JPH072840A

JPH072840A - ロイコトリエン生合成の阻害物質としての（アザアリールメトキシ）インドール

Info

Publication number: JPH072840A
Application number: JP4286644A
Authority: JP
Inventors: Petpiboon Prasit; ペピブーン・プラズイ; John H Hutchinson; ジヨン・エイチ・ハツチンソン; Michel Therien; ミシエル・テリアン; John W Gillard; ジヨン・ダブリユ・ジラルド; Richard Frenette; リシヤール・フルネツト
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1991-09-30
Filing date: 1992-09-30
Publication date: 1995-01-06
Also published as: US5389650A; WO1994013662A1; EP0535923A1

Abstract

(57)【要約】【目的】ロイコトリエン生合成阻害物質となる（アザ
アリールメトキシ）インドールを提供する。【構成】式Ｉ：【化１】のロイコトリエン生合成阻害物質及びこれを含む医薬組
成物。これらの化合物は、抗喘息薬、抗アレルギー薬、
抗炎症薬及び細胞保護薬として有用である。これらの化
合物はまた、下痢、高血圧、アンギナ、血小板凝集、大
脳性痙攣、早産、自然流産、月経困難、偏頭痛の治療に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ロイコトリエン生合成
の阻害物質活性を有する化合物、これらの化合物の製造
方法、これらの化合物を哺乳類（特にヒト）に使用する
ための方法及び医薬製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許出願第１６６,５９１号及び第
２７５,６６７号は、プロスタグランジン拮抗物質活性
及びロイコトリエン生合成の阻害物質活性を夫々有する
一連のインドールベースの化合物を開示している。欧州
特許第１８１,５６８号及び第２００,１０１号は、２つ
の芳香核を有する一連の化合物を開示し、これらの化合
物がリポキシゲナーゼ阻害物質活性を有することを記載
している。欧州特許第２７９,２６３号は、リポキシゲ
ナーゼ阻害物質活性を有する一連のインドール類、ベン
ゾフラン類及びベンゾチオフェン類を開示している。米
国特許第４,６２９,７３３号は、抗血栓性を有しホスホ
ジエステラーゼ及び腫瘍転移の双方を阻害する新規なイ
ンドリノン類を開示している。キノリルインドール類の
化学的製造に関してはＳｈｅｉｎｋｍａｎ他によってＣ
ｈｅｍ.Ａｂ.、Ｖｏｌ.６７、５４０１７（１９６７）
に記載されているが、この文献はこれらの化合物の用途
に関しては言及していない。Ｂｉｎｉｅｃｋｉ他による
Ｃｈｅｍ.Ａｂ.、Ｖｏｌ.９８、１９７９３６（１９８
３）に所収の論文、Ｐａｋｕｌａ他によるＣｈｅｍ.Ａ
ｂ.、Ｖｏｌ.１０５、１９０８３５（１９８６）に所収
の論文、及び英国特許第１,２２８,８４８号明細書は、
インドール−３−酢酸の多数のＮ−アシル誘導体が抗炎
症薬として有望であることを記載している。

【０００３】欧州特許第４１９,０４９号（１９９１年
３月２７日）は、（キノリン−２−イルメトキシ）イン
ドールがロイコトリエン生合成の阻害物質であると教示
している。

【０００４】

【発明の概要】本発明は、ロイコトリエン生合成の阻害
物質活性を有する化合物、これらの化合物の製造方法、
これらの化合物を哺乳類（特にヒト）に使用するための
方法及び医薬製剤に関する。

【０００５】本発明化合物は、ロイコトリエン生合成の
阻害物質活性を有するため、抗喘息薬、抗アレルギー
薬、抗炎症薬として有用であり、また、アレルギー性鼻
炎及び慢性気管支炎の治療、乾癬及びアトピー性皮膚炎
のような皮膚疾患の軽減に有用である。これらの化合物
はまた、心血管及び血管系にロイコトリエンが与える病
理作用、例えばアンギナまたは内毒素ショックを生じる
ような作用を阻害するために有用である。本発明化合物
はまた、アレルギー性結膜炎のような炎症性及びアレル
ギー性眼病の治療に有用である。化合物はまた、細胞保
護薬としても有用であり、偏頭痛の治療にも有用であ
る。

【０００６】本発明化合物は、びらん性胃炎、びらん性
食道炎、炎症性腸疾患、エタノールに誘発される出血性
びらん、肝性虚血、肝臓、膵臓、腎臓もしくは心筋組織
の有毒物質に誘発される障害または壊死、ＣＣｌ₄及び
Ｄ−ガラクトサミンのような肝細胞の有毒物質によって
生じた肝実質障害、虚血性腎不全、疾患に誘発される肝
障害、胆汁塩に誘発される膵臓または胃の障害、外傷ま
たはストレスに誘発される細胞障害、グリセロールに誘
発される腎不全、のような哺乳類（特にヒト）の病的状
態の治療または予防に有用である。

【０００７】本発明化合物は、５−ＨＰＥＴＥ、５−Ｈ
ＥＴＥ及びロイコトリエンのようなアラキドン酸の５−
リポキシゲナーゼ代謝産物の生合成を阻害する物質であ
る。ロイコトリエンＢ₄、Ｃ₄、Ｄ₄及びＥ₄は、喘息、乾
癬、疼痛、潰瘍及び全身性アナフィラキシーのような種
々の病的状態に関与することが知られている。従って、
これらの化合物の生合成を阻害すると、上記及びその他
のロイコトリエン関連の病的状態が緩和されるであろ
う。

【０００８】

【詳細な説明】本発明は、式Ｉ：

【０００９】

【化４】〔式中、ＨｅｔはＡｒＲ¹Ｒ²；Ａｒは、１〜３個のＮ原
子を含む５−または６員の芳香族単環またはそのＮ酸化
物；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ¹⁰は個別に、水素、ハロ
ゲン、ペルハロ低級アルケニル、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ₂、−Ｎ₃、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ¹¹Ｒ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹²、−
ＳＲ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹⁴、−Ｓ
（Ｏ）₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＯＲ¹⁵、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＮＲ
¹²ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＣＯＲ¹⁶、−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、ま
たは−（ＣＨ₂）ｔＲ²¹；Ｒ⁵は水素、−ＣＨ₃、ＣＦ₃、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｘ¹−Ｒ⁶またはＸ²−Ｒ⁷；Ｒ⁶及びＲ⁹は
個別に、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ₂）ｕＰｈ
（Ｒ¹⁰）₂または−（ＣＨ₂）ｕＴｈ（Ｒ¹⁰）₂；Ｒ⁷は−
ＣＦ₃またはＲ⁶；Ｒ⁸は水素またはＸ³−Ｒ⁹；Ｒ¹¹の各
々は個別に、水素または低級アルキルを示すか、または
同一炭素原子上の２つのＲ¹¹が結合して炭素原子数３〜
６のシクロアルキル環を形成し；Ｒ¹²は水素、低級アル
キルまたは−ＣＨ₂Ｒ²¹；Ｒ¹³は低級アルキルまたは−
（ＣＨ₂）ｒＲ²¹；Ｒ¹⁴は−ＣＦ₃またはＲ¹³；Ｒ¹⁵は、
水素、−ＣＯＲ¹⁶、Ｒ¹³を示すか、または同一窒素原子
上の２つのＲ¹⁵が結合してＯ、ＳまたはＮから選択され
た２つ以下のヘテロ原子を含む原子数４〜６の単環式モ
ノ複素環を形成し；Ｒ¹⁶は水素、−ＣＦ₃、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニルまたは−（Ｃ
Ｈ₂）ｒＲ²¹；Ｒ¹⁷は−（ＣＨ₂）ｓ−Ｃ（Ｒ¹⁸Ｒ¹⁸）−
（ＣＨ₂）ｓ−Ｒ¹⁹または−ＣＨ₂ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵；Ｒ¹⁸
は水素または低級アルキル；Ｒ¹⁹は、（ａ）３〜９個の
核炭素原子とＮ、ＳまたはＯから選択された１つまたは
２つの核ヘテロ原子を含み複素環基の環の各々が５〜６
原子から形成された単環もしくは二環式複素環、または
（ｂ）基Ｗ−Ｒ²⁰；Ｒ²⁰はアルキルまたは−ＣＯＲ²³；
Ｒ²¹は１つまたは２つのＲ²²基で置換されたフェニル；
Ｒ²²は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフォニル、低
級アルキルカルボニル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂また
は−Ｎ₃；Ｒ²³はアルキル、シクロアルキルまたは単環
式モノ複素環；Ｒ²⁴は標準アミノ酸の残留構造を示すか
または同じＮに結合したＲ¹⁸とＲ²⁴とが環化してプロリ
ン残基を形成し；ｍは０または１；ｎは０〜３；ｐはｍ
が１のときに１〜３；ｐはｍが０のときに０〜３；ｒは
０〜２；ｓは０〜３；ｔは０〜２；ｕは０〜３；Ｗは
Ｏ、ＳまたはＮＲ¹⁵；Ｘ¹はＯまたはＮＲ¹⁵；Ｘ²はＣ
Ｏ、ＣＲ¹¹Ｒ¹¹、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂；Ｘ³は
ＣＯ、ＣＲ¹¹Ｒ¹¹、Ｓ（Ｏ）₂または結合；Ｘ⁴はＣＨ＝
ＣＨ、ＣＨ₂−Ｙ¹またはＹ¹−ＣＨ₂；ＹはＸ¹または
Ｘ²；Ｙ¹はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）₂またはＣＨ₂；Ｑは−ＣＯ
₂Ｒ¹²、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹⁴、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ
¹⁴、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ¹⁵、−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＣＯ₂
Ｒ¹⁷、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ²⁴、−ＣＲ¹¹Ｒ ¹¹ＯＨまたは１Ｈ
−もしくは２Ｈ−テトラゾル−５−イル〕で示される新
規な化合物または医薬として許容されるその塩を提供す
る。

【００１０】式Ｉの化合物の好ましい例は、式中のＸ⁴
がＣＨ₂−Ｙ¹でありＹ¹がＯであり、残りの置換基が式
Ｉと同義である化合物である。

【００１１】式Ｉの化合物の別の好ましい例は、式中の
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素；Ｒ⁵がＸ²−Ｒ⁷；Ｒ⁷がＲ
⁶；Ｒ⁸がＲ⁹；Ｒ¹⁰が水素またはハロゲン；ｍが０；ｎ
が１〜３；ｕがＲ⁶で０及びＲ⁹で１；Ｘ²がＣＲ¹¹Ｒ¹¹
またはＳ；Ｘ⁴がＣＨ₂−Ｙ¹；Ｙ¹がＯ；及びＱが−ＣＯ
₂Ｒ¹²または１−Ｈもしくは２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ルを示し、残りの置換基が式Ｉと同義の化合物または医
薬として許容されるその塩である。

【００１２】定義以下の略号を以下の意味で使用した：Ｍｅ＝メチルＢｎ＝ベンジルＰｈ＝フェニルＤＩＢＡＬ−Ｎ＝水素化ジイソブチルアルミニウムＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミドＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラジドｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチルｉ−Ｐｒ＝イソプロピルｃ−Ｃ₆Ｈ₁₁＝シクロヘキシルＣ−Ｐｒ＝シクロプロピルｃ−＝シクロＡｃ＝アセチルＴｚ＝１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾル−５−イルＴｈ＝２−または３−チエニルｃ−Ｃ₅Ｈ₉＝シクロペンチル１−Ａｄ＝１−アダマンチルＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミドＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド。

【００１３】アルキル、アルケニル及びアルキニルは、
直鎖状、分枝状及び環式構造及びその組み合わせを包含
する。

【００１４】「アルキル」なる用語は、「低級アルキ
ル」を包含し、炭素原子数２０以下の炭素フラグメント
も包含する。アルキル基の例は、オクチル、ノニル、ノ
ルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３,７−ジエチ
ル−２,２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロド
デシル、アダマンチルなどである。

【００１５】「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数
１〜７のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチ
ルシクロプロピル、シクロプロピルメチルなどである。

【００１６】「シクロアルキル」なる用語は、炭素原子
数３〜７の炭化水素環を意味する。シクロアルキル基の
例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチ
ル、などである。

【００１７】「低級アルケニル」なる用語は、炭素原子
数２〜７のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基
の例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シク
ロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１
−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、などである。

【００１８】「低級アルキニル」なる用語は、炭素原子
数２〜７のアルキニル基を意味する。低級アルキニル基
の例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペ
ンチニル、２−ヘプチニル、などである。

【００１９】「低級アルコキシ」なる用語は、炭素原子
数１〜７の直鎖状、分枝状また環式構造のアルコキシ基
を意味する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオ
キシ、シクロヘキシルオキシなどである。

【００２０】「低級アルキルチオ」なる用語は、炭素原
子数１〜７の直鎖状、分枝状または環式構造のアルキル
チオ基を意味する。低級アルキルチオ基の例は、メチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチ
ルチオ、などである。例えばプロピルチオ基は−ＳＣＨ
₂ＣＨ₂ＣＨ₃で示される。

【００２１】Ｒ²³の定義に使用された「単環式モノ複素
環（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃｍｏｎｏｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃｒｉｎｇ）」なる用語は、環中にＮ、Ｓまた
はＯから選択されたヘテロ原子を１つだけ含む５〜７員
の単環基を意味する。その例は、テトラヒドロフラン、
テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、テ
トラヒドロピラン、などである。

【００２２】Ｒ¹⁹の定義に使用された「単環または二環
式複素環」なる用語は、２,５−ジオキソ−１−ピロリ
ジニル、（３−ピリジニルカルボニル）アミノ、１,３
−ジヒドロ−１,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドル−
２−イル、１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２
−イル、２,４−イミダゾリンジオン−１−イル、２,６
−ピペリジンジオン−１−イル、２−イミダゾリル、２
−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル、ピペリジ
ン−１−イル、モルフォリン−１−イル、ピペラジン−
１−イル、などを意味する。

【００２３】「Ａｒ」の定義に使用された「１〜３個の
Ｎ原子を含む５−または６員の芳香族単環及びそのＮ酸
化物」なる用語は、ピロール、イミダゾール、１,２,３
−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、ピリジン、
ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１,２,３−、１,
２,４−または１,３,５−トリアジン、などを意味す
る。

【００２４】任意の複素環の結合点は環の任意の自由原
子価の部位である。

【００２５】標準アミノ酸なる用語は、アラニン、アス
パラギン、アスパラギン酸、アルギニン、システイン、
グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イ
ソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニル
アラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトフ
ァン、チロシン及びバリンなどのアミノ酸を意味する。
（Ｆ.Ｈ.Ｃ.Ｃｒｉｃｋ、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍｏｆ
ｔｈｅＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＥｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ、１９５８（１２）ｐ.１４０
参照）。

【００２６】Ｒ¹及びＲ²がＡｒの任意の自由位置に存在
し得ることが理解されよう。

【００２７】Ｐｈ（Ｒ¹⁰）₂及びＴｈ（Ｒ¹⁰）₂なる用語
は、２つのＲ¹⁰置換基で置換されたフェニルまたはチエ
ニル基を示す。

【００２８】ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。

【００２９】特定分子中の置換基（例えばＲ¹、Ｒ²、Ｒ
¹⁵、Ｐｈ（Ｒ¹⁰）₂、など）の定義はいずれも、分子中
の他の場所の定義から独立している。従って、−ＮＲ¹⁵
Ｒ¹⁵はＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₆Ｈ₅、などを示
す。

【００３０】２つのＲ¹⁵がＮを介して結合したときに形
成された単環式複素環の例は、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルフォリン、チアモルフォリン、ピペラジン、及
びＮ−メチルピペラジンである。

【００３１】Ｑのプロドラッグエステル（例えばＱ＝Ｃ
Ｏ₂Ｒ¹⁷の場合）は、Ｓａａｒｉ他、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅ
ｍ.、２１、Ｎｏ.８、７４６〜７５３（１９７８）、Ｓ
ａｋａｍｏｔｏ他、Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ.、
３２、Ｎｏ.６、２２４１〜２２４８（１９８４）及び
Ｂｕｎｄｇａａｒｄ他、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.、３０、
Ｎｏ.３、４５１〜４５４（１９８７）によって記載さ
れているようなエステルを包含する。

【００３２】本明細書中に記載の化合物のいくつかは、
１つ以上の非対称中心を含み、従って、ジアステレオマ
ー及び光学異性体を形成し得る。本発明は、可能なこれ
らのジアステレオマー及びそれらのラセミ体、分割され
た純粋な形態の鏡像異性体、医薬として許容されるその
塩をすべて包含することを理解されたい。

【００３３】本発明の医薬組成物は、有効成分として式
Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を含有
し、更に、医薬として許容される担体、及び任意にその
他の治療成分を含有し得る。「医薬として許容される
塩」なる用語は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬とし
て許容される無毒の塩基から調製された塩を意味する。
無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニ
ウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マ
グネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、
ナトリウム、亜鉛、などの塩である。特に好ましい塩
は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウ
ム、ナトリウム塩である。医薬として許容される無毒の
有機塩基から誘導される塩の例は、第一、第二及び第三
アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミ
ン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩を包含し、例えば、
アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ¹−
ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジ
エチルアミノエタノール、２−ジメチアミノエタノー
ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル
モルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グ
ルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂ
ａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグ
ルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポ
リアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トロメタミン、などの塩である。

【００３４】本発明化合物が塩基性のとき、無機及び有
機の酸を含む医薬として許容される無毒の酸から塩を調
製し得る。このような酸の例は、酢酸、ベンゼンスルホ
ン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エ
タンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン
酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン
酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン
酸、硝酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ）、パント
テン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、などである。特に好ましい酸は、クエン
酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び
酒石酸である。

【００３５】治療方法に関する以下の記載において、
「式Ｉの化合物」なる表現が、医薬として許容されるそ
の塩を包含することを理解されたい。

【００３６】式Ｉの化合物は、ロイコトリエンの生合成
を阻害する能力を有するので、ヒト患者においてロイコ
トリエンによって誘発される症状を阻害するために有用
である。哺乳類におけるこのようなロイコトリエン生合
成の阻害は、本発明の化合物及び医薬組成物が、哺乳
類、特にヒトにおいて；（１）喘息のような疾患を含む
呼吸障害、（２）アレルギー性関節炎、接触皮膚炎、ア
レルギー性結膜炎、などのようなアレルギー及びアレル
ギー反応、（３）関節炎または炎症性腸疾患のような炎
症、（４）疼痛、（５）乾癬、などの皮膚症状、（６）
アンギナ、内毒素ショック、などのような心血管症状、
及び（７）免疫学的または化学的（シクロスポリン（ｃ
ｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ））な病因によって誘発された虚
血によって生じる腎不全の治療、予防または緩和に有用
であること、また、化合物が細胞保護薬であることを示
す。

【００３７】化合物の細胞保護活性は、動物及びヒトの
双方において、強い刺激物の有害作用、例えばアスピリ
ンまたはインドメタシンの潰瘍誘発作用に対する胃腸粘
膜の耐性強化として観察される。胃腸管に対する非ステ
ロイド系抗炎症薬の作用をかなり軽減することに加え
て、動物試験では、細胞保護化合物が、強酸、強塩基、
エタノール、高張塩溶液、などの経口投与によって誘発
される胃損傷を防止することが証明された。

【００３８】細胞保護能力を測定するために２つのアッ
セイを使用し得る。これらのアッセイは、（Ａ）エタノ
ール誘発損傷アッセイ及び（Ｂ）インドメタシン誘発潰
瘍アッセイであり、いずれも欧州特許第１４０,６８４
号に記載されている。

【００３９】予防または治療目的で使用される式Ｉの化
合物の薬用量は勿論、治療すべき症状の重度、式Ｉの化
合物の種類、及びその投与経路に従って異なる。また、
個々の患者の年齢、体重及び応答によって異なる。抗喘
息、抗アレルギーまたは抗炎症の目的、概して細胞保護
以外の目的で使用する場合には一般に、哺乳類の体重１
ｋｇあたり約０.００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましく
は０.０１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲、極めて好ましくは
０.１〜１ｍｇの範囲の薬用量を１日１回投与するかま
たは１日数回に分割して投与する。また、いくつかの症
例ではこれらの範囲外の薬用量の使用が必要であろう。

【００４０】組成物を静脈内投与によって使用する場合
には、抗喘息、抗炎症または抗アレルギーのための適当
な日用量は、体重１ｋｇあたり式Ｉの化合物約０.００
１ｍｇ〜約２５ｍｇ（好ましくは０.０１ｍｇ〜約１ｍ
ｇ）であり、細胞保護のための適当な日用量は、体重１
ｋｇあたり式Ｉの化合物約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇ
（好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは
約１ｍｇ〜約１０ｍｇ）である。

【００４１】経口組成物を使用する場合には、抗喘息、
抗炎症または抗アレルギー用の適当な日用量は、体重１
ｋｇあたり式Ｉの化合物約０.０１ｍｇ〜約１００ｍ
ｇ、好ましくは約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇであり、細胞
保護用の適当な日用量は、体重１ｋｇあたり式Ｉの化合
物約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇ〜
約１００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍ
ｇ）である。

【００４２】眼病の治療に使用するためには、許容され
る眼薬処方中に式Ｉの化合物を０.００１〜１重量％含
有する溶液剤または懸濁液剤の形態の点眼製剤を用いる
とよい。

【００４３】細胞保護薬として使用するときの式Ｉの化
合物の正確な使用量は、特に、投与の目的が損傷細胞の
治癒であるかまたは将来の損傷の予防であるか、損傷細
胞がどの種のものであるか（例えば胃腸潰瘍形成である
かネフローゼ性壊死であるか）、原因物質が何である
か、などの要因に左右される。将来の損傷を予防するた
めに式Ｉの化合物を使用する場合には例えば、式Ｉの化
合物を、式Ｉの化合物と併用しなければ細胞損傷を生じ
るような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例え
ばインドメタシンと併用する。このような用途では式Ｉ
の化合物を、ＮＳＡＩＤ投与の前後３０分以内に投与す
る。好ましくは、ＮＳＡＩＤよりも前に投与するかまた
は同時に（例えば組合せ剤形（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ
ｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ）で）投与する。

【００４４】有効薬用量の本発明化合物を動物、特にヒ
トに与えるために適当な投与経路を使用し得る。例え
ば、経口、直腸、局所、非経口、点眼、呼吸器、鼻孔、
などの経路を使用し得る。適当な剤形は、錠剤、トロー
チ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリ
ーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、などである。

【００４５】本発明の医薬組成物は、有効成分として式
Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を含有
し、更に、医薬として許容される担体及び任意にその他
の治療用成分を含有し得る。「医薬として許容される
塩」なる用語は、無機の塩基または酸及び有機の塩基ま
たは酸を含む医薬として許容される無毒の塩基または酸
から調製される塩を意味する。

【００４６】組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮
下、筋肉内及び静脈内を含む）、点眼（眼科）、呼吸器
（鼻孔または口腔吸入）または鼻孔投与に適した組成物
を含む。所与の症例に最適の経路は、治療すべき疾患の
種類及び容態、活性成分の種類に基づく。組成物は、単
位剤形（ｕｎｉｔｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ）として提
供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいず
れかによって調製され得る。

【００４７】吸入投与のためには、本発明化合物を、加
圧パックまたはネブライザーからエアゾール噴霧剤の形
態で噴出させるのが便利である。また、化合物を配合可
能な粉末として送達してもよく、粉末組成物を吹入粉末
の吸入器によって吸入させてもよい。吸入投与に適した
好ましい送達系は、計量された薬用量を吸入させる（Ｍ
ＤＩ）エアゾールであり、フルオロカーボンまたは炭化
水素のような適当なプロペラント中に化合物Ｉが配合さ
れた懸濁液または溶液から成る。

【００４８】局所投与に適した化合物Ｉの製剤は、皮膚
浸透デバイス、エアゾール、クリーム剤、軟膏、ローシ
ョン、散布剤、などである。

【００４９】実際の使用では、慣用の医薬配合技術に従
って、有効成分である式Ｉの化合物を医薬担体と均質混
合させる。担体は、経口または非経口（静注を含む）な
どの投与に望ましい製剤の形態に応じて、種々の材料か
ら選択し得る。経口剤形の組成物を調製するとき、例え
ば懸濁液剤、エリキシル剤、溶液剤のような経口液体製
剤の場合には、常用の医薬媒体のいずれか、例えば水、
グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色料な
どを任意に使用し、例えば散剤、カプセル剤または錠剤
のような経口固体製剤の場合には、澱粉、糖、微結晶セ
ルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤な
どを任意に使用し得る。液体製剤よりも固体経口製剤の
ほうが好ましい。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易で
あるという理由で、最も便利な経口用の単位剤形であ
り、この場合には明らかに固体医薬担体を使用する。所
望の場合には、水性または非水性の標準技術によって錠
剤をコーティングしてもよい。

【００５０】上記のごとき常用の剤形だけでなく、式Ｉ
の化合物はまた、米国特許第３,８４５,７７０号、第
３,９１６,８９９号、第３,５３６,８０９号、第３,５
９８,１２３号、第３,６３０,２００号及び第４,００
８,７１９号に記載されたような調節放出手段及び／ま
たはデリバリーデバイスによって投与されてもよい。

【００５１】経口投与に適した本発明の医薬組成物は、
各々が所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ
剤または錠剤のような不連続単位の形態で提供されても
よく、または、粉末もしくは顆粒の形態で提供されても
よく、または、水性もしくは非水性液体中の懸濁液もし
くは溶液、水中油型エマルジョンもしくは油中水型液体
エマルジョンの形態で提供されてもよい。このような組
成物は、任意の製薬方法で調製できるが、すべての方法
は、１種以上の所要成分を構成する担体と有効成分とを
会合させるステップを含む。概して、有効成分を液体担
体または微粉砕固体担体またはその双方と均等且つ均質
に混合し、次いで必要に応じて生成物を所望の形態に形
成することによって組成物を調製する。例えば、錠剤
は、任意に１種以上の補助成分と共に圧縮または成形す
ることによって調製する。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢
剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と任意に混
合した粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分
を適当な機械で圧縮することによって調製する。成形錠
剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混
合物を適当な機械で成形することによって調製する。好
ましくは、錠剤の各々が、約２.５ｍｇ〜約５００ｍｇ
の有効成分を含有し、カシェ剤またはカプセル剤の各々
が約２.５ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。

【００５２】式Ｉの化合物の医薬剤形の代表例を以下に
示す：式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物は更に、シ
クロオキシゲナーゼ阻害物質、非ステロイド抗炎症薬
（ＮＳＡＩＤ）、ゾメピラックジフルニサルのような末
梢鎮痛薬などの別の有効成分を含有し得る。式Ｉの化合
物と第二有効成分との重量比は、各成分の有効薬用量次
第で異なる。一般には、各成分を有効薬用量で使用す
る。従って、例えば式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと併用す
るときは、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は一般に
約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２０
０：１〜約１：２００の範囲であろう。全体としては式
Ｉの化合物と別の有効成分とを上記範囲内で組合わせ、
どの場合にも各有効成分を有効薬用量で使用する。

【００５３】ＮＳＡＩＤは５グループに分類できる：（１）プロピオン酸誘導体；（２）酢酸誘導体；（３）フェナミン酸（ｆｅｎａｍｉｃａｃｉｄ）誘導
体；（４）オキシカム（ｏｘｉｃａｍ）；（５）ビフェニルカルボン酸誘導体；または医薬として許容されるその塩。

【００５４】使用できるプロピオン酸誘導体の例は、ア
ルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシッ
ク酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフ
ェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロ
フェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロ
フェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェ
ン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン
酸、チオキサプロフェンである。同様の鎮痛作用及び抗
炎症作用を有する構造的に近縁のプロピオン酸誘導体も
このグループに包含される。

【００５５】従って本文で定義した「プロピオン酸誘導
体」なる用語は、典型的には環系、好ましくは芳香族環
系に直接またはカルボニル官能基を介して結合された遊
離−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＨまた−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ
基（これらは任意に医薬として許容される塩の形態、例
えば−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯ^-Ｎａ⁺または−ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＯＯ^-Ｎａ⁺でもよい）を有する非麻酔性鎮痛薬／非ス
テロイド系抗炎症薬を意味する。

【００５６】使用できる酢酸誘導体の例は、インドメタ
シン（これは好ましいＮＳＡＩＤである）、アセメタシ
ン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナ
ック、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フ
ェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イ
ソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピ
ナック、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラックで
ある。同様の鎮痛作用及び抗炎症作用を有する構造的に
近縁の酢酸誘導体もこのグループに包含される。

【００５７】従って、本文中に定義した「酢酸誘導体」
なる用語は、典型的には環系、好ましくは芳香環または
芳香族複素環系に直接結合された遊離−ＣＨ₂ＣＯＯＨ
基（任意に医薬として許容される塩例えば−ＣＨ₂ＣＯ
Ｏ^-Ｎａ⁺の形態でもよい）を有する非麻酔製鎮痛薬／非
ステロイド系抗炎症薬を意味する。

【００５８】使用し得るフェナミン酸誘導体は、フルフ
ェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニ
フルミン酸及びトルフェナミン酸である。同様の鎮痛作
用及び抗炎症作用を有する構造的に近縁のフェナミン酸
誘導体もこのグループに包含される。

【００５９】従って、本文中に定義した「フェナミン
酸」誘導体は、基本構造：

【００６０】

【化５】を有しており、種々の置換基を含み、遊離−ＣＯＯＨ基
が−ＣＯＯ^-Ｎａ⁺のような医薬として許容される塩の形
態を有し得る非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬
である。

【００６１】使用できるビフェニルカルボン酸誘導体
は、ジフルニザル及びフルフェニザルである。同様の鎮
痛作用及び抗炎症作用を有する構造的に近縁のビフェニ
ルカルボン酸誘導体もこのグループに包含される。

【００６２】従って、本文中に定義した「ビフェニルカ
ルボン酸誘導体」は、基本構造：

【００６３】

【化６】を有しており、種々の置換基を含み、遊離−ＣＯＯＨ基
が−ＣＯＯ^-Ｎａ⁺のような医薬として許容される塩の形
態を有し得る非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド系抗炎症薬
である。

【００６４】本発明で使用できるオキシカムは、イソキ
シカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカムで
ある。同様の鎮痛作用及び抗炎症作用を有する構造的に
近縁のオキシカムはこのグループに包含される。

【００６５】従って、本文中に定義される「オキシカ
ム」は、一般式；

【００６６】

【化７】〔式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系〕で示
される非麻酔製鎮痛薬及び／または非ステロイド系抗炎
症薬である。

【００６７】使用し得るＮＳＡＩＤの別の例を以下に示
す：アンフェナックナトリウム、アミノプロフェン、ア
ニトラザフェン、アントラフェニン、アウラノフィン、
ベンダザックリシネート、ベンジダニン、ベプロジン、
ブロペラモール、ブフェゾラック、シンメタシン、シペ
ロクアゾン、クロキシメート、ダジダミン、デボキサメ
ット、デルメタシン、デトミジン、デキシンドロプロフ
ェン、ジアセレイン、ジフィサラミン、ジフェンピラミ
ド、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エノリカム、
エピリゾール、エテルサラート、エトドラック、エトフ
ェナマート、ファネチゾールメシラート、フェンクロラ
ック、フェンドザール、フェンフルミゾール、フェプラ
ゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプ
ロフェン、フルプロクアゾン、フォピルトリン、フォス
フォザール、フルクロプロフェン、グルカメタシン、グ
アイメザール、イブプロキサム、イソフェゾラック、イ
ソニキシム、イソプロフェン、イソキシカム、レフェタ
ミンＨＣｌ、レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラ
ックカルシウム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、
リシンクロニキシナート、メクロフェナマートナトリウ
ム、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメ
スリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパド
ール、ペリソキサルシトレート、ピメプロフェン、ピメ
タシン、ピプロキセン、ピラゾラック、ピルフェニド
ン、プログルメタシンマレエート、プロクアゾン、ピリ
ドキシプロフェン、スドキシカム、タルメタシン、タル
ニフルマート、テノキシカム、チアゾリノブタゾン、チ
エラビンＢ、チアラミドＨＣｌ、チフラミゾール、チメ
ガジン、トルパドール、トリプタミド及びユフェナマー
ト。

【００６８】使用し得るＮＳＡＩＤを製造会社の製品番
号（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ参照）で以下に示
す：４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１５９０、ＡＦ
Ｐ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、Ａ
Ｕ８００１、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ
１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、ＥＬ５０８、Ｆ１
０４４、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮＴＥＩ６
０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８
９７、ＭＹ３０９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ
１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２１３１、ＳＣＲ
１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、
ＳＱ２７２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６
０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイル−１−インダンカ
ルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７,ＵＲ２３
０１及びＷＹ４１７７０。

【００６９】最後に、同じく使用可能なＮＳＡＩＤとし
て、サリチル酸塩、特にアセチルサリチル酸及びフェニ
ルブタゾン、並びに医薬として許容されるその塩があ
る。

【００７０】好ましいＮＳＡＩＤは特にインドメタシン
であるが、それ以外ではアセチルサリチル酸、ジクロフ
ェナック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルル
ビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプ
ロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダ
ック及びトルメチンが好ましい。

【００７１】式Ｉの化合物を含む医薬組成物は更に、欧
州特許第１３８,４８１号（１９８５年４月２４日）、
欧州特許第１１５,３９４号（１９８４年８月８日）、
欧州特許第１３６,８９３号（１９８５年４月１０
日）、欧州特許第１４０,７０９号（１９８５年５月８
日）に開示されたようなロイコトリエン生合成の阻害物
質を含有し得る。これらの特許の記載内容は本明細書に
含まれるものとする。

【００７２】式Ｉの化合物はまた、欧州特許第１０６,
５６５号（１９８４年４月２５日）及び欧州特許第１０
４,８８５号（１９８４年４月４日）に開示されたよう
なロイコトリエン拮抗物質、及び、欧州特許出願第５
６,１７２号（１９８２年７月２１日）、第６１,８００
号（１９８２年６月１０日）、英国特許第２,０５８,７
８５号（１９８１年４月１５日）に開示されたような当
業界で公知のロイコトリエン拮抗物質と併用し得る。上
記の特許及び特許出願の記載内容は本明細書に含まれる
ものとする。

【００７３】式Ｉの化合物を含む医薬組成物は更に第二
有効成分として、欧州特許第１１,０６７号（１９８０
年５月２８日）に開示されているようなプロスタグラン
ジン拮抗物質、または米国特許第４,２３７,１６０号に
開示されているようなトロンボキサン拮抗物質を含有し
得る。組成物はまた、米国特許第４,３２５,９６１号に
開示されているα−フルオロメチルヒスチジンのような
ヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害物質を含有し得る。
式Ｉの化合物はまた、欧州特許第４０,６９６号（１９
８１年１２月２日）に記載のアセタマゾール、アミノチ
アジアゾール、米国特許第４,２８３,４０８号、第４,
３６２,７３６号、第４,３９４,５０８号に記載のベナ
ドリル、シメチジン、ファモチジン、フラマミン、ヒス
タジル、フェネルガン、ラニチジン、テルフェナジンな
どのようなＨ₁またはＨ₂−受容体拮抗物質と併用しても
有利である。医薬組成物はまた、米国特許第４,２５５,
４３１号に開示されたオメプラゾールのようなＫ⁺／Ｈ⁺
ＡＴＰアーゼ阻害物質を含有し得る。式Ｉの化合物は
また、英国特許第１,１４４,９０５号及び１,１４４,９
０６号に記載されているような１,３−ビス（２−カル
ボキシ−クロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ
プロパン及び近縁化合物のような多くの細胞安定化剤と
併用しても有効である。別の有用な医薬組成物は、式Ｉ
の化合物を、メチセルジドのようなセロトニン拮抗物
質、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ.３１６、１２６〜１３１
頁、１９８５に記載されたセロトニン拮抗物質などと組
合せて含有する。この文節で引用した文献の記載内容は
本明細書に含まれるものとする。

【００７４】別の有利な医薬組成物は、式Ｉの化合物
を、イプラトロピウムブロミドのような抗コリン作用
薬、β拮抗物質サルブタモール、メタプロテレノール、
テルブタリン、フエノテロールのような気管支拡張薬、
テオフィリン、コリンテオフィリナート及びエンプロフ
ィリンのような抗喘息薬、ニフェジピン、ジルチアゼ
ム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロ
ジピンのようなカルシウム拮抗物質、コルチコステロイ
ド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、ベータ
メタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾンなどと共に
含有してもよい。

【００７５】本発明化合物を以下の方法で製造し得る。
温度は℃である。

【００７６】出発物質であるメトキシフェニルヒドラジ
ンＩＩは市販のものでもよく、または化学文献にアセト
アミドフェノールＸＸＶＩとして記載されているもので
もよい。出発物質であるベンジルフェニルヒドラジンＩ
ＩＩを欧州特許第１６６,５９１号（１７１０２ＩＡ）
に記載の方法で製造し、ケトンＩＶ及びＸＸＸＩを欧州
特許第１６６,５９１号及び欧州特許第２７５,６６７号
（１７４９６ＩＡ）に記載の方法で製造する。２−（ハ
ロメチル）キノリンＶＩＩは、「Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ
ｓ」、ＰａｒｔｓＩ＆ＩＩ、Ｇ.Ｊｏｎｅｓ（Ｅ
Ｄ.）、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｔｏｒｏ
ｎｔｏ、１９７７及び１９８２に記載の方法によって得
られる。また、対応する２−メチルキノリンのハロゲン
化による化合物ＶＩＩの製造もＪｏｎｅｓの文献に記載
されている。ハロゲン化ベンジル（Ｒ¹⁰）₂ＰｈＣＨ₂−
Ｈａｌは容易に製造でき、この種の多くの化合物が米国
特許第４,８０８,６０８号（１７３２３ＩＢ）のような
先行技術文献に記載されている。化合物ＶＩＩ中のＨａ
ｌ及び（Ｒ¹⁰）₂ＰｈＣＨ₂−Ｈａｌ中のＨａｌはＣｌ、
ＢｒまたはＩを示す。

【００７７】インドールの多くの合成方法が化学文献に
公知である。例えば、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｖｏｌｕｍｅ５、Ｐａｒｔｓ
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｗ.Ｊ.Ｈｏｕｌｉｈａｎ（Ｅ
ｄ.）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊ.Ｗｉｌｅｙ＆
Ｓｏｎｓ、Ｎ.Ｙ.、１９７９及び「ＴｈｅＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙｏｆＩｎｄｏｌｅｓ」、Ｒ.Ｊ.Ｓｕｎｄ
ｂｅｒｇ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｎ.Ｙ.、１
９７０を参照するとよい。最も普及した合成方法の１つ
はＦｉｓｃｈｅｒＩｎｄｏｌｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
として知られており、方法に関する以下の記載ではこの
方法を「Ｆｉｓｃｈｅｒ」と要約している。

【００７８】種々の方法において、中間体及び最終生成
物中の−ＣＯ₂Ｈ及び−ＣＯ₂Ｒ¹²基を別の代表的なＱ、
例えば−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹⁴、−ＮＨＳ（Ｏ）
₂Ｒ¹⁴、−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＣＨ₂ＯＨまたはテトラゾ
ル−５−イルに、米国特許第４,８０８,６０８号（１７
３２３ＩＢ）に記載の方法によって変換し得る。酸から
プロドラッグ形態（Ｑが−ＣＯ₂Ｒ¹⁷）にするために
は、例えば欧州特許第１０４,８８５号（１６８３０Ｉ
Ａ）の方法を使用し得る。

【００７９】種々の官能基（Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、Ｑ、など）
を、行なわれる化学処理と適合するように選択しなけれ
ばならないことは当業者に明らかであろう。このような
適合性は、保護基によって得られることもしばしばあ
り、反応手順における特定の変更によって得られること
もある。

【００８０】Ｒ⁵がＳ−Ｒ⁷のとき、ｍ−クロロ過安息香
酸またはモノペルオキシフタル酸またはオキソンのよう
な酸化剤を１当量または２当量用いてスルフィドを酸化
することによって対応するスルホキシド及びスルホンを
調製し得る（Ｔｒｏｓｔ、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.、１９
８８、５３２頁）。

【００８１】以下の方法の多くは、エステル官能基の塩
基性加水分解によって対応するカルボン酸を得るステッ
プを含む。どの場合にも、塩酸、硫酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸のような適当な酸で反応混合物を酸性化するこ
とによって遊離酸が得られる。

【００８２】化合物６、１０、１１、１６、１７、１
９、２３、２４、２７、２８及びそれらの前駆体エステ
ルはすべて、本発明の式Ｉの化合物の例である。

【００８３】ローマ数字（ＩＶ、Ｖ、ＸＩＶ、ＸＸＶ
Ｉ、ＸＸＸＩ及びＸＸＸＶ）によって指定されている化
合物は公知であり、欧州特許第４１９,０４９号に化合
物に対応する。該特許の記載は本明細書に含まれるもの
とする。

【００８４】

【化８】方法１エーテル、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエンまたはその混合
物のような適当な溶媒中で水素化アルミニウムリチウ
ム、ホウ水素化ナトリウム、ＤＩＢＡＬ−Ｈのような還
元剤によってカルボキシ誘導体１を還元してアルコール
２を得る。当業界で公知の方法によって２のアルコール
官能基をハロゲン化物またはスルホネートエステル（メ
シラート、トシラート、トリフラート、など）のような
適当な脱離基（ＬＧ）に変換して中間体３を生成する。
四塩化炭素、ベンゼンなどの適当な溶媒中でＮＣＳまた
はＮＢＳのようなハロゲン化剤と共に加熱してメチル化
合物Ｈｅｔ−ＣＨ₃をハロゲン化することによって３の
有用なサブグループを製造し得る。

【００８５】エーテル、アセトニトリル、ＴＨＦまたは
同様の溶媒中でトリフェニルホスフィンと３とを反応さ
せてホスホニウム塩４を生成する。ホスホニウム塩４の
反応性に応じて、化合物４をＥｔ₃Ｎ、水素化ナトリウ
ム、ブチルリチウムまたはアルコキシドのような塩基で
処理することによってイリド５に変換する。

【００８６】方法２アセトン、アセトニトリルまたはＤＭＦのような適当な
溶媒中で炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような適当
な塩基の存在下に化合物３をフェノールＸＩＶと反応さ
せて化合物６を生成し、この化合物６を標準手順によっ
て対応するカルボン酸に変換し得る。

【００８７】

【化９】方法３ＤＭＦまたはＮＭＰのような極性溶媒中で炭酸カリウム
のような炭酸塩またはアルカリ金属水素化物を塩基とし
て使用して適当なＮ−アセチル化アミノフェノールＸＸ
ＶＩと３とを反応させる。得られたアセトアニリド７を
標準塩基性条件、好ましくは還流下のアルコール性水酸
化カリウムを用いて脱アセチル化してアニリン誘導体８
を生成する。水性媒体中のナトリウムハイドロサルファ
イトを用いた中間ジアゾニウム塩の還元によってアニリ
ン誘導体８をヒドラジン類似体９に変換する。

【００８８】次に、ケトンＩＶによるＦｉｓｃｈｅｒイ
ンドール化を用いてヒドラジン９を処理して化合物１０
を生成し、次いでＴＨＦ中のＫＨＭＤＳまたはＤＭＦ中
のＮａＨのような適当な塩基とＲ⁸−Ｈａｌとを用いて
化合物１０のインドール窒素をアルキル化して化合物１
１を得る。

【００８９】

【化１０】方法４ジクロロメタン中のピリジンのような溶媒中のトリフル
オロメチルスルホン酸無水物（Ｔｆ₂Ｏ）で処理するこ
とによってインドールフェノールＸＩＶをフェノールト
リフラート１２に変換する。一酸化炭素雰囲気中の酢酸
パラジウム触媒作用下にフェノールトリフラートをカル
ボキシメチル化して化合物１３とする。１,１−ビス
（ジフェニルホスフィノフェロセン）のようなホスフィ
ンリガンドがこの反応を促進する。種々の水素化物還元
剤によってカルボキメチル化インドールを還元する。加
水分解エステルに対してＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ−Ｈを使
用するのが便利である。還元したカルビノール生成物１
４を代表的溶媒であるメチレンクロリド中の二酸化マン
ガンによって適宜酸化してホルミル化誘導体１５を得
る。次に、ＴＨＦのようなエーテル系溶媒中の無水条件
下に典型的には方法４に示すようなウィッチヒ試薬５を
使用してカルボアニオン条件下にアルデヒド１５をホモ
ログ化する。この反応の温度は典型的には−７０℃〜室
温である。このようにしてインドールスチリル類似体
（トランス）１６が形成される。酢酸エチルのような有
機溶媒中のＨ₂及びＰｄ／Ｃを用いた接触還元によって
スチリル系を更に変換して飽和化合物１７を得る。

【００９０】

【化１１】方法５方法５に示した手順で２３及び２４のような化合物Ｉの
インドールチオ類似体を適宜調製する。ＣＨ₂Ｃｌ₂のよ
うな塩素化溶媒中のＢＢｒ₃によって化合物Ｖを処理し
て、メチルエーテル及びインドールＮ−ベンジル基の双
方を開裂し、生成物を環化してインドールラクタム１８
とする。この化合物をＮ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイ
ルインドール１９として誘導体化し、次いで２００℃よ
りも高温で熱転位してＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルチ
オインドール誘導体２０とする。加熱の持続時間次第で
は、ジチオール化（Ｒ⁵＝−Ｓ−ｔ−Ｂｕ→Ｒ⁵＝Ｈ）も
生じ得る。強塩基、代表的にはメタノール中のナトリウ
ムメトキシドを用いて２０を加水分解し得る。この反応
中に自発的にジスルフィド２１が形成される。水性ジオ
キサン中のトリフェニルホスフィンを用いて２１を還元
すると２２が生成される。有機塩基の触媒作用下に、適
宜置換した誘導体３に２２を結合する。典型的には、メ
チレンクロリドのような有機溶媒中のトリエチルアミン
を使用する。方法３に記載の標準条件下でインドール２
３をＮ−置換誘導体２４に変換する。

【００９１】

【化１２】方法６ＸＸＸＩのような種々のケトンとのＦｉｓｃｈｅｒ反応
によってヒドラジン９を未置換インドールに直接変換し
得る。方法３に記載の条件でインドールをＮ−アルキル
化してｈｅｔ−メトキシインドールアルカノエートエス
テル２５を生成する。ジエチルエーテルのようなエーテ
ル溶媒中のアルキルマグネシウムハロゲン化物を用いた
グリニャール条件またはＴＨＦのようなエーテル溶媒中
の水素化アルミニウムリチウムの使用によってエステル
２５をケトンまたはカルビノールに変換する。このよう
に生成されたカルビノール２７を更に、ＴＨＦのような
適当な溶媒中で塩基として水素化ナトリウムを使用して
ハロエステルＸＸＸＶと反応させて本発明のエステル化
合物に変換し得る。次いでエステルを加水分解すると、
本発明の酸化合物２８が得られる。

【００９２】

【化１３】方法７入手容易なカルボン酸誘導体−ＣＯ₂Ｒ¹²を出発物質と
した種々のＱの製法を方法７にまとめる。示された反応
の多くが可逆的であることは当業者に容易に理解されよ
う。従って、例えば、−ＣＮ基はアミド及びカルボン酸
官能基を調製するための出発物質として使用し得る。方
法７に示す反応及びスルホンアミド基（−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ
ＨＲ¹⁵）の合成方法は当業界でよく知られている。例え
ば、以下の文献を参照するとよい；１.Ｊ.Ｍａｒｃｈ、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄｅｄ.、Ｊ.Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄＳｏｎｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９８５；２.Ｓ.Ｒ.ＳａｎｄｌｅｒａｎｄＷ.Ｋａｒｏ、Ｏｒ
ｇａｎｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＰｒ
ｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｉ＆ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉ
ｃＰｒｅｓｓ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９８３＆１９
８６；代表的化合物表Ｉは本発明の代表的化合物を示す。

【００９３】

【表１】生物学的活性の測定アッセイ式Ｉの化合物の哺乳類ロイコトリエン生合成阻害活性を
測定するために以下のアッセイを用いて試験し得る。

【００９４】ラット腹腔内多形核（ＰＭＮ）白血球アッセイエーテル麻酔したラットに８ｍＬのカゼイン酸ナトリウ
ム懸濁液（水約５０ｍＬ中に６ｇ）を注射（腹腔内）す
る。１５〜２４時間後、ラットを殺し（ＣＯ₂）、腹腔
の細胞を２０ｍＬのバッファ（ＮａＯＨでｐＨ７.４に
調整した３０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するイーグルＭＥ
Ｍ培地）で洗浄することによって回収する。細胞をペレ
ット化し（３５０×ｇ、５分間）、激しく攪拌しながら
バッファに再懸濁させ、レンズ紙で濾過し、再遠心し、
最後に、１０細胞／ｍＬでバッファに再懸濁させる。Ｐ
ＭＮ懸濁液の５００ｍＬのアリコートと被検化合物とを
３７℃で２分間プレインキュベートし、次いで、１０ｍ
ＭのＡ−２３１８７を添加する、懸濁液を更に４分間攪
拌し、第２の５００ｍＬのＰＭＮに３７℃でアリコート
を添加することによってＬＴＢ₄含量をバイオアッセイ
する。第１のインキュベーションで産生されたＬＴＢ₄
は第２のＰＭＮを凝集させるので、これを光透過の変化
によって測定する。アッセイアリコートのサイズは、未
処理対照に対する透過変化が最大値より小さい値（通常
は−７０％）を与えるように選択する。ＬＴＢ₄形成の
阻害％を、サンプル中の透過変化と化合物非含有対照中
の透過変化との割合から計算する。

【００９５】ヒト多形核（ＰＭＮ）白血球ＬＴＢ ₄ アッセイＡ.ヒトＰＭＮの調製。１週間前から薬を使用していな
い有志供血者から前腕前部の静脈穿刺によってヒト血液
を採取する。血液を直ちに１０％（ｖ／ｖ）クエン酸三
ナトリウム（０.１３Ｍ）または５％（ｖ／ｖ）ナトリ
ウムヘパリン（１０００ＩＵ／ｍＬ）に添加する。Ｂｏ
ｙｕｍ（Ｓｃａｎｄ.Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｌａｂ.Ｉｎｖｅｓ
ｔ.、２１（ｓｕｐｐ.９７）、７７（１９６８））に記
載されているように、赤血球のデキストラン沈降、次い
で、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（比重１.０７７）
を用いた遠心によって、抗凝固血液からＰＭＮを単離す
る。Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ７.６５）中の塩化アンモ
ニウム（０.１６Ｍ）との接触後の溶解によって夾雑赤
血球を除去し、Ｃａ²⁺（１.４ｍＭ）とＭｇ²⁺（０.７ｍ
Ｍ）とを含むｐＨ７.４のＨＥＰＥＳ（１５ｍＭ）緩衝
Ｈａｎｋｓ平衡塩溶液にＰＭＮを５×１０⁵細胞／ｍＬ
で再懸濁させる。トリパンブルー排除法によって生存率
を評価する。

【００９６】Ｂ.ＬＴＢ₄ の生成及びラジオイムノアッセイＰＭＮ（０.５ｍＬ；２.５×１０⁵細胞）をプラスチッ
ク管に入れ、所望濃度の被検化合物または対照としてビ
ヒクル（ＤＭＳＯ、最終濃度０.２％）と共にインキュ
ベート（３７℃、２分間）する。カルシウムイオノフォ
アＡ２３１８７（最終濃度１０ｍＭ）を添加するかまた
は対照サンプルにはビヒクルを添加してＬＴＢ₄の合成
を開始させ、３７℃で５分間維持する。次いで、冷メタ
ノール（０.２５ｍＬ）を添加して反応を終了させ、全
ＰＭＮ反応混合物のサンプルを取り出してＬＴＢ₄のラ
ジオイムノアッセイを行なう。

【００９７】ラジオイムノアッセイバッファ（ＲＩＡバ
ッファ）（リン酸カリウム１ｍＭ；ＥＤＴＡ二ナトリウ
ム０.１ｍＭ；Ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ０.０２５ｍＭ；
ゼラチン０.１％、ｐＨ７.３）中の既知濃度のＬＴＢ
₄標品のサンプル（５０ｍＬ）またはＲＩＡバッファで
１：１に希釈したＰＭＮ反応混合物を反応管に添加す
る。次に、〔³Ｈ〕−ＬＴＢ₄（１００ｍＬのＲＩＡバッ
ファ中で１０ｎＣｉ）とＬＴＢ₄−抗血清（ＲＩＡバッ
ファ中の１：３０００の希釈液１００ｍＬ）とを添加
し、管を激しく振盪する。４℃で一夜インキュベーショ
ンすることによって反応体を平衡化させる。遊離ＬＴＢ
₄から抗体結合ＬＴＢ₄を分離するために、活性炭（０.
２５％デキストランＴ−７０を含むＲＩＡバッファ中の
３％活性炭）のアリコート（５０ｍＬ）を添加し、管を
激しく振盪させ、室温で１０分間静置した後で遠心する
（１５００×ｇ；１０分；４℃）。抗体結合ＬＴＢ₄を
含有する上清をバイアルに傾瀉し、Ａｑｕａｓｏｌ２
（４ｍＬ）を添加する。液体シンチレーションスペクト
ロメトリイによって放射能を定量する。抗血清の特異性
及び処理の感度はＲｏｋａｃｈ他によって記載されてい
る（ＰｒｏｓｔａｇａｎｄｉｎｓＬｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎｅｓａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ、１９８４、１３、
２１.）。被検及び対照用サンプル（約２０ｎｇ／１０⁶
細胞）中で産生されたＬＴＢ₄の量を計算する。４パラ
メータアルゴリズムを用いて阻害用量−反応曲線を作成
し、これらの曲線からＩＣ₅₀の値を決定する。

【００９８】喘息ラットアッセイ喘息ラット系の近親交配ラットを用いる。雌（１９０〜
２５０ｇ）及び雄（２６０〜４００ｇ）の双方を用い
る。

【００９９】結晶化し凍結乾燥した卵アルブミン（Ｅ
Ａ）、グレードＶをＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣ
ｏ.、Ｓｔ.Ｌｏｕｉｓから入手する。水酸化アルミニウ
ムをＲｅｇｉｓＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、
Ｃｈｉｃａｇｏから入手する。メチセルジド二マレイン
酸塩をＳａｎｄｏｚＬｔｄ.、Ｂａｓｅｌ.から入手す
る。

【０１００】内部寸法１０×６×４インチの透明プラス
チック箱の中で抗原刺激しその後の呼吸を記録する。箱
の蓋は着脱自在である。使用中の箱を４つのクランプで
所定位置にしっかりと固定し、ソフトラバーガスケット
によって気密シールを保持する。室の各末端の中央に気
密シールを介してＤｅＶｉｌｂｉｓｓネブライザー（Ｎ
ｏ.４０）を挿入する。箱の各末端も出口を有してい
る。箱の一端にＦｌｅｉｓｃｈＮｏ.００００の呼吸
速度描写計を挿入し、Ｇｒａｓｓ容積測定圧力変換器
（ＰＴ５−Ａ）に接続し、変換器を適当なカプラーを介
してＢｅｃｋｍａｎＴｙｐｅＲＤｙｎｏｇｒａｐｈ
に接続する。抗原のエアゾール化中は、出口を開いて呼
吸速度描写計を室から隔離する。呼吸パターンの記録中
は、出口を閉じて呼吸速度描写計を室に接続する。抗原
刺激のためには、３％の抗原を含む生理食塩水溶液２ｍ
Ｌを各ネブライザーに入れ、１０ｐｓｉ及び流速８リッ
トル／分で作動する小さいＰｏｔｔｅｒダイヤフラムポ
ンプから空気を送ってエアゾール化する。

【０１０１】１ｍｇのＥＡと２００ｍｇの水酸化アルミ
ニウムとを生理食塩水中に含む懸濁液１ｍＬを注射（皮
下注射）することによってラットを感作する。これらの
ラットを感作後１２〜２４日の間に使用する。応答から
セロトニン成分を除去するために、エアゾール抗原刺激
の５分前に３.０ｍｇ／ｋｇのメチセルジドの静注によ
ってラットを前処理する。次いで、３％のＥＡを含む生
理食塩水溶液のエアゾールを正確に１分間ラットに噴霧
し、ラットの呼吸プロフィルを更に３０分間記録する。
呼吸記録から呼吸困難症状の持続時間を測定する。

【０１０２】化合物は通常は、抗原刺激の１〜４時間前
に経口投与するかまたは抗原刺激の２分前に静注する。
これらの化合物を生理食塩水もしくは１％メトセル（ｍ
ｅｔｈｏｃｅｌ）に溶解させるかまたは１％メトセルに
懸濁させる。注入量は１ｍＬ／ｋｇ（静注）または１０
ｍＬ／ｋｇ（経口）である。経口処理の前にラットを一
夜絶食させる。化合物の活性を、呼吸困難症状の持続時
間を短縮する能力として、ビヒクル処理した対照群との
比較によって決定する。通常は、化合物の一連用量を試
験し、ＥＤ₅₀を決定する。ＥＤ₅₀は症状の持続を５０％
阻害する薬用量（ｍｇ／ｋｇ）と定義される。

【０１０３】

【実施例】本発明を以下の非限定実施例で更に説明す
る。温度はすべて℃である。

【０１０４】中間体調製物１：メチル−３−〔１−（４−クロロベンジル）
−３−メチル−５−ヒドロキシ−インドル−２−イル〕
−２,２−ジメチルプロパノエート −２０℃の２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の１.０５ｇ（２.７
ｍｍｏｌ）の３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−
メチル−５−メトキシインドル−２−イル〕−２,２−
ジメチルプロパン酸（欧州特許第１６６,５９１号、実
施例２２）と８００μＬのエタンチオール（１０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、２.１７ｇ（１６ｍｍｏｌ）のＡｌＣｌ₃
を少量ずつ添加した。反応液が淡橙色に変化し、室温で
一夜攪拌した。朝になって反応を終了させ（ｔｌｃ）、
１ＮのＨＣｌ溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。
有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留シロップ
（６８０ｍｇ）に２０ｍＬのＥｔ ₂Ｏを添加し、次いで
ジアゾメタンのエーテル溶液を添加した。溶媒を蒸発さ
せると、粗標題化合物が得られた。これを更に精製しな
いで以後のステップで使用した。

【０１０５】¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣ
ｌ₃）：δ７.３−７.１５（ｍ,３Ｈ,芳香族）；６.９６
（ｍ,１Ｈ,芳香族）；６.７０（ｍ,３Ｈ,芳香族）；５.
３４（ｓ,２Ｈ,Ｎ−ＣＨ₂）；４.８−４.５（ｍ,１Ｈ,
−ＯＨ）；３.７６（ｓ,３Ｈ,−ＣＯ₂Ｍｅ）；３.１２
（ｓ,２Ｈ,２−ＣＨ₂）；２.４０（ｓ,３Ｈ,３−Ｍ
ｅ）；１.４４（ｓ,６Ｈ,Ｃ（Ｍｅ）₂）。

【０１０６】調製物２：メチル−３−〔１−（４−クロ
ロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−ヒドロキ
シインドル−２−イル〕−２,２−ジメチルプロパノエ
ート欧州特許第４１９,０４９号、実施例１、ステップＣに
記載の方法で標題化合物を調製した。

【０１０７】調製物３：３−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−ヒドロキシインド
ル−２−イル〕−２,２−ジメチルプロパン酸０℃のＤＭＦ（１０５０ｍＬ）中のＬｉＨ（１２.６
ｇ）とＨＭＰＡ（１０５ｍＬ）との混合物に２−メチル
−２−プロパンチオール（１７８ｍＬ）を添加した。混
合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＤＭＦ（４５０ｍ
Ｌ）中の３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ
−ブチルチオ）−５−メトキシンドル−２−イル〕−
２,２−ジメチルプロパン酸メチルエステル（１５０
ｇ）（欧州特許第４１９,０４９号、実施例１、ステッ
プＡ）をゆっくりと添加した。混合物を１５０℃までゆ
っくりと加熱し、この温度で１８時間維持した。室温に
冷却後、上清層を傾瀉し、残渣をＨ₂Ｏに溶解し、１Ｎ
のＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ₂Ｏで２回抽出し、ブライン
で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発乾固
すると標題化合物が得られた。

【０１０８】調製物４：３−〔１−（４−クロロベンジ
ル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−ヒドロキシインド
ル−２−イル〕−２,２−ジメチルプロパン酸アリルエ
ステル調製ステップ３で得られた化合物（１５０ｇ）をＤＭＦ
（１.２Ｌ）に溶解し、次いで溶液を氷水浴で冷却し
た。この溶液にＫ₂ＣＯ₃（１３８ｇ）を少量ずつ添加
し、混合物を３０分間攪拌した。アリルブロミド（１６
２ｇ）を添加し、氷浴を除去し、混合物を１８時間攪拌
した。混合物に水性ＮＨ₄Ｃｌを添加し、Ｅｔ₂Ｏで抽出
した。有機層をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄
で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルクロマト
グラフィーで精製すると標題化合物が得られた；ｍ.ｐ.
１５０〜１５１℃。

【０１０９】実施例１３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）インドル
−２−イル〕−２,２−ジメチルプロパン酸ステップ１：３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−
（ｔ−ブチルチオ）−５−（ピリジン−２−イルメトキ
シ）インドル−２−イル〕−２,２−ジメチルプロパン
酸アリルエステル調製ステップ４の化合物（１５０ｍｇ）、Ｃｓ₂ＣＯ
₃（２０２ｍｇ）及び２−ピコリルクロリド（４７ｍ
ｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）とＣＨ₃ＣＮ（３ｍＬ）との混
合物中で６５℃で時間加熱した。室温に冷却後、混合物
にＨ₂Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽
出物をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾
過し、蒸発乾固した。ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃを
溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
って残渣を精製すると標題化合物が得られた。これをそ
のままで次のステップで使用した。

【０１１０】ステップ２：３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−（ピリジン−２
−イルメトキシ）インドル−２−イル〕−２,２−ジメ
チルプロパン酸ステップ１の化合物（１３３ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍ
Ｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び１ＮのＬｉＯＨ（１.２
ｍＬ）に溶解し、５５℃で１時間加熱した。室温に冷却
後、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をエーテル／ヘキサン
にｓｗｉｓｈすると標題化合物が白色固体として得られ
た；ｍ.ｐ.１８６.２〜１８７.７℃。

【０１１１】元素分析：計算値：Ｃ６７.０８；Ｈ６.１９；Ｎ５.２２測定値：Ｃ６６.６３；Ｈ６.１６；Ｎ５.１３実施例２３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−（５−メトキシピリジン−２−イルメトキ
シ）インドル−２−イル〕−２,２−ジメチルプロパン
酸ステップ１：３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−
（ｔ−ブチルチオ）−５−（５−メトキシピリジン−２
−イルメトキシ）インドル−２−イル〕−２,２−ジメ
チルプロパン酸メチルエステル３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−ヒドロキシインドル−２−イル〕−２,２
−ジメチルプロパン酸アリルエステルに代えて３−〔１
−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−
５−ヒドロキシインドル−２−イル〕−２,２−ジメチ
ル−プロパン酸メチルエステル（調製物２）を使用し、
２−ピコリルクロリドに代えて５−メトキシ−２−ピコ
リルクロリドを使用し実施例１のステップ１と同じ手順
で処理すると標題化合物が白色固体として得られた。

【０１１２】ステップ２：３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−（５−メトキシ
ピリジン−２−イルメトキシ）インドル−２−イル〕−
２,２−ジメチルプロパン酸３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−（５−メトキシピリジン−２−イルメトキ
シ）インドル−２−イル〕−２,２−ジメチル−プロパ
ン酸メチルエステル（ステップ１）を出発物質として実
施例１のステップ２と同じ手順で処理すると標題化合物
が白色固体として得られた。

【０１１３】¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣ
ｌ₃）；δ１.２０（ｓ,９Ｈ）；１.２３（ｓ,６Ｈ）；
３.３０（ｓ,２Ｈ）；３.８８（ｓ,３Ｈ）；５.１９
（ｓ,２Ｈ）；５.３５（ｓ,２Ｈ）；６.７−７.５（ｍ,
９Ｈ）；８.３３（ｄ,１Ｈ）。

【０１１４】実施例３３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
（５−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）インドル
−２−イル〕−２,２−ジメチルプロパン酸ステップ１：メチル３−〔１−（４−クロロベンジル）
−３−メチル−５−（５−フェニルピリジン−２−イル
メトキシ）インドル−２−イル〕−２,２−ジメチルプ
ロパノエートＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル−３−〔１−（４−クロロ
ベンジル）−３−メチル−５−ヒドロキシインドル−２
−イル〕−２,２−ジメチルプロパノエート（１８０ｍ
ｇ）（調製物１）、５−フェニル−２−ピコリルブロミ
ド（１３８ｍｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（８４ｍｇ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃
（３０ｍｇ）の溶液を窒素下に室温で４８時間攪拌し
た。混合物を１ＮのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽
出し、ブラインで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、
蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ５：１次いで１：１）で精製すると
標題化合物が得られた。

【０１１５】ステップ２：３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−３−メチル−５−（５−フェニルピリジン−２
−イルメトキシ）インドル−２−イル〕−２,２−ジメ
チルプロパン酸２ｍＬのＴＨＦと２ｍＬのＭｅＯＨと１ｍＬの１ＮのＬ
ｉＯＨとに入れたステップ１で得られたエステル（１７
３ｍｇ）の溶液を、窒素下に８０℃で１６時間加熱し
た。溶液を冷却し、１ＮのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで
２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー処理（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：２で溶出）する
と標題化合物が固体として得られた；ｍ.ｐ.１７７〜１
７９℃。

【０１１６】実施例４３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−５−
（６−フェニルピリジン−２−イルメトキシ）インドル
−２−イル〕−２,２−ジメチルプロパン酸５−フェニル−２−ピコリルブロミドの代わりに６−フ
ェニル−２−ピコリルクロリドを使用し実施例３のステ
ップ１−２に記載の手順で処理すると標題化合物が固体
として得られた；ｍ.ｐ.１３７〜１３９℃。

【０１１７】実施例５元素分析：Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₄ＳＣｌＮａ・２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ６０.６７；Ｈ６.４８；Ｎ.４.２９測定値：Ｃ６１.０４；Ｈ６.２２；Ｎ４.３２実施例１０ｍ.ｐ.＝２０９〜２１１℃実施例１１３−〔１−（４−クロロベンジル）−３−（ｔ−ブチル
チオ）−５−（ピラジン−２−イルメトキシ）インドル
−２−イル〕−２,２−ジメチルプロパン酸ステップ１：２−クロロメチルピラジン四塩化炭素（２００ｍＬ）中の２−メチルピラジン
（４.７ｇ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（８
ｇ）と過酸化ベンゾイル（０.６ｇ）とを添加した。混
合物を２つの１５０ワットのスポットライトで還流まで
加熱し、４.５時間照射した。次いで混合物を室温に冷
却し、蒸発乾固し、酢酸エチル：トルエン（１：４）混
合物を溶出剤として用いたフラッシュシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理すると標題化合物が油状物質として
得られた。これを７８℃で固体として保存した。

【０１１８】¹ＨＮＭＲ（Ａｃｅ−ｄ₆）；δ４.８
（２Ｈ,ｓ）；８.６（２Ｈ,ｓ）；８.８（１Ｈ,ｓ）。

【０１１９】ステップ２：メチル３−〔１−（４−クロ
ロベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−（ピラジ
ン−２−イルメトキシ）インドル−２−イル〕−２,２
−ジメチルプロパノエートアセトニトリル（５ｍＬ）中の３−〔１−（４−クロロ
ベンジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−ヒドロキシ
インドル−２−イル〕−２,２−ジメチル−プロパノエ
ート（欧州特許第４１９,０４９号、３月２７日、１９
９１年、実施例１、ステップＣ）（４２２ｍｇ）の溶液
に、固体Ｃｓ₂ＣＯ₃（４５６ｍｇ）及びステップ１の２
−クロロメチルピラジン（１１７ｍｇ）を添加した。混
合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を２５％酢酸ア
ンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２
×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発乾固した。酢酸エチ
ル；トルエン（１５：８５）を溶出剤として用いたフラ
ッシュシリカゲルで残渣をクロマトグラフィー処理する
と標題化合物が白色固体として得られた：ｍ.ｐ.１４１
〜１４２℃。

【０１２０】ステップ３：３−〔１−（４−クロロベン
ジル）−３−（ｔ−ブチルチオ）−５−（ピラジン−２
−イルメトキシ）インドル−２−イル〕−２,２−ジメ
チルプロパン酸ステップ２の化合物（４１６ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍ
Ｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び２ＮのＬｉＯＨ（１.５
ｍＬ）に溶解することによって加水分解した。溶液を７
０℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ
（５０ｍＬ）で希釈し、氷酢酸でｐＨ５に酸性化し、２
５％酢酸アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。
混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン
（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発乾
固すると標題化合物が白色固体として得られた；ｍ.ｐ.
１７３〜１７５℃。

【０１２１】実施例１２ｍ.ｐ.＝２０３〜２０４℃。

【０１２２】実施例１３ｍ.ｐ.＝２３８〜２４０℃。

【０１２３】実施例１４ｍ.ｐ.＝１８０〜１８１℃。

【０１２４】実施例１５ｍ.ｐ.＝１９４〜１９６℃。

【０１２５】実施例１６ｍ.ｐ.＝１３７〜１３９℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ 403/12 ２０９ (72)発明者ジヨン・エイチ・ハツチンソンカナダ国、エイチ・３・エイチ・１・テイー・６、ケベツク、モントリオール、コート・デ・ネージユ・3455、アパートメント・304 (72)発明者ミシエル・テリアンカナダ国、エイチ・７・アール・４・アール・２、ケベツク、ラバル、トウエンテイフアースト・アベニユー・944 (72)発明者ジヨン・ダブリユ・ジラルドカナダ国、エイチ・９・エツクス・２・エス・１、ケベツク、ベ・ドウルフ、ウエストチエスター・710 (72)発明者リシヤール・フルネツトカナダ国、エイチ・７・エム・４・エス・７、ケベツク、ラバル、ビモン、ドウ・ランブール・1915

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】〔式中、ＨｅｔはＡｒＲ¹Ｒ²；Ａｒは、１〜３個のＮ原
子を含む５−または６員の芳香族単環またはそのＮ酸化
物；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ¹⁰は個別に、水素、ハロ
ゲン、ペルハロ低級アルケニル、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ₂、−Ｎ₃、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ¹¹Ｒ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹²、−
ＳＲ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ¹⁴、−Ｓ
（Ｏ）₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＯＲ¹⁵、−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＮＲ
¹²ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＣＯＲ¹⁶、−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、ま
たは−（ＣＨ₂）ｔＲ²¹；Ｒ⁵は水素、−ＣＨ₃、ＣＦ₃、
−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｘ¹−Ｒ⁶またはＸ²−Ｒ⁷；Ｒ⁶及びＲ⁹は
個別に、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ₂）ｕＰｈ
（Ｒ¹⁰）₂または−（ＣＨ₂）ｕＴｈ（Ｒ¹⁰）₂；Ｒ⁷は−
ＣＦ₃またはＲ⁶；Ｒ⁸は水素またはＸ³−Ｒ⁹；Ｒ¹¹の各
々は個別に、水素または低級アルキルを示すか、または
同一炭素原子上の２つのＲ¹¹が結合して炭素原子数３〜
６のシクロアルキル環を形成し；Ｒ¹²は水素、低級アル
キルまたは−ＣＨ₂Ｒ²¹；Ｒ¹³は低級アルキルまたは−
（ＣＨ₂）ｒＲ²¹；Ｒ¹⁴は−ＣＦ₃またはＲ¹³；Ｒ¹⁵は、
水素、−ＣＯＲ¹⁶、Ｒ¹³を示すか、または同一窒素原子
上の２つのＲ¹⁵が結合してＯ、ＳまたはＮから選択され
た２つ以下のヘテロ原子を含む原子数４〜６の単環式複
素環を形成し；Ｒ¹⁶は水素、−ＣＦ₃、低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニルまたは−（ＣＨ₂）ｒ
Ｒ²¹；Ｒ¹⁷は−（ＣＨ₂）ｓ−Ｃ（Ｒ¹⁸Ｒ¹⁸）−（Ｃ
Ｈ₂）ｓ−Ｒ¹⁹または−ＣＨ₂ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵；Ｒ¹⁸は水
素または低級アルキル；Ｒ¹⁹は、（ａ）３〜９個の核炭
素原子とＮ、ＳまたはＯから選択された１つまたは２つ
の核ヘテロ原子を含み複素環基の環の各々が５〜６原子
から形成された単環もしくは二環式複素環、または
（ｂ）基Ｗ−Ｒ²⁰；Ｒ²⁰はアルキルまたは−ＣＯＲ²³；
Ｒ²¹は１つまたは２つのＲ²²基で置換されたフェニル；
Ｒ²²は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフォニル、低
級アルキルカルボニル、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＯ₂また
は−Ｎ₃；Ｒ²³はアルキル、シクロアルキルまたは単環
式モノ複素環；Ｒ²⁴は標準アミノ酸の残留構造を示すか
または同じＮに結合したＲ¹⁸とＲ²⁴とが環化してプロリ
ン残基を形成し；ｍは０または１；ｎは０〜３；ｐはｍ
が１のときに１〜３；ｐはｍが０のときに０〜３；ｒは
０〜２；ｓは０〜３；ｔは０〜２；ｕは０〜３；Ｗは
Ｏ、ＳまたはＮＲ¹⁵；Ｘ¹はＯまたはＮＲ¹⁵；Ｘ²はＣ
Ｏ、ＣＲ¹¹Ｒ¹¹、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）₂；Ｘ³は
ＣＯ、ＣＲ¹¹Ｒ¹¹、Ｓ（Ｏ）₂または結合；Ｘ⁴はＣＨ＝
ＣＨ、ＣＨ₂−Ｙ¹またはＹ¹−ＣＨ₂；ＹはＸ¹または
Ｘ²；Ｙ¹はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）₂またはＣＨ₂；Ｑは−ＣＯ
₂Ｒ¹²、−ＣＯＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹⁴、−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ
¹⁴、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ¹⁵、−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁵、−ＣＯ₂
Ｒ¹⁷、−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ²⁴、−ＣＲ¹¹Ｒ¹¹ＯＨまたは１Ｈ
−もしくは２Ｈ−テトラゾル−５−イル〕で示される化
合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】式中のＸ⁴がＣＨ₂−Ｙ¹でありＹ¹がＯで
あることを特徴とする請求項１に記載の化合物または医
薬として許容されるその塩。
【請求項３】式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素；Ｒ
⁵がＸ²−Ｒ⁷；Ｒ⁷がＲ⁶；Ｒ⁸がＲ⁹；Ｒ¹⁰が水素または
ハロゲン；ｍが０；ｎが１〜３；ｕがＲ⁶で０及びＲ⁹で
１；Ｘ²がＣＲ¹¹Ｒ¹¹またはＳ；Ｘ⁴がＣＨ₂−Ｙ¹；Ｙ¹
がＯ；及びＱが−ＣＯ₂Ｒ¹²を示す請求項１に記載の化
合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素；Ｒ
⁵がＸ²−Ｒ⁷；Ｒ⁷がＲ⁶；Ｒ⁸がＲ⁹；Ｒ¹⁰が水素または
ハロゲン；ｍが０；ｎが１〜３；ｕがＲ⁶で０及びＲ⁹で
１；Ｘ²がＣＲ¹¹Ｒ¹¹またはＳ；Ｘ⁴がＣＨ₂−Ｙ¹；Ｙ¹
がＯ；及びＱが１−Ｈ−または２Ｈ−テトラゾル−５−
イルを示す請求項１に記載の化合物または医薬として許
容されるその塩。
【請求項５】式Ｉａ：【化２】〔式中、置換基は、【化３】を示す〕で示される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】治療有効量の請求項１に記載の化合物と
医薬として許容される担体とを含むことを特徴とする医
薬組成物。
【請求項７】更に、非ステロイド系抗炎症薬、末梢鎮
痛薬、シクロオキシゲナーゼ阻害物質、ロイコトリエン
拮抗物質、ロイコトリエン生合成阻害物質、Ｈ₂−受容
体拮抗物質、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗
物質、トロンボキサン拮抗物質、トロンボキサンシンテ
ターゼ阻害物質及びＡＣＥ拮抗物質から成るグループか
ら選択された有効量の第２有効成分を含むことを特徴と
する請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】有効量の請求項１に記載の化合物をヒト
以外の哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物体内
でのＳＲＳ−Ａまたはロイコトリエンの合成、作用また
は放出の防止方法。
【請求項９】治療有効量の請求項１に記載の化合物を
ヒト以外の要治療哺乳動物に投与することからなる哺乳
動物の喘息治療方法。
【請求項１０】治療有効量の請求項１に記載の化合物
をヒト以外の要治療哺乳動物に投与することからなる哺
乳動物の炎症性眼病治療方法。