち、脳及び脊髄の障害を指す[Sugaya Kら、「New anti-inflammatory treatment strategy in Alzheimer's disease」、Jpn J Pharmacol.2000年2月;82(2):85〜94;Yu GLら、「Montelukast,a cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonist,dose- and time-dependently protects against focal cerebral ischemia in mice」、Pharmacology.2005年1月;73(1):31〜40.Epub 2004年9月27日;[Zhang WPら、「Neuroprotective effect of ONO-1078,a leukotriene receptor antagonist,on focal cerebral ischemia in rats」、Acta Pharmacol Sin.2002年10月;23(10):871〜7]。
用語「眼疾患」又は「眼科疾患」は、本明細書において使用される場合、片眼又は両眼及び潜在的に周囲組織にも影響する疾患を指す。眼又は眼科疾患は、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、乳頭結膜炎を含むがこれらに限定されない[Toriyama S.、「Effects of leukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats」、Nippon Ganka Gakkai Zasshi.2000年6月;104(6):396〜40;[Chen Fら、「Treatment of S antigen uveoretinitis with lipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitors」、Ophthalmic Res.1991;23(2):84〜91]。
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書において使用される場合、化合物の所望の生物活性又は所望の特性を抑止せず比較的毒性のない担体又は希釈剤等の材料を指し、即ち、該材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく又はそれを含有している組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る。
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与された生物に有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を抑止しない化合物の製剤を指す。薬学的に許容される塩は、式(M)の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の酸と反応させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩は、式(M)の化合物を塩基と反応させ、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン等の有機塩基の塩、アルギニン、リシン等のアミノ酸との塩等、塩を形成することによって、又は当該技術分野において既知の他の方法によって得ることもできる。
用語「医薬組合せ」は、本明細書において使用される場合、複数の有効成分の混合又は組合せによって生じ、有効成分の固定及び非固定組合せの両方を含む生成物を意味する。用語「固定組合せ」は、有効成分、例えば、式(M)の化合物及び共作用物質(co-agent)の両方が、単一実体又は用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定組合せ」は、有効成分、例えば、式(M)の化合物及び共作用物質が、別個の実体として、同時に、並行して又は特定の介在時間制限を設けず順次患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の体内において有効レベルの二つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、三つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
用語「医薬組成物」は、式(M)の化合物の、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び/又は賦形剤等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当該技術分野には、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺内及び局所投与を含むがこれらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が存在する。
用語「呼吸器系疾患」は、本明細書において使用される場合、鼻、咽喉、喉頭、気管、気管支及び肺等、呼吸に関係する臓器に影響する疾患を指す。呼吸器系疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎若しくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患、並びに低酸素症を含むがこれらに限定されない[Evans JF、「The Cysteinyl Leukotriene(CysLT)Pathway in Allergic Rhinitis」、Allergology International 2005;54:187〜90);Kemp JP.、「Leukotriene receptor antagonists for the treatment of asthma」、IDrugs.2000年4月;3(4):430〜41;Riccioni Gら、「Effect of the two different leukotriene receptor antagonists,montelukast and zafirlukast,on quality of life:a 12-week randomized study」、Allergy Asthma Proc.2004年11〜12月;25(6):445〜8]。
用語「対象」又は「患者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、哺乳綱の任意のメンバー:ヒト、チンパンジー等の非ヒト霊長類、並びに他の類人猿及びサル種;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等の家畜;ウサギ、イヌ及びネコ等の家庭内動物;ラット、マウス及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物等を含むがこれらに限定されない。非哺乳動物の例は、鳥類、魚類等を含むがこれらに限定されない。本明細書において提供される方法及び組成物の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、本明細書において使用される場合、疾患又は状態の症状を緩和し、緩減し又は寛解させること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を寛解し又は予防すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患又は状態の発症を阻止すること、疾患又は状態を軽減すること、疾患又は状態の退行を引き起こすこと、疾患又は状態によって引き起こされた状態を軽減すること、或いは疾患又は状態の症状を予防的及び/又は治療的に停止することを含む。
医薬組成物/製剤
医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を容易にする賦形剤及び助剤を含む一つ又は複数の生理的に許容される担体を使用して、従来の様式で配合できる。適切な配合は、選定される投与経路によって決まる。既知の技術、担体及び賦形剤のいずれかが、適切なものとして及び当該技術分野において理解されている通りに使用され得る。本明細書に記載されている医薬組成物の概要は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版(Easton、Pa.:Mack Publishing Company、1995);Hoover,John E.、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.及びLachman,L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980;並びにPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)において見ることができる。
本明細書で提供されるのは、式(M)の化合物及び薬学的に許容される希釈剤(複数可)、賦形剤(複数可)又は担体(複数可)を含む医薬組成物である。加えて、本明細書に記載されている化合物は、併用療法と同様に、式(M)の化合物が他の有効成分と混合された医薬組成物として投与できる。
医薬組成物は、本明細書において使用される場合、式(M)の化合物の、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び/又は賦形剤等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。本明細書で提供される治療又は使用の方法を実践する際、治療有効量の本明細書で提供される式(M)の化合物は、治療すべき疾患又は状態を有する哺乳動物に医薬組成物中で投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力並びに他の要因に応じて広く変動し得る。化合物は、単独で又は一つ若しくは複数の治療剤と組み合わせて混合物の成分として使用してよい。
静脈注射の場合、式(M)化合物は、水溶液中、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液又は生理的食塩緩衝液等の生理的に適合性の緩衝剤中に配合され得る。経粘膜投与の場合、障壁に浸透するのに適した浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、概して当該技術分野において既知である。他の非経口注射の場合、適切な製剤は、水溶液又は非水溶液を、好ましくは生理的に適合性の緩衝剤又は賦形剤とともに含み得る。そのような賦形剤は、概して当該技術分野において既知である。
経口投与の場合、式(M)化合物は、活性化合物を、当該技術分野において既知の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせることによって容易に配合できる。そのような担体は、本明細書に記載されている化合物を、治療すべき患者による経口摂取用の錠剤、粉末、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液等として配合することを可能にする。
経口使用のための医薬製剤は、一つ又は複数の固形賦形剤を、本明細書に記載されている化合物の一つ又は複数と混合し、得られた混合物を場合によって磨砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理し、錠剤又は糖衣錠核を得ることによって得られ得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖類等の充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース製剤;又は、ポリビニルピロリドン(PVP又はポビドン)又はリン酸カルシウム等、その他のものである。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等、崩壊剤を添加してよい。
糖衣錠核には適切なコーティングが施されている。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してよく、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタン、ラッカー液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を場合によって含有し得る。識別のため又は異なる組合せの活性化合物用量を特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加してよい。
経口使用できる医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤でできた軟密封カプセルを含む。押し込み型カプセルは、有効成分を、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウム等の滑剤、並びに場合によって安定剤と混合して含有し得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコール等の適切な液体に溶解又は懸濁されていてよい。さらに安定剤を添加してよい。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
口腔又は舌下投与の場合、組成物は、従来の様式で配合された錠剤、舐剤又はゲルの形態をとり得る。非経口注射は、ボーラス注射又は持続注入を含み得る。注射用の製剤は、単位剤形、例えばアンプルで、又は防腐剤を加えた複数回用量容器中に提示され得る。式(M)の医薬組成物は、油性又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液又はエマルション等、非経口注射に適した形態であってよく、懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤等の製剤化剤(formulatory agents)を含有し得る。非経口的投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製できる。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、ゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストラン等、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。場合によって、懸濁液は、化合物の溶解度を増大させて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は作用物質も含有し得る。代替として、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であってよい。
式(M)の化合物は、局所的に投与でき、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリーム又は軟膏等、多様な局所投与可能な組成物中に配合され得る。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液及び防腐剤を含有し得る。
式(M)の構造を有する化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用いてよく、ポリマー又は接着剤中に溶解及び/又は分散された親油性エマルション又は緩衝水溶液であってよい。そのようなパッチは、医薬剤の連続、パルス又はオンデマンド送達のために構築され得る。またさらに、式(M)の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチ等を利用して遂行できる。加えて、経皮パッチは、式(M)の化合物の制御送達を提供し得る。吸収の速度は、速度制御膜を使用して、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル内に捕捉することによって遅らせることができる。逆に、吸収エンハンサーを使用して吸収を増大させることができる。吸収エンハンサー又は担体は、皮膚の通過を補助するために吸収性の薬学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、支持部材を含む包帯、化合物を場合によって担体とともに入れたレザバー、場合によって、制御された所定の速度で長時間にわたって宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御障壁、及びデバイスを皮膚に固定するための手段の形態である。
吸入による投与の場合、式(M)の化合物は、エアロゾル、ミスト又は粉末の形態であってよい。式(M)の医薬組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスの使用によって、エアロゾルスプレー提示の形態で加圧パック又はネブライザーから好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計測された量を送達するための弁を設けることによって決定できる。吸入器又は注入器において使用するための、単なる例としてゼラチン等のカプセル及びカートリッジは、化合物とラクトース又はデンプン等の適切な粉末基剤との粉末混合物を含有して配合され得る。
式(M)の化合物は、ココアバター又は他のグリセリド等の従来の座薬基剤及びポリビニルピロリドン、PEG等の合成ポリマーを含有する、浣腸剤、直腸ゲル、直腸泡状物、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬又は停留浣腸剤等の直腸組成物中に配合されてもよい。組成物の坐薬形態において、場合によってココアバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物等であるがこれに限定されない低融点ワックスが最初に融解する。
医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を容易にする賦形剤及び助剤を含む一つ又は複数の生理的に許容される担体を使用して、従来の様式で配合できる。適切な配合は、選定される投与経路によって決まる。既知の技術、担体及び賦形剤のいずれかが、適切なものとして及び当該技術分野において理解されている通りに使用され得る。式(M)の化合物を含む医薬組成物は、単なる例として、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入又は圧縮過程を利用して等、従来の様式で製造できる。
医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤及び有効成分として本明細書に記載されている式(M)の化合物を遊離酸若しくは遊離塩基形態で又は薬学的に許容される塩形態で含む。加えて、本明細書に記載されている方法及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態(多形体としても知られる)及び同種の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用を含む。いくつかの場合において、化合物は互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体は、本明細書において提示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、並びに水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書において提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書において開示されているものとみなされる。加えて、医薬組成物は、他の薬用又は医薬剤、担体、保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤等のアジュバント、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩及び/又は緩衝液を含み得る。加えて、医薬組成物は、他の治療的に価値のある物質も含有し得る。
本明細書に記載されている化合物を含む組成物の調製方法は、該化合物を一つ又は複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体と配合して、固体、半固体又は液体を形成するステップを含む。固体組成物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び坐薬を含むがこれらに限定されない。液体組成物は、化合物が溶解された溶液、化合物を含むエマルション、又は本明細書において開示されている通りの化合物を含むリポソーム、ミセル若しくはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固体組成物は、ゲル、懸濁液及びクリームを含むがこれらに限定されない。組成物は、液体溶液若しくは懸濁液、使用前に液体中溶液若しくは懸濁液とするのに適した固体形態、又はエマルションであってよい。これらの組成物は、湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝化剤等、少量の非毒性補助物質も含有し得る。
式(M)の化合物を含む組成物は、例示的に、溶液中、懸濁液中又は両方に作用物質が存在する液体の形態をとり得る。典型的には、組成物が溶液又は懸濁液として投与される場合、作用物質の第一の部分は溶液中に存在し、作用物質の第二の部分は液体マトリックス内の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ゲル製剤を含み得る。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として一つ又は複数のポリマーも含有し得る。有用なポリマーは、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマー及び架橋カルボキシル含有ポリマー等の不水溶性ポリマーを含む。有用な組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含み得る。
有用な組成物は、式(M)化合物の溶解度を支援するための可溶化剤も含み得る。用語「可溶化剤」は、概して、ミセル溶液又は作用物質の真溶液の形成をもたらす作用物質を含む。いくつかの許容される非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート80は、眼科的に(ophthalmically)許容されるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400、及びグリコールエーテルと同様に、可溶化剤として有用となり得る。
有用な組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸等の酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタン等の塩基;並びにシトレート/デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウム等の緩衝剤を含む、一つ又は複数のpH調整剤又は緩衝化剤も含み得る。そのような酸、塩基及び緩衝剤は、組成物のpHを許容範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
有用な組成物は、組成物の重量オスモル濃度を許容範囲内にさせるために必要な量の一つ又は複数の塩も含み得る。そのような塩は、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムカチオン及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩又は亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを含む。
他の有用な組成物は、微生物活性を阻害するために一つ又は複数の防腐剤も含み得る。適切な防腐剤は、メルフェン(merfen)及びチオマーサル等の水銀含有物質;安定化二酸化塩素;並びに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム化合物を含む。
また他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するため又は他の目的のために一つ又は複数の界面活性剤を含み得る。適切な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油;並びにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。
また他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するために一つ又は複数の酸化防止剤を含み得る。適切な酸化防止剤は、単なる例として、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
水性懸濁組成物は、単回用量の非開閉自在(non-reclosable)容器に詰められていてよい。代替として、複数回用量の開閉自在容器を使用してよく、この場合、組成物中に防腐剤を含むのが典型的である。
代替として、疎水性医薬化合物用の他の送達システムを用いてよい。リポソーム及びエマルションは、疎水性薬物用の送達ビヒクル又は担体の既知の例である。N-メチルピロリドン等、いくつかの有機溶媒を用いてもよいが、通常はより高い毒性という代償を伴う。加えて、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス等の持続放出システムを使用して送達できる。種々の持続放出材料が確立されており、当業者に既知である。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最大100日超にわたり化合物を放出することができる。治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加戦略を用いてよい。
本明細書に記載されている製剤はすべて、酸化防止剤、金属キレート剤、チオール含有化合物及び他の一般的な安定化剤の利益を享受し得る。そのような安定化剤の例は、(a)約0.5%〜約2% w/vのグリセロール、(b)約0.1%〜約1% w/vのメチオニン、(c)約0.1%〜約2% w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mM〜約10mMのEDTA、(e)約0.01%〜約2% w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%〜約0.02% w/vのポリソルベート80、(g)0.001%〜約0.05% w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、(m)マグネシウム及び亜鉛等の二価カチオン;又は(n)それらの組合せを含むがこれらに限定されない。
投与経路
適切な投与経路は、静脈内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼内、肺内、経粘膜、経皮、膣内、耳内、経鼻及び局所投与を含むがこれらに限定されない。加えて、単なる例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内及び鼻腔内注射を含む。
代替として、全身ではなく局所的な様式で、例えば、多くの場合、デポー製剤又は持続放出製剤での臓器内へ直接の化合物の注射によって、化合物を投与することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植によって(例えば、皮下又は筋肉内に)又は筋肉内注射によって投与できる。さらに、標的薬物送達システム、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで、薬物を投与することができる。リポソームが標的とされ、臓器によって選択的に受け取られる。加えて、薬物は、迅速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態又は中間放出製剤の形態で提供され得る。
投薬方法及び治療計画
式(M)の化合物は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療用の薬剤の調製において使用できる。加えて、そのような治療を必要としている対象における本明細書に記載されている疾患又は状態のいずれかを治療するための方法は、式(M)の少なくとも一つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含有する医薬組成物の、治療有効量での前記対象への投与を含む。
本明細書に記載されている化合物(複数可)を含有する組成物は、予防的及び/又は治療的治療のために投与できる。治療用途において、組成物は、疾患又は状態に既に罹患している患者に、疾患又は状態の症状を治癒させ又は少なくとも部分的に阻止するために十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態、体重及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって決まる。日常的実験(用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない)によってそのような治療有効量を決定することは、十分に当該技術分野の技量内であるとみなされる。
予防用途において、本明細書に記載されている化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害又は状態に罹患しやすい又はそのリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防有効量又は用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、やはり患者の健康状態、体重等によって決まる。日常的実験(例えば、用量漸増臨床試験)によってそのような予防有効量を決定することは、十分に当該技術分野の技量内であるとみなされる。患者に使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、以前の療法、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療医師の判断によって決まる。
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量で、患者の疾患又は状態の症状を寛解させ又は制御若しくは制限するために、化合物の投与を、慢性的に、即ち、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与してよい。
患者の状態が改善しない場合、医師の裁量で、化合物の投与を連続的に行ってよく、代替として、投与される薬物の用量を、一定期間にわたって、一時的に低減又は一時的に停止してよい(即ち、「休薬期間」)。休薬期間の長さは、単なる例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日及び365日を含む、2日〜1年で変動し得る。休薬期間中の減量は、単なる例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及び100%を含む、10%〜100%であってよい。
患者の状態の改善が発生したら、必要に応じて維持量が投与される。その後、投与の用量若しくは頻度、又は両方を、症状の関数として、改善された疾患、障害又は状態が保持されるレベルまで低減してよい。しかしながら、患者は、症状の任意の再発時に、長期的な間欠的治療を必要とする場合がある。
そのような量に対応する所与の作用物質の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要としている対象又は宿主の識別情報(例えば、体重)等の要因に応じて変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の作用物質、投与経路、治療されている状態及び治療されている対象又は宿主を含む、その事例を取り巻く特定の状況に従う当該技術分野において既知の様式で、日常的に決定できる。しかしながら、概して、成人の治療に用いられる用量は、典型的には1日当たり0.02〜5000mg、好ましくは、1日当たり1〜1500mgの範囲となる。所望の用量は、好都合にも、単回量で若しくは同時に(又は短時間に)投与される分割量として、又は適切な間隔で、例えば、1日当たり2、3又は4回以上のサブ用量として、提示され得る。
本明細書に記載されている医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形であってよい。単位剤形において、製剤は、適量の一つ又は複数の化合物を含有する単位用量に分割される。単位用量は、別々の量の製剤を入れたパッケージの形態であってよい。非限定的な例は、包装された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末である。水性懸濁組成物は、単回用量の非開閉自在容器に詰められていてよい。代替として、複数回用量の開閉自在容器を使用してよく、この場合、組成物中に防腐剤を含むのが典型的である。単なる例として、非経口注射用の製剤は、アンプルを含むがこれに限定されない単位剤形で、又は防腐剤を加えた複数回用量容器中に提示され得る。
本明細書に記載されている式(M)の化合物に適した日用量は、体重1kgにつき約0.01〜2.5mgである。ヒトを含むがこれに限定されない大型哺乳動物において指示される日用量は約0.5mg〜約100mgの範囲であり、1日当たり最大4回を含むがこれに限定されない分割量で又は長期放出形態で、好都合に投与される。経口投与に適した単位剤形は、約1〜50mgの有効成分を含む。前述の範囲は、示唆に過ぎず、個々の治療計画に関する変数の数は大きいため、これらの推奨値からの大幅な逸脱は珍しいことではない。そのような用量は、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与モード、個々の対象の要件、治療されている疾患又は状態の重症度及び実践者の判断に限定されない複数の変数に応じて変化し得る。
そのような治療計画の毒性及び治療効能は、LD50(母集団の50%の致死用量)及びED50(母集団の50%における治療有効用量)の測定を含むがこれらに限定されない、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学手順によって決定できる。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表現できる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、最小限の毒性でED50を含む循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。用量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態を予防し及び/又は治療するためのFLAP調節物質の使用
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の療法は、FLAPの活性を調節するように設計されている。そのような調節は、単なる例として、FLAP活性を阻害し又はアンタゴナイズすることを含み得る。例えば、FLAP阻害剤は、個体内におけるロイコトリエンの合成を減少させるため、或いは考えられることとして、FLAP mRNA又はFLAP mRNAの特異的スプライシング変異体の発現又は有用性を下方制御し又は減少させるために投与できる。天然FLAP mRNAの又は特定のスプライシング変異体の発現又は有用性を制御し又は減少させることは、核酸欠損又は特定のスプライシング変異体の発現又は活性を最少化し、それによって核酸欠損又は特定のスプライシング変異体の影響を最少化し得る。
一態様に従って、本明細書に記載されている組成物及び方法は、式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を対象に投与することにより、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の進行が臨床的に明らかになると、それを治療し、予防し、逆行させ、中断させ若しくは遅らせるための、或いはロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態に伴う又はそれに関連する症状を治療するための、組成物及び方法を含む。対象は、投与時にロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態に既に罹患していてよく、又はロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態を発症するリスクがあってもよい。対象におけるロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の症状は、当業者によって決定でき、標準的な教科書に記載されている。
哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性は、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤の、哺乳動物への(少なくとも1回の)投与によって、直接的又は間接的に調節できる。そのような調節は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を低減させ及び/又は阻害することを含むがこれらに限定されない。加えて、哺乳動物におけるロイコトリエンの活性は、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤の、哺乳動物への(少なくとも1回の)投与によって、低減させ及び/又は阻害することを含み、直接的又は間接的に調節できる。そのような調節は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を低減させ及び/又は阻害することを含むがこれらに限定されない。
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の予防及び/又は治療は、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含み得る。例として、炎症疾患又は状態の予防及び/又は治療は、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む。哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法によって治療され得るロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態は、骨疾患及び障害、循環器系疾患及び障害、炎症性疾患及び障害、皮膚科疾患及び障害、眼疾患及び障害、癌及び他の増殖性疾患及び障害、呼吸器系疾患及び障害、並びに非癌性障害を含むがこれらに限定されない。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、呼吸器系疾患を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。例として、呼吸器系疾患は喘息であってよい。Riccioniら、Ann.Clin.Lab.Sci.、34巻、379〜387(2004)を参照されたい。加えて、呼吸器系疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管反応、内毒素性ショック、線維形成、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症及び成人呼吸窮迫症候群を含み得るがこれらに限定されない。
単なる例として、そのような治療方法に含まれるのは、慢性閉塞性肺疾患を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。加えて、慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎若しくは肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症並びに/又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含むがこれらに限定されない。
単なる例として、そのような治療方法に含まれるのは、疾患又は状態における粘液分泌の増加及び/又は浮腫を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、血管収縮、アテローム性動脈硬化症並びにその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び脳卒中を予防し又は治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。Jalaら、Trends in Immunol.、25巻、315〜322(2004)及びMehrabianら、Curr.Opin.Lipidol.、14巻、447〜457(2003)を参照されたい。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、心筋虚血及び/又は内毒素性ショック後の心臓再灌流損傷を低減させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、哺乳動物における血管の収縮を低減させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、哺乳動物の血圧の上昇を低下させ又は予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹枝状細胞及び/又は好中球及び/又は単球の動員を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、例として、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌及び他の疾患等の疾患又は状態を含む、異常な骨の再形成、減少又は増加の予防及び治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、並びに乳頭結膜炎を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。Lambiaseら、Arch.Opthalmol.、121巻、615〜620(2003)を参照されたい。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、CNS障害を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。CNS障害は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部損傷を含むがこれらに限定されない。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、癌の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。癌の種類は、膵癌及び他の固形又は血液系腫瘍を含み得るがこれらに限定されない。Poff及びBalazy、Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy、3巻、19〜33(2004)並びにSteeleら、Cancer Epidemiology & Prevention、8巻、467〜483(1999)を参照されたい。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、内毒素性ショック及び敗血性ショックを予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、関節リウマチ及び変形性関節炎を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、GI上昇疾患を予防するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。そのようなGI疾患は、単なる例として、炎症性腸疾患(IBD)、結腸炎及びクローン病を含む。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、移植片拒絶反応を予防し、又は腫瘍を予防し若しくは治療し、又は創傷治癒を加速もしながら、炎症を低減させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、移植された臓器又は組織における拒絶反応又は機能障害の予防又は治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、2型糖尿病を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、皮膚の炎症性応答を治療するための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。そのような皮膚の炎症性応答は、例として、乾癬、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ、創傷治癒及び瘢痕を含む。別の態様においては、皮膚、関節又は他の組織若しくは臓器における乾癬病変を低減させるための方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、単なる例として、間質性膀胱炎を含む膀胱炎の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
単なる例として、本明細書に記載されている予防/治療方法に含まれるのは、家族性地中海熱等の代謝症候群の治療方法であって、哺乳動物に、有効量の式(M)の少なくとも一つの化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を少なくとも1回投与するステップを含む方法である。
併用治療
いくつかの場合において、式(M)の少なくとも一つの化合物を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切となり得る。単なる例として、本明細書の化合物の一つを与えられている患者が経験する副作用の一つが炎症である場合、抗炎症剤を初期治療剤と組み合わせて投与することが適切となり得る。又は、単なる例として、本明細書に記載されている化合物の一つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強できる(即ち、アジュバントそれ自体は最小限の治療的利益しか有し得ないが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療的利益が増強される)。又は、単なる例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載されている化合物の一つを、同じく治療的利益を有する別の治療剤(治療計画も含む)とともに投与することによって増大し得る。単なる例として、本明細書に記載されている化合物の一つの投与を含む喘息の治療において、治療的利益の増大は、患者に喘息用の他の治療剤又は療法を提供することによっても生じ得る。いずれの場合も、治療されている疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は単純に二つの治療剤の追加であってよく、又は患者は相乗的な利益を経験し得る。
当業者には、治療有効用量は薬物が治療併用において使用される場合に変動し得ることが知られている。薬物の治療有効用量を実験的に決定するための方法及び併用治療計画において使用するための他の作用物質は、文献に記載されている。例えば、毒性副作用を最少化するための、メトロノーム的投薬(metronomic dosing)の使用、即ち、より高頻度に低用量を提供することは、文献に広く記載されている。併用治療計画は、本明細書に記載されているFLAP又は5-LO阻害剤の投与が、上述の第二の作用物質による治療の前、最中又は後に開始され、第二の作用物質による治療中又は第二の作用物質による治療の終了後の任意の時まで続けられる治療計画を包含し得る。該計画は、本明細書に記載されているFLAP又は5-LO阻害剤及び組み合わせて使用されている第二の作用物質が、同時に又は治療期間中の異なる時間に及び/若しくは間隔を増減させて投与される治療も含む。併用治療は、患者の臨床管理を補助するために、様々な時間に開始及び停止する定期的治療をさらに含む。例えば、併用治療における本明細書に記載されているFLAP又は5-LO阻害剤は、治療開始時には毎週、隔週まで減少させ、必要に応じてさらに減少させて投与できる。
併用療法用の組成物及び方法は本明細書において提供される。一態様に従って、本明細書において開示される医薬組成物は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態を治療するために使用される。別の態様に従って、本明細書において開示される医薬組成物は、FLAP阻害剤による治療が指示されている呼吸器系疾患、特に喘息を治療するため及び対象において気管支拡張を誘発するために使用される。一実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、血管炎症駆動性の障害に罹患している患者を治療するために使用される。一実施形態において、本明細書において開示される医薬組成物は、心筋梗塞(MI)の影響を受けやすい患者を治療するために使用される。
本明細書に記載されている併用療法は、本明細書に記載されているFLAP阻害剤及び同時治療の共作用による有益な効果を提供することが意図されている特異的治療計画の一部として使用できる。軽減が求められている状態(複数可)を治療し、予防し又は寛解させるための投薬計画は、多様な要因に従って修正できることが理解される。これらの要因は、対象が罹患している呼吸器系障害の種類及び気管支拡張の種類、並びに対象の年齢、体重、性別、食習慣及び医学的状態を含む。このように、実際に用いられる投薬計画は広く変動し得、したがって、本明細書で説明されている投薬計画から逸脱し得る。
本明細書に記載されている併用療法の場合、同時投与される化合物の用量は、当然ながら、用いられる共薬物の種類、用いられる特定の薬物、治療されている疾患又は状態等に応じて変動する。加えて、一つ又は複数の生物学的に活性な作用物質と同時投与される場合、本明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な作用物質(複数可)と同時に又は順次のいずれかで投与され得る。順次投与される場合、担当医は、タンパク質を生物学的に活性な作用物質(複数可)と組み合わせて投与する適切な順序を決定する。
いずれの場合も、複数の治療剤(そのうちの一つは本明細書に記載されている化合物の一つである)を、任意の順序で又はたとえ同時に投与してもよい。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統一形態で又は複数の形態で(単なる例として、単一の丸薬又は二つの別個の丸薬のいずれかとして)提供され得る。治療剤の一方が複数回用量で与えられてもよく、又は両方が複数回用量として与えられてもよい。同時でない場合、複数回用量間のタイミングは、0週超〜4週未満で変動し得る。加えて、併用方法、組成物及び製剤は、二つの作用物質のみの使用に限定すべきでなく、複数の治療併用の使用も想定されている。
加えて、式(M)の化合物は、患者に追加の又は相乗的な利益を提供し得る手順と組み合わせて使用してもよい。単なる例として、患者は、本明細書に記載されている方法において治療的及び/又は予防的利益を見出すと期待されており、ここで、式(M)の医薬組成物及び/又は他の治療法との組合せは、その個体が、ある種の疾患又は状態と相関していると知られている突然変異遺伝子の保有者であるか否かを決定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
式(M)の化合物及び併用療法は、疾患又は状態の発生の前、最中又は後に投与でき、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動し得る。故に、例えば、化合物を予防薬として使用してよく、疾患又は状態の発生を予防するために、状態又は疾患を発症する傾向がある対象に連続的に投与してよい。化合物及び組成物は、症状の発症の最中又はその後可能な限り早く、対象に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症の最初の48時間以内、好ましくは症状の発症の最初の48時間以内、より好ましくは症状の発症の最初の6時間以内、最も好ましくは症状の発症の3時間以内に開始され得る。初回投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注射、5分間〜約5時間にわたる注入、丸薬、カプセル、経皮パッチ、口腔送達等又はそれらの組合せ等、任意の実用的経路を介するものであってよい。化合物は、疾患又は状態の発症が検出され又は疑われた後実行可能な限り早く、例えば約1か月〜約3か月等、疾患の治療に必要な時間の長さにわたって投与されるのが好ましい。治療の長さは各対象によって変動してよく、その長さは既知の基準を使用して決定できる。例えば、化合物又は化合物を含有する製剤は、少なくとも2週間、好ましくは約1か月〜約5年間、より好ましくは約1か月〜約3年間、投与され得る。
例として、式(M)の化合物を、ロイコトリエン合成経路中の同じ又は他の点のいずれかで作用するロイコトリエン合成の阻害剤又はロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせる療法は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態を治療するために特に有用であることを立証し得る。加えて、例として、式(M)の化合物を、炎症の阻害剤と組み合わせる療法は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態を治療するために特に有用であることを立証し得る。
呼吸器系疾患又は状態を治療するための作用物質
本明細書に記載されている別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、喘息等であるがこれに限定されない呼吸器系状態又は障害の治療において使用される他の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む。喘息等であるがこれに限定されない呼吸器系状態及び障害の治療において使用される治療剤は、シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン等のグルココルチコイド;モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジロートン等のロイコトリエン修飾因子;クロモグリケート(クロモリン)及びネドクロミル等の肥満細胞安定剤;イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム等の抗ムスカリン薬/抗コリン作用薬;テオフィリン及びアミノフィリン等のメチルキサンチン;メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン(dexchlorphenamine)、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン等の抗ヒスタミン薬;オマリズマブ、IgE遮断薬;ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール等の短時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト;並びにサルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール等の長時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストを含む。
抗炎症剤
本明細書に記載されている別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)及びコルチコステロイド(グルココルチコイド)を含むがこれらに限定されない抗炎症剤と組み合わせて投与するステップを含む。
NSAIDは、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2特異的阻害剤(セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337及びNS398等であるがこれらに限定されない)を含むがこれらに限定されない。
コルチコステロイドは、ベタメタゾン(Celestone)、プレドニゾン(Deltasone)、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン及びウロベタゾールを含むがこれらに限定されない。
コルチコステロイドは、ロイコトリエン産生を直接的には阻害せず、したがって、ステロイドとの同時投薬により追加の抗炎症の利益を提供し得る。
いくつかの市販されている抗炎症薬は、Arthrotec(登録商標)(ジクロフェナク及びミソプロストール)、Asacol(登録商標)、Salofalk(登録商標)(5-アミノサリチル酸)、Auralgan(登録商標)(アンチピリン及びベンゾカイン)、Azulfidine(登録商標)(スルファサラジン)、Daypro(登録商標)(オキサプロジン)、Lodine(登録商標)(エトドラク)、Ponstan(登録商標)(メフェナム酸)、Solumedrol(登録商標)(メチルプレドニゾロン)、Bayer(登録商標)、Bufferin(登録商標)(アスピリン)、Indocin(登録商標)(インドメタシン)、Vioxx(登録商標)(ロフェコキシブ)、Celebrex(登録商標)(セレコキシブ)、Bextra(登録商標)(バルデコキシブ)、Arcoxia(登録商標)(エトリコキシブ)、Prexige(登録商標)(ルミラコキシブ)、Advil(登録商標)、Motrin(登録商標)(イブプロフェン)、Voltaren(登録商標)(ジクロフェナク)、Orudis(登録商標)(ケトプロフェン)、Mobic(登録商標)(メロキシカム)、Relafen(登録商標)(ナブメトン)、Aleve(登録商標)、Naprosyn(登録商標)(ナプロキセン)、Feldene(登録商標)(ピロキシカム)を含むがこれらに限定されない。
例として、喘息は、肺好酸球増多及び気道過敏性を特徴とする慢性炎症性疾患である。Zhaoら、Proteomics、2005年7月4日。喘息患者において、ロイコトリエンは、肥満細胞、好酸球及び好塩基球から放出され得る。ロイコトリエンは、気道平滑筋の収縮、血管透過性及び粘液分泌の増大に関係し、喘息患者の気道において炎症細胞を誘引し且つ活性化させることが報告されている(Siegelら編、Basic Neurochemistry,Molecular,Cellular and Medical Aspects、第6版、Lippincott Williams & Wilkins、1999)。故に、本明細書に記載されている別の実施形態において、呼吸器系疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、抗炎症剤と組み合わせて投与するステップを含む。
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト
本明細書に記載されている別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニスト及びCysLT1受容体アンタゴニストを含むがこれらに限定されないロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む。本明細書に記載されている別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む。CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストは、BAY u9773、Cuthbertら、EP 00791576(1997年8月27日公開)、DUO-LT(Galczenskiら、American Thoracic Societyで発表されたD38、Poster F4、2002年5月)及びTsujiら、Org.Biomol.Chem.、1、3139〜3141、2003を含むがこれらに限定されない。特定の患者のための、最も適切な製剤又はそのような併用治療の使用方法は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性障害の種類、FLAP阻害剤が障害を治療するために作用する期間及びCysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストがCysLT受容体活性を阻害するために作用する期間によって決まり得る。単なる例として、そのような併用治療は、呼吸器系障害に罹患している患者を治療するために使用できる。
本明細書に記載されている別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、CysLT1受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む。CysLT1受容体アンタゴニストは、ザフィルルカスト(「Accolate(商標)」)、モンテルカスト(「Singulair(商標)」)、プランクラスト(「Onon(商標)」)及びそれらの誘導体又は類似体を含むがこれらに限定されない。そのような組合せは、呼吸器系障害を含むロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性障害を治療するために使用できる。
本明細書に記載されているFLAP又は5-LO阻害剤の、CysLT1受容体アンタゴニスト又はデュアルCysLT1/CysLT2受容体アンタゴニストとの同時投与は、FLAP若しくは5-LO阻害剤又はCysLT1Rアンタゴニストいずれかの単独での投与に由来する利益を超える治療的利益を有し得る。ロイコトリエン産生の実質的な阻害が望ましくない作用を有する場合、CysLT1受容体の遮断及び/又はデュアルCysLT1/CysLT2受容体遮断と組み合わせた炎症誘発性LTB4及びシステイニルロイコトリエンの作用の寛解によるこの経路の部分阻害により、特に呼吸器系疾患のための実質的な治療的利益を得ることができる。
その他の併用療法
本明細書に記載されている別の実施形態において、癌を含む増殖性障害等のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ又は非ペグ)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、Paclitaxel(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、又はホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン又はゴナドトロピン放出ホルモン類似体、アルファインターフェロン等のインターフェロン、ブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミン等のナイトロジェンマスタード、トレチノイン等のレチノイド、イリノテカン若しくはトポテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブ若しくはイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含むもの等の療法によって誘発される兆候若しくは症状を治療するための作用物質を含む薬物のクラスからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質と組み合わせて投与することを含む。
本明細書に記載されている別の実施形態において、移植された臓器又は組織又は細胞の療法等のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、サイモグロブリンからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質と組み合わせて投与することを含む。
本明細書に記載されている別の実施形態において、アテローム性動脈硬化症等のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、そのラクトン化又はジヒドロキシ開環酸型のスタチン、並びに、ロバスタチン;シンバスタチン;ジヒドロキシ開環酸型シンバスタチン、特にそのアンモニウム又はカルシウム塩;プラバスタチン、特にそのナトリウム塩;フルバスタチン、特にそのナトリウム塩;アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩;NK-104とも称されるニスバスタチン;ロスバスタチンを含むがこれらに限定されないその薬学的に許容される塩及びエステル);脂質変質効果及び他の薬学的活性の両方を有する作用物質;HMG-CoAシンターゼ阻害剤;エゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤;コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、例えば、JTT-705及びCP529,414;スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;スクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている);アシル補酵素A:ACAT-1又はACAT-2の選択的阻害剤並びにACAT-1及び-2のデュアル阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)阻害剤;プロブコール;ナイアシン;胆汁酸金属イオン封鎖剤;LDL(低比重リポタンパク質)受容体誘導物質;血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン;グリタゾンと一般に称される化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造クラスに含まれる化合物及びチアゾリジンジオン構造クラス以外のPPARγアゴニストを含むヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニスト;クロフィブレート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート及びゲムフィブロジル等のPPARαアゴニスト;KRP-297として知られる5-[(2,4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]-2-メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ベンズアミド等のPPARデュアルα/γアゴニスト;ビタミンB6(ピリドキシンとしても知られる)及びHCl塩等の薬学的に許容されるその塩;ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られる);葉酸又はナトリウム塩及びメチルグルカミン塩等のその薬学的に許容される塩若しくはエステル;ビタミンC及びE並びにベータカロテン等の抗酸化ビタミン;ベータ遮断薬;ロサルタン等のアンジオテンシンIIアンタゴニスト;エナラプリル及びカプトプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤;ニフェジピン及びジルチアザム等のカルシウムチャネル遮断薬;エンドテリアン(endothelian)アンタゴニスト;ABC1遺伝子発現を増強する作用物質;阻害剤及びアゴニストの両方を含むFXR及びLXRリガンド;アレンドロン酸ナトリウム等のビスホスホネート化合物;魚油若しくはオメガ3脂肪酸(エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA))又はアルファリノレン酸(LNA)若しくはOmacor(商標)等のオメガ3脂肪酸エステル;並びにロフェコキシブ及びセレコキシブ等のシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質と組み合わせて投与することを含む。
本明細書に記載されている別の実施形態において、脳卒中の療法等のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、COX-2阻害剤;N-(3-(アミノメチル)ベンジル)アセトアミジン等の酸化窒素シンターゼ阻害剤;ファスジル等のRhoキナーゼ阻害剤;カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンを含むアンジオテンションIIタイプ1受容体アンタゴニスト;グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤;クロベネチン(crobenetine)を含むナトリウム又はカルシウムチャネル遮断薬;SKB 239063を含むp38 MAPキナーゼ阻害剤;イスボグレル、オザグレル、リドグレル及びダゾキシベンを含むトロンボキサンAX合成酵素阻害剤;ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸型シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン及びロスバスタチンを含むスタチン(HMG CoAレダクターゼ阻害剤);フリーラジカルスカベンジャー、カルシウムチャネル遮断薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、エダラボン、ビタミンC、TROLOX(商標)、シチコリン及びミニサイクリン等の酸化防止剤、並びに(2R)-2-プロピルオクタン酸等の反応性アストロサイト阻害剤を含む神経保護薬;プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロール等のベータアドレナリン遮断薬;メマンチンを含むNMDA受容体アンタゴニスト;トラキソプロジル(traxoprodil)等のNR2Bアンタゴニスト;5-HTlAアゴニスト;チロフィバン及びラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノゲン受容体アンタゴニスト;トロンビン阻害剤;アルガトロバン等の抗血栓薬;エナラプリル等の抗高血圧剤;シクランデレート等の血管拡張薬;ノシセプチンアンタゴニスト;DPIVアンタゴニスト;GABA 5インバースアゴニスト;並びに選択的アンドロゲン受容体調節物質から選択される少なくとも一つの追加の作用物質と組み合わせて投与することを含む。
本明細書に記載されている別の実施形態において、肺線維症の療法等のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、コルチコステロイド、アザチオプリン又はシクロホスファミド等の抗炎症剤から選択される少なくとも一つの追加の作用物質と組み合わせて投与することを含む。
本明細書に記載されている別の実施形態において、間質性膀胱炎の療法等のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ及びペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも一つの追加の作用物質と組み合わせて投与することを含む。
本明細書に記載されている別の実施形態において、骨の障害の療法等のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク同化ステロイド、副甲状腺ホルモン又は類似体、及びカテプシンK阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質と組み合わせて投与することを含む。
CysLT 1 /CysLT 2 受容体アンタゴニストを使用するロイコトリエンに基づく状態又は疾患の治療
別の態様に従って、本明細書に記載されている組成物及び方法は、CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストを送達してCysLT受容体活性を遮断するように設計されている。用語「CysLTアンタゴニスト」又は「CysLT受容体アンタゴニスト」又は「ロイコトリエン受容体アンタゴニスト」は、CysLT受容体によってCysLTのシグナル伝達を減少させる療法を指す。CysLTは、典型的には、LTC4、LTD4又はLTE4のいずれかを指す。システイニルロイコトリエンは、特に呼吸器系及び循環器系における強力な平滑筋収縮剤である。これらは、少なくとも二つの細胞受容体CysLT1及びCysLT2によって媒介される。CysLT1受容体及びCysLT2受容体は、七つの推定膜貫通領域及びGタンパク質と相互作用する細胞内ドメインを有するGタンパク質共役受容体である。Evansら、Prostaglandins and Other Lipid Mediators、68〜69、587〜597頁(2002)。CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストの例は、BAY u9773である。Cuthbertら、EP 00791576(1997年8月27日公開)、DUO-LT(Galczenskiら、American Thoracic Societyで発表されたD38、Poster F4、2002年5月)及びTsujiら、Org.Biomol.Chem.、1、3139〜3141、2003。
いくつかの実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療方法は、患者に、CysLT1/CysLT2受容体アンタゴニストを含む化合物、医薬組成物又は薬剤を投与するステップを含む。例として、そのような化合物、医薬組成物又は薬剤は、慢性安定喘息を含むがこれに限定されない呼吸器系疾患の治療及び/又は予防として使用できる。
患者識別のための診断法
式(M)の化合物、又は(M)の化合物を含む本明細書に記載されている医薬組成物若しくは薬剤、又は他のFLAP調節物質による治療のために選択され得る「ロイコトリエン応答性患者」のスクリーニングは、本明細書に記載されている技術及び方法を使用して遂行できる。そのような技術及び方法は、例として、遺伝子ハプロタイプの評価(遺伝子型解析)、バイオマーカーのモニタリング/計測(表現型解析)、ロイコトリエン経路の既知の調節物質に対する患者の応答を示す機能的マーカーのモニタリング/計測(表現型解析)又はそれらの任意の組合せを含む。
遺伝子型解析:FLAP多型
ヒト好中球中で最も高度に発現する18キロダルトン膜結合タンパク質である、ヒトFLAPを精製しクローン化した。FLAP遺伝子は13q12に位置しており、この遺伝子は、いくつかの母集団における心筋梗塞及び脳卒中両方のリスク増大と関連があるとされている。FLAPをコードする遺伝子中の複数の多型及びハプロタイプが個体において同定されている(米国特許出願公開第2005113408号;Sayers、Clin.Exp.Allergy、33(8):1103〜10、2003;Keddaら、Clin.Exp.Allergy、35(3):332〜8、2005)。特定のFLAPハプロタイプは、いくつかの母集団における心筋梗塞及び脳卒中と関連があるとされている(Helgadottir Aら、Nature Genet.36:233〜239(2004);Helgadottir Aら、Am J Hum Genet 76:505〜509(2004);Lohmussaar Eら、Stroke 36:731〜736(2005);Kajimoto Kら、Circ J 69:1029〜1034(2005)。以前から、いくつかの遺伝子中の多型は、所与の療法に対する応答性、例えば、特定の化学療法剤に対する癌の応答性と相関していることが実証されている(Erichsenら、Br.J.Cancer、90(4):747〜51、2004;Sullivanら、Oncogene、23(19):3328〜37、2004)。したがって、本明細書に記載されている新規FLAP阻害剤又はそのような新規FLAP阻害剤を含む薬物組合せによる治療を予定している患者は、そのFLAP多型又はハプロタイプに基づいて、治療に対する潜在的な応答性についてスクリーニングされ得る。
加えて、ロイコトリエン経路専用の合成又はシグナル伝達遺伝子のいずれか中の多型により、ロイコトリエン調節物質療法(FLAP若しくは5-LO阻害剤又はロイコトリエン受容体アンタゴニストのいずれか)に対して応答性の高い患者又は応答性の低い患者が生じ得る。ロイコトリエン経路専用の遺伝子は、5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ、LTC4シンターゼ、LTB4受容体1(BLT1)、LTB4受容体2(BLT2)、システイニルロイコトリエン受容体1(CysLT1R)、システイニルロイコトリエン受容体2(CysLT2R)である。例えば、5-LO遺伝子は、アスピリン不耐症喘息及び気道過敏性と関連があるとされている(Choi JHら、Hum Genet 114:337〜344(2004);Kim,SHら、Allergy 60:760〜765(2005)。5-LOのプロモーター領域における遺伝的変異は、喘息患者における5LO阻害剤に対する臨床応答を予測することが示されている(Drazenら、Nature Genetics、22、168〜170頁(1999)。LTC4シンターゼ遺伝子は、アトピー及び喘息と関連があるとされている(Moissidis Iら、Genet Med 7:406〜410(2005)。CysLT2受容体は、喘息及びアトピーと関連があるとされている(Thompson MDら、Pharmacogenetics 13:641〜649(2003);Pillai SGら、Pharmacogenetics 14:627〜633(2004);Park JSら、Pharmacogenet Genomics 15:483〜492(2005);Fukai Hら、Pharmacogenetics 14:683〜690(2004)。任意のロイコトリエン経路遺伝子中の任意の多型又は多型若しくはハプロタイプの組合せは、ロイコトリエンの病理学的作用を低減させることを狙いとした療法に対する患者の感受性の変化をもたらし得る。本明細書に記載されているロイコトリエン調節物質療法に最もよく応答しそうな患者の選択は、ロイコトリエン経路遺伝子中の多型の知識及びロイコトリエン駆動性メディエータの発現の知識をも含み得る。患者選択は、ロイコトリエン経路遺伝子型単独、表現型(バイオマーカー又は機能的マーカー)単独又は遺伝子型及び表現型の任意の組合せに基づいて行われ得る。
「ハプロタイプ」は、本明細書に記載されている通り、遺伝子マーカー(「対立遺伝子」)の組合せを指す。ハプロタイプは、一つ若しくは複数の対立遺伝子(例えば、単一のSNPを含有するハプロタイプ)、二つ以上の対立遺伝子、三つ以上の対立遺伝子、四つ以上の対立遺伝子又は五つ以上の対立遺伝子を含み得る。遺伝子マーカーは、特に、FLAPに関連する「多型部位」における「対立遺伝子」である。母集団中に複数の配列があり得るヌクレオチド位置を、本明細書においては「多型部位」と称する。多型部位が単一ヌクレオチドの長さである場合、その部位は単一ヌクレオチド多型(「SNP」)と称される。例えば、特定の染色体位置において、母集団の一つのメンバーがアデニンを有し、母集団の別のメンバーが同じ位置にチミンを有する場合、この位置は多型部位であり、より具体的には、この多型部位はSNPである。多型部位は、置換、挿入又は欠失に基づく配列の差異を可能にし得る。多型部位に対する各バージョンの配列を、本明細書においては多型部位の「対立遺伝子」と称する。故に、先の例において、SNPはアデニン対立遺伝子及びチミン対立遺伝子の両方を可能にする。
典型的には、参照配列は特定の配列について参照される。参照と異なる対立遺伝子を、「変異体」と称する。用語「変異体FLAP」は、本明細書において使用される場合、参照FLAP配列と異なるが、それ以外は実質的に相同である配列を指す。本明細書に記載されているハプロタイプを構成する遺伝子マーカーは、FLAP変異体である。いくつかの実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約90%相同である。他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約91%相同である。他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約92%相同である。他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約93%相同である。他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約94%相同である。他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約95%相同である。他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約96%相同である。他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約97%相同である。他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約98%相同である。他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約99%相同である。
加えて、いくつかの実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも一つの塩基が異なり、一方、他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも二つの塩基が異なる。他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも三つの塩基が異なり、また他の実施形態において、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも四つの塩基が異なる。
追加の変異体は、ポリペプチド、例えばFLAPポリペプチドに影響する変化を含み得る。参照ヌクレオチド配列によってコードされたポリペプチドは、特定の参照アミノ酸配列を有する「参照」ポリペプチドであり、変異体対立遺伝子によってコードされたポリペプチドは変異体アミノ酸配列を有する「変異体」ポリペプチドと称される。参照ヌクレオチド配列と比較した場合のFLAP核酸配列の差異は、フレームシフトをもたらす単一ヌクレオチド又は複数のヌクレオチドの挿入又は欠失、コードされたアミノ酸の変化をもたらす少なくとも一つのヌクレオチドの変化、未成熟終止コドンの生成をもたらす少なくとも一つのヌクレオチドの変化、ヌクレオチドによってコードされた一つ又は複数のアミノ酸の欠失をもたらすいくつかのヌクレオチドの欠失、コード配列の中断をもたらす不等組換え又は遺伝子変換等による一つ又はいくつかのヌクレオチドの挿入、配列のすべて又は一部の複製、転位、又は上記で詳細に説明されている通りのヌクレオチド配列の再配列を含み得る。そのような配列変化は、FLAP核酸によってコードされたポリペプチドを変化させる。例えば、核酸配列の変化がフレームシフトを引き起こす場合、そのフレームシフトは、コードされたアミノ酸の変化をもたらし得、且つ/又は短縮型ポリペプチドの生成を引き起こす未成熟終止コドンの生成をもたらし得る。
例として、心筋梗塞(MI)、急性冠症候群(ACS)、脳卒中又は末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)に対する感受性に関連する多型は、一つ又は複数のヌクレオチドにおける同義変化(即ち、アミノ酸配列の変化をもたらさない変化)であり得る。そのような多型は、例えば、スプライス部位を変化させ、発現レベルを減少させ若しくは増大させ、mRNAの安定性若しくは輸送に影響し、又はポリペプチドの転写若しくは翻訳に影響し得る。以下に記載されているハプロタイプは、MI、ACS、脳卒中又はPAODに罹患していない個体よりもMI、ACS、脳卒中又はPAODに罹患している個体においてより高頻度に見られる。したがって、これらのハプロタイプは、個体におけるMI、ACS、脳卒中又はPAODに対する感受性を検出するための予測値を有し得る。
FLAP遺伝子のいくつかの変異体は、患者における心筋梗塞の発生率と相関していることが報告されており(Hakonarson、JAMA、293(18):2245〜56、2005)、その上、報告されているところでは喘息を発症するリスクと関連しているFLAP遺伝子マーカーは、米国特許第6,531,279号に記載されている。FLAP配列変異体を同定するための方法は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2005/0113408号及び米国特許第6,531,279号に記載されている。
単なる例として、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、マーカーSG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32及びSG13S35を13q12-13遺伝子座に含む。又は、SG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32及びSG13S35における対立遺伝子T、G、G、G、A及びGのそれぞれの存在(B6ハプロタイプ)は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性の診断指標となる。又は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、マーカーSG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S42を13q12-13遺伝子座に含む。又は、SG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S42における対立遺伝子T、G、G、G及びAのそれぞれの存在(B5ハプロタイプ)は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性の診断指標となる。又は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、マーカーSG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S42を13q12-13遺伝子座に含む。又は、SG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S42における対立遺伝子G、G、G及びAのそれぞれの存在(B4ハプロタイプ)は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性の診断指標となる。又は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、マーカーSG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S32を13q 12-13遺伝子座に含む。又は、SG13S25、SG13S106、SG13S30及びSG13S32における対立遺伝子G、G、G及びAのそれぞれの存在(Bs4ハプロタイプ)は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性の診断指標となる。今述べたような実施形態において、式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む本明細書に記載されている薬物組合せによる治療を予定している患者は、そのようなハプロタイプに基づき、式(M)の化合物による治療に対する潜在的な応答性についてスクリーニングされ得る。
単なる例として、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、マーカーSG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89及びSG13S32を13q12-13遺伝子座に含む。又は、SG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89及びSG13S32における対立遺伝子T、G、T、G及びAのそれぞれの存在(A5ハプロタイプ)は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性の診断指標となる。又は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、マーカーSG13S25、SG13S114、SG13S89及びSG13S32を13q12-13遺伝子座に含む。又は、SG13S25、SG13S114、SG13S89及びSG13S32における対立遺伝子G、T、G及びAのそれぞれの存在(A4ハプロタイプ)は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性の診断指標となる。今述べたような実施形態において、式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む本明細書に記載されている薬物組合せによる治療を予定している患者は、そのようなハプロタイプに基づき、式(M)の化合物による治療に対する潜在的な応答性についてスクリーニングされ得る。
ハプロタイプの検出は、多型部位において配列を検出するための、当該技術分野において既知の方法によって遂行でき、したがって、患者は、FLAP、5-LO又は他のロイコトリエン経路遺伝子多型の遺伝子型選択を使用して選択され得る。ロイコトリエン経路遺伝子多型又はハプロタイプの有無は、例えば、酵素増幅、制限断片長多型解析、核酸配列決定、個体からの核酸の電気泳動解析又はそれらの任意の組合せを使用することを含む種々の方法によって決定できる。いくつかの実施形態において、SNP又はハプロタイプの決定は、式(M)の化合物による治療に応答する患者又は該治療から利益を受ける患者を識別し得る。例として、個体における心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性を診断する方法は、いくつかの単一ヌクレオチド多型(SNP)又はいくつかのハプロタイプの有無を決定するステップを含み、ここで、SNP又はハプロタイプの存在は、心筋梗塞又は脳卒中に対する感受性の診断指標となる。
表現型解析:バイオマーカー
式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む本明細書に記載されている薬物組合せによる治療を予定している患者は、ロイコトリエン駆動性炎症バイオマーカー表現型に基づき、治療に対する潜在的な応答性についてスクリーニングされ得る。
ロイコトリエン駆動性炎症バイオマーカー表現型に基づく患者スクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出による患者スクリーニングの代替として使用でき、又はそれと相補的となり得る。用語「バイオマーカー」は、本明細書において使用される場合、通常の生物学的過程、病理学的過程又は治療的介入に対する薬理反応の指標として計測及び評価され得る特徴を指す。故に、バイオマーカーは、体内で計測され得る任意の物質、構造若しくは過程又はその生成物であってよく、転帰又は疾患の発生率に影響を及ぼし又は予測することができる。バイオマーカーは、曝露、効果及び感受性のマーカーに分類できる。バイオマーカーは、生理学的エンドポイント、例として血圧であってよく、又は解析的エンドポイント、例として血中グルコース若しくはコレステロール濃度であってよい。バイオマーカーをモニターし及び/又は計測するために使用される技術は、NMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、ペプチド/タンパク質配列決定、核酸配列決定、電気泳動技術、イムノアッセイ、イムノブロッティング、インシチュハイブリダイゼーション、蛍光インシチュハイブリダイゼーション、PCR、ラジオイムノアッセイ及び酵素イムノアッセイを含むがこれらに限定されない。単一ヌクレオチド多型(SNP)は、いくつかの疾患になる傾向、並びに化学療法剤及び抗ウイルス剤等の薬物に対する感受性又は応答性についてのバイオマーカーの同定にも有用とされている。これらの技術又はその任意の組合せは、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態について患者をスクリーニングするために使用でき、ここで、そのような患者は、式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む本明細書に記載されている薬物組合せによって有利に治療できる。
単なる例として、患者は、刺激を受けたLTB4、LTC4、LTE4、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、C-反応性タンパク質(CRP)、可溶性細胞内接着分子(sICAM)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-6(IL-6)、TH2 T細胞活性化因子インターロイキン4(IL-4)及び13(IL-13)並びに他の炎症性サイトカイン等であるがこれらに限定されない炎症増強血液バイオマーカーについてのスクリーニングによって、式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む本明細書に記載されている薬物組合せによる治療のために選択できる。いくつかの実施形態において、喘息及びCOPDを含むがこれらに限定されない炎症性呼吸器疾患又は循環器系疾患に罹患している患者は、ロイコトリエン駆動性炎症バイオマーカーのパネルを使用することにより、式(M)、式(G-I)又は式(G-II)のいずれかの化合物を使用するロイコトリエン合成阻害に対して最も応答性の高い人々として選択される。
表現型解析:機能的マーカー
式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む本明細書に記載されている薬物組合せによる治療を予定している患者は、ロイコトリエン経路の既知の調節物質に対する応答についてスクリーニングされ得る。ロイコトリエン経路の既知の調節物質に対する患者の応答の指標としての機能的マーカーの評価による患者スクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出(遺伝子型解析)及び/若しくはロイコトリエン駆動性炎症バイオマーカー表現型のモニタリング/計測による患者スクリーニングの代替として使用でき、又はそれと相補的となり得る。機能的マーカーは、ロイコトリエン依存性状態若しくは疾患に関連する任意の物理的特徴又は現在若しくは過去の薬物治療計画の知識を含み得るがこれらに限定されない。
単なる例として、肺気量及び/又は機能の評価は、呼吸器系疾患等、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の機能的マーカーとして使用できる。肺機能検査を使用して、そのようなロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態に罹患している患者を、式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を使用する治療のためにスクリーニングできる。そのような検査は、1回換気量、予備吸気量、予備呼気量、残気量、深吸気量、機能的残気量、肺活量、全肺気量、毎分呼吸量、肺胞換気量、時間肺活量及び換気能等の肺気量及び容量の評価を含むがこれらに限定されない。肺気量及び容量の計測の方法は、最大呼気フローボリューム曲線、1秒間努力呼気容量(FEV1)、最大呼気速度を含むがこれらに限定されない。加えて、本明細書に記載されている患者評価の機能的マーカーとして使用される他の肺機能検査は、呼吸筋力、最大吸気圧、最大呼気圧、経横隔膜圧、換気の分布、単回呼吸窒素検査(single breath nitrogen test)、肺の窒素洗い出し及びガス輸送を含むがこれらに限定されない。
加えて、患者の過去又は現在の治療計画の知識は、式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を使用するロイコトリエン依存性状態又は疾患の治療のために患者をスクリーニングするのを補助するための機能的マーカーとして使用できる。単なる例として、そのような治療計画は、ジロートン(Zyflo(商標))、モンテルカスト(Singulair(商標))、プランルカスト(Onon(商標))、ザフィルルカスト(Accolate(商標))を使用する過去又は現在の治療を含み得る。
また、式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む本明細書に記載されている薬物組合せによる治療を予定している患者は、好酸球及び/若しくは好塩基球及び/若しくは好中球及び/若しくは単球及び/若しくは樹枝状細胞及び/若しくはリンパ球の動員の低減、粘液分泌の減少、粘膜の浮腫の減少並びに/又は気管支拡張の増大を含むがこれらに限定されない機能的マーカーについてスクリーニングされ得る。
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療を必要としている患者の識別方法及び例示的な非限定的治療方法は、図8、図9及び図10に示されており、ここで、患者試料が解析され、得られた情報は可能な治療方法を同定するために使用される。当業者が、この情報を、年齢、体重、性別、食習慣及び医学的状態を含むがこれらに限定されない他の患者情報と併せて、治療方法を選定するために使用することが期待されている。それぞれの情報が決定過程において特定の重みを与えられることも期待されている。いくつかの実施形態において、上述の診断法によって得られた情報、並びに年齢、体重、性別、食習慣及び医学的状態を含むがこれらに限定されない任意の他の患者情報は、治療方法を解明するために使用されるアルゴリズムに組み込まれ、ここで、それぞれの情報は、決定過程において特定の重みを与えられる。
いくつかの実施形態において、患者試料は、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、単なる例として、FLAPハプロタイプについて解析され、得られた情報により、種々の治療方法を使用する治療を必要としている患者を識別する。そのような治療方法は、治療有効量の式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を投与するステップ、治療有効量の式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を、治療有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例として、CysLT1/CysLT2アンタゴニスト又はCysLT1アンタゴニスト)と組み合わせて投与するステップ、或いは治療有効量の式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を、治療有効量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与するステップを含むがこれらに限定されない。他の実施形態において、患者試料は、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、単なる例として、FLAPハプロタイプ及び/又は表現型バイオマーカー及び/又はロイコトリエン修飾剤に対する表現型機能的マーカー応答について解析される。その後、患者は、種々の治療方法を使用して治療され得る。そのような治療方法は、治療有効量の式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を投与するステップ、治療有効量の式(M)の化合物、又は式(M)の化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を、治療有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例として、CysLT1/CysLT2アンタゴニスト又はCysLT1アンタゴニスト)と組み合わせて投与するステップ、或いは治療有効量の式(M)の化合物、又は式(M)のいずれかの化合物を含む医薬組成物若しくは薬剤を、治療有効量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与するステップを含むがこれらに限定されない。また他の実施形態において、患者試料は、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、単なる例として、FLAPハプロタイプ及び表現型バイオマーカー及びロイコトリエン修飾剤に対する表現型機能的マーカー応答について解析される。その後、患者は、種々の治療方法を使用して治療され得る。そのような治療方法は、治療有効量のFLAP阻害剤又はFLAP阻害剤を含む医薬組成物若しくは薬剤を投与するステップ、治療有効量のFLAP阻害剤又はFLAP阻害剤を含む医薬組成物若しくは薬剤を、治療有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例として、CysLT1/CysLT2アンタゴニスト又はCysLT1アンタゴニスト)と組み合わせて投与するステップ、或いは治療有効量のFLAP阻害剤又はFLAP阻害剤を含む医薬組成物若しくは薬剤を、治療有効量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与するステップを含むがこれらに限定されない。
キット/製造品
本明細書に記載されている治療用途において使用するための、キット及び製造品も本明細書に記載されている。そのようなキットは、バイアル、管等の一つ又は複数の容器を受けるように仕切られたキャリア、パッケージ又は容器を含んでよく、容器(複数可)のそれぞれは、本明細書に記載されている方法において使用される別個の要素の一つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチック等の多様な材料から形成され得る。
本明細書で提供される製造品は、包装材料を含有する。医薬品を包装するのに使用するための包装材料は、当業者には既知である。例えば、米国特許第5,323,907号、5,052,558号及び5,033,252号を参照されたい。医薬包装材料の例は、ブリスターパック、ボトル、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、並びに選択された製剤及び意図されている投与モード及び治療に適した任意の包装材料を含むがこれらに限定されない。本明細書で提供される化合物及び組成物の幅広い製剤は、FLAPの阻害によって利益を享受し、又はFLAPが症状又は原因のメディエータ又は一因となる、任意の疾患、障害又は状態の多様な治療と同様に企図されている。
例えば、容器(複数可)は、一つ又は複数の本明細書に記載されている化合物を、場合によって組成物中に又は本明細書において開示されている通りの別の作用物質と組み合わせて含み得る。容器(複数可)は、滅菌アクセスポートを場合によって有する(例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射溶液バッグ又はバイアルであってよい)。そのようなキットは、化合物を、場合によって識別記述若しくはラベル又は本明細書に記載されている方法におけるその使用に関連する説明書とともに含む。
キットは、典型的には、本明細書に記載されている化合物の使用のために商業的及び使用者の立場から望ましい種々の材料の一つ又は複数(場合によって濃縮形態の試薬及び/又はデバイス等)をそれぞれ有する一つ又は複数の追加の容器を含み得る。そのような材料の非限定的な例は、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内容物及び/又は使用説明書を列挙したキャリア、パッケージ、容器、バイアル及び/又は管のラベル、並びに使用説明書を有する添付文書を含むがこれらに限定されない。典型的には、説明書のセットも含まれてよい。
ラベルは、容器上にあるか又は添付されていてよい。ラベルは、文字、数字又はラベルを形成する他の字が容器自体に付着し、成形され又は食刻されている場合には容器上にあってよく、ラベルは、例えば添付文書等、容器も収容するレセプタクル又はキャリア内にそれが存在する場合には容器に添付されていてよい。ラベルは、内容物が特定の治療用途のために使用されることを示すために使用され得る。ラベルは、本明細書に記載されている方法において等、内容物の使用のための指示も示し得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する一つ又は複数の単位剤形を入れることができるパック又はディスペンサーデバイス中に提示され得る。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属又はプラスチック箔を含有し得る。パック又はディスペンサーデバイスは、投与説明書を伴い得る。パック又はディスペンサーデバイスは、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって定められる形態で容器に添付された注意書きを伴ってもよく、この注意書きは、ヒト又は獣医学的投与用の薬物の形態の該機関による承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル表示又は承認製品添付文書であってよい。適合性医薬担体中に配合された本明細書で提供される化合物を含有する組成物を調製し、適切な容器に入れ、指示された状態の治療用にラベル表示することもできる。
これらの実施例は、例示目的で提供されるにすぎず、本明細書で提供される請求項の範囲を限定するものではない。即ち、本明細書において開示される特定の化合物及び本明細書に記載されている置換パターン(例えば、R6、R7、R11)は、例示的なものにすぎない。即ち、本明細書で具体的に提示されている特定の官能基は、他の式のいずれか中に置換されてよく、又は置換基の任意の他のセットに適用されてもよい。単なる例として、化合物2〜12のR6は、化合物2〜23のR6と置き換えて新たな化合物を形成するために使用できる。置換基のすべてのそのような組合せ及び置換が本明細書に記載されている。
式(M)の化合物の合成において使用される中間体の調製
式(M)の化合物の化合物の合成において使用される出発材料及び中間体は、市販されているか、又は当該技術分野において既知の若しくは本明細書に記載されている合成方法によって合成できる。例えば表IIに示されているもの等、本明細書において使用されているが市販されていない中間体の調製は、以下に記載されている。本明細書では具体的に述べられておらず、式(M)の化合物の合成において使用される他の中間体は、本明細書に記載されている又は当該技術分野において既知の方法を使用して調製できる。
Figure 2010526817
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経路1
ステップ1:BOC保護(Int-10)
3-アゼチジンカルボン酸(Sigma Aldrich、0.25g、2.5mmol)をtBuOH(5mL)及び1N NaOH(2.7mL、2.7mmol)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.59g、2.7mmol)を添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を水で希釈し、1N HClでpH4までゆっくり酸性化し、ニンヒドリン染色によってすべての生成物が水層から除去されるまで混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
ステップ2:ボラン還元(Int-10)
ステップ1からの酸(0.7g、3.5mmol)をTHFに溶解し、N2下、0℃まで冷却した。ボラン-THF錯体を溶液に添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、水でクエンチした。混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグに通してろ過し、EtOAcで溶離し、所望の化合物を得た。
ステップ3a:Br 2 臭化物形成(Int-10)
トリフェニルホスフィン(1.7g、6.5mmol)をDMFに溶解し、0℃まで冷却した。臭素(0.31mL、5.9mmol)をゆっくり添加し、溶液を30分間攪拌した。ステップ2からのアルコール(0.32g、2.0mmol)をDMF中で添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグに通してろ過し、EtOAcで溶離し、所望の化合物を得た。
ステップ3b:I 2 ヨウ化物形成(Int-73)
(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール(0.5g、2.7mmol)をトルエン(20mL)に溶解した。トリフェニルホスフィン(0.9g、3.5mmol)及びイミダゾール(0.4g、6.0mmol)を添加し、続いて、トルエン中のヨウ素(0.88g、3.5mmol)の溶液を滴下添加した。反応物を室温で15分間攪拌し、その後、飽和Na2CO3水溶液中に注いだ。有機層を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)上で精製し、所望の生成物を得た。
ステップ3c:トシル化(Int-21)
(S)-(-)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジンメタノール(1.0g、5.0mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、塩化トルエンスルホニル(1.0g、5.5mmol)を添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜10% EtOAc)上で精製し、所望の生成物を得た。
ステップ3d:メシル化(Int-55)
(R)-アルファ-メチル-2-ピリジンメタノール(1.0g、8.1mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.7mL、12.2mmol)を添加し、続いて、塩化メタンスルホニル(0.66mL、8.4mmol)を滴下添加した。反応物を30分間攪拌し、その後、CH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
経路2
ステップ1:アミド形成(Int-19)
シクロプロピルアミン(0.35mL、5.0mmol)及びトリエチルアミン(0.7mL、5.1mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。反応物を-10℃まで冷却し、塩化クロロアセチル(0.4mL、5.0mmol)を滴下添加した。反応物を-10℃で1時間、その後室温で2時間攪拌し、続いて、水でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
経路3
ステップ1:イミン形成(Int-20)
クロロアセトニトリル(0.5g、6.6mmol)をEt2O(10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。EtOH(0.43mL、7.3mmol)、続いて1,4-ジオキサン中の4N HCl(15mL、59.6mmol)を添加した。反応物を0℃で4日間攪拌し、その後、濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
ステップ2:環化(Int-20)
ステップ1からのイミン(0.3g、2.0mmol)をEtOH(4mL)に溶解し、0℃まで冷却した。1,3-ジアミノプロパン(0.17mL、2.0mmol)、続いてiPr2NEt(0.35mL、2.0mmol)を添加した。反応物を0℃で2時間攪拌し、その後、1,4-ジオキサン中の4N HCl(0.5mL、2mmol)を添加した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
経路4
ステップ1:mCPBA酸化(Int-46)
2,5-ルチジン(5.0g、46.7mmol)をCHCl3(125mL)に溶解し、0℃まで冷却した。m-クロロペルオキシ安息香酸(70%;13.9g、55.2mmol)を添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
ステップ2:アセチル化(Int-46)
ステップ1からのN-オキシド(46.7mmol)を無水酢酸(25mL)に溶解し、100℃で1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、エタノール(46.7mmol)をゆっくり添加して反応物をクエンチした。溶液を蒸発乾固させ、シリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。
ステップ3:加水分解(Int-46)
ステップ2からのアセテート(46.7mmol)を濃HCl(20mL)に溶解し、1時間還流させた。反応物を冷却し、蒸発乾固させ、橙色固体を得て、これを次の反応においてそのまま使用した。
ステップ4:SOCl 2 塩化物形成(Int-46)
ステップ3からのアルコール(1.0g、8.1mmol)を塩化チオニル(3mL)に溶解し、N2下、室温で30分間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、所望の生成物を塩酸塩として得て、これを後続反応においてそのまま使用した。
経路5
ステップ1:縮合(Int-60)
p-トルイジン(10g、60.0mmol)及びトリエチルアミン(8.4mL、60.3mmol)を、室温でCH2Cl2(200mL)に溶解した。塩化シンナモイル(6.5g、60.7mmol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。反応物を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物に塩化アルミニウム(5g、37.5mmol)を添加し、これを未希釈で加熱した。45分後、氷を添加して沈殿物を形成した。混合物を室温で終夜攪拌した。その後、沈殿物をろ過し、CH2Cl2に溶解し、1N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をエタノールから再結晶させ、所望のキノリノン生成物を得た。
ステップ2:POCl 3 塩化物形成(Int-60)
ステップ1からのキノリノン(3.12g、19.6mmol)を、POCl3(10mL)中、90℃まで加熱した。出発材料が残らなくなると、反応物を冷却し、濃縮した。残留物をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、クロロキノリン生成物を得た。
ステップ3a:NBS臭化物形成(アルキル)(Int-60)
ステップ2からのキノリン(19.6mmol)を、ベンゼン(200mL)中、NBS(3.6g、20.2mmol)及び触媒過酸化ベンゾイルとともに80℃まで1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。
ステップ3b:NBS臭化物形成(アリール)(Int-118)
2-アミノピラジン(4g、42mmol)を水(2mL)及びDMSO(70mL)に溶解し、NBS(7.5g、42mmol)を0℃で1時間かけて添加した。反応物を室温まで加温し、終夜攪拌した。混合物を氷上に注ぎ、EtOAcで4回抽出した。合わせた有機層を、5% Na2CO3、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。
ステップ3c:NCS塩化物形成(Int-50)
2-フルオロ-6-メチルピリジン(1.11g、10mmol)、NCS(2.0g、15mmol)及び触媒過酸化ベンゾイルをベンゼンに溶解し、終夜加熱還流した。反応物を濃縮し、水及びEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。
経路6
ステップ1:鈴木カップリング(Int-71)
DME/H2O(16mL、2:1)中の(4-ヒドロキシメチルフェニル)ボロン酸(Combi-Blocks;1.0g、6.6mmol)に、2-ブロモチアゾール(1.2g、7.2mmol)及びK2CO3(2.7g、19.7mmol)を添加した。反応物をN2で20分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.76g、0.7mmol)を添加し、反応物を10分間さらに脱気した。その後、反応物を、N2下、90℃まで終夜加熱した。LCMSにより生成物の形成を確認した。反応物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)上で精製し、所望の生成物を得た。
ステップ2a:F-アルキル化(Int-71)
ステップ1からのチアゾール(0.35g、1.8mmol)をTHF(15mL)に溶解し、N2下、-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(1.6M;4.6mL、7.3mmol)、続いてNFSi(1.2g、3.7mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃において飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の化合物を得た。
ステップ2b:Me-アルキル化(Int-72)
ステップ1からのチアゾール(0.33g、1.7mmol)をTHF(15mL)に溶解し、N2下、-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(1.6M;4.3mL、6.7mmol)、続いてヨードメタン(0.16、2.6mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃において飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の化合物を得た。
経路7
ステップ1:酸塩化物形成(Int-135)
3-フェノキシ-安息香酸(0.50g、0.23mmol)をCH2Cl2に溶解した。塩化オキサリル(0.32g、0.25mmol)、続いて1〜2滴のDMFを添加した。反応物を室温で攪拌し、その後、濃縮し、所望の酸塩化物を得た。
経路8
ステップ1:アルキル化(Int-5)
CH2Cl2中のイミダゾール(0.41g、6.0mmol)にブロモアセトニトリル(0.21g、2.0mmol)を添加し、反応物を30分間還流させた。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
経路9
ステップ1a:ヨードメタンメチル化(Int-74)
THF(50mL)中の4-m-トリル-テトラヒドロ-ピラン-4-オール(2.5g、13.0mmol)に、水素化ナトリウム(60%;0.8g、20.0mmol)を室温で添加した。ヨードメタン(1.25mL、20mmol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の化合物を得た。
ステップ1b:トリメチルシリルジアゾメタンメチル化(Int-141)
室温のトルエン(45mL)及びMeOH(45mL)中の5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(1.0g、9.16mmol)に、トリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中2N、9.2mL、18.33mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、その後、別の二つのバッチのトリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中2N、9.2mL、18.33mmol)を添加し、反応物を終夜攪拌した。分析的tlcは反応が完了したことを示したため、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望のメトキシ生成物を得た。
経路10
ステップ1:臭素化(Int-140)
0℃のMeOH(2.8mL)中の4,4-ジメチル-ペンタン-2-オン(3.7mL、26.3mmol)に、臭素(1.34mL、26.3mmol)を単一の流れで添加した。反応物を10℃まで30分間ゆっくり加温して反応を開始させ、その後、室温でさらに15分間攪拌した。反応物を水及びジエチルエーテルで希釈し、水層をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を無色の液体として得た。
ステップ2:チオール添加(Int-140)
ステップ1からの臭化物(26.3mmol)をTHF(50mL)に溶解し、混合物を0℃まで冷却した。2-メチル-2-プロパンチオール(2.45mL、21.6mmol)、続いてトリエチルアミン(7.9mL、56.8mmol)を添加した。反応物を室温で18時間攪拌し、その後、水で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
経路11
ステップ1:シアン化(Int-146)
CH2Cl2(250mL)中の2,3-ジメチル-ピリジン-1-オール(17.6g、0.141mol)(経路4、ステップ1によって2,3-ルチジンから調製したもの)に、シアン化トリメチルシリル(19.8mL、0.148mol)を添加した。30分後、N,N-ジエチルカルバモイルクロリド(18.6mL、0.148mol)を添加し、反応物を3日間攪拌した。混合物を10%炭酸カリウム水溶液で慎重にクエンチし、30分間激しく攪拌した。水層をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望のニトリル生成物を得た。
ステップ2:メタノリシス(Int-146)
-10℃のMeOH(500mL)中のステップ2からのニトリル(5g、37.8mmol)に、乾燥塩化水素を通して15分間発泡させた。ベッセルを栓で密封し、室温で3日間攪拌した。混合物を水で希釈し、蒸発乾固させた。残留物をEtOAcと飽和NaHCO3とに分配し、30分間激しく攪拌し、その後、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望のエステル生成物を得た。
ステップ3:DIBAL-H還元(Int-146)
-78℃のTHF(60mL)中のステップ3からのエステル(5.86g、35.5mmol)に、DIBAL-H(THF中1M、100mL、100mmol)を5分間かけて添加した。反応物を0℃まで加温し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。クエン酸をpH8になるまで添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルコール生成物を得た。
経路12
ステップ1:ピリダジン環形成(Int-151)
アセチルアセトン(58.7mL、0.50mol)及びヒドラジン水和物(24.3mL、mol)を、EtOH(500mL)中で45分間還流させ、その後、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残留物をベンゼン(500mL)に溶解し、Pd/C(3.75g)を添加した。混合物を、N2下、終夜還流させ、その後、室温まで冷却し、セライトに通してろ過し、蒸発させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜6% MeOH)によって精製し、所望の生成物を得た。
経路13
ステップ1:光延反応
(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.6g、11.6mmol)、2-ヒドロキシピリジン(1.2g、12.8mmol)及びPh3P(3.66g、14.0mmol)を、N2下、室温でTHF(20mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、DIAD(95%、2.85mL、14.4mmol)を滴下添加した。その後、反応混合物を室温までゆっくり加温した。2時間後、反応物を飽和NaCl水溶液でクエンチし、EtOAc及び水で希釈した。水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
ステップ2:BOC脱保護
[4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.5g、5mmol)を、室温で2時間、4N HClジオキサン(20mL)で処理した。溶液のpHを飽和NaHCO3水溶液でpH8に調整し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
式(M)の化合物の合成
Figure 2010526817
 実施例１
ステップ1:N-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アセトアミド
DMF(1L)中の、4-アセトアミドフェノール(Sigma-Aldrich;73.6g)、2-クロロメチルピリジン塩酸塩(80g)及び炭酸セシウム(320g)の混合物を、70℃で2日間攪拌した。混合物を冷却し、水(2L)中に注ぎ、EtOAC(×6)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、黄褐色固体(A-1、114g)を得て、これを次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップ2:4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミン塩酸塩
A-1(114g)をEtOH(1L)に溶解し、これに、水(200mL)中のKOH(50g)を添加した。溶液を110℃まで2日間加熱し、KOH(100mLの水中20g)を添加し、加熱をさらに2日間続けた。溶液を冷却し、EtOHを真空下で除去し、残留物をEtOAcと水とに分配した。EtOAc(×3)による水の抽出後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。この溶液に、EtOAc中の飽和HClを添加し、直ちに沈殿物が形成された。ろ過による固体の収集、それに続く真空乾燥により、表題化合物(A-2、95g)を桃色固体として得た。
ステップ3:[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ヒドラジン二塩酸塩
A-2(95g)を0℃の水(1L)及び濃HCl(80mL)に溶解し、これに、水(100mL)中のNaNO2(26g)を添加した。ジアゾニウム塩を45分間かけて形成させ、その後、これを0℃の水(1L)及びエーテル(1L)中のNa2S2O4(350g)の急速攪拌混合物中に15分間かけてゆっくり注いだ。攪拌を40分間続け、その後、濃KOHを使用して混合物を塩基性にした。EtOAc(×2)を使用した抽出後、有機層を、水、その後ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。この溶液に、EtOAc中の飽和HClを添加し、直ちに沈殿物が形成された。ろ過による固体の収集、それに続く真空乾燥により、表題化合物を黄褐色固体(A-3、75g)として得た。
ステップ4:3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
A-3(75g)、エチル5-(t-ブチルチオ)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタノエート(1994年2月22日に発行された米国特許第5,288,743号に記載されている手順によって調製したもの;64g)、トルエン(800mL)中のNaOAc(40g)及びHOAc(400mL)を、室温で3日間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、固体Na2CO3で塩基性にした。混合物をEtOAc(×3)で抽出し、その後、水(×2)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、暗赤黒色油を得た。母液のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に詰めたシリカゲル;ヘキサン、その後、ヘキサン-EtOAc 9:1〜4:1まで上昇で溶離)により、68gの表題化合物(A-4)を黄色固体として得た。
ステップ5:3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(A-4;20.0g、45.4mmol)をDMF(150mL)に溶解し、N2下、-10℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散;2.0g、50.0mmol)を少量ずつ添加し、反応物を泡が消滅するまで-10℃で45分間攪拌した。この帯赤暗褐色溶液に、DMF中のメタンスルホン酸4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジルエステル(Int-72;16.0g、54.5mmol)を滴下添加した。その後、反応物を-10℃で1時間攪拌し、室温までゆっくり加温した。16時間後、LCMSにより生成物の形成を確認した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)及び水で希釈した。水相をMTBEで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(A-5)を得た。
ステップ6:3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸
A-5(21.5g、33.7mmol)をTHF(100mL)及びMeOH(100mL)に溶解し、透明な溶液になるまで攪拌した。3N LiOH水溶液(56mL、168.5mmol)を添加し、反応物を80℃で2時間還流させた。LCMSにより生成物の形成を確認したため、反応物を室温まで冷却し、EtOAcと水とに分配した。水溶液のpHを10% HClでpH1に調整し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の遊離酸(A-6)を得た。
Figure 2010526817
実施例２
ステップ1:4-tert-ブチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステル
エチル4-クロロアセトアセテート(7.5mL、51.9mmol)、2-メチル-2-プロパンチオール(5.6mL、49.7mmol)、トリエチルアミン(10.8mL、77.4mmol)及び触媒テトラブチルアンモニウムブロミドをTHF(250mL)に溶解し、室温で終夜攪拌した。シリカゲルを添加し、混合物を濃縮し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、所望の生成物(B-1)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ2:(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(7.7g、44.1mmol)及びB-1(7.4g、33.9mmol)を2-プロパノール(150mL)に溶解し、24時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜30% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(B-2)を得た。
ステップ3:(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
塩化アルミニウム(7.5g、56.0mmol)を、0℃のtert-ブチルチオール(21mL、186.7mmol)に懸濁させた。B-2(6.0g、18.7mmol)をCH2Cl2(21mL)中で添加し、反応物を室温まで加温した。2時間後、TLC分析により反応が完了したため、溶液を氷中に注ぎ、10% HCl水溶液で酸性化した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(B-3)を得た。
ステップ4:3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-オール
B-3(2.2g、7.0mmol)をTHF(70mL)に溶解し、0℃まで冷却した。塩化メチルマグネシウム(3M;14mL、42.0mmol)を滴下添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル上で精製し、所望の生成物(B-4)を得た。
ステップ5:1-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール
DMF(6mL)中のB-4(0.18g、0.61mmol)に、炭酸セシウム(1.0g、3.1mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、その後、2-クロロメチルピリジン塩酸塩(0.11g、0.67mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(0.05g、0.13mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間攪拌した。反応物を水とジエチルエーテルとに分配し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物(B-5)を得た。
ステップ6:1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール
DMF(3mL)中のB-5(0.05g、0.13mmol)に、炭酸セシウム(0.21g、0.65mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、その後、1-クロロ-4-クロロメチルベンゼン(0.03g、0.20mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(0.05g、0.13mmol)を添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)上で精製し、所望の化合物(B-6)を得た。
Figure 2010526817
実施例３
ステップ1:N-(4-クロロ-ベンジル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩
CH2Cl2(250mL)中の、4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(10.0g、57.3mmol)、4-クロロベンジルクロリド(9.2g、57.2mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(3.7g、11.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(20mL、115mmol)の溶液を、室温で数日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をトルエン(200mL)及びジエチルエーテル(100mL)に溶かし、ジオキサン中1当量の4N HClを0℃で添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、その後、蒸発乾固させ、所望の生成物(C-1;X=Cl)を紫色固体として得た。
ステップ2:3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
C-1(約16g、57.3mmol)、エチル5-(t-ブチルチオ)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタノエート(1994年2月22日に発行された米国特許第5,288,743号に記載されている手順によって調製したもの;14.8g、57.3mmol)、トルエン(120mL)中のNaOAc(5.2g)及びHOAc(66mL)を、室温、暗所で5日間攪拌した。混合物をEtOAcと水とに分配し、有機層を固体NaHCO3とともに攪拌し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜55% CH2Cl2)上で精製し、単離された生成物をヘキサンから再結晶させ、所望の生成物(C-2;X=Cl)を得た。
ステップ3:3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸エチルエステル
塩化アルミニウム(0.820g、6.15mmol)をtert-ブチルチオール(1.8mL、16mmol)に懸濁させ、0℃まで冷却した。C-2(1.0g、2.0mmol)をCH2Cl2(2.4mL)中で添加し、反応物を室温まで加温した。3時間後、TLC分析により反応が完了したため、溶液をCH2Cl2で希釈し、10%氷冷HCl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(C-3;X=Cl)を無色泡状物として得た。
ステップ4:(S)-2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-エトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
DMF(2.5mL)中の3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;0.5g、1.05mmol)に、N-BOC-(S)-2-(トルエン-4-スルホニルオキシメチル)ピロリジン(0.39g、1.10mmol)及びCs2CO3(0.69g、2.1mmol)を添加した。反応物を45℃で2時間攪拌し、その後、触媒ヨウ化カリウムを添加し、反応物を60℃まで終夜加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜15% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(C-4;X=Cl)を得た。
ステップ5:(S)-2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-カルボキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1-1)
ステップ4からのエステル(0.16g、0.26mmol)を、MeOH(1mL)、THF(1mL)及び水(1mL)に溶解した。水酸化リチウム(0.6g、1.43mmol)を添加し、反応物を、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで12時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜40% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(C-5;X=Cl)を得た。
Figure 2010526817
 実施例４
ステップ1:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例3ステップ3からのフェノール(C-3、X=Br;35.0g、67.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(Combi-Blocks;25.0g、98.4mmol)及びKOAc(19.9g、209.1mmol)を1,4-ジオキサン(350mL)に溶解し、N2で30分間脱気した。PdCl2dppf(2.5g、3.1mmol)を添加し、反応混合物をN2でさらに30分間脱気した。反応物を85℃で終夜加熱した。反応混合物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中15% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(D-1、33.5g)を得た。
ステップ2:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
D-1(25.34g、44.8mmol)、5-ブロモ-2-メトキシピリジン(Combi-blocks;10.9g、70.3mmol)及びK2CO3(15.5g、112.1mmol)をDME(300mL)及び水(150mL)に溶解し、N2で30分間脱気した。Pd(PPh3)4(1.6g、1.4mmol)を添加し、反応混合物をN2でさらに15分間脱気した。溶液を80℃まで終夜加熱し、その後、室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中0〜8% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(D-2、23.7g)を得た。
ステップ3:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
MeCN(75mL)中の3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(D-2;6.5g、11.9mmol)に、2-ブロモメチル-6-フルオロ-キノリン(3.14g、13.1mmol)及びCs2CO3(9.7g、29.8mmol)を添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、その後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜25% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(D-3、7.6g)を得た。
ステップ4:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
D-3(6.58g、9.3mmol)を、MeOH(36mL)、THF(75mL)及び水(36mL)に溶解した。水酸化リチウム(2.42g、57.7mmol)を添加し、反応物を、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで60℃で6時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサン:EtOAc(9:1)で終夜粉砕し、ろ過し、所望の生成物(D-4、5.9g)を得た。
Figure 2010526817
 実施例５
ステップ1:3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
DMF(2mL)中の3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;0.25g、0.48mmol)に、2-クロロメチル-5-メチル-ピリジン塩酸塩(0.13g、0.72mmol)、Cs2CO3(0.39g、1.21mmol)及び触媒テトラブチルアンモニウムヨージドを添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、その後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中0〜15% EtOAc)上で精製し、追加の所望の生成物(E-1、0.30g)を得た。
ステップ2:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
E-1(0.06g、0.10mmol)、2-メトキシ-ピリジン-5-ボロン酸(0.02g、0.14mmol)及びK2CO3(0.03g、0.24mmol)を、DME(1mL)及び水(0.5mL)に溶解し、N2で10分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.01g、0.01mmol)を添加し、反応混合物をN2でさらに10分間脱気した。溶液を80℃まで4時間加熱し、その後、室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中0〜50% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(E-2)を得た。
ステップ3:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
E-2(0.22g、0.31mmol)を、MeOH(0.1mL)、THF(0.1mL)及び水(0.1mL)に溶解した。水酸化リチウムの1N水溶液(0.1mL)を添加し、反応物を、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで60℃で4時間加熱した。反応物を水及びEtOAcで希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(F-4)を得た。
Figure 2010526817
 実施例６
ステップ1:3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
MeCN(25mL)中の3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;2.0g、3.9mmol)に、2-ブロモメチル-6-フルオロ-キノリン(1.0g、4.2mmol)及びCs2CO3(2.5g、7.7mmol)を添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、その後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOAc:ヘキサン中で再結晶させ、所望の生成物(F-1、1.9g)を得た。ろ液を濃縮し、シリカゲル(ヘキサン中0〜15% EtOAc)上で精製し、さらに1gのF-1を得た。
ステップ2:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
F-1(1.0g、1.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(Combi-Blocks;1.1g、4.3mmol)及びKOAc(0.44g、4.5mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)に溶解し、密封したベッセル中、N2で10分間脱気した。PdCl2dppf(0.13g、0.16mmol)を添加し、反応混合物をN2でさらに10分間脱気した。ベッセルを密封し、反応物を95℃で終夜加熱した。反応混合物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中0〜20% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(F-2)を得た。
ステップ3:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
F-2(0.25g、0.35mmol)、2-ブロモ-6-メトキシピリジン(0.09g、0.48mmol)及びK2CO3(0.15g、1.05mmol)を、DME(3.5mL)及び水(1.8mL)に溶解し、N2で10分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.06g、0.05mmol)を添加し、反応混合物をN2でさらに10分間脱気した。溶液を85℃まで4時間加熱し、その後、室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中0〜25% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(F-3)を得た。
ステップ4:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
F-3(0.22g、0.31mmol)を、MeOH(1.5mL)、THF(3mL)及び水(1.5mL)に溶解した。水酸化リチウム(0.08g、1.9mmol)を添加し、反応物を、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで60℃で3.5時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(F-4)を得た。
Figure 2010526817
 実施例７
ステップ1:3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-[(S)-1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)メトキシ]-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
(S)-2-{3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-エトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-5-イルオキシメチル}-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.23g、0.30mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶解した。TFA(1.5mL)を添加し、反応物を、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで室温で10分間攪拌した。溶液を真空濃縮し、粗生成物(G-1)をさらに精製することなく使用した。
ステップ2:3-{5-((S)-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
G-1(0.30mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)、続いて無水酢酸(33uL、0.35mmol)を添加し、反応物を、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで室温で攪拌した。反応物をCH2Cl2及びMeOHで希釈し、濃縮し、CH2Cl2に再溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物(G-2)を得た。
ステップ3:3-{5-((S)-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
G-2(0.05g、0.07mmol)を、MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。水酸化リチウム(0.03g、0.7mmol)を添加し、反応物を、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで60℃で6時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物(G-3)を得た。
Figure 2010526817
 実施例８
ステップ1:3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
塩化アルミニウム(0.18g、1.37mmol)をCH2Cl2(1mL)に懸濁させ、水(19uL、1.0mmol)を室温でゆっくり添加した。混合物を5分間攪拌し、その後、0℃まで冷却した。3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.12g、0.17mmol)をCH2Cl2(1mL)中で添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。tlcによって出発材料が観察されなくなると、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を精製し、所望の生成物(H-1)を得た。
ステップ2:3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-3-シクロブタンカルボニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
ジクロロエタン(5mL)中のH-1(0.10g、0.17mmol)に、塩化シクロブタンカルボニル(57uL、0.50mmol)及び塩化アルミニウム(0.09g、0.66mmol)を添加した。反応物を、N2下、1.5時間加熱し、その後、室温まで冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル上で精製し、所望の生成物(H-2)を得た。
ステップ3:3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
H-2(0.05g、0.08mmol)をCH2Cl2に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム(0.03g、0.8moml)をTFA(1mL)及びCH2Cl2(1mL)中で滴下添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、その後、水でクエンチし、固体NaOHペレットで塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物(H-3)を得た。
ステップ4:3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸
H-3(0.03g、0.04mmol)を、MeOH(0.5mL)及びTHF(0.5mL)に溶解した。水酸化リチウム水溶液(1N、0.5mL)を添加し、反応物を、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで60℃で4時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(H-4)を得た。
Figure 2010526817
 実施例９
ステップ1:3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオニルクロリド
CH2Cl2(5mL)に懸濁された3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(1992年1月14日に発行された米国特許第5,081,138号に記載されている手順によって調製したもの;0.25g、0.53mmol)に、塩化オキサリル(48uL、0.56mmol)及び触媒DMFを添加した。反応物を室温で3時間攪拌し、その後、濃縮し、I-1を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ2:3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
CH2Cl2中のI-1(0.18mmol)に、トリエチルアミン(0.1mL、0.70mmol)及び2-アミノエタノール(10uL、0.19mmol)を添加した。反応物を室温で2日間攪拌し、その後、濃縮し、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)上で精製し、所望の生成物(I-2)を得た。
ステップ3:5-{4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-フェニル}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミン
DMF(1mL)中の4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸ヒドラジド(0.05g、0.10mmol)に、C-(ジ-イミダゾール-1-イル)-メチレンアミン(0.08g、0.50mmol)を添加し、反応物を85℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水とEtOAcとに分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)上で精製し、所望の生成物を得た。
Figure 2010526817
Figure 2010526817
Figure 2010526817
Figure 2010526817
Figure 2010526817
A1がHであり、A2がCH3である;A1がエチルであり、A2がメチルである;A1がエチルであり、A2がエチルである;A1及びA2が、一緒になってシクロプロピル基を形成する;A1及びA2が、一緒になってシクロブチル基を形成する;A1及びA2が、一緒になってシクロペンチル基を形成する;並びにA1及びA2が、一緒になってシクロヘキシル基を形成するものを除き、上記に提示された置換基を有する化合物も具体的に記載されている。
Figure 2010526817
A1がHであり、A2がCH3である;A1がエチルであり、A2がメチルである;A1がエチルであり、A2がエチルである;A1及びA2が、一緒になってシクロプロピル基を形成する;A1及びA2が、一緒になってシクロブチル基を形成する;A1及びA2が、一緒になってシクロペンチル基を形成する;並びにA1及びA2が、一緒になってシクロヘキシル基を形成するものを除き、上記に提示された置換基を有する化合物も具体的に記載されている。
実施例１０
FLAP結合アッセイ
そのようなFLAP結合アッセイの非限定的な例は、下記の通りである。
パック入りのヒト多形核細胞ペレット(1.8×109細胞)(Biological Speciality Corporation)を再懸濁させ、溶解し、100,000gの膜を記載されている通りに調製した(Charlesonら、Mol.Pharmacol、41、873〜879、1992)。100,000×gでペレット化された膜をTris-Tweenアッセイ緩衝液(100mM Tris HCl pH7.4、140mM NaCl、2mM EDTA、0.5mM DTT、5%グリセロール、0.05% Tween 20)に再懸濁させ、50〜100ug/mLのタンパク質濃度を得た。96ウェルMilliporeプレートに、10uLの膜懸濁液、78μLのTris-Tween緩衝液、3H 3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルチオ-1-ベンジル-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸(又は125I MK591誘導体、Egglerら、J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals、1994、XXXIV巻、1147))を約30,000cpm、2μLの阻害剤となるまで添加し、室温で30分間インキュベートした。100μLの氷冷洗浄緩衝液をインキュベーション混合物に添加した。その後、プレートをろ過し、200μLの氷冷Tris-Tween緩衝液で3回洗浄し、シンチレーションの底部を密封し、100μLのシンチラントを添加し、15分間振とうし、その後、TopCountでカウントした。特異的結合は、定義されている通り、10μM MK886の存在下における全放射性結合マイナス非特異的結合として測定した。IC50は、薬物滴定曲線のGraphpad prism解析を使用して測定した。
実施例１１
ヒト血液LTB 4 阻害アッセイ
そのようなヒト血液LTB4阻害アッセイの非限定的な例は、下記の通りである。
同意を得たヒトボランティアから血液をヘパリン化管に採取し、125μLのアリコートを、2.5μLの50% DMSO(ビヒクル)又は2.5μLの50% DMSO中薬物を含有するウェルに添加した。試料を37℃で15分間インキュベートした。2μLのカルシウムイオノフォアA23817(50mMのDMSOストックをアッセイ直前にハンクス平衡塩類溶液(Invitrogen))中で1.25mMに希釈した)を添加し、溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。試料を、4℃で10分間、1,000rpm(約200×g)で遠心分離し、血漿を除去し、ELISA(Assay Designs)を使用して1:100希釈物をLTB4濃度についてアッセイした。ビヒクルLTB4の50%阻害を実現するための薬物濃度(IC50)は、%阻害対対数薬物濃度の非線形回帰(Graphpad Prism)によって決定した。
実施例１２
ラット腹膜炎及び浮腫アッセイ
そのようなラット腹膜炎及び浮腫アッセイの非限定的な例は、下記の通りである。
腹膜炎のラットモデルを使用して、ロイコトリエン生合成阻害剤のインビボ効能を評価した。雄Sprague-Dawleyラット(体重200〜300グラム)に、ザイモサン(5mg/mL)を含有する3mLの生理食塩水の単回腹腔内(i.p.)注射、その直後にエバンスブルー色素(2mLの1.5%溶液)の静脈内(i.v.)注射を受けさせた。ザイモサン注射の2〜4時間前に、化合物(0.5%メチルセルロースビヒクル中3mL/kg)を経口投与した。ザイモサン注射の1〜2時間後、ラットを安楽死させ、腹膜腔を10mLのリン酸緩衝生理食塩液(PBS)で洗い流した。得られた流体を1,200rpmで10分間遠心分離した。分光光度計(吸光度610nm)を使用して上清中のエバンスブルー色素の量を定量化することにより、血管浮腫を評価した。上清中のLTB4及びシステイニルロイコトリエン濃度は、ELISAによって測定した。血漿漏出(エバンスブルー色素)の50%阻害並びに腹膜LTB4及びシステイニルロイコトリエンの阻害を実現するための薬物濃度は、%阻害対対数薬物濃度の非線形回帰(Graphpad Prism)によって算出できる。
実施例１３
ヒト白血球阻害アッセイ
ヒト白血球阻害アッセイの非限定的な例は、下記の通りである。
同意を得たヒトボランティアから血液をヘパリン化管に採取し、3%デキストラン、0.9%生理食塩水を等体積で添加した。赤血球の沈降後、残った赤血球の低張溶解(hypotonic lysis)を実施し、白血球を1000rpmで沈降させた。ペレットを1.25×105細胞/mLで再懸濁させ、2.5μLの20% DMSO(ビヒクル)又は2.5μLの20% DMSO中薬物を含有するウェルにアリコートした。試料を37℃で5分間インキュベートし、2μLのカルシウムイオノフォアA23817(50mMのDMSOストックをアッセイ直前にハンクス平衡塩類溶液(Invitrogen))中で1.25mMに希釈した)を添加し、溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。試料を、4℃で10分間、1,000rpm(約200×g)で遠心分離し、血漿を除去し、ELISA(Assay Designs)を使用して1:4希釈物をLTB4濃度についてアッセイした。ビヒクルLTB4の50%阻害を達成するための薬物濃度(IC50)は、%阻害対対数薬物濃度の非線形回帰(Graphpad Prism)によって決定した。
実施例１４
薬物動態解析
薬物動態解析の非限定的な例は、下記の通りである。
六つのFLAP阻害剤の薬物動態を、雄Sprague-Dawleyラットにおいて調査した(動物には、2mg/kgで静脈内投薬し、10mg/kgで経口投薬した)。三つのα,α-ジメチル酸化合物及びその対応するα,α-ジエチル酸類似体を研究し、PKパラメーターに対するジエチル置換基の効果を調査した。各場合において、ジエチル誘導体は、対応するジメチル類似体と比較して、経口投与後、より良好な経口吸収、より高い曲線下面積(AUC)、より高いCmax、より高いCmin、より低いピーク-トラフ間変動、並びにIV投与後、より長い終末相半減期、より低い分布容積及びより低い血漿クリアランス値を有する。これらの薬物動態データは、対応するジメチル類似体と比較して、ジエチル部分が吸収の増大を示し、これらの化合物のインビボにおけるグルクロン酸化又は輸送の速度を減少させることによって、化合物の排出(即ち、初回通過又は肝クリアランス)に影響することを示している。
インビボ投薬-頸静脈に外科的にカニューレを挿入した雄Sprague-Dawleyラット(体重約300g;Charles River Wilmington、MAから購入)に化合物を投与した。PEG400/エタノール/水(40/10/50、v/v/v)中溶液を使用し、二匹のオスのラットに、頸静脈へのボーラス注射(2mg/mL;1mL/kg)による静脈内投薬IV(2mg/kg又は0.25mg/kg)を行った。化合物は、0.5%メチルセルロース中懸濁液として、終夜絶食させた胃への経口強制飼養(3.33mg/mL;3mL/kg)により二匹のオスのラットに経口投与PO(10mg/kg)した。頸動脈カニューレを介し、血液試料(約300uL)を各ラットから投薬24時間後まで時々(動物一匹当たり10〜11試料)採取した。試料採取毎に、等体積のへパリン化生理食塩水(40ユニット/mLで0.1mL)でカニューレを洗い流した。全血の遠心分離によって調製した血漿試料を、解析前に冷凍保存(-80℃)した。
試料調製及び較正曲線-既知量の化合物を解凍したラットの血漿に添加し、1〜5,000ng/mLの濃度範囲を得た。内部標準(IS)AP-100878を含有するアセトニトリル(1:5、v:v)を使用して、血漿試料を沈殿させた。Leap PALオートサンプラーを使用して、10μLの検体混合物を注射した。解析したピークのピーク面積を既知の濃度に対してプロットすることにより、較正曲線を構築した。データを、1/x重みづけした線形回帰分析に付した。定量の下限(LLOQ)は1ng/mLであった。
LC/MS分析-分析は、SCL-10A VPシステム制御装置を有する島津製作所LC-10AD VPと連結されたAgilent Zorbax SB-C8カラム(2.1×50mm;5μm)を使用して実施した。タンデム質量分光分析(MS/MS)検出は、多重反応モニタリング(MH+/娘)により、正イオンモード(ESI)のPE Sciex API3200で行った。移動相は、0.05%ギ酸を加えた水中の10mM酢酸アンモニウム(溶媒A)及び0.05%ギ酸を加えた50%アセトニトリル/50%メタノール中の10mM酢酸アンモニウム(溶媒B)を含有するものであった。流速は0.7mL/分に維持し、全操作時間は3分とした。検体は、下記の通りの直線勾配を使用して分離した。
1.移動相を5% Bで1分間保持した。
2.Bを5%から95%超まで増大させ、その後、次の0.5分間、
3.Bを95%で1分間一定に保持し、
4.Bを初期の勾配条件に戻した。
薬物動態算出-試験化合物の薬物動態パラメーターは、WinNonlin(Pharsight、Mountain View、CA)を使用する非コンパートメント解析によって算出した。最大血漿中濃度(Cmax)及びその出現時刻(Tmax)は、いずれも計測データから直接的に得た。
FLAP阻害剤の構造
Figure 2010526817
静脈内及び/又は経口投薬後の雄Sprague-Dawleyラットに由来する平均ラット薬物動態パラメーターは、表1a及び1b(化合物1A及び1B)、2a及び2b(化合物2A及び2B)並びに3a及び3b(化合物3A及び3B)に示されている。経口及び静脈内用量のグラフ表示は、図11〜13に示されている。
化合物1-3A(α,α-ジメチル)及び1-3B(α,α-ジエチル)の静脈内(IV)投薬後、一般的傾向が見られる:2B及び3B対2A及び3A(表2a及び3a)について、定常状態(Vdss)で、より低いクリアランス及びより小さい推定分布容積が観察される。興味深いことに、1Bは、そのジメチル誘導体である1Aと比較して、より高いクリアランス及びより大きいVdssを有する。α,α-ジエチルカルボン酸は、α,α-ジメチル化合物と比較して、同じ又はより良好な血漿中半減期を有する。これらのデータは、ジエチル部分がインビボにおけるクリアランス機構(即ち、グルクロン酸化、能動輸送及び/又は酸化)の影響を有することを示唆している。
六つの化合物はすべて10mg/kgで経口(PO)投薬され、いずれも迅速に吸収された。ジエチル化合物について得られたデータは、α,α-ジメチル対応物(表1b、2b、3b)と比較して、その経口吸収、最大血漿中濃度(Cmax)及び曲線下面積(AUC)における顕著な増大を示す。例えば、1BのCmax及びAUC0〜∞は、1Aの3〜4倍高い[ここで、Cmax及びAUC0〜∞値は、それぞれ、3.8μg/mL及び28μg/mL*時間(1B)並びに0.9μg/mL及び9μg/mL*時間(1A)である。]。他のジエチル化合物(2B及び3B)は、そのジメチル同等物(それぞれ2A及び3A)と比較した場合に、Cmax及びAUC0〜∞値における同様の又はより一層大きい改善を示す。
α,α-ジエチルカルボン酸(1B、2B及び3B)は、その対応するα,α-ジメチル誘導体(1A、2A及び3A)と比較して、経口吸収及び血漿クリアランス値における増大を示した。より好ましい薬物動態値は、グルクロン酸化及び又は輸送体のクリアランス経路によるクリアランス減少の結果である。
Figure 2010526817
Figure 2010526817
Figure 2010526817
実施例１５
医薬組成物
実施例15a:非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式(M)の化合物の100mgの水溶性塩をDMSOに溶解し、その後、10mLの0.9%滅菌生理食塩水と混合する。混合物を、注射による投与に適した用量単位形態に組み込む。
実施例15b:経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式(M)の化合物を、750mgのデンプンと混合する。混合物を、硬ゼラチンカプセル等、経口投与に適した経口用量単位に組み込む。
実施例15c:舌下(硬質の舐剤)組成物
硬質の舐剤等、口腔送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式(M)の化合物を、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水及び0.42mLのミント抽出物と混合された420mgの粉砂糖と混合する。混合物を穏やかに混和し、鋳型中に注ぎ、口腔投与に適した舐剤を形成する。
実施例15d:吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、20mgの式(M)の化合物を、50mgの無水クエン酸及び100mLの0.9%塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、噴霧器等、吸入投与に適した吸入送達単位に組み込む。
実施例15e:経直腸ゲル組成物
経直腸送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式(M)の化合物を、2.5gのメチルセルオース(1500mPa)、100mgのメチルパラペン、5gのグリセリン及び100mLの精製水と混合する。その後、得られたゲル混合物を、シリンジ等、経直腸投与に適した経直腸送達単位に組み込む。
実施例15f:局所ゲル組成物
医薬局所ゲル組成物を調製するために、100mgの式(M)の化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルオース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピル及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。その後、得られたゲル混合物を、管等、局所投与に適した容器に組み込む。
実施例15g:点眼液組成物
医薬点眼液組成物を調製するために、100mgの式(M)の化合物を、100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンフィルターを使用してろ過する。その後、得られた等張液を、目薬容器等、眼内投与に適した眼内送達単位に組み込む。
本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、例示目的に過ぎず、当業者に示唆される種々の修正又は変更は、本開示の趣旨及び範囲並びに添付の請求項の範囲内に含まれる。本明細書において引用されているすべての刊行物、特許及び特許出願は、すべての目的のための参照により、本明細書に組み込まれる。

Claims (20)

  1. 式(M)の化合物:
    Figure 2010526817
     [式中、
    Zは、[C(R1)2]m、[C(R1)2]mO、[C(R1)2]mSから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、OH、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成してよく、mは、0、1又は2であり、
    Yは、H、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
    R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
    各G6は、独立に、H、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、OH、O-C1〜C6アルキル、OCF3、S(O)n-C1〜C6アルキルであり、n=0、1又は2であり、
    pは、0、1、2又は3であり、
    A1は、H、アルキル又はフルオロアルキルであり、A2はアルキル又はフルオロアルキルであるか、或いは、A1及びA2は、一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、アルキルで場合によって置換されており、
    R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルである]
    又はそのグルクロニド代謝産物若しくは薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。
  2. ZがC(R1)2Oである、請求項1に記載の化合物。
  3. Zが-CH2-O-及び-C(CH3)H-O-の中から選択される、請求項1に記載の化合物。
  4. Zが-CH2CH2-である、請求項1に記載の化合物。
  5. Yが-(置換又は非置換ヘテロアリール)である、請求項1に記載の化合物。
  6. Yが、0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子及び0〜1個のS原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである、請求項5に記載の化合物。
  7. Yが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル及びフロピリジニルからなる群から選択され、ここで、Yは置換されているか又は非置換である、請求項6に記載の化合物。
  8. Yが、1〜3個の窒素原子を含有する置換又は非置換ヘテロアリールである、請求項5に記載の化合物。
  9. Yが、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルの中から選択される置換又は非置換の基である、請求項8に記載の化合物。
  10. Yが、ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;4-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;6-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;6-メチル-ピリジン-2-イル;3,5-ジメチルピリジン-2-イル;5,6-ジメチル-ピリジン-2-イル;5-エチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-クロロ-ピリジン-2-イル;5-ブロモ-ピリジン-2-イル;6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル;5-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル;N-オキシド-ピリジン-2-イル;ベンゾチアゾール-2-イル;2-メチルチアゾール-4-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル;キノリン-2-イル;6-フルオロキノリン-2-イル;7-フルオロキノリン-2-イル;6-メチルキノリン-2-イル;6-ブロモ-キノリン-2-イル;1-オキシ-キノリン-2-イル;5-メチルイソオキサゾール-3-イル;1,3-ジメチルピラゾール-5-イル;1,5-ジメチルピラゾール-3-イル;1H-インドール-2-イル;5-メチル-ピラジン-2-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;キノキサリン-2-イル、キナゾリン-2-イル;ピリミジン-2-イル;及び5-メチルピリミジン-2-イルの中から選択される、請求項5に記載の化合物。
  11. Yが(置換又は非置換アリール)である、請求項2に記載の化合物。
  12. R6が、H又はL2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項5に記載の化合物。
  13. R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、メチルスルファニル、メチルスルホニル、フェニルスルファニル、フェニルスルホニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルである、請求項12に記載の化合物。
  14. A1が、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、メチレンシクロプロピル、シクロブチル、メチレンシクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロペンチル、シクロヘキシル及びメチレンシクロヘキシルから選択されるアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  15. A2が、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、メチレンシクロプロピル、シクロブチル、メチレンシクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロペンチル、シクロヘキシル及びメチレンシクロヘキシルから選択されるアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  16. A1及びA2が、一緒になってC3〜C6シクロアルキルを形成する、請求項1に記載の化合物。
  17. A1及びA2がいずれもCH3である、請求項1に記載の化合物。
  18. A1及びA2が、一緒になってO-ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項1に記載の化合物。
  19. 治療有効量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  20. 喘息に罹患しているヒトを治療するための方法であって、喘息に罹患しているヒトに、請求項19に記載の医薬組成物を少なくとも1回投与するステップを含む方法。
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