JP2010526095A - 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(flap)阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図15
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2007年5月4日に出願された米国特許出願第11/744,555号の優先権の利益を主張する。
Zは、[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n又は[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、又は置換又は非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル、置換若しくは非置換環式アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
i)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカー、又は
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答、又は
iii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカー及びロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答
のいずれかについて患者をモニターすることにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
i)イントロン又はエキソン位置のSNPを含む少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP及び/又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、又は
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、又は
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
のいずれかにより、患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
のうち少なくとも二つによって患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、及び
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、及び
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
によって患者を識別するステップを含むさらなる実施形態がある。
i)少なくとも一つのロイコトリエン遺伝子SNP又はハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、及び
ii)少なくとも一つのロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、及び
ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも一つの機能的マーカー応答について患者をモニターすること
によって得られた情報を使用して識別されている。
疾患におけるロイコトリエンの関与は、文献において詳細に記載されている。例えば、Busse、Clin.Exp.Allergy 26:868〜79、1996;O'Byrne、Chest 111(付録2):27S〜34S、1977;Sheftell,F.D.ら、Headache、40:158〜163、2000;Klicksteinら、J.Clin.Invest.、66:1166〜1170、1950;Davidsonら、Ann.Rheum.Dis.、42:677〜679、1983を参照されたい。ロイコトリエンは、ヒト皮膚における顕著な炎症性応答を発生させる。ヒト疾患におけるロイコトリエンの関与の証拠は乾癬において見られ、ここで、ロイコトリエンは乾癬病変において検出された(Kragballeら、Arch.Dermatol.、119:548〜552、1983)。
ロイコトリエンは、喘息患者の気道の炎症の一因となることが知られている。モンテルカスト(Singulair(商標))等のCysLT1受容体(CysLT1)アンタゴニストは、喘息及びアレルギー性鼻炎において有効であることが示されている[Reissら、Arch Intern Med 158:1213〜1220(1998);Phillipら、Clin Exp Allergy 32:1020〜1028(2002)]。CysLT1Rアンタゴニストのプランルカスト(Onon(商標))及びザフィルルカスト(Accolate(商標))も、喘息において有効であることが示されている。
単独で又は他の薬物と組み合わせて有効であり、もたらす副作用が最小限である新規FLAP阻害剤の開発及び試験は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態を治療するために有益であろう。本明細書に記載されているロイコトリエン合成経路の阻害剤は、ロイコトリエンの形成を予防し又は低減させるために、経路の任意のステップを標的とし得る。そのようなロイコトリエン合成阻害剤は、例として、FLAPのレベルを阻害することができ、故にロイコトリエン経路における種々の産物の形成を最少化し、それによって細胞中で利用可能なそのような化合物の量を減少させる。ロイコトリエン合成阻害剤は、ロイコトリエン合成経路中のタンパク質と結合するそれらの能力に基づいて同定できる。例えば、FLAP阻害剤は、FLAPとのそれらの結合に基づいて同定できる。
本明細書に記載されているのは、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物である。タンパク質のMAPEGファミリーから少なくとも一つのタンパク質の活性を阻害する、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物である。式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物は、FLAP等、タンパク質のMAPEGファミリー中のタンパク質の活性を阻害する。別の態様において、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物は、FLAPの活性を阻害し、LTC4シンターゼ及びmPGES-1の中から選択されるタンパク質のMAPEGファミリー中の他のタンパク質の活性も阻害する。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-L1-(置換又は非置換アリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキルは置換されており、ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換アリール、-C(O)、C(R8)(OH)、C(R8)(OMe)、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH又はNR4bC(=O)NR4bであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R4bは、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ベンジル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合又は置換若しくは非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-又はアリールであり、
L4は、結合、又は置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、L10がフェニル又はチオフェニルであり、Yが-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-(置換又は非置換アリール)であり、Zが[C(R2)2]nC(R1)2Oである場合、G6はW-G7であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-L1-(置換又は非置換アリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキルは置換されており、ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換アリール、-C(O)、C(R8)(OH)、C(R8)(OMe)、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH又はNR4bC(=O)NR4bであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R4bは、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ベンジル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合又は置換若しくは非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-又はアリールであり、
L4は、結合、又は置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、L10がフェニル又はチオフェニルであり、Yが-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-(置換又は非置換アリール)であり、Zが[C(R2)2]nC(R1)2Oである場合、G6はW-G7であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]。
Zは、[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n又は[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、H又は-(置換又は非置換アリール)、又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、置換又は非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、又は置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル又は置換若しくは非置換環式アルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、NR9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
Zは、[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]n[C(R1)2]mO、O[C(R1)2]m[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n又は[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、又は置換又は非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、結合、置換若しくは非置換分岐鎖アルキル、置換若しくは非置換直鎖アルキル、置換若しくは非置換環式アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
ここで、G6はフェニルの3又は4位にあり、R7は本明細書で定義されている通りである。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CON(R4)2、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキル基は置換されており、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、又は置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル又は置換若しくは非置換ヘテロアルキニルであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、
或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]
である。
Yは、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CON(R4)2、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR3)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキルは置換されており、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、又は置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル又は置換若しくは非置換ヘテロアルキニルであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]。
Zは、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]n又は[C(R2)2]nC(R1)2Oであり、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、但し、ヘテロ原子がZと直接的に結合している場合、ヘテロシクロアルキルは置換されており、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、又は置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル又は置換若しくは非置換ヘテロアルキニルであり、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換O-C1〜C6アルキルであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-CO2R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換フルオロアルキル)、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
ここで、R7は本明細書で定義されている通りである。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(i)L3-X-L4-G1(ここで、
L3は、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
(ii)L3-X-L4-G2(ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G2はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
(iii)L3-X-L4-G3(ここで、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
L4は(置換又は非置換アルケニル)又は(置換又は非置換アルキニル)であり、
G3は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G3はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
又は(iv)L3-X-L4-G4(ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-又は-OC(O)であるか、
或いは、G4は、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G4はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、
或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(i)L3-X-L4-G1(ここで、L3は、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
(ii)L3-X-L4-G2(ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G2はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
(iii)L3-X-L4-G3(ここで、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、L4は、(置換又は非置換アルケニル)又は(置換又は非置換アルキニル)であり、G3は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G3はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
又は(iv)L3-X-L4-G4(ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)であるか、或いは、G4は、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G4はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、
或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、H又は置換若しくは非置換アルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、H又は置換若しくは非置換アルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10はH、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択される]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、
L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、
或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、L10は、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
別の態様には、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、式(D)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物がある。
Zは、-NR1C(O)O-、-NR1C(O)NR1-、-CR1=N-N-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、
或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、L3は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であるか、或いは、R7及びR12は、一緒になって4〜8員の複素環を形成していてもよい]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
式(F)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物は、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、H又は置換若しくは非置換アルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11は(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CHR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CHR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換アリール)又は-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CHR3)N(R4)2であり、
ここで、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルケニル、置換若しくは非置換ヘテロアルキニル又は置換若しくは非置換アリールであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7は、H又は置換若しくは非置換アルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11は(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
R12はL8-L9-R13であり、ここで、L8は、結合、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-又は-OC(O)-であり、R13は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロアリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
別の態様には、FLAPをアンタゴナイズ又は阻害し、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害及び炎症状態を含むがこれらに限定されないロイコトリエン依存性状態又は疾患に罹患している患者を治療するために使用できる、式(H)の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ及び薬学的に許容される溶媒和物がある。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L1-(置換又は非置換アリール)であり、
ここで、L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH又はNR4bC(=O)NR4bであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R4bは、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ベンジル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合又は置換若しくは非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合又は置換若しくは非置換アルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2又は-NR2S(O)2-から選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してカルボニル(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換又は非置換アルキル)、-L1-(置換又は非置換アルケニル)、-L1-(置換又は非置換アルキニル)、-L1-(置換又は非置換シクロアルキル)、-L1-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L1-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L1-(置換又は非置換アリール)であり、
ここで、L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH又はNR4bC(=O)NR4bであり、
各R3は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
各R3bは、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R4は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR4基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R4bは、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ベンジル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合又は置換若しくは非置換アルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-又は-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合又は置換若しくは非置換アルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-NO2、-L6-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、-L6-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)、-L6-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L6-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-又は-C(O)NHであり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G6はW-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換シクロアルケニル)、(置換又は非置換アリール)、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
R12は、H、(置換又は非置換C1〜C6アルキル)、(置換又は非置換C3〜C6シクロアルキル)である]
又はそのグルクロニド代謝産物若しくは溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
本明細書に記載されている化合物(例えば、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物)は、当業者に既知の標準的合成技術を使用して、又は当該技術分野において既知の方法を本明細書に記載されている方法と組み合わせて使用して合成できる。加えて、本明細書において提示される溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者によって変動できる。
種々の求電子試薬又は求核試薬を使用して、本明細書に記載されている化合物を修飾し、新たな官能基又は置換基を形成することができる。「共有結合及びその前駆体の例」と題された表Iは、生じる共有結合及び前駆体官能基の選択された例を列挙しており、多様な求電子試薬及び求核試薬の利用可能な組合せのためのガイダンスとして使用することができる。前駆体官能基は、求電子基及び求核基として示されている。
記載されている反応では、最終生成物において望ましい場合、反応中のそれらの望ましくない関与を回避するために、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護することが必要となり得る。保護基は、一部又はすべての反応性部分を遮断し、保護基が除去されるまで、そのような基が化学反応に関与することを防止するために使用される。各保護基は、異なる手段によって除去可能であることが好ましい。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、差分除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基及び水素化分解によって除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びt-ブチルジメチルシリル等の基は、酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能なCbz基及び塩基に不安定なFmoc基で保護されたアミノ基の存在下、カルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するために使用できる。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、t-カルバミン酸ブチル等の酸に不安定な基又は酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解で除去可能であるカルバメートによって遮断されたアミンの存在下、メチル、エチル及びアセチル等であるがこれらに限定されない塩基に不安定な基によって遮断することができる。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)、及び式(H)の化合物のためのインドール又はインドール様骨格への合成戦略の追加の非限定的な例は、Batcho-Leimgruberインドール合成、Reissertインドール合成、Hegedusインドール合成、福山インドール合成、菅澤インドール合成、Bischlerインドール合成、Gassmanインドール合成、Fischerインドール合成、Japp-Klingemannインドール合成、Buchwaldインドール合成、Larockインドール合成、Bartoliインドール合成、Castroインドール合成、Hemetsbergerインドール合成、Mori-Banインドール合成、Madelungインドール合成、Nenitzescuインドール合成及び他の無名の反応を含むがこれらに限定されない種々のインドールの合成への修飾を含む。そのような合成方法の非限定的な例は、図3〜7に示されている。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の無機酸、並びに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸等の有機酸を含むがこれらに限定されない薬学的に許容される無機又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩(これは、薬学的に許容される塩の一種である)として調製できる。
特に明記しない限り、明細書及び請求項を含む本出願において使用される下記の用語は、以下の通りの定義を有する。明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなくてはならない。標準的な科学用語の定義は、Carey及びSundberg、「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版」、A巻(2000)及びB巻(2001)、Plenum Press、New Yorkを含む参考著作物において見ることができる。特に明記しない限り、当該技術分野の技量の範囲内にある、質量分光法、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、用語「含む(including)」、並びに「含む(include)」、「含む(includes)」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定的なものではない。
用語「許容される」は、製剤、組成物又は成分に関して本明細書において使用される場合、治療されている対象の全般的健康に対して持続的有害作用を有さないことを意味する。
医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を容易にする賦形剤及び助剤を含む一つ又は複数の生理的に許容される担体を使用して、従来の様式で配合できる。適切な配合は、選定される投与経路によって決まる。既知の技術、担体及び賦形剤のいずれかが、適切なものとして及び当該技術分野において理解されている通りに使用され得る。本明細書に記載されている医薬組成物の概要は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版(Easton、Pa.:Mack Publishing Company、1995);Hoover,John E.、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.及びLachman,L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980;並びにPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)において見ることができる。
適切な投与経路は、静脈内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼内、肺内、経粘膜、経皮、膣内、耳内、経鼻及び局所投与を含むがこれらに限定されない。加えて、単なる例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内及び鼻腔内注射を含む。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)及び式(H)の化合物は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の治療用の薬剤の調製において使用できる。加えて、そのような治療を必要としている対象における本明細書に記載されている疾患又は状態のいずれかを治療するための方法は、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)若しくは式(H)のいずれかの少なくとも一つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるN-オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含有する医薬組成物の、治療有効量での前記対象への投与を含む。
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性疾患又は状態の療法は、FLAPの活性を調節するように設計されている。そのような調節は、単なる例として、FLAP活性を阻害し又はアンタゴナイズすることを含み得る。例えば、FLAP阻害剤は、個体内におけるロイコトリエンの合成を減少させるため、或いは考えられることとして、FLAP mRNA又はFLAP mRNAの特異的スプライシング変異体の発現又は有用性を下方制御し又は減少させるために投与できる。天然FLAP mRNAの又は特定のスプライシング変異体の発現又は有用性を制御し又は減少させることは、核酸欠損又は特定のスプライシング変異体の発現又は活性を最少化し、それによって核酸欠損又は特定のスプライシング変異体の影響を最少化し得る。
いくつかの場合において、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの少なくとも一つの化合物を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切となり得る。単なる例として、本明細書の化合物の一つを与えられている患者が経験する副作用の一つが炎症である場合、抗炎症剤を初期治療剤と組み合わせて投与することが適切となり得る。又は、単なる例として、本明細書に記載されている化合物の一つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強できる(即ち、アジュバントそれ自体は最小限の治療的利益しか有し得ないが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療的利益が増強される)。又は、単なる例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載されている化合物の一つを、同じく治療的利益を有する別の治療剤(治療計画も含む)とともに投与することによって増大し得る。単なる例として、本明細書に記載されている化合物の一つの投与を含む喘息の治療において、治療的利益の増大は、患者に喘息用の他の治療剤又は療法を提供することによっても生じ得る。いずれの場合も、治療されている疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は単純に二つの治療剤の追加であってよく、又は患者は相乗的な利益を経験し得る。
本明細書に記載されている別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、喘息等であるがこれに限定されない呼吸器系状態又は障害の治療において使用される他の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む。喘息等であるがこれに限定されない呼吸器系状態及び障害の治療において使用される治療剤は、シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン等のグルココルチコイド;モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジロートン等のロイコトリエン修飾因子;クロモグリケート(クロモリン)及びネドクロミル等の肥満細胞安定剤;イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム等の抗ムスカリン薬/抗コリン作用薬;テオフィリン及びアミノフィリン等のメチルキサンチン;メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン(dexchlorphenamine)、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン等の抗ヒスタミン薬;オマリズマブ、IgE遮断薬;ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール等の短時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト;並びにサルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール等の長時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストを含む。
本明細書に記載されている別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)及びコルチコステロイド(グルココルチコイド)を含むがこれらに限定されない抗炎症剤と組み合わせて投与するステップを含む。
本明細書に記載されている別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニスト及びCysLT1受容体アンタゴニストを含むがこれらに限定されないロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む。本明細書に記載されている別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む。CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストは、BAY u9773、Cuthbertら、EP 00791576(1997年8月27日公開)、DUO-LT(Galczenskiら、American Thoracic Societyで発表されたD38、Poster F4、2002年5月)及びTsujiら、Org.Biomol.Chem.、1、3139〜3141、2003を含むがこれらに限定されない。特定の患者のための、最も適切な製剤又はそのような併用治療の使用方法は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性障害の種類、FLAP阻害剤が障害を治療するために作用する期間及びCysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストがCysLT受容体活性を阻害するために作用する期間によって決まり得る。単なる例として、そのような併用治療は、呼吸器系障害に罹患している患者を治療するために使用できる。
本明細書に記載されている別の実施形態において、癌を含む増殖性障害等のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン介在性状態又は疾患の治療方法は、患者に、本明細書に記載されている化合物、医薬組成物又は薬剤を、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ又は非ペグ)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン等の白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、Paclitaxel(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、又はホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン又はゴナドトロピン放出ホルモン類似体、アルファインターフェロン等のインターフェロン、ブスルファン若しくはメルファラン若しくはメクロレタミン等のナイトロジェンマスタード、トレチノイン等のレチノイド、イリノテカン若しくはトポテカン等のトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブ若しくはイマチニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含むもの等の療法によって誘発される兆候若しくは症状を治療するための作用物質を含む薬物のクラスからなる群から選択される少なくとも一つの追加の作用物質と組み合わせて投与することを含む。
別の態様に従って、本明細書に記載されている組成物及び方法は、CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストを送達してCysLT受容体活性を遮断するように設計されている。用語「CysLTアンタゴニスト」又は「CysLT受容体アンタゴニスト」又は「ロイコトリエン受容体アンタゴニスト」は、CysLT受容体によってCysLTのシグナル伝達を減少させる療法を指す。CysLTは、典型的には、LTC4、LTD4又はLTE4のいずれかを指す。システイニルロイコトリエンは、特に呼吸器系及び循環器系における強力な平滑筋収縮剤である。これらは、少なくとも二つの細胞受容体CysLT1及びCysLT2によって媒介される。CysLT1受容体及びCysLT2受容体は、七つの推定膜貫通領域及びGタンパク質と相互作用する細胞内ドメインを有するGタンパク質共役受容体である。Evansら、Prostaglandins and Other Lipid Mediators、68〜69、587〜597頁(2002)。CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストの例は、BAY u9773である。Cuthbertら、EP 00791576(1997年8月27日公開)、DUO-LT(Galczenskiら、American Thoracic Societyで発表されたD38、Poster F4、2002年5月)及びTsujiら、Org.Biomol.Chem.、1、3139〜3141、2003。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)若しくは式(H)のいずれかの化合物、又は式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)若しくは式(H)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載されている医薬組成物若しくは薬剤、又は他のFLAP調節物質による治療のために選択され得る「ロイコトリエン応答性患者」のスクリーニングは、本明細書に記載されている技術及び方法を使用して遂行できる。そのような技術及び方法は、例として、遺伝子ハプロタイプの評価(遺伝子型解析)、バイオマーカーのモニタリング/計測(表現型解析)、ロイコトリエン経路の既知の調節物質に対する患者の応答を示す機能的マーカーのモニタリング/計測(表現型解析)又はそれらの任意の組合せを含む。
ヒト好中球中で最も高度に発現する18キロダルトン膜結合タンパク質である、ヒトFLAPを精製しクローン化した。FLAP遺伝子は13q12に位置しており、この遺伝子は、いくつかの母集団における心筋梗塞及び脳卒中両方のリスク増大と関連があるとされている。FLAPをコードする遺伝子中の複数の多型及びハプロタイプが個体において同定されている(米国特許出願公開第2005113408号;Sayers、Clin.Exp.Allergy、33(8):1103〜10、2003;Keddaら、Clin.Exp.Allergy、35(3):332〜8、2005)。特定のFLAPハプロタイプは、いくつかの母集団における心筋梗塞及び脳卒中と関連があるとされている(Helgadottir Aら、Nature Genet.36:233〜239(2004);Helgadottir Aら、Am J Hum Genet 76:505〜509(2004);Lohmussaar Eら、Stroke 36:731〜736(2005);Kajimoto Kら、Circ J 69:1029〜1034(2005)。以前から、いくつかの遺伝子中の多型は、所与の療法に対する応答性、例えば、特定の化学療法剤に対する癌の応答性と相関していることが実証されている(Erichsenら、Br.J.Cancer、90(4):747〜51、2004;Sullivanら、Oncogene、23(19):3328〜37、2004)。したがって、本明細書に記載されている新規FLAP阻害剤又はそのような新規FLAP阻害剤を含む薬物組合せによる治療を予定している患者は、そのFLAP多型又はハプロタイプに基づいて、治療に対する潜在的な応答性についてスクリーニングされ得る。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)若しくは式(H)のいずれかの化合物、又は式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)若しくは式(H)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載されている薬物組合せによる治療を予定している患者は、ロイコトリエン駆動性炎症バイオマーカー表現型に基づき、治療に対する潜在的な応答性についてスクリーニングされ得る。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)若しくは式(H)のいずれかの化合物、又は式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)若しくは式(H)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載されている薬物組合せによる治療を予定している患者は、ロイコトリエン経路の既知の調節物質に対する応答についてスクリーニングされ得る。ロイコトリエン経路の既知の調節物質に対する患者の応答の指標としての機能的マーカーの評価による患者スクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出(遺伝子型解析)及び/若しくはロイコトリエン駆動性炎症バイオマーカー表現型のモニタリング/計測による患者スクリーニングの代替として使用でき、又はそれと相補的となり得る。機能的マーカーは、ロイコトリエン依存性状態若しくは疾患に関連する任意の物理的特徴又は現在若しくは過去の薬物治療計画の知識を含み得るがこれらに限定されない。
本明細書に記載されている治療用途において使用するための、キット及び製造品も本明細書に記載されている。そのようなキットは、バイアル、管等の一つ又は複数の容器を受けるように仕切られたキャリア、パッケージ又は容器を含んでよく、容器(複数可)のそれぞれは、本明細書に記載されている方法において使用される別個の要素の一つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチック等の多様な材料から形成され得る。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)の化合物の化合物の合成において使用される出発材料及び中間体は、市販されているか、又は当該技術分野において既知の若しくは本明細書に記載されている合成方法によって合成できる。例えば表IIに示されているもの等、本明細書において使用されているが市販されていない中間体の調製は、以下に記載されている。本明細書では具体的に述べられておらず、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)、式(H)の化合物の合成において使用される他の中間体は、本明細書に記載されている又は当該技術分野において既知の方法を使用して調製できる。
ステップ1:BOC保護(Int-10)
3-アゼチジンカルボン酸(Sigma Aldrich、0.25g、2.5mmol)をtBuOH(5mL)及び1N NaOH(2.7mL、2.7mmol)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.59g、2.7mmol)を添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を水で希釈し、1N HClでpH4までゆっくり酸性化し、ニンヒドリン染色によってすべての生成物が水層から除去されるまで混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
ステップ1からの酸(0.7g、3.5mmol)をTHFに溶解し、N2下、0℃まで冷却した。ボラン-THF錯体を溶液に添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を0℃まで冷却し、水でクエンチした。混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグに通してろ過し、EtOAcで溶離し、所望の化合物を得た。
トリフェニルホスフィン(1.7g、6.5mmol)をDMFに溶解し、0℃まで冷却した。臭素(0.31mL、5.9mmol)をゆっくり添加し、溶液を30分間攪拌した。ステップ2からのアルコール(0.32g、2.0mmol)をDMF中で添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグに通してろ過し、EtOAcで溶離し、所望の化合物を得た。
(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール(0.5g、2.7mmol)をトルエン(20mL)に溶解した。トリフェニルホスフィン(0.9g、3.5mmol)及びイミダゾール(0.4g、6.0mmol)を添加し、続いて、トルエン中のヨウ素(0.88g、3.5mmol)の溶液を滴下添加した。反応物を室温で15分間攪拌し、その後、飽和Na2CO3水溶液中に注いだ。有機層を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)上で精製し、所望の生成物を得た。
(S)-(-)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジンメタノール(1.0g、5.0mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、塩化トルエンスルホニル(1.0g、5.5mmol)を添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜10% EtOAc)上で精製し、所望の生成物を得た。
(R)-アルファ-メチル-2-ピリジンメタノール(1.0g、8.1mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(1.7mL、12.2mmol)を添加し、続いて、塩化メタンスルホニル(0.66mL、8.4mmol)を滴下添加した。反応物を30分間攪拌し、その後、CH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
ステップ1:アミド形成(Int-19)
シクロプロピルアミン(0.35mL、5.0mmol)及びトリエチルアミン(0.7mL、5.1mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解した。反応物を-10℃まで冷却し、塩化クロロアセチル(0.4mL、5.0mmol)を滴下添加した。反応物を-10℃で1時間、その後室温で2時間攪拌し、続いて、水でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
ステップ1:イミン形成(Int-20)
クロロアセトニトリル(0.5g、6.6mmol)をEt2O(10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。EtOH(0.43mL、7.3mmol)、続いて1,4-ジオキサン中の4N HCl(15mL、59.6mmol)を添加した。反応物を0℃で4日間攪拌し、その後、濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た。
ステップ1からのイミン(0.3g、2.0mmol)をEtOH(4mL)に溶解し、0℃まで冷却した。1,3-ジアミノプロパン(0.17mL、2.0mmol)、続いてiPr2NEt(0.35mL、2.0mmol)を添加した。反応物を0℃で2時間攪拌し、その後、1,4-ジオキサン中の4N HCl(0.5mL、2mmol)を添加した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
ステップ1:mCPBA酸化(Int-46)
2,5-ルチジン(5.0g、46.7mmol)をCHCl3(125mL)に溶解し、0℃まで冷却した。m-クロロペルオキシ安息香酸(70%;13.9g、55.2mmol)を添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
ステップ1からのN-オキシド(46.7mmol)を無水酢酸(25mL)に溶解し、100℃で1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、エタノール(46.7mmol)をゆっくり添加して反応物をクエンチした。溶液を蒸発乾固させ、シリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。
ステップ2からのアセテート(46.7mmol)を濃HCl(20mL)に溶解し、1時間還流させた。反応物を冷却し、蒸発乾固させ、橙色固体を得て、これを次の反応においてそのまま使用した。
ステップ3からのアルコール(1.0g、8.1mmol)を塩化チオニル(3mL)に溶解し、N2下、室温で30分間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、所望の生成物を塩酸塩として得て、これを後続反応においてそのまま使用した。
ステップ1:凝縮(Int-60)
p-トルイジン(10g、60.0mmol)及びトリエチルアミン(8.4mL、60.3mmol)を、室温でCH2Cl2(200mL)に溶解した。塩化シンナモイル(6.5g、60.7mmol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。反応物を水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物に塩化アルミニウム(5g、37.5mmol)を添加し、これを未希釈で加熱した。45分後、氷を添加して沈殿物を形成した。混合物を室温で終夜攪拌した。その後、沈殿物をろ過し、CH2Cl2に溶解し、1N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をエタノールから再結晶させ、所望のキノリノン生成物を得た。
ステップ1からのキノリノン(3.12g、19.6mmol)を、POCl3(10mL)中、90℃まで加熱した。出発材料が残らなくなると、反応物を冷却し、濃縮した。残留物をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、クロロキノリン生成物を得た。
ステップ2からのキノリン(19.6mmol)を、ベンゼン(200mL)中、NBS(3.6g、20.2mmol)及び触媒過酸化ベンゾイルとともに80℃まで1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。
2-アミノピラジン(4g、42mmol)を水(2mL)及びDMSO(70mL)に溶解し、NBS(7.5g、42mmol)を0℃で1時間かけて添加した。反応物を室温まで加温し、終夜攪拌した。混合物を氷上に注ぎ、EtOAcで4回抽出した。合わせた有機層を、5% Na2CO3、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。
2-フルオロ-6-メチルピリジン(1.11g、10mmol)、NCS(2.0g、15mmol)及び触媒過酸化ベンゾイルをベンゼンに溶解し、終夜加熱還流した。反応物を濃縮し、水及びEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。
ステップ1:鈴木カップリング(Int-71)
DME/H2O(16mL、2:1)中の(4-ヒドロキシメチルフェニル)ボロン酸(Combi-Blocks;1.0g、6.6mmol)に、2-ブロモチアゾール(1.2g、7.2mmol)及びK2CO3(2.7g、19.7mmol)を添加した。反応物をN2で20分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.76g、0.7mmol)を添加し、反応物を10分間さらに脱気した。その後、反応物を、N2下、90℃まで終夜加熱した。LCMSにより生成物の形成を確認した。反応物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)上で精製し、所望の生成物を得た。
ステップ1からのチアゾール(0.35g、1.8mmol)をTHF(15mL)に溶解し、N2下、-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(1.6M;4.6mL、7.3mmol)、続いてNFSi(1.2g、3.7mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃において飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の化合物を得た。
ステップ1からのチアゾール(0.33g、1.7mmol)をTHF(15mL)に溶解し、N2下、-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム(1.6M;4.3mL、6.7mmol)、続いてヨードメタン(0.16、2.6mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃において飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の化合物を得た。
ステップ1:酸塩化物形成(Int-135)
3-フェノキシ-安息香酸(0.50g、0.23mmol)をCH2Cl2に溶解した。塩化オキサリル(0.32g、0.25mmol)、続いて1〜2滴のDMFを添加した。反応物を室温で攪拌し、その後、濃縮し、所望の酸塩化物を得た。
ステップ1:アルキル化(Int-5)
CH2Cl2中のイミダゾール(0.41g、6.0mmol)にブロモアセトニトリル(0.21g、2.0mmol)を添加し、反応物を30分間還流させた。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
ステップ1a:ヨードメタンメチル化(Int-74)
THF(50mL)中の4-m-トリル-テトラヒドロ-ピラン-4-オール(2.5g、13.0mmol)に、水素化ナトリウム(60%;0.8g、20.0mmol)を室温で添加した。ヨードメタン(1.25mL、20mmol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の化合物を得た。
室温のトルエン(45mL)及びMeOH(45mL)中の5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(1.0g、9.16mmol)に、トリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中2N、9.2mL、18.33mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、その後、別の二つのバッチのトリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中2N、9.2mL、18.33mmol)を添加し、反応物を終夜攪拌した。分析的tlcは反応が完了したことを示したため、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望のメトキシ生成物を得た。
ステップ1:臭素化(Int-140)
0℃のMeOH(2.8mL)中の4,4-ジメチル-ペンタン-2-オン(3.7mL、26.3mmol)に、臭素(1.34mL、26.3mmol)を単一の流れで添加した。反応物を10℃まで30分間ゆっくり加温して反応を開始させ、その後、室温でさらに15分間攪拌した。反応物を水及びジエチルエーテルで希釈し、水層をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を無色の液体として得た。
ステップ1からの臭化物(26.3mmol)をTHF(50mL)に溶解し、混合物を0℃まで冷却した。2-メチル-2-プロパンチオール(2.45mL、21.6mmol)、続いてトリエチルアミン(7.9mL、56.8mmol)を添加した。反応物を室温で18時間攪拌し、その後、水で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。
ステップ1:シアン化(Int-146)
CH2Cl2(250mL)中の2,3-ジメチル-ピリジン-1-オール(17.6g、0.141mol)(経路4、ステップ1によって2,3-ルチジンから調製したもの)に、シアン化トリメチルシリル(19.8mL、0.148mol)を添加した。30分後、N,N-ジエチルカルバモイルクロリド(18.6mL、0.148mol)を添加し、反応物を3日間攪拌した。混合物を10%炭酸カリウム水溶液で慎重にクエンチし、30分間激しく攪拌した。水層をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望のニトリル生成物を得た。
-10℃のMeOH(500mL)中のステップ2からのニトリル(5g、37.8mmol)に、乾燥塩化水素を通して15分間発泡させた。ベッセルを栓で密封し、室温で3日間攪拌した。混合物を水で希釈し、蒸発乾固させた。残留物をEtOAcと飽和NaHCO3とに分配し、30分間激しく攪拌し、その後、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望のエステル生成物を得た。
-78℃のTHF(60mL)中のステップ3からのエステル(5.86g、35.5mmol)に、DIBAL-H(THF中1M、100mL、100mmol)を5分間かけて添加した。反応物を0℃まで加温し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。クエン酸をpH8になるまで添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルコール生成物を得た。
ステップ1:ピリダジン環形成(Int-151)
アセチルアセトン(58.7mL、0.50mol)及びヒドラジン水和物(24.3mL、mol)を、EtOH(500mL)中で45分間還流させ、その後、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残留物をベンゼン(500mL)に溶解し、Pd/C(3.75g)を添加した。混合物を、N2下、終夜還流させ、その後、室温まで冷却し、セライトに通してろ過し、蒸発させた。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜6% MeOH)によって精製し、所望の生成物を得た。
ステップ1:光延反応
(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.6g、11.6mmol)、2-ヒドロキシピリジン(1.2g、12.8mmol)及びPh3P(3.66g、14.0mmol)を、N2下、室温でTHF(20mL)に溶解した。反応混合物を0℃まで冷却し、DIAD(95%、2.85mL、14.4mmol)を滴下添加した。その後、反応混合物を室温までゆっくり加温した。2時間後、反応物を飽和NaCl水溶液でクエンチし、EtOAc及び水で希釈した。水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
[4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.5g、5mmol)を、室温で2時間、4N HClジオキサン(20mL)で処理した。溶液のpHを飽和NaHCO3水溶液でpH8に調整し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
化合物1-2、化合物2-19、化合物2-21、化合物2-35、化合物2-62、化合物2-89、化合物2-195、化合物2-196、化合物2-206、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物4-1、化合物4-34、化合物4-42、及び化合物5-1は、スキームAにおいて概説されている通りに調製した。スキームAに示されている反応条件の例示的な例の詳細は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-19)の合成のために記載されている。
DMF(1L)中の、4-アセトアミドフェノール(Sigma-Aldrich;73.6g)、2-クロロメチルピリジン塩酸塩(80g)及び炭酸セシウム(320g)の混合物を、70℃で2日間攪拌した。混合物を冷却し、水(2L)中に注ぎ、EtOAC(×6)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、黄褐色固体(A-1、114g)を得て、これを次のステップにおいてそのまま使用した。
A-1(114g)をEtOH(1L)に溶解し、これに、水(200mL)中のKOH(50g)を添加した。溶液を110℃まで2日間加熱し、KOH(100mLの水中20g)を添加し、加熱をさらに2日間続けた。溶液を冷却し、EtOHを真空下で除去し、残留物をEtOAcと水とに分配した。EtOAc(×3)による水の抽出後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。この溶液に、EtOAc中の飽和HClを添加し、直ちに沈殿物が形成された。ろ過による固体の収集、それに続く真空乾燥により、表題化合物(A-2、95g)を桃色固体として得た。
A-2(95g)を0℃の水(1L)及び濃HCl(80mL)に溶解し、これに、水(100mL)中のNaNO2(26g)を添加した。ジアゾニウム塩を45分間かけて形成させ、その後、これを0℃の水(1L)及びエーテル(1L)中のNa2S2O4(350g)の急速攪拌混合物中に15分間かけてゆっくり注いだ。攪拌を40分間続け、その後、濃KOHを使用して混合物を塩基性にした。EtOAc(×2)を使用した抽出後、有機層を、水、その後ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。この溶液に、EtOAc中の飽和HClを添加し、直ちに沈殿物が形成された。ろ過による固体の収集、それに続く真空乾燥により、表題化合物を黄褐色固体(A-3、75g)として得た。
A-3(75g)、エチル5-(t-ブチルチオ)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタノエート(1994年2月22日に発行された米国特許第5,288,743号に記載されている手順によって調製したもの;64g)、トルエン(800mL)中のNaOAc(40g)及びHOAc(400mL)を、室温で3日間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、固体Na2CO3で塩基性にした。混合物をEtOAc(×3)で抽出し、その後、水(×2)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、暗赤黒色油を得た。母液のカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中に詰めたシリカゲル;ヘキサン、その後、ヘキサン-EtOAc 9:1〜4:1まで上昇で溶離)により、68gの表題化合物(A-4)を黄色固体として得た。
3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(A-4;20.0g、45.4mmol)をDMF(150mL)に溶解し、N2下、-10℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散;2.0g、50.0mmol)を少量ずつ添加し、反応物を泡が消滅するまで-10℃で45分間攪拌した。この帯赤暗褐色溶液に、DMF中のメタンスルホン酸4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジルエステル(Int-72;16.0g、54.5mmol)を滴下添加した。その後、反応物を-10℃で1時間攪拌し、室温までゆっくり加温した。16時間後、LCMSにより生成物の形成を確認した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)及び水で希釈した。水相をMTBEで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(A-5)を得た。
A-5(21.5g、33.7mmol)をTHF(100mL)及びMeOH(100mL)に溶解し、透明な溶液になるまで攪拌した。3N LiOH水溶液(56mL、168.5mmol)を添加し、反応物を80℃で2時間還流させた。LCMSにより生成物の形成を確認したため、反応物を室温まで冷却し、EtOAcと水とに分配した。水溶液のpHを10% HClでpH1に調整し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の遊離酸(A-6)を得た。
化合物1-2の場合、ステップ6は実施しなかった。
化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物9-1、化合物9-2、化合物9-3、化合物11-1、化合物11-2、化合物11-3、化合物11-4、化合物11-5、化合物11-6、化合物11-7、化合物11-8、化合物11-9、化合物11-10、化合物11-11、化合物11-12、化合物11-13、化合物11-14、化合物11-15、化合物11-16、化合物14-1、化合物14-3、化合物14-4、及び化合物14-7は、スキームBにおいて概説されている通りに調製した。スキームBに示されている反応条件の例示的な例の詳細は、1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オールの合成のために記載されている。
エチル4-クロロアセトアセテート(7.5mL、51.9mmol)、2-メチル-2-プロパンチオール(5.6mL、49.7mmol)、トリエチルアミン(10.8mL、77.4mmol)及び触媒テトラブチルアンモニウムブロミドをTHF(250mL)に溶解し、室温で終夜攪拌した。シリカゲルを添加し、混合物を濃縮し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、所望の生成物(B-1)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(7.7g、44.1mmol)及びB-1(7.4g、33.9mmol)を2-プロパノール(150mL)に溶解し、24時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜30% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(B-2)を得た。
塩化アルミニウム(7.5g、56.0mmol)を、0℃のtert-ブチルチオール(21mL、186.7mmol)に懸濁させた。B-2(6.0g、18.7mmol)をCH2Cl2(21mL)中で添加し、反応物を室温まで加温した。2時間後、TLC分析により反応が完了したため、溶液を氷中に注ぎ、10% HCl水溶液で酸性化した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(B-3)を得た。
B-3(2.2g、7.0mmol)をTHF(70mL)に溶解し、0℃まで冷却した。塩化メチルマグネシウム(3M;14mL、42.0mmol)を滴下添加し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル上で精製し、所望の生成物(B-4)を得た。
DMF(6mL)中のB-4(0.18g、0.61mmol)に、炭酸セシウム(1.0g、3.1mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、その後、2-クロロメチルピリジン塩酸塩(0.11g、0.67mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(0.05g、0.13mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間攪拌した。反応物を水とジエチルエーテルとに分配し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物(B-5)を得た。
DMF(3mL)中のB-5(0.05g、0.13mmol)に、炭酸セシウム(0.21g、0.65mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、その後、1-クロロ-4-クロロメチルベンゼン(0.03g、0.20mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(0.05g、0.13mmol)を添加し、反応物を室温で終夜攪拌した。反応物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)上で精製し、所望の化合物(B-6)を得た。
化合物1-4、化合物1-5及び化合物1-6の場合、ステップ6の後に、実施例5ステップ2に記載されている通り、鈴木クロスカップリング反応を実施し、化合物B-6bを得た。
化合物7-1、化合物7-3、化合物7-4、化合物7-5、化合物7-11、化合物7-12、化合物7-13、化合物7-14、化合物7-22、化合物7-59、化合物7-60、化合物7-63、化合物9-6、化合物10-1、化合物10-2、化合物10-3、化合物10-8、化合物10-10、化合物10-11、化合物10-12、化合物10-13、化合物10-14、化合物10-15、化合物10-16、化合物13-1、化合物13-4、及び化合物13-5は、スキームCにおいて概説されている通りに調製した。スキームCに示されている反応条件の例示的な例の詳細は、(S)-2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-カルボキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(化合物7-1)の合成のために記載されている。
CH2Cl2(250mL)中の、4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(10.0g、57.3mmol)、4-クロロベンジルクロリド(9.2g、57.2mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(3.7g、11.5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(20mL、115mmol)の溶液を、室温で数日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をトルエン(200mL)及びジエチルエーテル(100mL)に溶かし、ジオキサン中1当量の4N HClを0℃で添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、その後、蒸発乾固させ、所望の生成物(C-1;X=Cl)を紫色固体として得た。
C-1(約16g、57.3mmol)、エチル5-(t-ブチルチオ)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタノエート(1994年2月22日に発行された米国特許第5,288,743号に記載されている手順によって調製したもの;14.8g、57.3mmol)、トルエン(120mL)中のNaOAc(5.2g)及びHOAc(66mL)を、室温、暗所で5日間攪拌した。混合物をEtOAcと水とに分配し、有機層を固体NaHCO3とともに攪拌し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜55% CH2Cl2)上で精製し、単離された生成物をヘキサンから再結晶させ、所望の生成物(C-2;X=Cl)を得た。
塩化アルミニウム(0.820g、6.15mmol)をtert-ブチルチオール(1.8mL、16mmol)に懸濁させ、0℃まで冷却した。C-2(1.0g、2.0mmol)をCH2Cl2(2.4mL)中で添加し、反応物を室温まで加温した。3時間後、TLC分析により反応が完了したため、溶液をCH2Cl2で希釈し、10%氷冷HCl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(C-3;X=Cl)を無色泡状物として得た。
DMF(2.5mL)中の3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;0.5g、1.05mmol)に、N-BOC-(S)-2-(トルエン-4-スルホニルオキシメチル)ピロリジン(0.39g、1.10mmol)及びCs2CO3(0.69g、2.1mmol)を添加した。反応物を45℃で2時間攪拌し、その後、触媒ヨウ化カリウムを添加し、反応物を60℃まで終夜加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜15% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(C-4;X=Cl)を得た。
ステップ4からのエステル(0.16g、0.26mmol)を、MeOH(1mL)、THF(1mL)及び水(1mL)に溶解した。水酸化リチウム(0.6g、1.43mmol)を添加し、反応物を、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで12時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜40% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(C-5;X=Cl)を得た。
化合物7-11の場合、ステップ4の後に、前駆体中のジヒドロイミダゾリルをジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させ、最終生成物中にBOC-ジヒドロイミダゾリルを得た。
化合物2-23、化合物2-24、化合物2-31、化合物2-32、化合物2-33、化合物2-76、化合物2-77、化合物2-78、化合物2-79、化合物2-80、化合物2-81、化合物2-82、化合物2-84、化合物2-85、化合物2-99、化合物2-100、化合物2-101、化合物2-104、化合物2-108、化合物2-122、化合物2-135、化合物2-141、化合物2-148、化合物2-149、化合物2-150、化合物2-151、化合物2-156、化合物2-183、化合物2-184、化合物2-188、化合物2-189、化合物2-190、化合物2-191、化合物2-192、化合物2-193、化合物2-197、化合物2-198、化合物2-199、化合物2-200、化合物2-201、化合物2-202、化合物2-203、化合物2-204、化合物2-205;化合物2-207、化合物2-208、化合物2-209、化合物2-210、化合物2-211、化合物2-212、化合物2-213、化合物2-214、化合物2-215、化合物2-216、化合物2-217、化合物2-218、化合物2-219、化合物2-220、化合物2-221、化合物2-222、化合物2-223、化合物2-224、化合物2-225、化合物2-226、化合物2-227、化合物2-228、化合物2-229、化合物2-230、化合物2-231、化合物2-232、化合物2-233、化合物2-234、化合物2-237、化合物2-238、化合物2-239、化合物2-240、化合物2-246、化合物2-259、化合物2-260、化合物2-273、化合物2-274、化合物2-275、化合物2-276、化合物2-277、化合物2-284、化合物2-286、化合物4-2、化合物4-3、化合物4-4、化合物4-5、化合物4-6、化合物4-7、化合物4-8、化合物4-9、化合物4-10、化合物4-11、化合物4-12、化合物4-13、化合物4-14、化合物4-15、化合物4-16、化合物4-17、化合物4-18、化合物4-19、化合物4-20、化合物4-21、化合物4-24、化合物4-25、化合物4-26、化合物4-27、化合物4-28、化合物4-29、化合物4-30、化合物4-31、化合物4-32、化合物4-33、化合物4-44、化合物4-45、化合物4-46、化合物4-47、化合物4-48、化合物4-49、化合物4-50、化合物4-51、化合物5-2、化合物5-3、化合物5-4、化合物5-5、化合物5-6、化合物5-7、化合物5-8、化合物5-9、化合物5-10、化合物5-11、化合物5-12、化合物5-13、化合物5-14、化合物5-15、化合物5-16、化合物5-17、化合物5-18、化合物10-17、化合物10-18、化合物10-19、化合物10-20、化合物10-21、化合物10-22、化合物10-23、化合物10-24、化合物10-25、化合物10-26、化合物10-27、及び化合物15-8は、スキームDにおいて示されている通りに調製した。スキームDに示されている反応条件の例示的な例の詳細は、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-141)の合成のために記載されている。
実施例3ステップ3からのフェノール(C-3、X=Br;35.0g、67.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(Combi-Blocks;25.0g、98.4mmol)及びKOAc(19.9g、209.1mmol)を1,4-ジオキサン(350mL)に溶解し、N2で30分間脱気した。PdCl2dppf(2.5g、3.1mmol)を添加し、反応混合物をN2でさらに30分間脱気した。反応物を85℃で終夜加熱した。反応混合物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中15% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(D-1、33.5g)を得た。
D-1(25.34g、44.8mmol)、5-ブロモ-2-メトキシピリジン(Combi-blocks;10.9g、70.3mmol)及びK2CO3(15.5g、112.1mmol)をDME(300mL)及び水(150mL)に溶解し、N2で30分間脱気した。Pd(PPh3)4(1.6g、1.4mmol)を添加し、反応混合物をN2でさらに15分間脱気した。溶液を80℃まで終夜加熱し、その後、室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中0〜8% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(D-2、23.7g)を得た。
MeCN(75mL)中の3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(D-2;6.5g、11.9mmol)に、2-ブロモメチル-6-フルオロ-キノリン(3.14g、13.1mmol)及びCs2CO3(9.7g、29.8mmol)を添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、その後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン中0〜25% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(D-3、7.6g)を得た。
D-3(6.58g、9.3mmol)を、MeOH(36mL)、THF(75mL)及び水(36mL)に溶解した。水酸化リチウム(2.42g、57.7mmol)を添加し、反応物を、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで60℃で6時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサン:EtOAc(9:1)で終夜粉砕し、ろ過し、所望の生成物(D-4、5.9g)を得た。
化合物2-33の場合、ステップ3中に、イミダゾールもアルキル化し、最終生成物を得た。
化合物2-30、化合物2-64、化合物2-73、化合物2-87、化合物2-88、化合物2-97、化合物2-107、化合物2-121及び化合物8-10は、スキームEにおいて示されている通りに調製した。スキームEに示されている反応条件の例示的な例の詳細は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-73)の合成のために記載されている。
DMF(2mL)中の3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;0.25g、0.48mmol)に、2-クロロメチル-5-メチル-ピリジン塩酸塩(0.13g、0.72mmol)、Cs2CO3(0.39g、1.21mmol)及び触媒テトラブチルアンモニウムヨージドを添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、その後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中0〜15% EtOAc)上で精製し、追加の所望の生成物(E-1、0.30g)を得た。
E-1(0.06g、0.10mmol)、2-メトキシ-ピリジン-5-ボロン酸(0.02g、0.14mmol)及びK2CO3(0.03g、0.24mmol)を、DME(1mL)及び水(0.5mL)に溶解し、N2で10分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.01g、0.01mmol)を添加し、反応混合物をN2でさらに10分間脱気した。溶液を80℃まで4時間加熱し、その後、室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中0〜50% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(E-2)を得た。
E-2(0.22g、0.31mmol)を、MeOH(0.1mL)、THF(0.1mL)及び水(0.1mL)に溶解した。水酸化リチウムの1N水溶液(0.1mL)を添加し、反応物を、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで60℃で4時間加熱した。反応物を水及びEtOAcで希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(F-4)を得た。
化合物2-64及び2-88の場合、ステップ2及び3は逆の順序で実施した。
化合物1-16、化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-17、化合物2-18、化合物2-20、化合物2-34、化合物2-39、化合物2-41、化合物2-43、化合物2-47、化合物2-55、化合物2-65、化合物2-67、化合物2-68、化合物2-90、化合物2-91、化合物2-92、化合物2-93、化合物2-94、化合物2-95、化合物2-96、化合物2-98、化合物2-102、化合物2-103、化合物2-105、化合物2-106、化合物2-109、化合物2-110、化合物2-111、化合物2-112、化合物2-113、化合物2-114、化合物2-115、化合物2-116、化合物2-117、化合物2-118、化合物2-119、化合物2-120、化合物2-125、化合物2-126、化合物2-127、化合物2-128、化合物2-129、化合物2-130、化合物2-131、化合物2-136、化合物2-137、化合物2-138、化合物2-139、化合物2-140、化合物2-142、化合物2-143、化合物2-144、化合物2-145、化合物2-146、化合物2-147、化合物2-157、化合物2-158、化合物2-159、化合物2-160、化合物2-161、化合物2-162、化合物2-164、化合物2-165、化合物2-166、化合物2-167、化合物2-168、化合物2-169、化合物2-171、化合物2-172、化合物2-173、化合物2-174、化合物2-175、化合物2-176、化合物2-177、化合物2-178、化合物2-179、化合物2-180、化合物2-181、化合物2-182、化合物2-185、化合物2-186、化合物2-187、化合物2-235、化合物2-236、化合物2-241、化合物2-242、化合物2-243、化合物2-244、化合物2-245、化合物2-247、化合物2-248、化合物2-249、化合物2-250、化合物2-251、化合物2-252、化合物2-253、化合物2-254、及び化合物8-1は、スキームFにおいて示されている通りに調製した。スキームFに示されている反応条件の例示的な例の詳細は、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-140)の合成のために記載されている。
MeCN(25mL)中の3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;2.0g、3.9mmol)に、2-ブロモメチル-6-フルオロ-キノリン(1.0g、4.2mmol)及びCs2CO3(2.5g、7.7mmol)を添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、その後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をEtOAcと水とに分配し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をEtOAc:ヘキサン中で再結晶させ、所望の生成物(F-1、1.9g)を得た。ろ液を濃縮し、シリカゲル(ヘキサン中0〜15% EtOAc)上で精製し、さらに1gのF-1を得た。
F-1(1.0g、1.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(Combi-Blocks;1.1g、4.3mmol)及びKOAc(0.44g、4.5mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)に溶解し、密封したベッセル中、N2で10分間脱気した。PdCl2dppf(0.13g、0.16mmol)を添加し、反応混合物をN2でさらに10分間脱気した。ベッセルを密封し、反応物を95℃で終夜加熱した。反応混合物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中0〜20% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(F-2)を得た。
F-2(0.25g、0.35mmol)、2-ブロモ-6-メトキシピリジン(0.09g、0.48mmol)及びK2CO3(0.15g、1.05mmol)を、DME(3.5mL)及び水(1.8mL)に溶解し、N2で10分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.06g、0.05mmol)を添加し、反応混合物をN2でさらに10分間脱気した。溶液を85℃まで4時間加熱し、その後、室温まで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲル(ヘキサン中0〜25% EtOAc)上で精製し、所望の生成物(F-3)を得た。
F-3(0.22g、0.31mmol)を、MeOH(1.5mL)、THF(3mL)及び水(1.5mL)に溶解した。水酸化リチウム(0.08g、1.9mmol)を添加し、反応物を、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで60℃で3.5時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(F-4)を得た。
化合物2-17の場合、ステップ4中に、前駆体中の6-メトキシピリダジニルも加水分解し、最終生成物中に6-ヒドロキシピリダジニルを得た。
化合物7-2、化合物7-6、化合物7-7、化合物7-8、化合物7-9、化合物7-10、化合物7-15、化合物7-16、化合物7-17、化合物7-18、化合物7-19、化合物7-20、化合物7-21、化合物7-23、化合物7-24、化合物7-25、化合物7-42、化合物7-43、化合物7-44、化合物7-45、化合物7-46、化合物7-47、化合物7-48、化合物7-49、化合物7-50、化合物7-51、化合物7-52、化合物7-53、化合物7-54、化合物7-55、化合物7-56、化合物7-57、化合物7-58、化合物7-61、化合物7-62、化合物8-2、化合物8-3、化合物8-4、化合物8-5、化合物8-6、化合物8-7、化合物8-8、化合物8-9、化合物8-11、化合物9-4、化合物9-5、化合物10-4、化合物10-5、化合物10-6、化合物10-7、化合物10-9、及び化合物14-2は、スキームGにおいて示されている通りに調製した。スキームGに示されている反応条件の例示的な例の詳細は、3-{5-((S)-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物8-5)の合成のために記載されている。
(S)-2-{3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-エトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-5-イルオキシメチル}-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.23g、0.30mmol)をCH2Cl2(1.5mL)に溶解した。TFA(1.5mL)を添加し、反応物を、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで室温で10分間攪拌した。溶液を真空濃縮し、粗生成物(G-1)をさらに精製することなく使用した。
G-1(0.30mmol)をCH2Cl2(1mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)、続いて無水酢酸(33uL、0.35mmol)を添加し、反応物を、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで室温で攪拌した。反応物をCH2Cl2及びMeOHで希釈し、濃縮し、CH2Cl2に再溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物(G-2)を得た。
G-2(0.05g、0.07mmol)を、MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)及び水(0.5mL)に溶解した。水酸化リチウム(0.03g、0.7mmol)を添加し、反応物を、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで60℃で6時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物(G-3)を得た。
化合物7-9の場合、i)ステップ1及び3のみを実施し、ii)1H NMR(CD3OD,400MHz)、d 7.13(d,1H)、7.09(m,3H)、6.81(m,3H)、5.49(s,2H)、4.35(m,1H)、4.05(dd,1H)、4.01(dd,1H)、3.36(m,1H)、2.76(app q,1H)、2.23(m,1H)、2.19〜1.85(m's,3H)、1.12(s,9H)、1.07(s,6H)。
化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物2-22、化合物2-25、化合物2-26、化合物2-27、化合物2-28、化合物2-29、化合物2-123、化合物2-124;化合物2-132、化合物2-133、化合物2-134;化合物2-163、化合物2-170、化合物2-194、化合物2-255、化合物2-256、化合物2-257、化合物2-258、化合物2-261、化合物2-262、化合物2-263、化合物2-264、化合物2-265、化合物2-266、化合物2-267、化合物2-268、化合物2-269、化合物2-270、化合物2-271、化合物2-272、化合物2-278、化合物2-279、化合物2-280、化合物2-281、化合物2-282、化合物2-283、化合物2-285、化合物4-22、化合物4-23、化合物7-26、化合物7-27、化合物7-28、化合物7-29、化合物7-30、化合物7-31、化合物7-32、化合物7-33、化合物7-34、化合物7-35、化合物7-36、化合物7-37、化合物7-38、化合物7-39、化合物7-40、化合物7-41、及び化合物13-6は、スキームHにおいて示されている通りに調製した。スキームHに示されている反応条件の例示的な例の詳細は、3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-124)の合成のために記載されている。
塩化アルミニウム(0.18g、1.37mmol)をCH2Cl2(1mL)に懸濁させ、水(19uL、1.0mmol)を室温でゆっくり添加した。混合物を5分間攪拌し、その後、0℃まで冷却した。3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.12g、0.17mmol)をCH2Cl2(1mL)中で添加し、反応物を室温で2時間攪拌した。tlcによって出発材料が観察されなくなると、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を精製し、所望の生成物(H-1)を得た。
ジクロロエタン(5mL)中のH-1(0.10g、0.17mmol)に、塩化シクロブタンカルボニル(57uL、0.50mmol)及び塩化アルミニウム(0.09g、0.66mmol)を添加した。反応物を、N2下、1.5時間加熱し、その後、室温まで冷却し、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル上で精製し、所望の生成物(H-2)を得た。
H-2(0.05g、0.08mmol)をCH2Cl2に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム(0.03g、0.8moml)をTFA(1mL)及びCH2Cl2(1mL)中で滴下添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、その後、水でクエンチし、固体NaOHペレットで塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、所望の生成物(H-3)を得た。
H-3(0.03g、0.04mmol)を、MeOH(0.5mL)及びTHF(0.5mL)に溶解した。水酸化リチウム水溶液(1N、0.5mL)を添加し、反応物を、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで60℃で4時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5まで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、所望の生成物(H-4)を得た。
化合物2-8、2-10、2-12、2-15、2-16、2-26、2-28、2-123、2-257、2-258、2-262、2-263、2-266、2-267、2-268、2-269、2-270、2-271、2-272、2-278、2-279、2-280、2-281、2-282、2-283、4-22及び4-23の場合、ステップ1、2及び4のみを実施した。
化合物1-1、化合物1-3、化合物1-7、化合物1-8、化合物1-9、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-22、化合物12-1、化合物12-2、化合物12-3、化合物12-4、化合物12-5、化合物12-6、化合物12-7、化合物13-2、化合物13-3、化合物13-7、化合物14-5、及び化合物14-6は、スキームIにおいて概説されている通りに調製した。スキームHに示されている反応条件の例示的な例の詳細は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミドの合成のために記載されている。
CH2Cl2(5mL)に懸濁された3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(1992年1月14日に発行された米国特許第5,081,138号に記載されている手順によって調製したもの;0.25g、0.53mmol)に、塩化オキサリル(48uL、0.56mmol)及び触媒DMFを添加した。反応物を室温で3時間攪拌し、その後、濃縮し、I-1を得て、これをさらに精製することなく使用した。
CH2Cl2中のI-1(0.18mmol)に、トリエチルアミン(0.1mL、0.70mmol)及び2-アミノエタノール(10uL、0.19mmol)を添加した。反応物を室温で2日間攪拌し、その後、濃縮し、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)上で精製し、所望の生成物(I-2)を得た。
DMF(1mL)中の4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸ヒドラジド(0.05g、0.10mmol)に、C-(ジ-イミダゾール-1-イル)-メチレンアミン(0.08g、0.50mmol)を添加し、反応物を85℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水とEtOAcとに分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)上で精製し、所望の生成物を得た。
化合物1-3の場合、1H NMR(CDCl3)δ8.6(d,1H)、8.31(d,1H)、7.70(m,2H)、7.57(d,1H)、7.38(d,2H)、7.32(d,1H)、7.20(m,1H)、7.08(d,1H)、6.80(m,4H)、5.41(s,2H)、5.27(s,2H)、3.96(t,5H)、3.57(t,2H)、3.27(s,2H)、1.57〜1.20(m,23H)。
シ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-99);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-100);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-101);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-102);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-103);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-シクロプロピル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-104);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-105);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-106);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-107);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-108);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-((S)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-109);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-110);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-((S)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-111);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-112);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-((S)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-113);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-114);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-エトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-((S)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-115);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-エトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-116);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(3-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-117);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-118);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-119);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-120);3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-121);3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-122);3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-3-シクロブタンカルボニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-123);3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメチルメトキシ)-3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-124);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-125);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-126);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-127);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-128);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-エトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-129);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-メトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-130);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-131);3-[3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-132);3-[3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-133);3-[3-イソブチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-134);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-135);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-136);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-137);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-138);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-139);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-140);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-141);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-エトキシ-チアゾール-4-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-142);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-143);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(7-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-144);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(7-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-145);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(7-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-146);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(7-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-147);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-148);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-149);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-150);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-151);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-156);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(3-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-157);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-158);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3,5-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-159);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-160);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-161);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[
4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-162);3-{3-シクロブチルメチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-163);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-164);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-165);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-メチル-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-166);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-メチル-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-167);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-168);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-169);3-[3-イソブチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-170);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-171);3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルホニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-172);3-[1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-173);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(1-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-174);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-175);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-176);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-177);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-178);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-179);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-180);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-181);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-182);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-183);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-184);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-185);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-186);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-187);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-188);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-189);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-190);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-((R)-1-ピリジン-2-イル-エトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-191);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-192);3-[3-tert-ブチスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-193);3-{5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-3-イソブチル-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-194);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-195);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-196);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-197);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-198);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-199);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-200);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-201);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-202);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-203);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-204);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-205);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[3-(4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-206);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-207);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-208);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-209);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-210);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-211);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-212);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-213);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-214);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-215);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-216);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-217);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-218);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-219);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-220);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-221);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメ
トキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-222);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-223);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-224);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-225);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-226);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-227);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-228);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-229);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-230);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-(4-ピリジン-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-231);3-[1-[4-(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-235);3-[1-[4-(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(6-ブロモ-キノリン-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-236);3-[1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-237);3-[1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-3-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-238);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-239);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-240);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-241);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-242);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-243);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-カルバモイル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-244);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-245);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(1H-インドール-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-246);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-チアゾール-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-247);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-248);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-249);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-250);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-251);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-252);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-253);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-254);3-[1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-255);3-[3-tert-ブチル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-256);3-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-257);3-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-258);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-259);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(1-オキシ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-260);3-[1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-261);3-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-262);3-[1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-3-フェニルアセチル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-263);3-{5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-264);3-{5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-265);3-[1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-3-(3-メチル-ブチリル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-266);3-[5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-3-(3-メチル-ブチリル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-267);3-{3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-268);3-{3-(2-エチル-ブチリル)-5-(5-エチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-269);3-[5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-3-(3-メチル-ブチリル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-270);3-{3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-271);3-{5-(5,6-ジメチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-3-(2-エチル-ブチリル)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-272);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-273);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-274);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-275);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-276);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-277);3-[1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-3-イソブチリル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-278);3-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-279);3-[1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-3-プロピオニル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-280);3-[3-アセチル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-281);3-[1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-3-(3-メチル-ブチリル)-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-282);3-[1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-283);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-284);3-[3-(3,3-ジメチル-ブチル)-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-285);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノキサリン-2-イルメト
キシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-286)と命名される。
-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸2-ブロモ-エチルエステル(化合物7-61);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-((S)-1-ピロリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物7-62);3-{1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-[2-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-エトキシ]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物7-63)と命名される。
FLAP結合アッセイ
そのようなFLAP結合アッセイの非限定的な例は、下記の通りである。
ヒト血液LTB4阻害アッセイ
そのようなヒト血液LTB4阻害アッセイの非限定的な例は、下記の通りである。
ラット腹膜炎及び浮腫アッセイ
そのようなラット腹膜炎及び浮腫アッセイの非限定的な例は、下記の通りである。
ヒト白血球阻害アッセイ
ヒト白血球阻害アッセイの非限定的な例は、下記の通りである。
薬物動態解析
頸静脈に外科的にカニューレを挿入した雄Sprague-Dawleyラット(体重約300g;Charles River Wilmington、MAから購入)に化合物を投与した。PEG400/エタノール/水(40/10/50、v/v/v)中溶液を使用し、二匹のオスのラットに、頸静脈へのボーラス注射(2mg/mL;1mL/kg)による静脈内投薬IV(2mg/kg又は0.25mg/kg)を行った。化合物は、0.5%メチルセルロース中懸濁液として、終夜絶食させた胃への経口強制飼養(3.33mg/mL;3mL/kg)により二匹のオスのラットに経口投与PO(10mg/kg)した。頸動脈カニューレを介し、血液試料(約300uL)を各ラットから投薬24時間後まで時々(動物一匹当たり10〜11試料)採取した。試料採取毎に、等体積のへパリン化生理食塩水(40ユニット/mLで0.1mL)でカニューレを洗い流した。全血の遠心分離によって調製した血漿試料を、解析前に冷凍保存(-80℃)した。
3.Bを95%で1分間一定に保持し、
4.Bを初期の勾配条件に戻した。
医薬組成物
実施例15a:非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物の100mgの水溶性塩をDMSOに溶解し、その後、10mLの0.9%滅菌生理食塩水と混合する。混合物を、注射による投与に適した用量単位形態に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物を、750mgのデンプンと混合する。混合物を、硬ゼラチンカプセル等、経口投与に適した経口用量単位に組み込む。
硬質の舐剤等、口腔送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物を、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水及び0.42mLのミント抽出物と混合された420mgの粉砂糖と混合する。混合物を穏やかに混和し、鋳型中に注ぎ、口腔投与に適した舐剤を形成する。
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、20mgの式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物を、50mgの無水クエン酸及び100mLの0.9%塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、噴霧器等、吸入投与に適した吸入送達単位に組み込む。
経直腸送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物を、2.5gのメチルセルオース(1500mPa)、100mgのメチルパラペン、5gのグリセリン及び100mLの精製水と混合する。その後、得られたゲル混合物を、シリンジ等、経直腸投与に適した経直腸送達単位に組み込む。
医薬局所ゲル組成物を調製するために、100mgの式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルオース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピル及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。その後、得られたゲル混合物を、管等、局所投与に適した容器に組み込む。
医薬点眼液組成物を調製するために、100mgの式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(E)、式(F)、式(G)又は式(H)のいずれかの化合物を、100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンフィルターを使用してろ過する。その後、得られた等張液を、目薬容器等、眼内投与に適した眼内送達単位に組み込む。
Claims (25)
- 式(G)の化合物:
Zは、[C(R2)2]n[C(R1)2]mOから選択され、ここで、各R1は、独立に、H、CF3又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR1は、結合してオキソ(=O)を形成していてもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3又は置換されていてもよいC1〜C6アルキルであるか、或いは同じ炭素上の二つのR2は、結合してオキソ(=O)を形成していてもよく、mは、0、1又は2であり、各nは、独立に、0、1、2又は3であり、
Yは、(置換又は非置換アリール)又は-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、
R6は、H、L2-(置換又は非置換アルキル)、L2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アルケニル)、L2-(置換又は非置換シクロアルケニル)、L2-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、L2-(置換又は非置換ヘテロアリール)又はL2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換又は非置換C1〜C6アルキル)又は-(置換又は非置換C2〜C6アルケニル)であり、
R7はL3-X-L4-G1であり、ここで、
L3は、結合、メタンジイル又はエタン-1,2-ジイルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-、-C(O)NR9、-NR9C(O)NR9-であり、
L4は、ペンタン-3,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル又はシクロヘプタン-1,1-ジイルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)C(=O)R9、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であるか、
或いは、G1はW-G5であり、ここで、Wは、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(R9)2(OR9)、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ベンジルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換C1〜C6フルオロアルキル、置換又は非置換C3〜C8シクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル及び置換又は非置換ヘテロアリールメチルから独立に選択されるか、或いは二つのR9基は、一緒になって5、6、7又は8員の複素環を形成していてもよく、
各R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール又はヘテロアルキルから独立に選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、置換又は非置換-O-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、ここで、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)又は(置換又は非置換C1〜C6アルキル)であり、L10は、結合、(置換又は非置換アルキル)、(置換又は非置換シクロアルキル)、(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)であり、
G6は、OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=O)N(R9)2、N R9C(O)R9、C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)-であるか、
或いは、G6は、W-G7であり、ここで、Wは、(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換又は非置換アリール)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-C(R9)2(OR9)、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換アルケニル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)、-L5-(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O又は-OC(O)であり、
但し、R11は、少なくとも一つの(非置換又は置換)芳香族部分及び少なくとも一つの(非置換又は置換)環状部分を含み、ここで、前記(非置換又は置換)環状部分は、(非置換又は置換)ヘテロシクロアルキル基又は(非置換又は置換)ヘテロアリール基であり、R11は、チエニル-フェニル基ではなく、
R12はHである]
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。 - ZがC(R1)2Oであり、
場合によって、Yが-(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G6がW-G7である、
請求項1に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。 - Yが、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルの中から選択される置換又は非置換の基であり、
場合によって、
L7が結合であり、
L10が(置換又は非置換ヘテロアリール)、(置換又は非置換アリール)であり、
G6がW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロシクロアルキル)又は(置換又は非置換ヘテロアリール)である、
請求項2に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。 - Yが、ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;4-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;6-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;6-メチル-ピリジン-2-イル;3,5-ジメチルピリジン-2-イル;5,6-ジメチル-ピリジン-2-イル;5-エチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-クロロ-ピリジン-2-イル;5-ブロモ-ピリジン-2-イル;6-シクロプロピル-ピリジン-2-イル;5-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル;N-オキシド-ピリジン-2-イル;ベンゾチアゾール-2-イル;2-メチルチアゾール-4-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル;キノリン-2-イル;6-フルオロキノリン-2-イル;7-フルオロキノリン-2-イル;6-メチルキノリン-2-イル;6-ブロモ-キノリン-2-イル;1-オキシ-キノリン-2-イル;5-メチルイソオキサゾール-3-イル;1,3-ジメチルピラゾール-5-イル;1,5-ジメチルピラゾール-3-イル;1H-インドール-2-イル;5-メチル-ピラジン-2-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;キノキサリン-2-イル、キナゾリン-2-イル;ピリミジン-2-イル;及び5-メチルピリミジン-2-イルの中から選択される、
請求項3に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。 - L10が(置換又は非置換アリール)であり、
場合によって、
G7が、H、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
さらに場合によって、
Wが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル及びチアゼパニルの中から選択される置換又は非置換の基である、
請求項4に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。 - R6が、H又はL2-(置換又は非置換アルキル)又はL2-(置換又は非置換シクロアルキル)、L2-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L2は、結合、O、S、-S(O)、-S(O)2、-C(O)、-CR9(OR9)又は置換若しくは非置換アルキルであり、
場合によって、
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(=O)-又は-C(O)NR9であり、
さらに場合によって、
G1が、-OR9、N(R9)2、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換又は非置換アルキル)、-L5-(置換又は非置換ヘテロアリール)又は-L5-(置換又は非置換アリール)であり、ここで、L5は、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、又は-OC(O)である、
請求項5に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。 - Wが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル及びモルホリン-4-イルの中から選択される置換又は非置換の基であり、
場合によって、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、tert-ブチルスルファニル、tert-ブチル-スルフィニル又はtert-ブチルスルホニルであり、
さらに、場合によって、
L3-X-L4が、-CH2C(CH2CH3)2-、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。 - R5がHであり、
場合によって、
G6が、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチル-ピリジン-2-イル;4-メチル-ピリジン-2-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;3-メトキシ-ピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;5-フルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-メトキシメチル-ピリジン-2-イル;5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル;2-メチル-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル;2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル;2-アセチルアミノ-ピリジン-5-イル;ピラジン-2-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;チアゾール-2-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-トリフルオロメチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-4-イル;2-メチル-チアゾール-5-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;イソオキサゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;2-メチル-イミダゾール-4-イル;1-メチル-イミダゾール-5-イル;1-メチル-イミダゾール-4-イル;イミダゾール-4-イル;4-メチル-イミダゾール-5-イル;ピラゾール-4-イル;1-メチル-ピラゾール-4-イル;3-メチル-ピラゾール-4-イル;5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル;2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル;1,3,4-オキサジアゾール-2-イル;1,3,4-チアジアゾール-2-イル;3-メチル-ピラゾール-5-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;テトラゾール-1-イル;テトラゾール-2-イル;1-メチル-テトラゾール-5-イル;2-メチル-テトラゾール-5-イル;4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル;5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;3-メトキシ-ピリダジン-6-イル;4-メトキシ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル、及びモルホリン-4-イルの中から選択され、
さらに場合によって、
Xが結合である、
請求項7に記載の化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。 - 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-1);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-2);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-3);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-4);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-5);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-6);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-7);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-8);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-9);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-10);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-11);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-12);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-13);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-14);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-15);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-16);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-17);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-18);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-19);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-20);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-キノキサリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-21);2-{3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-22);2-{3-シクロブタンカルボニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-23);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(6-メチル-ピリダジン-3-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-24);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-25);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-26);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-27);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-28);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-29);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-30);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-31);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-32);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(キノキサリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-33);2-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-2-エチル-酪酸(化合物4-34);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-35);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリミジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-36);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-37);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-38);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-39);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-40);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリミジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-41);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-42);及び2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(モルホリン-4-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-43);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(N-(2-オキサゾリドン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-44);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-45);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-46);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-47);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-48);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-49);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-50);及び2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(3-フルオロピリジン-2-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イルメチル]-2-エチル-酪酸(化合物4-51);1-({3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-ヒドロキシ-メチル)-シクロペンタンカルボン酸(化合物5-6);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロペンタンカルボン酸(化合物5-7);1-({3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-ヒドロキシ-メチル)-シクロブタンカルボン酸(化合物5-8);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロヘキサンカルボン酸(化合物5-9);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロブタンカルボン酸(化合物5-10);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロペンタンカルボン酸5-メチル-ピラジン-2-イルメチルエステル(化合物5-14);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロペンタンカルボン酸(化合物5-15);1-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イルメチル}-シクロペンタンカルボン酸(化合物5-16);2-((5-((5-メチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)-2-メチルブタン酸(化合物5-17);2-((5-((5-メチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)-3,3-ジメチルブタン酸(化合物5-18);1-({3-tert-ブチルスル
ファニル-5-(5-メチルピラジン-2-イルメトキシ)-1-[4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-メトキシ-メチル)-シクロブタンカルボン酸(化合物5-19);3-((5-((5-メチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)ペンタン-3-アミン(化合物5-20);及び2-(3-((5-((5-メチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)ペンタン-3-イルアミノ)酢酸(化合物5-21);及び4-((5-((5-メチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸(化合物15-8);
の中から選択される化合物、
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ。 - 有効量の請求項1から9のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物における炎症の治療用の薬剤の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 哺乳動物における呼吸器系疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 哺乳動物における循環器疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項1から9のいずれかに記載の化合物、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
- 前記呼吸器系疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項12に記載の使用。
- 前記薬剤が、シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン等のグルココルチコイド;モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジロートン等のロイコトリエン修飾因子;クロモグリケート(クロモリン)及びネドクロミル等の肥満細胞安定剤;イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム等の抗ムスカリン薬/抗コリン作用薬;テオフィリン及びアミノフィリン等のメチルキサンチン;メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン等の抗ヒスタミン薬;オマリズマブ、IgE遮断薬;ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール等の短時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト;又はサルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール等の長時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストも含む、請求項14に記載の使用。
- 下記構造を有する化合物:
R6はL2-(置換又は非置換アルキル)であり、ここで、L2は、-O-、-S-、-S(=O)2-又は-C(=O)-であり、
R11はL7-L10-G6であり、ここで、L7は結合であり、L10は(置換又は非置換炭素環式アリール)であり、
G6はW-G7であり、ここで、Wは(置換又は非置換ヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換又は非置換低級アルキルであり、
各R9は、H又は置換若しくは非置換低級アルキルから独立に選択される]
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの、
哺乳動物における呼吸器系疾患の治療用の薬剤であって、シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン等のグルココルチコイド;モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジロートン等のロイコトリエン修飾因子;クロモグリケート(クロモリン)及びネドクロミル等の肥満細胞安定剤;イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム等の抗ムスカリン薬/抗コリン作用薬;テオフィリン及びアミノフィリン等のメチルキサンチン;メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン等の抗ヒスタミン薬;オマリズマブ、IgE遮断薬;ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール等の短時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト;又はサルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール等の長時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストも含む前記薬剤の製造における、使用。 - R9がH又は非置換低級アルキルであり、
R6が、アセチル、3,3-ジメチルブタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、2-メチル-2-プロピルチオ又は2-メチル-2-プロピルチオ-S,S-ジオキシドであり、
L10がフェニルであり、
G6が、ピリジン-2-イル;ピリジン-3-イル;ピリジン-4-イル;3-メチオキシピリジン-2-イル;4-メトキシ-ピリジン-2-イル;5-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-メトキシ-ピリジン-2-イル;6-エトキシ-ピリジン-2-イル;2-メトキシ-ピリジン-3-イル;5-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-メトキシ-ピリジン-3-イル;6-エトキシ-ピリジン-3-イル;3-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-2-イル;5-フルオロ-ピリジン-3-イル;6-メチル-ピリジン-3-イル;5-カルバモイル-ピリジン-2-イル;5-シアノ-ピリジン-2-イル;6-シアノ-ピリジン-3-イル;6-カルバモイル-ピリジン-3-イル;3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル;6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル;5-メチル-ピリジン-2-イル;チアゾール-2-イル;4-メチル-チアゾール-2-イル;5-フルオロ-チアゾール-2-イル;5-メトキシ-チアゾール-2-イル;2-メトキシ-チアゾール-4-イル;2-エトキシ-チアゾール-4-イル;5-メチル-チアゾール-2-イル;2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル;6-メトキシ-ピリダジン-3-イル;6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル;6-メチル-ピリダジン-3-イル;6-エトキシ-ピリダジン-3-イル;ピリミジン-2-イル;ピリミジン-5-イル;ピラジン-2-イル;5-アミノ-ピラジン-2-イル;2-メトキシ-ピリミジン-5-イル;2-メチル-3-ピリジン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル;3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル;3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル;[1,3,4]チアジアゾール-2-イル;及び4-メチル-1H-イミダゾール-2-イルから選択される、請求項16に記載の使用。 - R6が2-メチル-2-プロピルチオであり、R9がHである、請求項17に記載の使用。
- 前記化合物が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-19)、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項18に記載の使用。
- 前記呼吸器系疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項16から19のいずれかに記載の使用。
- 下記構造を有する化合物:
Yは置換単環ヘテロアリールであり、
ここで、Y上の各置換基は(LsRs)jであり、ここで、各Lsは、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、置換若しくは非置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル又は-C1〜C6フルオロアルキルから独立に選択され、各Rsは、H、ハロゲン、-N(C1〜C6アルキル)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、置換若しくは非置換低級アルキル、置換若しくは非置換低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアルキルから独立に選択され、ここで、jは、0、1、2、3又は4であり、
R7は-CH2C(CH3)2OR9又は-CH2C(CH3)2CO2R9であり、
G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8又は-S(=O)2R8であり、
各R8は、置換又は非置換低級アルキルから独立に選択され、
各R9は、H、置換又は非置換低級アルキルから独立に選択される]
又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグの、
哺乳動物における呼吸器系疾患の治療用の薬剤であって、
シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン等のグルココルチコイド;モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト及びジロートン等のロイコトリエン修飾因子;クロモグリケート(クロモリン)及びネドクロミル等の肥満細胞安定剤;イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム等の抗ムスカリン薬/抗コリン作用薬;テオフィリン及びアミノフィリン等のメチルキサンチン;メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン等の抗ヒスタミン薬;オマリズマブ、IgE遮断薬;ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール等の短時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニスト;又はサルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール等の長時間作用型ベータ2-アドレナリン受容体アゴニストも含む前記薬剤の製造における、使用。 - R9がH又は非置換アルキルであり、
Yが、3-メチル-ピリジン-2-イル、4-メチル-ピリジン-2-イル、5-メチル-ピリジン-2-イル、2,3-ジメチル-ピリジン-6-イル、3,5-ジメチル-ピリジン-2-イル、5-エチル-ピリジン-2-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、6-フルオロ-ピリジン-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-2-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル又は6-シクロプロピル-ピリジン-2-イルであり、
R7が-CH2C(CH3)2CO2R9である、
請求項21に記載の使用。 - R9がHであり、
G7が、メトキシ、エトキシ、フルオロ、メチル、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル及びヒドロキシから選択される、
請求項22に記載の使用。 - 前記化合物が、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-107)、又はそのグルクロニド代謝産物、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項23に記載の使用。
- 前記呼吸器系疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項21から24のいずれかに記載の使用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011500846A (ja) * | 2007-10-26 | 2011-01-06 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(flap)阻害剤 |
JP2014513074A (ja) * | 2011-04-07 | 2014-05-29 | ラボラトワール ビオディム | ウィルス複製の阻害剤、それらの調製方法及びそれらの治療的使用 |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7977359B2 (en) * | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US20070244128A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-10-18 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
US20070225285A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
US8399666B2 (en) * | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US20100068301A1 (en) | 2006-11-30 | 2010-03-18 | Hutchinson John H | Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators |
US20100298343A1 (en) * | 2007-10-05 | 2010-11-25 | John Howard Hutchinson | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
KR20160129109A (ko) * | 2008-05-23 | 2016-11-08 | 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제 |
US8546431B2 (en) | 2008-10-01 | 2013-10-01 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
JP2012513406A (ja) * | 2008-12-23 | 2012-06-14 | パンミラ ファーマシューティカルズ,エルエルシー. | 皮膚科学の疾病の処置のためのflap阻害剤の局所製剤 |
EP2424521A4 (en) | 2009-04-29 | 2015-03-04 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE |
TW201107315A (en) * | 2009-07-27 | 2011-03-01 | Kissei Pharmaceutical | Indole derivatives, or the pharmaceutically acceptable salts |
EP2462128B1 (en) | 2009-08-04 | 2016-09-21 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
GB2474120B (en) | 2009-10-01 | 2011-12-21 | Amira Pharmaceuticals Inc | Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists |
PE20130751A1 (es) * | 2010-08-16 | 2013-06-21 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de oxadiazol de la produccion de leucotrieno |
EP3360552A1 (en) | 2010-12-07 | 2018-08-15 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic lpa1 antagonist and uses thereof |
BR112013014019A2 (pt) | 2010-12-07 | 2016-09-13 | Amira Pharmaceuticals Inc | antagonistas do receptor do ácido lisofosfatídico e seus usos |
EP2694496A1 (en) | 2011-04-05 | 2014-02-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders |
WO2012166415A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
EP2865756A1 (en) * | 2013-10-22 | 2015-04-29 | Sylentis, S.A.U. | siRNA and their use in methods and compositions for inhibiting the expression of the FLAP gene. |
EP3906925A1 (en) | 2014-02-04 | 2021-11-10 | Bioscience Pharma Partners, LLC | Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system |
EP2949653A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-02 | Banoglu, Erden | Isoxazole derivatives as leukotriene biosynthesis inhibitors |
MX2017011269A (es) | 2015-03-06 | 2018-01-12 | Pharmakea Inc | Inhibidores de lisil oxidasa tipo 2 fluorinados y usos de los mismos. |
KR102587178B1 (ko) | 2016-09-07 | 2023-10-06 | 파마케아, 인크. | 리실 옥시다아제-유사 2 억제제의 결정질 형태 및 제조 방법 |
EP4385571A2 (en) | 2016-09-07 | 2024-06-19 | Pharmakea, Inc. | Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor related applications |
CA3066361A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular fluid movement devices, systems, and methods of use |
CN111556763B (zh) | 2017-11-13 | 2023-09-01 | 施菲姆德控股有限责任公司 | 血管内流体运动装置、系统 |
EP3746149A4 (en) | 2018-02-01 | 2021-10-27 | Shifamed Holdings, LLC | INTRAVASCULAR BLOOD PUMPS AND METHODS OF USE AND METHODS OF MANUFACTURING |
CN109535060B (zh) * | 2018-12-20 | 2022-03-25 | 苏州麦迪耐斯医药科技有限公司 | 一种刺猬通路抑制剂及其制备方法和应用 |
WO2021011473A1 (en) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pumps and methods of manufacture and use |
WO2021016372A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pumps with struts and methods of use and manufacture |
US11724089B2 (en) | 2019-09-25 | 2023-08-15 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pump systems and methods of use and control thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63246372A (ja) * | 1986-12-17 | 1988-10-13 | メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド | 3−ヘテロ置換−n−ベンジル−インドール |
WO1993016069A1 (en) * | 1992-02-13 | 1993-08-19 | Merck Frosst Canada Inc. | (azaaromaticalkoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
WO1993025546A1 (en) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Merck Frosst Canada Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
JPH072840A (ja) * | 1991-09-30 | 1995-01-06 | Merck Frosst Canada Inc | ロイコトリエン生合成の阻害物質としての(アザアリールメトキシ)インドール |
WO2007047207A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
JP2009528975A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-08-13 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(flap)阻害剤 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60123485A (ja) * | 1983-12-08 | 1985-07-02 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | インド−ル−3−カルボキサミド誘導体 |
US5225421A (en) * | 1986-12-17 | 1993-07-06 | Merck Frosst Canada, Inc. | 3-hetero-substituted-N-benzyl-indoles and medical methods of use therefor |
US5081138A (en) * | 1986-12-17 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith |
US5232916A (en) * | 1988-06-27 | 1993-08-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline ether alkanoic acids |
US5272145A (en) * | 1989-08-22 | 1993-12-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
US5204344A (en) * | 1989-08-22 | 1993-04-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
US5252585A (en) * | 1992-02-03 | 1993-10-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated quinoline indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
US5420289A (en) * | 1989-10-27 | 1995-05-30 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase |
US5229516A (en) * | 1989-10-27 | 1993-07-20 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase |
US5081145A (en) * | 1990-02-01 | 1992-01-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof |
US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
JPH0764841B2 (ja) * | 1990-10-03 | 1995-07-12 | ファイザー製薬株式会社 | インドール誘導体およびその用途 |
US5190968A (en) * | 1991-09-30 | 1993-03-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5273980A (en) * | 1991-09-30 | 1993-12-28 | Merck Frosst Canada Inc. | Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5308850A (en) * | 1991-09-30 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5290798A (en) * | 1991-09-30 | 1994-03-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5254567A (en) * | 1991-11-15 | 1993-10-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | Amorphous (quinolin-2-ylmethoxy)indole compounds which have useful pharmaceutical utility |
US5288743A (en) * | 1992-11-20 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
US5374635A (en) * | 1993-03-29 | 1994-12-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Furo[3,2-b]pyridines and thieno[3,2-b]pyridines as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5399699A (en) * | 1994-01-24 | 1995-03-21 | Abbott Laboratories | Indole iminooxy derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
FR2721610B1 (fr) * | 1994-06-28 | 1996-08-23 | Adir | Nouveaux dérivés (thia)cycloalkyl [b] indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5750558A (en) * | 1996-06-06 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | Oxime derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis |
US6867209B1 (en) * | 1998-05-22 | 2005-03-15 | Scios, Inc. | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase |
US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
DE602005015962D1 (de) * | 2004-05-03 | 2009-09-24 | Hoffmann La Roche | Indolylderivate als liver-x-rezeptormodulatoren |
ES2379987T3 (es) * | 2005-10-11 | 2012-05-07 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compuestos de benzofurano marcados isotópicamente como radiotrazadores para proteínas amiloidógenas |
US20070244128A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-10-18 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
GB2431927B (en) * | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US20070225285A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-27 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
US8399666B2 (en) * | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
-
2007
- 2007-05-04 US US11/744,555 patent/US20070219206A1/en not_active Abandoned
-
2008
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63246372A (ja) * | 1986-12-17 | 1988-10-13 | メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド | 3−ヘテロ置換−n−ベンジル−インドール |
JPH072840A (ja) * | 1991-09-30 | 1995-01-06 | Merck Frosst Canada Inc | ロイコトリエン生合成の阻害物質としての(アザアリールメトキシ)インドール |
WO1993016069A1 (en) * | 1992-02-13 | 1993-08-19 | Merck Frosst Canada Inc. | (azaaromaticalkoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
WO1993025546A1 (en) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Merck Frosst Canada Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
WO2007047207A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors |
JP2009521399A (ja) * | 2005-10-11 | 2009-06-04 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 5−リポキシゲナーゼ−活性化タンパク質(flap)阻害剤 |
JP2009528975A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-08-13 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(flap)阻害剤 |
JP2010090144A (ja) * | 2005-11-04 | 2010-04-22 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(flap)阻害剤 |
JP2011105752A (ja) * | 2005-11-04 | 2011-06-02 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(flap)阻害剤 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011500846A (ja) * | 2007-10-26 | 2011-01-06 | アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(flap)阻害剤 |
JP2014513074A (ja) * | 2011-04-07 | 2014-05-29 | ラボラトワール ビオディム | ウィルス複製の阻害剤、それらの調製方法及びそれらの治療的使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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