JP2009514959A - 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(flap)阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図12
Description
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(ii)L3-X-L4-G2(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG2は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)、
または(iv)L3-X-L4-G4(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、
L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)であり、
あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)、であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、H、非置換のアルキルであるか、またはOH、C1〜C6アルコキシ、C(O)OH、およびC(O)O(C1〜C6アルキル)の中から選択される置換基で置換されたアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、H、(置換もしくは非置換のアルキル)または(置換もしくは非置換のシクロアルキル)であり、
R12は、HまたはL3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G1は、テトラゾリル、ハロゲン、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH、またはNR4bC(=O)NR4bであり、
YまたはZ上の各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-NH、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R4bは、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のベンジル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基から選択され、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。
i)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカー、または
ii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答、または
iii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーおよびロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答
について患者をモニターすることによって患者を同定することを含む、さらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPおよび/またはイントロンまたはエキソン位置にSNPを含むハプロタイプについて患者をスクリーニングし、または
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターし、または
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターする
ことによって患者を同定することを含む、さらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること、
の少なくとも2つによって患者を同定することを含むさらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、および
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、および
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること、
によって患者を同定することを含むさらなる実施形態が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。
i)少なくとも1種のロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、および
ii)少なくとも1種のロイコトリエン関連炎症バイオマーカーについて患者をモニターすること、および
iii)ロイコトリエン修飾薬に対する少なくとも1種の機能的マーカーの応答について患者をモニターすること、
によって得られる情報を使用して同定された患者に、有効量のFLAPモジュレータを投与することを含む、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の防止または治療が提供される。さらなるまたは代替の実施形態では、FLAPモジュレータは、FLAP阻害剤である。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。別のさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連炎症バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4、およびIL-13からなる群から選択され、別のさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、著しく大きい肺容量である(FEV1)。さらなるまたは代替の実施形態では、3つの診断方法から得られた情報は、その情報を分析してFLAPモジュレータを用いた治療を必要とする患者、治療レジメン、および使用するFLAPモジュレータのタイプを同定するアルゴリズムにおいて使用することができる。
別段の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲を含み、本出願で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」には、その内容が明確に定められない限り、複数の指示対象が含まれることに留意する必要がある。標準の化学用語の定義は、Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000) and B(2001),Plenum Press,New Yorkを含む参考文献に見ることができる。別段の指定がない限り、当業者に周知の質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の通常の方法が使用される。本明細書では、「または」の使用は、別段指定されない限り「および/または」を意味する。さらに、「含む」ならびに「含めた」および「含まれる」などの他の形の使用は、限定的なものではない。
ジニルである。上記に列挙した基から誘導される前記基は、それが可能な場合にはC結合またはN結合であってもよい。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール-1-イル(N結合)またはピロール-3-イル(C結合)であってよい。さらに、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール-1イルもしくはイミダゾール-3-イル(共にN結合)またはイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イル、もしくはイミダゾール-5-イル(すべてC結合)であってよい。複素環基には、ベンゾ縮合環系およびピロリジン-2-オンなどの1個または2個のオキソ(=O)部分で置換されている環系が含まれる。
本明細書では、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」という用語は、治療を受ける対象の全般的な健康に、持続的に有害な影響を及ぼさないことを意味する。
ロイコトリエン(LT)は、細胞膜からのアラキドン酸の放出、ならびに5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4分解酵素、およびLTC4シンターゼの作用によるロイコトリエンへの変換によって生成される強力な収縮性および炎症性伝達物質である。ロイコトリエン合成経路、または5-リポキシゲナーゼ経路は、アラキドン酸がロイコトリエンLTB4、またはシステイニルロイコトリエン、LTC4、LTD4、およびLTE4に変換される一連の酵素反応を含む。その経路は主に核膜で生じるものであり、文献に記載されている。例えば、Wood,JW et al,J.Exp.Med.,178:1935-1946,1993;Peters-Golden,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157:S227-S232,1998;Drazen,et al.,ed.Five-Lipoxygenase Products in Asthma,Lung Biology in Health and Disease Series,Vol.120,Chs.1,2,and 7,Marcel Dekker,Inc.NY,1998参照。ロイコトリエン合成経路に関与するタンパク質成分には、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4分解酵素、およびLTC4シンターゼが含まれる。ロイコトリエンの合成は、例えばSamuelsson等による文献、Science,220,568-575,1983;Peters-Golden,"Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway"Am J Respir Crit Care Med 157:S227-S232(1998)に記載されている。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球、およびマスト細胞を含む様々な細胞によって、アラキドン酸から直接合成される。例えば活性好中球からの過剰のLTA4は、細胞間経路によって細胞に入ることができる。体内の殆どの細胞は、LTA4分解酵素を有しており、したがってLTB4を生成することができる。血小板および内皮細胞はLTC4シンターゼを有しており、したがって細胞間経路によってLTA4が提供される場合、LTC4を生成することができる。
疾患へのロイコトリエンの関与は、文献に詳説されている。例えば、Busse,Clin.Exp.Allergy 26:868-79,1996;O'Byrne,Chest 111(Supp.2):27S-34S,1977;Sheftell,F.D.,et al.,Headache,40:158-163,2000;Klickstein et al.,J.Clin.Invest.,66:1166-1170,1950;Davidson et al.,Ann.Rheum.Dis.,42:677-679,1983参照。ロイコトリエンは、ヒトの皮膚に著しい炎症反応を生じる。ヒトの疾患へのロイコトリエンの関与についての証拠は、乾癬に見られ、ロイコトリエンは乾癬病巣内で検出されている(Kragballe et al.,Arch.Dermatol.,119:548-552,1983)。
ロイコトリエンは、喘息患者の気道の炎症に寄与することが知られている。モンテルカスト(シングレア(商標))などのCysLT1受容体拮抗薬は、喘息およびアレルギー性鼻炎に有効であることが示されている[Reiss et al.Arch Intern Med 158:1213-1220(1998);Phillip et al.Clin Exp Allergy 32:1020-1028(2002)]。CysLT1R拮抗薬プランルカスト(オノン(商標))およびザフィルルカスト(アコレート(商標))も、喘息に有効であることが示されている。
idonic acid metabolites",Spine.1999 Jan 15;24(2):128-32参照)、脳浮腫および頭部外傷、(xiv)それに限定されるものではないが、膵臓癌および他の固形腫瘍または血管腫瘍を含む癌(例えば、Poff and Balazy,Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy,v3,19-33(2004)およびSteele et al,Cancer Epidemiology&Prevention,v8,467-483(1999)参照)、(xv)内毒素性ショックおよび敗血症性ショック(例えば、Leite MS,et al.,"Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet",Shock.2005 Feb;23(2):173-8参照)、(xvi)関節リウマチおよび変形性関節炎(例えば、Alten R,et al.,"Inhibition of leukotriene B4-induced CD11B/CD18(Mac-1)expression by BIIL 284,a new long acting LTB4 receptor antagonist,in patients with rheumatoid arthritis",Ann Rheum Dis.2004 Feb;63(2):170-6参照)、(xvii)ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、および胃の運動機能障害を含むGI疾患の増大の防止(例えば、Gyomber et al,J Gastroenterol Hepatol.,v11,922-927(1996);Quack I et al BMC Gastroenterol v18,24(2005);Cuzzocrea S,et al.,"5-Lypoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration",Lab Invest.2005 Jun;85(6):808-22参照)、(xviii)ほんの一例として、糸球体腎炎、シクロスポリンの腎毒性による腎虚血再かん流を含む腎疾患(例えば、Guasch et al Kidney Int.,v56,261-267;Butterly et al,v 57,2586-2593(2000);Guasch A et al."MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis",Kidney Int.1999;56:261-7;Butterly DW et al."A role for leukotrienes in cyclosporine nephrotoxicity",Kidney Int.2000;57:2586-93参照)、(xix)急性または慢性腎不全の防止または治療(例えば、Maccarrone M,et al.,"Activation of 5-lypoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients",J Am Soc Nephrol.1999;10:1991-6参照)、(xx)II型糖尿病(例えば、Valdivielso et al,v16,85-94(2003)参照)、(xxi)腎臓の急性腎盂腎炎などの、1つまたは複数の固形臓器または組織内の急性感染症の炎症態様の低減(例えば、Tardif M,et al.,L-651,392,"A potent leukotriene inhibitor,controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis",Antimicrob Agents Chemother.1994 Jul;38(7):1555-60参照)、(xxii)好酸球の動員または活性化を伴う急性または慢性障害の防止または治療(例えば、Quack I,et al."Eosinophilic gastroenteritis in a young girl-long term remission under monteluka
st",BMC Gastroenterol.,2005;5:24参照)、(xxiii)非ステロイド系抗炎症薬(選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2阻害剤を含む)によって生じる消化管の急性または慢性びらん性疾患または運動機能障害の防止または治療(例えば、Marusova IB,et al.,"Potential gastroprotective effect of a CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa",Eksp Klin Farmakol,2002;65:16-8およびGyomber E,et al.,"Effect of lypoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat",J.Gastroenterol.Hepatol.,1996,11,922-7)およびMartin St et al.,"Gastric motor dysfunction: is eosinophilic mural gastritis a causative factor?",Eur J Gastroenterol.Hepatol.,2005,17:983-6参照)、(xxiv)II型糖尿病の治療(例えば、Valdivielso JM,et al.,"Inhibition of 5-lypoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats",J Nephrol.2003 Jan-Feb;16(1):85-94;Parlapiano C,et al.,"The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus",Diabetes Res Clin Pract.1999 Oct;46(1):43-5参照)、(xxv)ほんの一例として、家族性地中海熱を含む代謝性症候群の治療(例えば、Bentancur AG,et al.,"Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever",Clin Exp Rheumatol.2004 Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S56-8参照)、ならびに(xxvi)肝腎症候群の治療(例えば、Capella GL.,"Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome",Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2003 Apr;68(4):263-5参照)。
単独でも他の薬剤との組合せでも有効であり、マイナスの副作用が最小限に抑えられた新規FLAP阻害剤の開発および試験は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の治療にとって有益となるはずである。本明細書に記載のロイコトリエン合成経路の阻害剤は、ロイコトリエンの形成を防止または低減する経路のいずれかのステップを標的にすることができる。このようなロイコトリエン合成阻害剤は、例えば、FLAPまたは5-LOのレベルで阻害することができ、したがって、ロイコトリエン経路における様々な生成物の形成を最小限に抑え、それによって細胞内で利用可能なこのような化合物の量が低減される。ロイコトリエン合成阻害剤は、ロイコトリエン合成経路におけるそれらのタンパク質結合能に基づいて同定することができる。例えば、FLAP阻害剤は、FLAPへのそれらの結合性に基づいて同定することができる。
式(A)の化合物
式(A)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(i)L3-X-L4-G1(式中、
L3は、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)、
(ii)L3-X-L4-G2(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG2は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、あるいは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される、
(iii)L3-X-L4-G3(式中、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
L4は、(置換もしくは非置換のアルケニル)または(置換もしくは非置換のアルキニル)であり、
G3は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG3は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)、
または(iv)L3-X-L4-G4(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、
G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(i)L3-X-L4-G1(式中、L3は、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される、
(ii)L3-X-L4-G2(式中、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G2は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG2は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される、
(iii)L3-X-L4-G3(式中、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、L4は、(置換もしくは非置換のアルケニル)または(置換もしくは非置換のアルキニル)であり、G3は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG3は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される、
または(iv)L3-X-L4-G4(式中、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、あるいはG4は、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG4は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
式(B)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される]。
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L3-X-L4-G1であり、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G1は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される]。
式(C)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、
L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-C(O)、-C(O)NH、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、L10は、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、G6は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)、OH、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、N(R9)2、-C(=NR10)N(R8)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
式(D)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
Zは、-NR1C(O)O-、-NR1C(O)NR1-、-CR1=N-N-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、あるいはR7およびR12は一緒になって、4〜8員複素環を形成してもよい]。
式(F)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)である]。
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)、または-L1-C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=NR4)N(R4)2、-L1-NR4C(=CR3)N(R4)2であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
R12は、L8-L9-R13であり、L8は、結合、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C4アルケニル)であり、L9は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、または-OC(O)-であり、R13は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)である]。
式(H)の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、および医薬として許容可能な溶媒和物は、FLAPを拮抗または阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、内毒素性ショック、増殖性障害、および炎症状態を含むロイコトリエン依存性の状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用することができる。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH、またはNR4bC(=O)NR4bであり、
YまたはZ上の各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-NH、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R4bは、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のベンジル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基から選択され、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、
G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]。
Zは、N(R1)、S(O)m、CR1=CR1、-C≡C-、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2S(O)m、S(O)mC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2NR1、NR1C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]n、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-S(O)2NR2-、-CR1=N-N-、NR2C(O)NR2-、-OC(O)O-、S(O)2NR2、または-NR2S(O)2-から選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、
mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH、またはNR4bC(=O)NR4bであり、
YまたはZ上の各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-NH、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R4bは、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のベンジル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基から選択され、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG1は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、-N3、-CN、-ONO2、-L6-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)、-L6-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L6-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L6は、結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、-NHC(O)NH-、または-C(O)NHであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]。
先の節に記載の式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、および式(H)の化合物は、当業者に知られている標準の合成技術を使用して、または当技術分野で知られている方法を本明細書に記載の方法と併用して合成することができる。さらに、本明細書で提供される溶媒、温度、および他の反応条件は、当業者によって変えることができる。
本明細書に記載の化合物を、様々な求電子試薬または求核試薬を使用して改変して、新しい官能基または置換基を形成することができる。「共有結合の例およびその前駆体」と題する表6は、選択された共有結合の例および産出される前駆体官能基を列挙するものであり、様々な求電子試薬および求核試薬の利用可能な組合せに対する指針として使用できる。前駆体官能基は、求電子基および求核基として示されている。
記載の反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を、それらが最終生成物において望ましい場合には保護して、反応における望ましくない沈殿を回避する必要があり得る。保護基を使用して、いくつかまたはすべての反応性部分を封鎖し、保護基が除去されるまで、このような基が化学反応において沈殿するのを防止する。各保護基が、様々な手段によって除去可能であることが好ましい。完全に異種の反応条件下で開裂する保護基は、様々な除去要件を満たす。保護基は、酸、塩基、および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセチル、およびt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、それらを使用して、水素化分解によって除去可能なCbz基および塩基に不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護することができる。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基に不安定な基を用いて、t-ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基または酸に安定でも塩基に安定でもあるが加水分解除去可能なカルバメートなどで封鎖されたアミンの存在下で封鎖することができる。
本明細書に記載の化合物のインドールまたはインドールに類似の骨格に対する合成戦略の追加の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Batcho-Leimgruberインドール合成、Reissertインドール合成、Hegedusインドール合成、福山インドール合成、Sugasawaインドール合成、Bischlerインドール合成、Gassmanインドール合成、フィッシャーインドール合成、Japp-Klingemannインドール合成、Buchwaldインドール合成、Larockインドール合成、Bartoliインドール合成、Castroインドール合成、Hemetsbergerインドール合成、Mori-Banインドール合成、Madelungインドール合成、Nenitzescuインドール合成、および他の無名の反応を含む、インドールの様々な合成の改変形態が含まれる。このような合成方法の非限定的な例を、図3〜7に示す。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、および式(H)の化合物は、該化合物の遊離塩基形態と、それに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸を含む、医薬として許容可能な無機または有機酸とを反応させることによって、医薬として許容可能な酸付加塩(あるタイプの医薬として許容可能な塩)として調製することができる。
適切な投与経路には、それに限定されるものではないが、静脈、経口、直腸、エアロゾル、非経口、経眼、経肺、経粘膜、経皮、膣内、点耳、経鼻、および局所投与が含まれる。さらにほんの一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈、髄内注入、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内注入が含まれる。
医薬組成物は、活性化合物を、医薬として使用できる調製物に処理するのを容易にする賦形剤および助剤を含む1種または複数種の生理学的に許容可能な担体を使用して、通常の方式で配合することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存して変わる。周知の技術のいずれか、担体、および賦形剤を、適切に、当技術分野で理解されているように使用することができる。本明細書に記載の医薬組成物の概略は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)に見ることができる。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、および式(H)の化合物は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の治療のための医薬品の調製に使用することができる。さらに、このような治療を必要とする対象における本明細書に記載の疾患または状態のいずれかを治療する方法は、前記対象に対して治療有効量の、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの少なくとも1つの化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩、医薬として許容可能なN-オキシド、医薬として活性な代謝物、医薬として許容可能なプロドラッグ、または医薬として許容可能な溶媒和物を含有する医薬組成物を投与することを含む。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または状態の療法は、FLAPの活性を変調するように設計される。このような変調には、ほんの一例として、FLAP活性を阻害または拮抗することが含まれ得る。例えば、個体内でのロイコトリエンの合成を低減するために、または場合により、FLAP mRNAまたはFLAP mRNAの特異的スプライシング変異体の発現またはアベイラビリティーを下方制御または低減するために、FLAP阻害剤を投与することができる。天然FLAP mRNAまたは特定のスプライシング変異体の発現またはアベイラビリティーを下方制御または低減することによって、欠陥性(defective)核酸または特定のスプライシング変異体の発現または活性を最小限に抑え、それによって欠陥性核酸または特定のスプライシング変異体の影響を最小限に抑えることができよう。
いくつかの場合、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの少なくとも1つの化合物を、別の治療剤と共に投与することが適切となり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物の1つを投与された患者が受ける副作用の1つが炎症である場合、最初の治療剤と共に抗炎症剤を投与することが適切となり得る。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の1つの治療有効性を、助剤を投与することによって増大することができる(すなわち、助剤それ自体は、最小限の治療利益を有することができるが、別の治療剤と組み合わせると、患者にとっての全体の治療利益が増大する)。あるいは、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の1つを、やはり治療利益を有する別の治療剤(治療レジメンも含む)と共に投与することによって、患者が受ける利益を増大することができる。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の1つを投与することを含む喘息の治療では、やはり喘息用の他の治療剤または療法を患者に提供することによって、治療利益の増大が得られる。治療される疾患、障害、または状態に関わらず、いかなる場合も患者が受ける全体の利益は、単に2種の治療剤を添加することにあり、すなわち患者は相乗的な利益を受けることができる。
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法には、本発明に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、それに限定されるものではないが、アースロテック、アサコール、アウラルガン、アザルフィジン、デイプロ、エトドラク、ポンスタン、サロファルク、およびソルメドロールを含む抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アスピリン(バイエル(商標)、バファリン(商標))、インドメタシン(インドシン(商標))、ロフェコキシブ(バイオックス(商標))、セレコキシブ(セレブレックス(商標))、バルデコキシブ(ベクストラ(商標))、ジクロフェナク、エトドラク、ケトプロフェン、ロジン、モビック、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、ならびにコルチコステロイド、例えば、セレストン、プレドニゾン、およびデルタソンと組み合わせて患者に投与することが含まれる。コルチコステロイドは、ロイコトリエン生成を直接的には阻害せず、したがってステロイドとの併用投与によって、さらなる抗炎症性の利益が付与されるであろう。
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、それに限定されるものではないが、CysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬およびCysLT1受容体拮抗薬を含むロイコトリエン受容体拮抗薬と組み合わせて患者に投与することを含む。本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、CysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬と組み合わせて患者に投与することを含む。CysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬には、それに限定されるものではないが、BAY u9773(Cuthbert等の欧州特許第00791576号(1997年8月27日公開))、DUO-LT(American Thoracic Society,May 2002に提示されているGalczenski et al,D38,Poster F4)およびTsuji et al,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003が含まれる。特定の患者について、最も適切な製剤またはこのような併用療法の使用方法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の障害のタイプ、FLAP阻害剤が障害を治療するように作用する期間、およびCysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬がCysLT受容体活性を阻害するように作用する期間によって決まり得る。ほんの一例として、このような併用療法は、呼吸器障害に罹患している患者を治療するために使用できる。
本明細書に記載の別の実施形態では、癌を含む増殖性障害などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の状態または疾患を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または医薬品を、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグまたは非ペグ)、ベバシツマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどのプラチナベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、あるいはホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲン、またはゴナドトロピン放出ホルモン類似体を含む薬剤のクラス、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、このような療法によって誘発される徴候または症状を治療するための薬剤からなる群から選択される、少なくとも1種の追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
別の態様によれば、本明細書に記載の組成物および方法は、CysLT受容体活性を妨害するためのCysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬を送達するように設計される。「CysLT拮抗薬」または「CysLT受容体拮抗薬」または「ロイコトリエン受容体拮抗薬」という用語は、CysLT受容体を介してCysLTのシグナル伝達を低減する療法を指す。CysLTは、一般に、LTC4、LTD4、またはLTE4を指す。システイニルロイコトリエンは、特に、呼吸器系および循環系における強力な平滑筋収縮剤である。これらは、少なくとも2つの細胞受容体CysLT1およびCysLT2によって媒介される。CysLT1受容体およびCysLT2受容体は、7つの推定膜貫通領域およびG-タンパク質と相互作用する細胞内ドメインを含むG-タンパク質結合受容体である。Evans et al,Prostaglandins and Other Lipid Mediators,68-69,p587-597,(2002)。CysLT1/CysLT2二重受容体拮抗薬の例は、BAY u9773(Cuthbert等の欧州特許第00791576号(1997年8月27日公開))、DUO-LT(American Thoracic Society,May 2002に提示されているGalczenski et al,D38,Poster F4)およびTsuji et al,Org.Biomol.Chem.,1,3139-3141,2003。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物、あるいは式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物または医薬品、あるいは他のFLAPモジュレータを用いる治療に対して選択され得る「ロイコトリエン反応性の患者」のスクリーニングは、本発明に記載の技術および方法を使用して達成することができる。このような技術および方法には、ロイコトリエン経路の知られているモジュレータに応答する患者を示唆する、例えば遺伝子ハプロタイプの評価(遺伝子型分析)、バイオマーカーのモニター/測定(表現型分析)、機能的マーカーのモニター/測定(表現型分析)、またはそれらの組合せが含まれる。
ヒトFLAPは、精製され、クローン化されており、ヒト好中球に最も高度に発現する18キロダルトンの膜結合型タンパク質である。FLAP遺伝子は13q12に位置し、この遺伝子は、いくつかの集団における心筋梗塞および卒中の両方の高いリスクと関連付けられている。FLAPをコードする遺伝子のいくつかの多形およびハプロタイプが、個体において同定されてきた(米国特許出願第2005113408号;Sayers,Clin.Exp.Allergy,33(8):1103-10,2003;Kedda,et al.,Clin.Exp.Allergy,35(3):332-8,2005)。特定のFLAPハプロタイプは、いくつかの集団における心筋梗塞および卒中と関連付けられている(Helgadottir A et al.Nature Genet.36:233-239(2004);Helgadottir A et al.Am J Hum Genet 76:505-509(2004);Lohmussaar E et al.Stroke 36:731-736(2005);Kajimoto K et al.Circ J 69:1029-1034(2005))。これまでに、いくつかの遺伝子の多形が、所与の療法に対する反応性、例えば特定の化学療法薬に対する癌の反応性に相関していることが示されている(Erichsen,et al.,Br.J.Cancer,90(4):747-51,2004;Sullivan,et al.,Oncogene,23(19):3328-37,2004)。したがって、本明細書に記載の新規FLAP阻害剤、またはこのような新規FLAP阻害剤を含む薬物の組合せを用いる治療の対象となる患者を、それらのFLAP多形またはハプロタイプをベースとする治療に対する潜在的な反応性についてスクリーニングすることができる。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物、あるいは式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療の対象となる患者を、ロイコトリエン誘発性炎症バイオマーカー表現型をベースとする治療に対する潜在的な反応性についてスクリーニングすることができる。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物、あるいは式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療の対象となる患者を、ロイコトリエン経路の知られているモジュレータに対する反応性についてスクリーニングすることができる。ロイコトリエン経路の知られているモジュレータに対する患者の応答の指標としての機能的マーカーを評価することによる患者のスクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出(遺伝子型分析)および/またはロイコトリエン誘発性炎症バイオマーカー表現型のモニター/測定による患者のスクリーニングの代替として使用することができ、あるいはそれと相互補完することができる。機能的マーカーには、それに限定されるものではないが、ロイコトリエン依存性状態または疾患に関連する任意の物理的特徴、あるいは現行または過去の薬物治療レジメンの知識が含まれ得る。
かの化合物を含む医薬組成物または医薬品を、治療有効量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む。さらに別の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、ほんの一例としてFLAPハプロタイプ、および表現型バイオマーカー、およびロイコトリエン修飾薬に対する表現型機能的マーカー応答について、患者のサンプルを分析する。次いで、様々な治療方法を使用して該患者を治療することができる。このような治療方法は、それに限定されるものではないが、治療有効量のFLAP阻害剤、あるいはFLAP阻害剤を含む医薬組成物または医薬品を投与すること、治療有効量のFLAP阻害剤、あるいはFLAP阻害剤を含む医薬組成物または医薬品を、治療有効量のロイコトリエン受容体拮抗薬(例えば、CysLT1/CysLT2拮抗薬またはCysLT1拮抗薬)と組み合わせて投与すること、あるいは治療有効量のFLAP阻害剤、あるいはFLAP阻害剤を含む医薬組成物または医薬品を、治療有効量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む。
本明細書に記載の治療適用における使用については、キットおよび製品も本明細書に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブ等の1つまたは複数の容器を入れるように区分されたキャリヤ、パッケージ、または容器を含むことができ、容器(複数)のそれぞれは、本明細書に記載の方法に使用される別々の要素の1つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。
これらの実施例は、単に例示目的で提供されるものであり、本明細書に示す特許請求の範囲を制限するものではない。
式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、および式(H)の化合物の合成に使用する出発材料および中間体は、市販で入手可能であり、または当技術分野で知られている合成方法もしくは本明細書に記載の合成方法によって合成することができる。本明細書で使用されるが市販で入手できない、例えば表7に示されるようなものなどの中間体の調製を以下に示す。本明細書では特に言及されず、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、および式(H)の化合物の合成に使用される他の中間体は、本明細書に記載の方法または当技術分野で知られている方法を使用して調製することができる。
ステップ1:BOC保護(Int-10)
3-アゼチジンカルボン酸(Sigma Aldrich、0.25g、2.5mmol)を、tBuOH(5mL)および1NのNaOH(2.7mL、2.7mmol)に溶かした。二炭酸ジ-tert-ブチル(0.59g、2.7mmol)を添加し、反応物を終夜室温で攪拌した。該反応物を水で希釈し、1NのHClでゆっくりpH4に酸性化し、ニンヒドリン染色によってすべての生成物が水層から除去されるまで、その混合物をEtOAcで抽出した。混合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を得た。
ステップ1からの酸(0.7g、3.5mmol)を、THFに溶かし、N2下で0℃に冷却した。ボラン-THF複合体をその溶液に添加し、反応物を終夜室温で攪拌した。反応物を0℃に冷却し、水でクエンチした。混合物をEtOAcで3回抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグを介して濾過し、EtOAcで溶出して、所望の化合物を得た。
トリフェニルホスフィン(1.7g、6.5mmol)をDMFに溶かし、0℃に冷却した。臭素(0.31mL、5.9mmol)をゆっくり添加し、その溶液を30分間攪拌した。ステップ2からのアルコール(0.32g、2.0mmol)を、DMF中で添加し、反応物を終夜室温で攪拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルのプラグを介して濾過し、EtOAcで溶出して、所望の化合物を得た。
(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール(0.5g、2.7mmol)を、トルエン(20mL)に溶かした。トリフェニルホスフィン(0.9g、3.5mmol)およびイミダゾール(0.4g、6.0mmol)に次いで、ヨウ素溶液(0.88g、3.5mmol)を、トルエン中で滴加した。反応物を室温で15分間攪拌し、次いでNa2CO3飽和水溶液に注いだ。有機層を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、所望の生成物を得た。
(S)-(-)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ピロリジンメタノール(1.0g、5.0mmol)を、ピリジン(3mL)に溶かし、塩化トルエンスルホニル(1.0g、5.5mmol)を添加した。反応物を室温で終夜攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン中0〜10%のEtOAc)で精製して、所望の生成物を得た。
(R)-α-メチル-2-ピリジンメタノール(1.0g、8.1mmol)を、CH2Cl2(20mL)に溶かし、0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.7mL、12.2mmol)に次いで、塩化メタンスルホニル(0.66mL、8.4mmol)を滴加した。反応物を30分間攪拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
ステップ1:アミドの形成(Int-19)
シクロプロピルアミン(0.35mL、5.0mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL、5.1mmol)を、CH2Cl2(10mL)に溶かした。反応物を、-10℃に冷却し、塩化クロロアセチル(0.4mL、5.0mmol)を滴加した。反応物を-10℃で1時間攪拌し、次いで室温で2時間攪拌した後、水でクエンチした。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
ステップ1:イミンの形成(Int-20)
クロロアセトニトリル(0.5g、6.6mmol)を、Et2O(10mL)に溶かし、0℃に冷却した。EtOH(0.43mL、7.3mmol)に次いで、1,4-ジオキサン中4NのHCl(15mL、59.6mmol)を添加した。反応物を0℃で4日間攪拌し、次いで濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。
ステップ1からのイミン(0.3g、2.0mmol)を、EtOH(4mL)に溶かし、0℃に冷却した。1,3-ジアミノプロパン(0.17mL、2.0mmol)に次いで、iPr2NEt(0.35mL、2.0mmol)を添加した。反応物を、0℃で2時間攪拌し、次いで1,4-ジオキサン中4NのHCl(0.5mL、2mmol)を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
ステップ1:mCPBA酸化(Int-46)
2,5-ルチジン(5.0g、46.7mmol)をCHCl3(125mL)に溶かし、0℃に冷却した。m-クロロペルオキシ安息香酸(70%;13.9g、55.2mmol)を添加し、反応物を終夜室温で攪拌した。反応物を、Na2CO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
ステップ1からのN-オキシド(46.7mmol)を、無水酢酸(25mL)に溶かし、100℃で1時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、エタノール(46.7mmol)をゆっくり添加して反応をクエンチした。その溶液を乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。
ステップ2からの酢酸塩(46.7mmol)を、濃縮HCl(20mL)に溶かし、1時間還流した。反応物を冷却し、乾燥するまで蒸発させて、橙色の固体を得、それを次の反応で直接使用した。
ステップ3からのアルコール(1.0g、8.1mmol)を、塩化チオニル(3mL)に溶かし、N2下、室温で30分間攪拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させて、所望の生成物を塩酸塩として得、それを次の反応で直接使用した。
ステップ1:濃縮(Int-60)
p-トルイジン(10g、60.0mmol)およびトリエチルアミン(8.4mL、60.3mmol)を、室温でCH2Cl2(200mL)に溶かした。塩化シンナモイル(6.5g、60.7mmol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。反応物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣に塩化アルミニウム(5g、37.5mmol)を添加し、それを手際よく加熱した。45分後、氷を添加して、沈殿物を形成した。混合物を終夜室温で攪拌した。次いで、沈殿物を濾過し、CH2Cl2に溶かし、1NのHCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノールから再結晶化して、所望のキノリノン生成物を得た。
ステップ1からのキノリノン(3.12g、19.6mmol)を、POCl3(10mL)中、90℃に加熱した。出発材料が残らなくなったら、反応物を冷却し、濃縮した。残渣をEtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。混合有機物を乾燥し、濾過し、濃縮してクロロキノリン生成物を得た。
ステップ2からのキノリン(19.6mmol)を、ベンゼン(200mL)中、NBS(3.6g、20.2mmol)および触媒としての過酸化ベンゾイルと共に1時間80℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。
2-アミノピラジン(4g、42mmol)を、水(2mL)およびDMSO(70mL)に溶かし、NBS(7.5g、42mmol)を、1時間かけて0℃で冷却した。反応物を室温に温め、終夜攪拌した。混合物を氷に注ぎ、EtOAcで4回抽出した。混合有機層を、5%のNa2CO3、水、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。
2-フルオロ-6-メチルピリジン(1.11g、10mmol)、NCS(2.0g、15mmol)、および触媒としての過酸化ベンゾイルを、ベンゼンに溶かし、終夜加熱還流した。反応物を濃縮し、水およびEtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物を得た。
ステップ1:鈴木カップリング(Int-71)
DME/H2O(16mL、2:1)中、(4-ヒドロキシメチルフェニル)ボロン酸(Combi-Blocks;1.0g、6.6mmol)に、2-ブロモチアゾール(1.2g、7.2mmol)およびK2CO3(2.7g、19.7mmol)を添加した。反応物を、N2で20分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.76g、0.7mmol)を添加し、反応物をさらに10分間脱ガスした。次いで反応物を、終夜N2下で90℃に加熱した。LCMSによって、生成物の形成を確認した。反応物を、水およびEtOAcに分離し、水層を、EtOAcで2回抽出した。混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、所望の生成物を得た。
ステップ1からのチアゾール(0.35g、1.8mmol)を、THF(15mL)に溶かし、N2下で-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(1.6M;4.6mL、7.3mmol)、次いでNFSi(1.2g、3.7mmol)を滴加した。NH4Cl飽和水溶液で-78℃にて反応をクエンチし、EtOAcおよび水で希釈した。水層を、EtOAcで2回抽出し、混合有機物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の化合物を得た。
ステップ1からのチアゾール(0.33g、1.7mmol)を、THF(15mL)に溶かし、N2下で-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(1.6M;4.3mL、6.7mmol)、次いでヨードメタン(0.16、2.6mmol)を滴加した。NH4Cl飽和水溶液で-78℃にて反応をクエンチし、EtOAcおよび水で希釈した。水層を、EtOAcで2回抽出し、混合有機物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の化合物を得た。
ステップ1:酸塩化物形成(Int135)
3-フェノキシ-安息香酸(0.50g、0.23mmol)を、CH2Cl2に溶かした。塩化オキサリル(0.32g、0.25mmol)に次いで、1〜2滴のDMFを添加した。反応物を室温で攪拌し、次いで濃縮して、所望の酸塩化物を得た。
ステップ1:アルキル化(Int-5)
CH2Cl2中、イミダゾール(0.41g、6.0mmol)に、ブロモアセトニトリル(0.21g、2.0mmol)を添加し、反応物を30分間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得た。
ステップ1:メチル化(Int-74)
THF(50mL)中、4-m-トリル-テトラヒドロ-ピラン-4-オル(2.5g、13.0mmol)に、室温で水素化ナトリウム(60%;0.8g、20.0mmol)を添加した。ヨードメタン(1.25mL、20mmol)を添加し、反応物を1時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の化合物を得た。
ステップ1:臭素化
0℃のMeOH(2.8mL)中の4,4-ジメチル-ペンタン-2-オン(3.7mL、26.3mmol)に、単一ストリームの臭素(1.34mL、26.3mmol)を添加した。反応物を10℃までゆっくり30分間温めて、反応を開始し、次いで室温でさらに15分間攪拌した。反応物を水およびジエチルエーテルで希釈し、水層をジエチルエーテルで3回抽出した。混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を無色液体として得た。
化合物1-2、化合物2-19、化合物2-21、化合物2-35、化合物2-62、化合物2-89、化合物2-195、化合物2-196、化合物2-206、化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、および化合物4-1を、スキームAに概説のように調製した。スキームAに示す反応条件の詳細な例は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-19)の合成に記載されている。
DMF(1L)中、4-アセトアミドフェノール(Sigma Aldrich;73.6g)、塩酸2-クロロメチルピリジン(80g)、および炭酸セシウム(320g)の混合物を、70℃で2日間攪拌した。混合物を冷却し、水(2L)に注ぎ、EtOAC(×6)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して褐色の固体(A-1、114g)を得、それを次のステップでそのまま使用した。
A-1(114g)をEtOH(1L)に溶かし、これに、水(200mL)中、KOH(50g)を添加した。溶液を、2日間110℃に加熱し、KOH(水100mL中20g)を添加し、さらに2日間加熱を続けた。溶液を冷却し、EtOHを減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび水に分離した。水とEtOAc(×3)の抽出後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過した。この溶液に、EtOAc中、飽和HClを添加すると、直ちに沈殿物が形成された。濾過に次ぐ真空下の乾燥によって固体を回収し、標題化合物(A-2、95g)を桃色の固体として生成した。
A-2(95g)を、水(1L)に0℃で溶かし、これに、水(100mL)中、NaNO2(26g)を添加した。ジアゾニウム塩を、45分かけて形成させ、次いでそれを、急速に攪拌したNa2S2O4(350g)の水(1L)およびエーテル(1L)中混合液に、0℃で15分かけてゆっくり注いだ。40分間攪拌を続け、次いで濃KOHを使用して、混合物を塩基性にした。EtOAc(×2)を使用して抽出した後、水に次いでブラインで有機層を洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過した。この溶液に、EtOAc中、飽和HClを添加すると、直ちに沈殿物が形成された。濾過に次ぐ真空下の乾燥によって固体を回収し、標題の化合物(A-3、75g)を褐色固体として生成した。
トルエン(800mL)およびHOAc(400mL)中、A-3(75g)、エチル5-(t-ブチルチオ)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタノアート(1994年2月22日発行の米国特許第5,288,743号に記載の手順に従って調製した;64g)、NaOAc(40g)を、室温で3日間攪拌した。混合物を水に注ぎ、固体のNa2CO3で塩基性にした。混合物をEtOAc(×3)で抽出し、次いで水(×2)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、濃い赤黒色の油を得た。母液のカラムクロマトグラフィー(ヘキサンに入れたシリカゲル、ヘキサンに次いで9:1のヘキサン-EtOAcを4:1に上げて溶出した)によって、標題化合物(A-4)68gを、黄色の固体として得た。
3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(A-4;20.0g、45.4mmol)を、DMF(150mL)に溶かし、N2下で-10℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液;2.0g、50.0mmol)を滴加し、気泡が消えるまで、反応物を-10℃で45分間攪拌した。この濃い赤褐色溶液に、DMF中、メタンスルホン酸4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジルエステル(Int-72;16.0g、54.5mmol)を滴加した。次いで反応物を-10℃で1時間攪拌し、室温にゆっくり温めた。16時間後、LCMSによって生成物の形成を確認した。飽和NH4Clで反応をクエンチし、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE)および水で希釈した。水相を、MTBEで2回抽出した。混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(A-5)を得た。
A-5(21.5g、33.7mmol)を、THF(100mL)およびMeOH(100mL)に溶かし、それが透明な溶液になるまで攪拌した。3NのLiOH水溶液(56mL、168.5mmol)を添加し、反応物を80℃で2時間還流した。LCMSによって、生成物の形成を確認し、反応物を室温に冷却し、EtOAcおよび水に分離した。水溶液のpHを、10%のHClでpH1に調節し、水相をEtOAcで3回抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の遊離酸(A-6)を得た。
化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物2-8、化合物2-9、化合物2-10、化合物2-11、化合物2-12、化合物2-13、化合物2-14、化合物2-15、化合物2-16、化合物5-1、化合物5-3、化合物5-4、および化合物5-7を、スキームBに概説のように調製した。スキームBに示す反応条件の詳細な例は、1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オールの合成について記載されている。
エチル4-クロロアセトアセテート(7.5mL、51.9mmol)、2-メチル-2-プロパンチオール(5.6mL、49.7mmol)、トリエチルアミン(10.8mL、77.4mmol)、および触媒としての臭化テトラブチルアンモニウムを、THF(250mL)に溶かし、終夜室温で攪拌した。シリカゲルを添加し、シリカゲルのプラグで混合物を濃縮し濾過して、所望の生成物(B-1)を得、それをさらなる精製なしで使用した。
塩酸4-メトキシフェニルヒドラジン(7.7g、44.1mmol)およびB-1(7.4g、33.9mmol)を、2-プロパノール(150mL)に溶かし、24時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に分離した。水層を、EtOAcで抽出し、混合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0〜30%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(B-2)を得た。
塩化アルミニウム(7.5g、56.0mmol)を、0℃でtert-ブチルチオール(21mL、186.7mmol)に懸濁した。B-2(6.0g、18.7mmol)をCH2Cl2(21mL)に添加し、反応物を室温に温めた。2時間後、TLC分析によって反応を完了し、溶液を氷に注ぎ、10%のHCl水溶液で酸性化した。水層を、EtOAcで3回抽出し、混合有機物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(B-3)を得た。
B-3(2.2g、7.0mmol)をTHF(70mL)に溶かし、0℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム(3M;14mL、42.0mmol)を滴加し、反応物を室温で1時間攪拌した。反応を、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して、所望の生成物(B-4)を得た。
DMF(6mL)中、B-4(0.18g、0.61mmol)に、炭酸セシウム(1.0g、3.1mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで塩酸2-クロロメチルピリジン(0.11g、0.67mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.05g、0.13mmol)を添加し、反応物を室温でさらに16時間攪拌した。反応物を、水およびジエチルエーテルに分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物(B-5)を得た。
DMF(3mL)中、B-5(0.05g、0.13mmol)に、炭酸セシウム(0.21g、0.65mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌し、次いで1-クロロ-4-クロロメチルベンゼン(0.03g、0.20mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.05g、0.13mmol)を添加し、反応物を終夜室温で攪拌した。反応物を、水およびEtOAcに分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、所望の生成物(B-6)を得た。
化合物2-8については、ステップ6の間、前駆体の二置換窒素を両方アルキル化して、最終生成物を得た。
化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-8、化合物1-10、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16、化合物4-1、化合物4-4、および化合物4-5を、スキームCに概説のように調製した。スキームCに示す反応条件の詳細な例は、(S)-2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-カルボキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシメチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成について記載されている。
塩酸4-メトキシフェニルヒドラジン(10.0g、57.3mmol)、塩化4-クロロベンジル(9.2g、57.2mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.7g、11.5mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(20mL、115mmol)のCH2Cl2(250mL)中溶液を、室温で数日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエン(200mL)およびジエチルエーテル(100mL)に溶かし、ジオキサン中1当量の4NのHClを、0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させて、所望の生成物(C-1;X=Cl)を紫色の固体として得た。
C-1(約16g、57.3mmol)、エチル5-(t-ブチルチオ)-2,2-ジメチル-4-オキソ-ペンタノアート(1994年2月22日発行の米国特許第5,288,743号に記載の手順に従って調製した;14.8g、57.3mmol)、トルエン(120mL)およびHOAc(66mL)中NaOAc(5.2g)を、室温にて暗室で5日間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水に分離し、有機層を、固体のNaHCO3と共に撹拌し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0〜55%のCH2Cl2)で精製し、単離生成物をヘキサンから再結晶化して、所望の生成物(C-2;X=Cl)を得た。
塩化アルミニウム(0.820g、6.15mmol)を、tert-ブチルチオール(1.8mL、16mmol)に懸濁し、0℃に冷却した。C-2(1.0g、2.0mmol)をCH2Cl2(2.4mL)に添加し、反応物を室温に温めた。3時間後、TLC分析によって反応を完了し、溶液をCH2Cl2で希釈し、10%の氷冷HCl水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で3回抽出し、混合有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(C-3;X=Cl)を無色の泡状物として得た。
DMF(2.5mL)中、3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;0.5g、1.05mmol)に、N-BOC-(S)-2-(トルエン-4-スルホニルオキシメチル)ピロリジン(0.39g、1.10mmol)およびCs2CO3(0.69g、2.1mmol)を添加した。反応物を45℃で2時間撹拌し、次いで触媒としてのヨウ化カリウムを添加し、反応物を終夜60℃に加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0〜15%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(C-4;X=Cl)を得た。
ステップ4からのエステル(0.16g、0.26mmol)を、MeOH(1mL)、THF(1mL)、および水(1mL)に溶かした。水酸化リチウム(0.6g、1.43mmol)を添加し、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで、反応物を12時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン中0〜40%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(C-5;X=Cl)を得た。
化合物1-8については、ステップ4の後、前駆体のテトラヒドロピリミジンを、二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させ、それによってテトラヒドロピリミジンを開環して、BOC-アミノプロピルカルバモイルを最終生成物として生成した。
化合物1-17、化合物1-18、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-24、化合物1-25、化合物1-26、および化合物1-27を、スキームDに示すように調製した。スキームDに示す反応条件の詳細な例は、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸の合成について記載されている。
実施例3、ステップ3からのフェノール(C-3、X=Br;35.0g、67.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(Combi-Blocks;25.0g、98.4mmol)、およびKOAc(19.9g、209.1mmol)を、1,4-ジオキサン(350mL)に溶かし、N2で30分間脱ガスした。PdCl2dppf(2.5g、3.1mmol)を添加し、反応混合物を、N2でさらに30分間脱ガスした。反応物を終夜85℃で加熱した。反応混合物を水およびEtOAcに分離し、水層をEtOAcで3回抽出し、混合有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中15%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(D-1、33.5g)を得た。
D-1(25.34g、44.8mmol)、5-ブロモ-2-メトキシピリジン(Combi-blocks;10.9g、70.3mmol)、およびK2CO3(15.5g、112.1mmol)を、DME(300mL)および水(150mL)に溶かし、N2で30分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(1.6g、1.4mmol)を添加し、反応混合物を、N2でさらに15分間脱ガスした。溶液を終夜80℃に加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、混合有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中0〜8%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(D-2、23.7g)を得た。
MeCN(75mL)中、3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(D-2;6.5g、11.9mmol)に、2-ブロモメチル-6-フルオロ-キノリン(3.14g、13.1mmol)およびCs2CO3(9.7g、29.8mmol)を添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、その後LCMSによって、反応が完了したことが示された。反応混合物をEtOAcおよび水に分離し、水層をEtOAcで抽出し、混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル(ヘキサン中0〜25%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(D-3、7.6g)を得た。
D-3(6.58g、9.3mmol)を、MeOH(36mL)、THF(75mL)、および水(36mL)に溶かした。水酸化リチウム(2.42g、57.7mmol)を添加し、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで、反応物を60℃で6時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン:EtOAc(9:1)で終夜磨砕し、濾過して、所望の生成物(D-4、5.9g)を得た。
化合物1-17については、ステップ4の間、前駆体のエチルエステルをやはり加水分解して、酸を最終生成物として得た。
ステップ1:3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
DMF(2mL)中、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;0.25g、0.48mmol)に、塩酸2-クロロメチル-5-メチル-ピリジン(0.13g、0.72mmol)、Cs2CO3(0.39g、1.21mmol)、および触媒としてのヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、その後LCMSによって反応が完了したことが示された。反応混合物をEtOAcおよび水に分離し、水層をEtOAcで抽出し、混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中0〜15%のEtOAc)で精製して、追加の所望の生成物(E-1、0.30g)を得た。
E-1(0.06g、0.10mmol)、2-メトキシ-ピリジン-5-ボロン酸(0.02g、0.14mmol)、およびK2CO3(0.03g、0.24mmol)を、DME(1mL)および水(0.5mL)に溶かし、N2で10分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.01g、0.01mmol)を添加し、反応混合物を、N2でさらに10分間脱ガスした。溶液を、4時間80℃に加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、混合有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中0〜50%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(E-2)を得た。
E-2(0.22g、0.31mmol)を、MeOH(0.1mL)、THF(0.1mL)、および水(0.1mL)に溶かした。水酸化リチウムの1N水溶液(0.1mL)を添加し、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで、反応物を60℃で4時間加熱した。反応物を水およびEtOAcで希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(F-4)を得た。
ステップ1:3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-(6-フルオロ-キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル
MeCN(25mL)中、3-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(C-3;2.0g、3.9mmol)に、2-ブロモメチル-6-フルオロ-キノリン(1.0g、4.2mmol)およびCs2CO3(2.5g、7.7mmol)を添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、その後LCMSによって反応が完了したことが示された。反応混合物をEtOAcおよび水に分離し、水層をEtOAcで抽出し、混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、EtOAc:ヘキサン中で再結晶化して、所望の生成物(F-1、1.9g)を得た。濾液を濃縮し、シリカゲル(ヘキサン中0〜15%のEtOAc)で精製して、さらに1gのF-1を得た。
F-1(1.0g、1.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(Combi-Blocks;1.1g、4.3mmol)、およびKOAc(0.44g、4.5mmol)を、1,4-ジオキサン(15mL)に溶かし、密封容器中、N2で10分間脱ガスした。PdCl2dppf(0.13g、0.16mmol)を添加し、反応混合物を、N2でさらに10分間脱ガスした。容器を密封し、反応物を終夜95℃で加熱した。反応混合物を水およびEtOAcに分離し、水層をEtOAcで3回抽出し、混合有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中0〜20%EtOAc)で精製して、所望の生成物(F-2)を得た。
F-2(0.25g、0.35mmol)、2-ブロモ-6-メトキシピリジン(0.09g、0.48mmol)、およびK2CO3(0.15g、1.05mmol)を、DME(3.5mL)および水(1.8mL)に溶かし、N2で10分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.06g、0.05mmol)を添加し、反応混合物を、N2でさらに10分間脱ガスした。溶液を、4時間85℃に加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、混合有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、シリカゲル(ヘキサン中0〜25%のEtOAc)で精製して、所望の生成物(F-3)を得た。
F-3(0.22g、0.31mmol)を、MeOH(1.5mL)、THF(3mL)、および水(1.5mL)に溶かした。水酸化リチウム(0.08g、1.9mmol)を添加し、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで、反応物を60℃で3.5時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(F-4)を得た。
化合物1-4、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-9、および化合物5-2を、スキームGに示すように調製した。スキームGに示す反応条件の詳細な例は、3-{5-((S)-1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸の合成について記載されている。
(S)-2-{3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-エトキシカルボニル-2-メチル-プロピル)-1-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-5-イルオキシメチル}-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.23g、0.30mmol)を、CH2Cl2(1.5mL)に溶かした。TFA(1.5mL)を添加し、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで、反応物を室温で10分間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、粗生成物(G-1)をさらなる精製なしで使用した。
G-1(0.30mmol)を、CH2Cl2(1mL)に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)に次いで、無水酢酸(33uL、0.35mmol)を添加し、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで、反応物を室温で撹拌した。反応物をCH2Cl2およびMeOHで希釈し、濃縮し、CH2Cl2に再び溶かし、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物(G-2)を得た。
G-2(0.05g、0.07mmol)を、MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)、および水(0.5mL)に溶かした。水酸化リチウム(0.03g、0.7mmol)を添加し、TLC分析によって出発材料が見られなくなるまで、反応物を60℃で6時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物(G-3)を得た。
化合物4-6を、スキームHに示すように調製した。スキームHに示す反応条件の詳細な例は、3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-シクロブチルメチル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物2-124)の合成について記載されている。
塩化アルミニウム(0.18g、1.37mmol)をCH2Cl2(1mL)に懸濁し、水(19uL、1.0mmol)を室温でゆっくり添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。3-{5-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(0.12g、0.17mmol)を、CH2Cl2(1mL)に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。tlcによって出発材料が観測されなくなったら、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を精製して、所望の生成物(H-1)を得た。
ジクロロエタン(5mL)中、H-1(0.10g、0.17mmol)に、塩化シクロブタンカルボニル(57uL、0.50mmol)および塩化アルミニウム(0.09g、0.66mmol)を添加した。反応物をN2下で1.5時間加熱し、次いで室温に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、混合有機層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して、所望の生成物(H-2)を得た。
H-2(0.05g、0.08mmol)をCH2Cl2に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム(0.03g、0.8moml)を、TFA(1mL)およびCH2Cl2(1mL)に滴加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水でクエンチし、NaOHの固体ペレットで塩基性化した。混合物をCH2Cl2で抽出し、混合有機物を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物(H-3)を得た。
H-3(0.03g、0.04mmol)を、MeOH(0.5mL)およびTHF(0.5mL)に溶かした。水酸化リチウム水溶液(1N、0.5mL)を添加し、LCMSによって出発材料が見られなくなるまで、反応物を60℃で4時間加熱した。反応物を水で希釈し、クエン酸でpH5に酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(H-4)を得た。
化合物3-1、化合物3-2、化合物3-3、化合物3-4、化合物3-5、化合物3-6、化合物3-7、化合物4-2、化合物4-3、化合物4-7、化合物5-5、および化合物5-6を、スキームIに概説のように調製した。スキームIに示す反応条件の詳細な例は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミドの合成について記載されている。
CH2Cl2(5mL)に懸濁した3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(1992年1月14日発行の米国特許第5,081,138号に記載の手順に従って調製した;0.25g、0.53mmol)に、塩化オキサリル(48uL、0.56mmol)および触媒としてのDMFを添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮してI-1を得、それをさらなる精製なしに使用した。
CH2Cl2中、I-1(0.18mmol)に、トリエチルアミン(0.1mL、0.70mmol)および2-アミノエタノール(10uL、0.19mmol)を添加した。反応物を室温で2日間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、所望の生成物(I-2)を得た。
CH2Cl2中I-1に、アンモニアガスを20分間泡立てた。反応物をブラインで希釈し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物(I-4)を得た。
エタノール(2mL)中I-4(0.05g、0.09mmol)に、塩酸ヒドロキシルアミン(0.07g、1.0mmol)および水酸化カリウム(0.005g)を添加し、反応物を終夜還流した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでの精製後、100℃で1時間、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(2mL)でアミジン中間体を処理した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルで精製して、所望の生成物(I-5)を得た。
DMF(1mL)中I-6(0.05g、0.10mmol)に、C-(ジ-イミダゾール-1-イル)-メチレンアミン(0.08g、0.50mmol)を添加し、反応物を85℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびEtOAcに分離した。水層をEtOAcで抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、所望の生成物(I-7)を得た。
化合物4-7については、1H NMR(CDCl3)d8.60(d,1H)、7.69(m,3H)、7.57(d,1H)、7.32(d,1H)、7.20(m,1H)、7.01(d,1H)、6.85(m,4H)、5.46(s,2H)、5.28(s,2H)、3.49(q,2H)、2.52(t,2H)、2.27(s,6H)、2.13(m,2H)、1.21(s,9H)、0.99(s,9H)。
このようなFLAP結合アッセイの非限定的な例は、以下の通りである。
このようなヒト血液LTB4阻害アッセイの非限定的な例は、以下の通りである。
このようなラットの腹膜炎症および浮腫のアッセイの非限定的な例は、以下の通りである。ロイコトリエン生合成阻害剤のin vivo効果を、腹膜炎症のラットモデルを使用して評価した。雄性Sprague-Dawleyラット(体重200〜300グラム)に、ザイモサン(5mg/mL)を含有する生理食塩水3mLを単回腹腔内(i.p.)注入し、その後直ちにエバンスブルー染料(1.5%の溶液2mL)を静脈(i.v.)注入した。化合物(0.5%のメチルセルロース媒体中3mL/kg)を、ザイモサン注入の2〜4時間前に経口投与した。ザイモサン注入の1〜2時間後、ラットを安楽死させ、腹腔をリン酸緩衝生理食塩溶液(PBS)10mLでフラッシュした。得られた流体を、1,200rpmで10分間遠心分離にかけた。分光光度計(吸光度610nm)を使用して、上澄みのエバンスブルー染料の量を定量化することによって血管性水腫を評価した。上澄みのLTB4およびシステイニルロイコトリエン濃度を、ELISAによって決定した。血漿漏出(エバンスブルー染料)の50%阻害、ならびに腹膜のLTB4およびシステイニルロイコトリエンの50%阻害を達成する薬物濃度は、阻害対ログ薬物濃度%の非線形回帰(Graphpad Prism)によって計算できた。
ヒト白血球阻害アッセイの非限定的な例は、以下の通りである。
ラットの気管支肺胞洗浄アッセイの非限定的な例は、以下の通りである。イオノフォア肺洗浄のラットモデルを使用して、呼吸療法の標的組織におけるロイコトリエン生合成阻害剤の効果を決定した。雄性Sprague-Dawleyラット(体重200〜300グラム)に、化合物(0.5%のメチルセルロース媒体中3ml/kg)を、肺洗浄の2〜24時間前に経口投与した。化合物投与後、適当な時に、ラットを閉鎖型プレキシグラスチャンバに入れ、1〜2分間または呼吸が停止するまでCO2に曝した。次いでそれらを取り出し、心穿刺で採血した。頸椎脱臼を行って、ラットがCO2から脱しないようにした。次に、対象を仰臥位にして置き、気管に鈍的切開を行い、20ゲージのブラント針先を備えた10mlの注射器を使用して、20μg/mlのA23187を入れた氷冷リン酸緩衝生理食塩水(7%のDMSOを伴うPBS)のボーラス7mlを注入した。3分後に流体を回収し、等量の氷冷メタノールと混合し、4℃にて10,000×gで10分間遠心分離にかけた。上澄みのLTB4およびシステイニルロイコトリエン濃度を、EIAによって決定した。肺のLTB4およびシステイニルロイコトリエンの50%阻害を達成する薬物濃度は、阻害対ログ薬物濃度%の非線形回帰(Graphpad Prism)によって計算できた。
実施例15a:非経口組成物
注入投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物の水溶性の塩100mgをDMSOに溶かし、次いで0.9%の滅菌生理食塩水10mLと混合する。その混合物を、注入投与に適した単位剤形に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物100mgを、デンプン750mgと混合する。その混合物を、経口投与に適した硬質ゼラチンカプセル用などの経口単位剤形に組み込む。
硬質ロゼンジなどの口腔送達用の医薬組成物を調製するために、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物100mgを、混合砂糖粉末420mg、ライトコーンシロップ1.6mL、蒸留水2.4mL、およびミント抽出物0.42mLと混合する。その混合物を、穏やかにブレンドし、成形型に注いで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物20mgを、無水クエン酸50mgおよび0.9%の塩化ナトリウム溶液100mLと混合する。その混合物を、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達単位に組み込む。
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物100mgを、メチルセルロース(1500mPa)2.5g、メチルパラペン100mg、グリセリン5g、および精製水100mLと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、直腸投与に適した注射器などの直腸送達単位に組み込む。
医薬としての局所ゲル組成物を調製するために、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物100mgを、ヒドロキシプロピルセルロース1.75g、プロピレングリコール10mL、ミリスチン酸イソプロピル10mL、および精製アルコールUSP100mLと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
医薬としての経眼溶液組成物を調製するために、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、式(F)、または式(H)のいずれかの化合物100mgを、精製水100mL中0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンのフィルターを使用して濾過する。次いで、得られた等張溶液を、経眼投与に適した点眼容器などの経眼送達単位に組み込む。
Claims (67)
- 式(A)の構造を有する化合物
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、
(a)L3-X-L4-G2(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G2は、H、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG2は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)、
または(b)L3-X-L4-G4(式中、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルであり、
G4は、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG4は、W-G5であり、Wは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5は、H、ハロゲン、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8であり、但し、G4はテトラゾールではなく、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される)
から選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のO-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、
L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(O)NHR9、-NHC(O)R9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。 - Zが、[C(R2)2]nC(R1)2Oである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)または-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である、請求項1に記載の化合物。
- L1が、結合または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R6が、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)であり、L2が、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- R12がHである、請求項5に記載の化合物。
- R7が、L3-X-L4-G2であり、
L3が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xが、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
G2が、H、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5が、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG2が、W-G5であり、Wが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5が、H、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8である、請求項6に記載の化合物。 - Xが、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、またはアリールである、請求項7に記載の化合物。
- G2が、H、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項8に記載の化合物。
- R7が、L3-X-L4-G4であり、
L3が、置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリールであり、
L4が、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
G4が、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5が、-NHC(O)O-、-O(O)CNH-、-(O)CO-、または-OC(O)であり、
あるいはG4が、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5が、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG4が、W-G5であり、Wが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5が、H、ハロゲン、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2である、請求項6に記載の化合物。 - Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリールである、請求項10に記載の化合物。
- G4が、W-G5であり、Wが、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、G5が、H、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項11に記載の化合物。
- L7が、結合、-O、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)であり、
L10が、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)であり、
G6が、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2である、請求項1に記載の化合物。 - L7が結合であり、
L10が、(置換もしくは非置換のアリール)である、請求項13に記載の化合物。 - G6が、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、または-N(R9)2である、請求項14に記載の化合物。
- 式(A)の化合物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤である、請求項1に記載の化合物。
- 前記阻害剤が、FLAPに対して選択性がある、請求項16に記載の化合物。
- 前記阻害剤が、FLAP結合において50μM未満のIC50を有する、請求項16に記載の化合物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物および医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症を治療する方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心疾患を治療する方法。
- 式(B)の構造を有する化合物
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、H、-CO2H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R3b、S(=O)2N(R4)2、OH、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(O)NHS(=O)2R3b、-S(=O)2NHC(O)R4、CN、N(R4)2、-N(R4)C(O)R4、-C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=NR3)N(R4)2、-NR4C(=CR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=NR3)N(R4)2、-C(O)NR4C(=CR3)N(R4)2、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-SR3b、-S(=O)R3b、-S(=O)2R3b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアルキニル、または置換もしくは非置換のアリールであり、
各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロ脂環式基から選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、あるいは2つのR4基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR3bおよびR4は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、H、非置換のアルキルであるか、またはOH、C1〜C6アルコキシ、C(O)OH、およびC(O)O(C1〜C6アルキル)の中から選択される置換基で置換されたアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のO-C1〜C6アルキルであり、
R11は、H、(置換もしくは非置換のアルキル)、または(置換もしくは非置換のシクロアルキル)であり、
R12は、HまたはL3-X-L4-G1であり、
L3は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
G1は、H、テトラゾリル、ハロゲン、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択される]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。 - Zが、C(R1)2[C(R2)2]nまたは[C(R2)2]nC(R1)2Oである、請求項23に記載の化合物。
- Yが、H、-CO2H、テトラゾリル、OH、-OR3b、-CN、-CO2R3b、-C(O)R4、-CON(R4)2、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1が結合である、請求項24に記載の化合物。 - Yが、H、-CN、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L1-(置換もしくは非置換のアリール)であり、
L1が結合である、請求項25に記載の化合物。 - Yが、H、-CN、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-L1-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である、請求項26に記載の化合物。
- R6が、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2が、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項23に記載の化合物。
- R11がHである、請求項23に記載の化合物。
- R7が非置換のアルキルである、請求項29に記載の化合物。
- R12が、L3-X-L4-G1であり、
L3が、結合、置換もしくは非置換のアルキル、または(置換もしくは非置換のアリール)であり、
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4が、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項30に記載の化合物。 - Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、または-NR9C(O)NR9-である、請求項31に記載の化合物。
- G1が、H、ハロゲン、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項32に記載の化合物。
- Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、または-NR9C(O)NR9-であり、
L4が、結合または(置換もしくは非置換のアルキル)である、請求項33に記載の化合物。 - 各R9が、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルから選択される、請求項34に記載の化合物。
- R7が、OH、C1〜C6アルコキシ、C(O)OH、およびC(O)O(C1〜C6アルキル)の中から選択される置換基で置換されたアルキルである、請求項29に記載の化合物。
- R12が、L3-X-L4-G1であり、
L3が、結合、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基であり、
Xが、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-OC(O)NR9-、または-NR9C(O)O-であり、
L4が、結合、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルであり、
G1が、ハロゲン、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)であり、L5が、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)である、請求項36に記載の化合物。 - L3が、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基である、請求項37に記載の化合物。
- 式(B)の化合物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤である、請求項23に記載の化合物。
- 前記阻害剤が、FLAPに対して選択性がある、請求項39に記載の化合物。
- 前記阻害剤が、FLAP結合において50μM未満のIC50を有する、請求項39に記載の化合物。
- 有効量の請求項23に記載の化合物および医薬として許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項23に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症を治療する方法。
- 治療有効量の請求項23に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法。
- 治療有効量の請求項23に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心疾患を治療する方法。
- 式(H)の構造を有する化合物
Zは、C(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nC(R1)2O、OC(R1)2[C(R2)2]n、[C(R2)2]nO[C(R1)2]n、[C(R1)2]nO[C(R2)2]nから選択され、各R1は、独立に、H、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR1は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、各R2は、独立に、H、OH、OMe、CF3、または場合によって置換された低級アルキルであり、同じ炭素上の2つのR2は一体となってカルボニル(=O)を形成してもよく、mは、0、1、または2であり、各nは、独立に、0、1、2、または3であり、
Yは、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L1-(置換もしくは非置換のアルキニル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のフェニル)であり、
L1は、-C(=O)、CR8OH、CR8OMe、C(=NOH)、C(=NOR4b)、C(=O)NH、C(=O)NR4b、-NHC(=O)、NR4bC(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NHC(=O)NH、またはNR4bC(=O)NR4bであり、
YまたはZ上の各置換基は、(LsRs)jであり、各Lsは、独立に、結合、-NH、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、-C1〜C6フルオロアルキル、フェニルから選択され、各Rsは、独立に、H、ハロゲン、-N(R4)2、-CN、-NO2、N3、-S(=O)2NH2、低級アルキル、低級シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、jは、0、1、2、3、または4であり、
各R3bは、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、フェニル、またはベンジルから選択され、
各R4は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
各R4bは、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
R6は、H、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、L2-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、またはL2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(O)、-CH(OH)、-(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または-(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
R7は、L3-X-L4-G1であり、
L3は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Xは、結合、O、-C(=O)、-CR9(OR9)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NR9、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO-、-ON=CH-、-NR9C(O)NR9-、ヘテロアリール、アリール、-NR9C(=NR10)NR9-、-NR9C(=NR10)-、-C(=NR10)NR9-、-OC(=NR10)-、または-C(=NR10)O-であり、
L4は、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1は、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-OC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)O、-O(O)CNH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
各R8は、独立に、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、
各R9は、独立に、H、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のベンジルから選択され、あるいは2つのR9基は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、あるいはR8およびR9は一緒になって、5-、6-、7-、または8員複素環を形成してもよく、
各R10は、独立に、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから選択され、
R5は、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、置換もしくは非置換のO-C1〜C6アルキルであり、
R11は、L7-L10-G6であり、L7は、結合、-O、-S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-C(O)、-C(O)NH、-NHC(O)、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、または(置換もしくは非置換のC2〜C6アルケニル)であり、
L10は、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、(置換もしくは非置換のアリール)、または(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)であり、
G6は、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
あるいはG6は、W-G7であり、Wは、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルケニル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)であり、G7は、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、または-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のアルケニル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアルキル)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、-L5-(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または-L5-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L5は、結合、-O-、C(=O)、S、S(=O)、S(=O)2、-NH、-NHC(O)O、-NHC(O)NH-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)、-C(O)NH、-C(O)O、または-OC(O)であり、
R12は、H、(置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル)、(置換もしくは非置換のC3〜C6シクロアルキル)である]、
あるいはその活性な代謝物、または溶媒和物、または医薬として許容可能な塩、または医薬として許容可能なプロドラッグ。 - Zが、[C(R2)2]nC(R1)2Oである、請求項46に記載の化合物。
- Yが、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=O)(C1〜C5フルオロアルキル)、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、-L1-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、または-L1-(置換もしくは非置換のフェニル)である、請求項47に記載の化合物。
- Yが、-CO2H、-CONH2、-C(=O)N(R4b)2、CO2R4b、-OR3b、-C(=NOH)R4b、C(=NOR3b)R4b、-L1-(置換もしくは非置換のアルキル)、または-L1-(置換もしくは非置換のフェニル)である、請求項48に記載の化合物。
- R6が、L2-(置換もしくは非置換のアルキル)、またはL2-(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、L2-(置換もしくは非置換のアリール)であり、L2が、結合、O、S、-S(O)2、-C(O)、-CH(OH)、または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項49に記載の化合物。
- R12がHである、請求項50に記載の化合物。
- R11がL7-L10-G6であり、L7が結合である、請求項51に記載の化合物。
- G6が、W-G7であり、Wが、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のアリール)、(置換もしくは非置換のヘテロ脂環式基)、または(置換もしくは非置換のヘテロアリール)である、請求項52に記載の化合物。
- G7が、H、ハロゲン、CN、NO2、N3、CF3、OCF3、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項53に記載の化合物。
- L10が、結合、(置換もしくは非置換のアルキル)、(置換もしくは非置換のシクロアルキル)、(置換もしくは非置換のヘテロアリール)、または(置換もしくは非置換のアリール)であり、
G6が、H、CN、SCN、N3、NO2、ハロゲン、OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、テトラゾリル、または-L5-(置換もしくは非置換のアルキル)である、請求項52に記載の化合物。 - L3が結合である、請求項46に記載の化合物。
- L4が、結合または置換もしくは非置換のアルキルであり、
G1が、H、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(O)R9、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項56に記載の化合物。 - Xが結合である、請求項57に記載の化合物。
- G1が、H、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(O)R9、または-CON(R9)2である、請求項58に記載の化合物。
- 式(H)の化合物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤である、請求項46に記載の化合物。
- 前記阻害剤が、FLAPに対して選択性を示す、請求項60に記載の化合物。
- 前記阻害剤が、FLAP結合において50μM未満のIC50を有する、請求項60に記載の化合物。
- 有効量の請求項46に記載の化合物および医薬として許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項46に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症を治療する方法。
- 治療有効量の請求項46に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法。
- 治療有効量の請求項46に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の心疾患を治療する方法。
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3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-1);3-[5-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-2);3-[5-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-3);3-[5-((R)-2-アミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-4);3-[5-((S)-2-アミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-5);3-[5-((R)-2-アセチルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-6);3-[5-((S)-2-アセチルアミノ-2-フェニル-エトキシ)-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-7);3-[5-[(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルカルバモイル)-メトキシ]-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-8);3-[5-[(3-アミノ-プロピルカルバモイル)-メトキシ]-3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-9);3-{3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-エトキシ]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-10);3-{3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-11);3-(3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-{2-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-エトキシ}-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-12);3-(3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-{2-(4-フルオロ-フェニル)-2-[(Z)-メトキシイミノ]-エトキシ}-1H-インドール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-13);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-14);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-シアノメトキシ-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-15);3-[5-(ベンジルカルバモイル-メトキシ)-1-(4-ブロモ-ベンジル)-3-tert-ブチルスルファニル-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-16);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルボキシメトキシ-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-17);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-18);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-19);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(1-カルバモイル-1-メチル-エトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-20);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(1-カルボキシ-1-メチル-エトキシ)-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-21);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-メトキシ-プロポキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-22);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-23);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-24);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-25);3-{3-tert-ブチルスルファニル-5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エトキシ]-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-1H-インドール-2-イル}-2,2-ジメチル-プロピオン酸(化合物1-26);3-[3-tert-ブチルスルファニル-5-カルバモイルメトキシ-1-(4-チアゾール-2-イル-ベンジル)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-27);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-1);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-2);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-シアノ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-3);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-4);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-5);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-N,N-ジエチル-アセトアミド(化合物2-6);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-(4-フルオロ-フェニル)-アセトアミド(化合物2-7);2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-(4-クロロ-ベンジル)-N-ピリジン-3-イル-アセトアミド(化合物2-8);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-シクロプロピル-アセトアミド(化合物2-9);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-ヨード-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-N-(4-ヨード-ベンジル)-アセトアミド(化合物2-10);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1-(4-ピリジン-3-イル-ベンジル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-アセトアミド(化合物2-11);[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸(化合物2-12);[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-酢酸エチルエステル(化合物2-13);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物2-14);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(2-ヒドロキシ-プロポキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物2-15);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-1H-インドール-5-イルオキシ]-プロパン-2-オン(化合物2-16);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(化合物3-1);5-{2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-1,1-ジメチル-エチル}-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミン(化合物3-2);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-チアゾール-2-イル-プロピオンアミド(化合物3-3);N-{3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオニル}-ホルムアミド(化合物3-4);2-{3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-2-[2-メチル-2-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-プロピル]-1H-インドール-5-イルオキシメチル}-キノリン(化合物3-5);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド(化合物3-6);3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-(4-クロロ-ベンジル)-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-N-ピラジン-2-イル-プロピオンアミド(化合物3-7);4-(2-イソブチル-3,5-ジイソプロピル-インドール-1-イルメチル)-安息香酸(化合物4-1);N-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-(2-イソブチル-3,5-ジイソプロピル-インドール-1-イルメチル)-ベンズアミド(化合物4-2);N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(2-イソブチル-3,5-ジイソプロピル-インドール-1-イルメチル)-ベンズアミド(化合物4-3);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸(化合物4-4);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸メチルエステル(化合物4-5);4-[2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-安息香酸(化合物4-6);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2,2-ジメチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド(化合物4-7);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物5-1);1-{3-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-アゼチジン-1-イル}-エタノン(化合物5-2);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物5-3);1-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロブチルメチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-プロパン-2-オール(化合物5-4);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-N-シクロプロピル-ベンズアミド(化合物5-5);4-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イルメチル]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド(化合物5-6);2-[3-tert-ブチルスルファニル-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-インドール-1-イル]-アセトアミド(化合物5-7)の中から選択される化合物。
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