MX2012005153A - Procedimientos para la preparacion de inhibidores de proteina de activacion de 5-lipooxigenasa y sus intermedios. - Google Patents

Procedimientos para la preparacion de inhibidores de proteina de activacion de 5-lipooxigenasa y sus intermedios.

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Trevor Raymond Keel
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Abstract

La invención presente proporciona procedimientos útiles para preparar inhibidores de proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP) y sus intermedios; en particular, se proporcionan procedimientos para la preparación de ácido 3-[3-(ter-butilsulfani l)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-iI)bencil]-5-(5-metil-piridin- 2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionico, el polimorfo forma C anhidro de 3-[3-(ter-butilsulfanil)-1 -[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il- metoxi)- 1 H-indol-2-il]-2 , 2-.dimetil-propionato de sodio, e intermedios útiles en dichos procedimientos.

Description

PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE PROTEÍNA DE ACTIVACIÓN DE 5-LIPOOXIGENASA Y SUS INTERMEDIOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Procedimientos útiles para preparar inhibidores de proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP) y sus intermedios se describen aquí. En particular, descritos aquí son procedimientos para preparar ácido 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionico, el polimorfo forma C anhidro de 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1 -[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-pir¡din-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionato de sodio e intermedios útiles en dichos procedimientos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los leucotrienos son compuestos biológicos formados a partir de ácido araquidónico en la ruta de síntesis de leucotrienos. Los leucotrienos se sintetizan principalmente por eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, basófilos, las células dendríticas, macrófagos y monocitos. Leucotrienos han sido implicados en acciones biológicas incluyendo, a modo de ejemplo, contracción de músculo liso, activación de leucocitos, secreción de citocinas, secreción de mucosa y función vascular.
FLAP es miembro de la familia MAPEG (proteínas asociadas a membrana que participan en el metabolismo eicosanoide y glutationa) de proteínas. FLAP es responsable del enlace de ácido araquidónico y transferirlo a 5-lipoxigenasa. 5-Lipoxigenasa entonces puede catalizar la oxigenación de dos pasos y deshidratación del ácido araquidónico, convirtiéndolo en el compuesto intermedio 5-HPETE (ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico) y en presencia de FLAP que convierte el 5-HPETE a leucotrieno A4 (LTA4). LTA4 es convertido a LTB4 por LTA4 hidrolasa o, alternativamente, LTA4 es activado por LTC4 sintasa, que conjuga LTA4 con glutationa reducida (GSH) para formar el leucotrieno producto intracelular C4 (LTC4). LTC4 es transformado en leucotrieno D4 (LTD4) y leucotrino E4 (LTD4) por la acción de gamma-glutamil-transpeptidasa y dipeptidases. LTC4 sintasa juega un papel fundamental como la única enzima comprometida en la formación de leucotrienos cisteinilo.
Procedimientos para la preparación de los inhibidores FLAP, en particular ácido 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metox¡)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionico e intermedios útiles en la síntesis de inhibidores FLAP, se han descrito en la solicitud internacional de patente WO 2007/056021.
La solicitud internacional de patente WO 2007/056021 describe un procedimiento lineal para la preparación de los inhibidores FLAP. En particular, WO 2007/056021 describe un procedimiento para la preparación del ácido 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1 -[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil- piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionico a través del siguiente esquema: ESQUEMA A US2009/PCT/44945 describe el polimorfo forma C 3-[3-(terc- butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H- indol-2-il]-2,2-dimetil-propionato de sodio y un procedimiento para su preparación. El procedimiento consta de la disolución de éster etílico del ácido 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-p¡ridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionico en etanol y tetrahidrofurano y adición de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla es entonces calentada durante 16 horas, filtrada y luego concentrada. El concentrado es re-suspendido, a continuación, agregando el éter metil-terc-butilo y calentado durante 5 horas con agitación. Los sólidos son aislados por filtración y el producto secado al vacio a temperatura ambiente durante 5 días.
US2009/PCT/44945 también describe un procedimiento lineal para la preparación de ésteres alquílicos del ácido 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1 -[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionico mediante el siguiente esquema B: ESQUEMA B BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Procedimientos útiles para preparar inhibidores de proteina de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP) y sus intermedios se describen en este documento, por ejemplo como se muestra en el esquema C y el esquema D posteriores. En particular, descritos aquí son procedimientos para preparar ácido 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionico, el polimorfo forma C anhidro de 3-[3-(terc^utilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionato de sodio e intermedios útiles en dichos procedimientos.
Estos procedimientos ofrecen ventajas sobre el estado de la técnica en que son convergentes en lugar de lineales. Procedimientos convergentes pueden permitir un tiempo de ciclo reducido, como las etapas del esquema de reacción se pueden ejecutar en paralelo, y un aumento en la capacidad y rendimiento global. En una comparación, el procedimiento de la invención presente como se muestra en el esquema C posterior, aumentado del rendimiento general químico por un factor de aproximadamente 8, en comparación con el esquema B de US2009/PCT/44945 a partir de las respectivas materias primas.
Además, la cantidad de solvente utilizado en el procedimiento de la invención presente es reducida en comparación con el esquema A de WO 2007/056021 y esquema B de PCT/US2009/44945, asi minimizando los residuos y el impacto medioambiental. En particular, los procedimientos de la invención presente evitando una serie de solventes de preocupación, como diclorometano y acetonitrilo, dimetilformamida y 1 ,2-dimetoxietano.
El procedimiento de la invención presente evita el uso de agentes altamente indeseables tales como cloruro de aluminio, otra vez minimizando el impacto ambiental.
? ? En un aspecto de la invención, se provee un procedimiento 1 B para la preparación del polimorfo forma C anhidro de un compuesto de fórmula (I) que comprende A) la reacción de un compuesto de fórmula (XV) (XV) o una sal del mismo; con un compuesto de fórmula (XII) (XII) o una sal del mismo; en presencia de una base, y un solvente para prod puesto de fórmula (XVI) (XVI) o una sal del mismo; B) seguido por la reducción de un compuesto de fórmula (XVI) o una sal del mismo con hidrógeno en presencia de paladio en un solvente, para producir un compuesto de fórmula (VIII) (VIII) o una sal del mismo; C) seguido por la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) o una sal del mismo; con nitrito de sodio acuoso en presencia de ácido clorhídrico para formar la sal de diazonio seguido por la reducción de la sal de diazonio para producir un compuesto de fórmula (VI) (VI) o una sal del mismo; D) la reacción de un compuesto de fórmula (XIII) o una sal del mismo; con un compuesto de fórmula (XIV) o una sal del mismo; en presencia de una base, solvente alcohólico acuoso y paladio en carbono para producir un compuesto de fórmula (X) o una sal del mismo; E) seguido por la reacción de un compuesto de fórmula (X) o su sal; cuando L es bromo, bromuro de hidrógeno acuoso o anhidro, o cuando L es cloro, cloruro de hidrógeno acuoso o anhidro, cloruro cianúrico, cloruro de tionilo, cloruro de metano sulfonilo, cloruro de tolueno sulfonilo o cloruro de fosforilo para producir un compuesto de fórmula (VII) en donde L es cloro o bromo; o una sal del mismo; F) seguido por el peso de la reacción de un compuesto de fórmula (VII) o su sal; en donde L es cloro o bromo; con un compuesto de fórmula (VI) o su sal; en presencia de una base y solvente; para producir un compuesto de fórmula (IVa) o una sal del mismo; G) seguido por la reacción de un compuesto de fórmula (IVa) o su sal con un compuesto de fórmula (Va) (Va) en presencia de un ácido y un solvente para producir un compuesto de fórmula (Illa) o una sal del mismo; H) seguido por la reacción de un compuesto de fórmula (Illa) o su sal con una solución acuosa de una base para producir un compuesto de fórmula (II) I) seguido por (a) disolver un compuesto de fórmula (II) en metanol y metil-t-butiléter en presencia de hidróxido de sodio sólido, seguido por adición de metil-t-butiléter, en donde el sistema de solventes en la mezcla de reacción contiene un 30% o menos de metanol; o (b) disolver un compuesto de fórmula (II) en un alcohol que es etanol o metanol y la reacción con hidróxido de sodio acuoso, seguido de la adición de diisopropiléter, en donde el contenido acuoso de la mezcla de reacción es <5% y el sistema de solventes en la mezcla de reacción contiene 30% o menos de etanol o metanol por volumen.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento 1 para preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Vi l) o una sal del mismo; donde L es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (VI) (VI) o una sal del mismo; en presencia de una base y solvente, y convertir entonces en un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo.
En otro aspecto de la invención, se provee un procedimiento 2 para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende el paso de la reacción de un compuesto de fórmula (VII) o una sal del mismo; donde L es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (VI) (VI) o una sal del mismo; en presencia de una base y solvente, y luego la conversión en un compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto de la invención, hemos encontrado procedimientos mejorados para preparar el polimorfo forma C 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionato de sodio.
En una modalidad de la invención, se provee un procedimiento 3 para preparar el polimorfo forma C anhidro de un compuesto de fórmula (I) en metanol y metil-t-butiléter, en presencia de hidróxido de sodio sólido, seguido por la adición de metil-t-butiléter, en donde el sistema de solventes en la mezcla de reacción contiene un 30% o menos de metanol por volumen.
En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un procedimiento 4 para la preparación del polimorfo forma C anhidro de un compuesto de fórmula (I) que comprende la disolución de un compuesto de fórmula (II) en un alcohol que es metanol o etanol y la reacción con hidróxido de sodio acuoso, seguido por la adición de diisopropiléter, en donde el contenido acuoso de la mezcla de reacción es <5% y el sistema de solventes en la mezcla de reacción contiene 30% o menos de metanol o etanol por volumen.
Procedimientos 3 y 4 proporcionan un medio directo de cristalización y evitan la concentración de la mezcla a sequedad y luego tritarato con metil-t-butiléter. Así, el procedimiento puede permitir un mayor control y tamaño de partícula más consistente y propiedades físicas. Además, el uso de hidróxido de sodio sólido en procedimiento 3 reduce la cantidad de agua presente y facilita el control de la formación de hidrato.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de intermedios claves para su uso en el procedimiento de preparación de inhibidores FLAP a través de una reacción de indol de Fischer.
En una modalidad, se proporciona un procedimiento 5 para preparar un compuesto de fórmula (III): em donde, Z se selecciona de -[C(R1)2]m[C(R2)2]n, -[C(R2)2]n[C(Ri )2]mO. -0[C(R1 )2]mlC(R2)2]n, o -[CíR dnOlCíR^Jn, em donde cada R^ es independientemente H, -CF3, o -alquilo de C C6 o dos Ri en el mismo carbono se pueden unir para formar un oxo (=0); y cada R2 es independientemente H, -OH, -OMe, -CF3, o -alquilo de C C6 o dos R2 en el mismo carbono se pueden unir para formar un oxo (=O)¡ m es 1 o 2; cada uno n es independientemente O, 1 , 2, o 3; Y is un heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno, -alquilo de CrC6, -C(O)CH3, -OH, -cicloalquilo de C3-C6, -alcoxi de C^Ce, -fluoroalquilo de C-I -C6, -fluoroalcoxi de C C6 o -hidroxialquilo de C C6; R6 es L2-Ri 3 en donde l_2 es un enlace, O, S, -S(=0), -S(=0)2 o -C(=0); R13 es -alquilo de Ci-C6 en donde -alquilo de Ci-C6 puede ser opcionalmente sustituido por halógeno; R7 se selecciona de -alquileno de C C 6 C(0)Oalquilo de C-1.C6, -alquileno de C C 6 C(0)OH y -alquilo de CrC 6; R11 es -L10-X-G6, en donde L10 es arilo o heteroarilo; X es un enlace, -CH2- o -NH-; G6 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C C6, -alcoxi de C C6, -fluoroalquilo de C C6, -fluoroalcoxi de C C6, -C(0)NH2 y -NHC(0)CH3; R12 es H o -alquilo de C C6¡ o una sal del mismo; comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV) (IV) o una sal del mismo; en donde Y, Z, R-p y R 2 son como se definen para un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (V) (V) en donde R6 y R7 son como se definen para el compuesto de fórmula (III) en presencia de un ácido y solvente.
En otra modalidad, se provee un procedimiento 6 para preparar un compuesto de fórmula (Illa) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IVa) o una sal del mismo; con un compuesto de fórmula (Va) (Va) en presencia de un ácido y un solvente.
En otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento 7 para preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo; que comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Illa) como se definió anteriormente y luego la conversión en un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo.
En otro aspecto de la invención se provee un procedimiento 8 para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Illa) como se definió anteriormente y, a continuación, la conversión a un compuesto de fórmula (I).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 representa un termograma DSC del polimorfo forma C de un compuesto de fórmula (I) producido a través del paso 8A (consulte la sección de ejemplos).
La figura 2 presenta un perfil de XRPD del polimorfo forma C de un compuesto de fórmula (I) producido a través del paso 8A (consulte la sección de ejemplos).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la invención, se provee un procedimiento 1 B para preparar el polimorfo forma C anhidro de un compuesto de fórmula (I) que comprende A) la reacción de un compuesto de formula (XV) (XV) o una sal del mismo; con un compuesto de fórmula (XII) (XII) o una sal del mismo; en presencia de una base y un solvente para prod compuesto de fórmula (XVI) (XVI) o una sal del mismo; B) seguido por la reducción de un compuesto de fórmula (XVI) o una sal del mismo con hidrógeno en presencia de paladio en un solvente, para producir un compuesto de fórmula (VIII) o una sal del mismo; C) seguido por la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) o una sal del mismo; con el nitrito de sodio acuoso en presencia de ácido clorhídrico para formar la sal de diazonio seguido de reducción de la sal de diazonio para producir un compuesto de fórmula (VI) (VI) o una sal del mismo; D) la reacción de un compuesto de fórmula (XIII) o una sal del mismo; con un compuesto de fórmula (XIV) o una sal del mismo; en presencia de una base, solvente alcohólico acuoso y paladlo sobre el carbono para producir un compuesto de fórmula (X) o una sal del mismo; E) seguido por la reacción de un compuesto de fórmula (X) o una sal del mismo; con, cuando L es bromo, bromuro de hidrógeno acuoso o anhidro, o cuando L es cloro, cloruro de hidrógeno acuoso o anhidro, cloruro cianúrico, cloruro de tionilo, cloruro de metano sulfonilo, cloruro de tolueno sulfonilo o cloruro de fosforilo para producir un compuesto de fórmula (VII) en donde L es cloro o bromo; o una sal del mismo; F) seguido por el peso de la reacción de un compuesto de fórmula (VII) o su sal; en donde L es cloro o bromo; con un compuesto de fórmula (VI) o su sal; en presencia de una base y solvente; para producir un compuesto de fórmula (IVa) o una sal del mismo; G) seguido por la reacción de un compuesto de fórmula (IVa) o su sal; con un compuesto de fórmula (Va) (Va) en presencia de un ácido y un solvente para prod puesto de fórmula (Illa) o una sal del mismo; H) seguido por la reacción de un compuesto de fórmula (Illa) o su sal con una solución acuosa de una base para producir un compuesto de fórmula (II) I) seguido por (a) disolver un compuesto de fórmula (II) en metanol y metil-t-butiléter en presencia de hidróxido de sodio sólido, seguido por adición de metil-t-butiléter, en donde el sistema de solventes en la mezcla de reacción contiene un 30% o menos de metanol; o (b) disolver un compuesto de fórmula (II) en un alcohol que es etanol o metanol y la reacción con hidróxido de sodio acuoso, seguido de la adición de diisopropiléter, en donde el contenido acuoso de la mezcla de reacción es <5% y el sistema de solventes en la mezcla de reacción contiene 30% o menos de etanol o metanol por volumen.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento 1 para preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VII) o una sal del mismo; donde L es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (VI) o una sal del mismo en presencia de una base y solvente, y la conversión entonces en un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo.
En una modalidad se provee un procedimiento 1 para la preparación de un compuesto de fórmula (II) o su sal. En una modalidad se provee un procedimiento 1 para la preparación de un compuesto de fórmula (II).
En otro aspecto de la invención, se provee un procedimiento 2 para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VI I) o una sal del mismo; donde L es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (VI) (VI) o una sal del mismo; en presencia de una base y solvente, y luego la conversión en un compuesto de fórmula (I).
En una modalidad del procedimiento 1 o 2, L es seleccionado de cloro y bromo. En otra modalidad, L es bromo. En una modalidad adicional, L es el cloro.
En una modalidad de procedimiento 1 o 2, la base es seleccionada de MOH, M2CO3 y MHCO3 donde M es seleccionado de Li (litio), Na (sodio), K (potasio) y Cs (cesio); 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; y R'R"R"'N en donde R', R" y R'" son cada uno independientemente alquilo de CrC6. En otra modalidad, la base es MOH. En otra modalidad, la base es NaOH (hidróxido de sodio). En otra modalidad, la base es KOH (hidróxido de potasio). En otra modalidad, la base es R'R"R'"N en donde R',R" y R"' son cada uno independientemente alquilo de CrC6. En una modalidad más, la base es R'FTFTN y R'R" y R"' son cada uno etilo.
En una modalidad del procedimiento 1 o 2, la base está presente para neutralizar o en parte neutralizar cualquier ácido. En una modalidad el pH de la mezcla es >4.0. En otra modalidad el pH de la mezcla es de aproximadamente 6 a 7.5.
En una modalidad del procedimiento 1 o 2, la reacción se lleva a cabo de aproximadamente 15°C a aproximadamente 21 °C cuando L es bromo. En otra modalidad del procedimiento 1 o 2, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C cuando L es cloro.
En una modalidad del procedimiento 1 o 2, el solvente es seleccionado del agua, alcohol C-i-Ce, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y sus mezclas. En otra modalidad, el solvente es seleccionado de alcohol C1-C6, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y sus mezclas. En otra modalidad, el solvente es alcohol C1-C6. En otra modalidad, el solvente es seleccionado del etanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, sec-butanol y sus mezclas. En otra modalidad, el solvente es 2-propanol. En otra modalidad, el solvente es 2-propanol y agua. En una modalidad más el solvente es tetrahidrofurano.
En una modalidad del procedimiento 1 o 2, el compuesto de fórmula (VII) está en la forma de una sal o como la base libre. En otra modalidad el compuesto de fórmula (VII) es la base libre. En otra modalidad el compuesto de fórmula (VII) es una sal. En otra modalidad el compuesto de fórmula (VII) es una sal seleccionada de bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y fosfato. En una modalidad más el compuesto de fórmula (VII) es una sal seleccionada de bromuro de hidrógeno y cloruro de hidrógeno.
En una modalidad del procedimiento 1 o 2, el compuesto de fórmula (VI) está en la forma de una sal o como la base libre. En otra modalidad el compuesto de fórmula (VI) es la base libre. En otra modalidad el compuesto de fórmula (VI) es una sal. En una modalidad adicional el compuesto de fórmula (VI) es la sal de cloruro dihidrógeno.
En otro aspecto de la invención, hemos encontrado procedimientos mejorados para preparar el polimorfo forma C anhidro de un compuesto de fórmula (I) En una modalidad de la invención, se provee un procedimiento 3 para preparar el polimorfo forma C anhidro de un compuesto de fórmula (I) que comprende disolver un compuesto de fórmula (II) en metanol y metil-t-butiléter en presencia de hidróxido de sodio sólido, seguido por la adición de metil-t-butiléter, en donde el sistema de solventes en la mezcla de reactivo contiene un 30% o menos de metanol por volumen.
En una modalidad la reacción se siembra con el polimorfo forma C anhidro del compuesto de fórmula (I). Debe señalarse que el polimorfo forma C anhidro del compuesto de fórmula (I) se producirán aún sin siembra.
Este procedimiento proporciona medios directos de cristalización y evita tener que concentrar la mezcla a sequedad y luego tritarato con metil-t-butiléter. Asi, el procedimiento puede permitir un mayor control y un tamaño de partícula más consistente y propiedades físicas. Además, el uso de hidróxido de sodio sólido reduce la cantidad de agua presente y facilita el control de la formación de hidrato.
En una modalidad, la reacción se lleva a cabo en aproximadamente 48°C a aproximadamente 55°C. Al realizar la reacción en aproximadamente 48°C o arriba, la oportunidad de formar el polimorfo alternativo se reduce significativamente. El límite de aproximadamente 55°C se rige por el punto de ebullición del solvente.
En una modalidad, aproximadamente 1 .01 equivalentes (en relación con el compuesto de fórmula (II)) de hidróxido de sodio se utiliza en la reacción, esto impide que el producto resultante se contamine con hidróxido de sodio o exceso de material de partida.
Es posible recuperar compuesto adicional de fórmula (I) del licor madre y lavados del procedimiento 3, por eliminación de metanol o metanol y metil-t-butíléter por destilación. Es posible también realizar la misma operación utilizando, por ejemplo, pervaporación o permeación de vapor como un método alternativo de extracción de metanol. También es posible combinar la recuperación de los compuestos de fórmula (I) con la recuperación del disolvente a través de estos últimos procedimientos. El compuesto adicional de fórmula (I) puede ser el polimorfo forma C anhidro y/o puede requerir procesamiento adicional a fin de ser apto para uso clínico. Tales procedimientos de recuperación deberían permitir un aumento en el rendimiento, ayudando a reducir el costo de las mercancías, aumentando la productividad general de la masa y disminuir la cantidad de residuos asociados con el procedimiento.
La recuperación de metil-t-butiléter y metanol de un sistema de solventes de metil-t-butiléter/metanol puede ser posible. Dicha mezcla forma un azeótropo de punto de ebullición bajo. La recuperación por destilación convencional requeriría de alta energía de entrada y provocaría pérdidas de producto metil-t-butiléter de residuos. Tecnologías alternativas tales como el uso de membranas fueron investigadas junto con un híbrido que involucra la destilación y un procedimiento de membrana. Con pervaporación/permeación de vapor, mezclas líquidas pueden ser separadas por evaporación selectiva de un componente de la mezcla a través de una membrana. La membrana permite sólo que el componente con el menor tamaño molecular se evapore. El uso de una unidad de destilación/pervaporación híbrida representa la introducción de una tecnología de bajo consumo de energía. Esas membranas permiten la recuperación del metil-t-butiléter y metanol a la pureza necesaria (por ejemplo, >99% p/p) y podrá adquirirse de, por ejemplo, Sulzer Chemtech GmbH, Fríedichsthaler Strasse 19, D-66540 Neunkirchen, Alemania. Tal recuperación de solvente evita la incineración de solvente y por lo tanto una reducción de las emisiones de CO2 de la combustión de combustible fósil y una reducción en el costo de las mercancías.
En un aspecto de la invención, se provee un procedimiento para preparar el polimorfo forma C anhidro de un compuesto de fórmula (I) seguido de recuperación de solvente mediante una membrana de pervaporación.
En una modalidad de la invención, se provee un procedimiento 3A para preparar el polimorfo forma C anhidro de un compuesto de fórmula (I) comprendiendo la disolución de un compuesto de fórmula (I I) en metanol y metil-t-butiléter, en presencia de hidróxido de sodio sólido, seguido por la adición de metil-t-butiléter, en donde el sistema de solventes en la mezcla de reacción contiene un 30% o menos de metanol por volumen; seguido por la eliminación de metanol usando una membrana de pervaporación.
En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un procedimiento 4 para la preparación del polimorfo forma C anhidro de un compuesto de fórmula (I) que comprende la disolución de un compuesto de fórmula (II) en un alcohol que es etanol o metanol y la reacción con hidróxido de sodio acuoso, seguido por la adición de diisopropiléter, en donde el contenido acuoso de la mezcla de reacción es <5% y el sistema de solventes en la mezcla de reacción contiene 30% o menos de metanol o etanol por volumen.
En una modalidad la reacción se siembra con el polimorfo forma C anhidro del compuesto de fórmula (I). Debe señalarse que el polimorfo forma C anhidro del compuesto de fórmula (I) se producirán aún sin siembra.
En esta modalidad, el contenido acuoso preferiblemente se mantiene a una mínimo con el fin de evitar la formación de hidratos, mientras se usa suficiente agua para asegurar la solubilidad del compuesto de fórmula (II).
En una modalidad, el alcohol se selecciona de metanol y etanol. En una modalidad adicional el alcohol es etanol.
En una modalidad, el procedimiento se lleva a cabo en aproximadamente 48°C a aproximadamente 78°C. Al realizar la reacción en aproximadamente 48°C o arriba, la oportunidad de formar el polimorfo alternativo se reduce significativamente. El limite de aproximadamente 78°C se rige por el punto de ebullición del solvente.
En una modalidad, el contenido acuoso de la mezcla de reacción es=3%. En una modalidad adicional, el contenido acuoso de la mezcla de reacción es <2%.
Dicho procedimiento proporciona un medio directo de cristalización y evita la concentración de la mezcla a sequedad y luego tritarato con metil-t-butiléter. Así, el procedimiento puede permitir un alto grado de control y tamaño de partícula consistente y propiedades físicas.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (II) se puede preparar por hidrólisis de éster que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Ha) con una solución acuosa de una base.
En una modalidad, se selecciona la base de MOH en donde M es seleccionado de Li (litio), Na (sodio), K (potasio) y Cs (cesio); M'(OH)2 en donde M' se selecciona de Ca (calcio) y Ba (bario). En una modalidad más, la base es NaOH (hidróxido de sodio).
En una modalidad, el procedimiento se lleva a cabo en solvente seleccionado de alcohol C 1-C6, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidropirano y sus mezclas. En otra modalidad, el procedimiento se lleva a cabo en un solvente seleccionado a partir de una mezcla de tetrahidrofurano y etanol; una mezcla de metiltetrahidrofurano y metanol; y butanol. En una modalidad más, el procedimiento se lleva a cabo en un solvente que es una mezcla de 2-metiltetrahidrofurano y 2-propanol.
En otro aspecto de la invención, se provee un procedimiento para la preparación de intermediarios claves de fórmula (III), incluyendo compuestos de fórmula (Illa), como se definió anteriormente, para su uso en el procedimiento de preparación de los inhibidores de FLAP a través de una reacción de indol de Fischer.
En una modalidad, se proporciona un procedimiento 5 para preparar un compuesto de fórmula (III): en donde, Z se selecciona de -[C(R1)2]m[C(R2)2]n, -[C(R2)2]n[C(Ri)2]mO, -O[C(Ri)2]m[C(R2)2]n, o -[C(R1)2]nO[C(R2)2]n, em donde cada Ri es independientemente H, -CF3, o -alquilo de C-i-C6 o dos Ri en el mismo carbono se pueden unir para formar un oxo (=0); y cada R2 es independientemente H, -OH, -OMe, -CF3, o -alquilo de Ci-C6 o dos R2 en el mismo carbono se pueden unir para formar un oxo (=O); m es 1 o 2; cada uno n es independientemente 0, 1 , 2, o 3; Y is un heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno, -alquilo de Ci-C6, -C(0)CH3, -OH, -cicloalquilo de C3-C6, -alcoxi de C^Ce, -fluoroalquilo de CrC6, -fluoroalcoxi de Ci-C6 o— hidroxialquilo de CrC6; R6 es L2-R13 en donde l_2 es un enlace, O, S, -S(=O), -S(=O)2 o -C(=O); R13 es -alquilo de C C6 en donde -alquilo de C C6 puede ser opcionalmente sustituido por halógeno; R7 se selecciona de -alquileno de C-i-C 6 C(O)O alquilo de C^Ce, -alquileno de C C 6 C(O)OH y -alquilo de d-C 6; R11 es -Li0-X-G6, en donde L10 es arilo o heteroarilo; X es un enlace, -CH2- o -NH-; G6 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C1-C6, -alcoxi de C C6, -fluoroalquilo de C C6, -fluoroalcoxi de CrC6, -C(O)NH2 y -NHC(O)CH3; R12 es H o -alquilo de C C6; su sal; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV) (IV) o una sal del mismo; en donde Y, Z, n y R-|2 son como se definen para un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (V) (V) en donde R6 y R7 son como se definen para el compuesto de fórmula (III) en presencia de un ácido y solvente.
En una modalidad, Z es -0[C(Ri)2]m[C(R2)2]n , Ri es H, m es 1 y n es 0.
En una modalidad, Y es heteroarilo opcionalmente sustituido por -alquilo de Ci-C6. En otra modalidad, Y es piridinilo opcionalmente sustituido por -alquilo de CrC6. En otra modalidad, Y es piridinilo opcionalmente sustituido por metilo. En una modalidad más, Y es 5-metil-piridinilo.
En una modalidad, R13 es -alquilo de C1-C6 y L2 es S, -S(=0) o - S(=0)2. En una modalidad más R-13 es ter-butilo y L2 es S.
En una modalidad, R7 es alquileno de CrC6C(=0)0-alquilo de Ci-C6. En otra modalidad, R7 es alquileno de d-C6 C(=0)0-alquilo de C C6.
En otra modalidad, R7 es -CH2C(CH3)2C(=0)Oalquilo de C C6. En otra modalidad, R7 es -CH2C(CH3)2C(=0)OCH3. En una modalidad más, R7 es - CH2C(CH3)2C(=0)OCH2CH3.
En una modalidad, L 0 es arilo, X es un enlace y G6 es heteroarilo. En otra modalidad, L10 es arilo, X es un enlace y G es heteroarilo sustituido por -OH o -alcoxi de C1-C6. En otra modalidad, L10 es arilo, X es un enlace y G5 es heteroarilo sustituido por -OCH3 o -OCH2CH3. En otra modalidad, L-?? es fenilo, X es un enlace y G6 es heteroarilo sustituido por -OCH3 o -OCH2CH3. En otra modalidad, L10 es fenilo, X es un enlace y G6 es piridinilo sustituido por -OCH3 o -OCH2CH3. En una modalidad más, L 0 es fenilo, X es un enlace y G6 es piridinilo sustituido por -OCH2CH3.
En otra modalidad, se provee un procedimiento 6 o preparar un compuesto de fórmula (Illa) o una sal del mismo; con un compuesto de fórmula (Va) en presencia de un ácido y un solvente.
En una modalidad del procedimiento 5 o 6, el compuesto de fórmula (IV) o (IVa) está en la forma de una sal o como la base libre. En otra modalidad , el compuesto de fórmula (IV) o (IVa) es la base libre. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (IV) o (IVa) es una sal. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (IV) o (IVa) es una sal de bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, fosfato, citrato, tartrato, formiato, acetato y propionato. En una modalidad más, el compuesto de fórmula (IV) o (IVa) es la sal de bromuro de hidrógeno y cloruro de hidrógeno.
En una modalidad del procedimiento 5 o 6, el solvente es seleccionado de un alcohol Ci-C6, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, agua y sus mezclas. En otra modalidad, el solvente es seleccionado de un alcohol Ci-Ce, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, y sus mezclas. En otra modalidad, el solvente es un alcohol C C6 seleccionado del etanol, 2-propanol y sus mezclas. En otra modalidad, el solvente es una mezcla de 2-metiltetrahidrofurano, 2-propanol y agua.
En una modalidad del procedimiento 5 o 6, el ácido es un ácido carboxilico. En otra modalidad, el ácido carboxilico es seleccionado del grupo que consiste de ácido isobutírico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido dibenzoil tartárico (por ejemplo, ácido dibenzoil tartárico monohidratado o ácido dibenzoil tartárico anhidro), ácido ditoluoil tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido 3-fenil acético, ácido trifenilacético, ácido ftálico, ácido 2-hidroxifenilacético, ácido antraceno-9-carboxílico, ácido metoxiacético, ácido tartrónico, ácido glutárico, ácido oxálico, ácido tricloroacético, ácido camfórico, ácido etilhexanoico, ácido naftilacético y sus mezclas. En otra modalidad, el ácido carboxilico es seleccionado del grupo que consiste de ácido isobutírico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido dibenzoil tartárico (por ejemplo, ácido dibenzoil tartárico monohidratado o ácido dibenzoil tartárico anhidro), ácido ditoluoil tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido 3-fenil acético, ácido trifenilacético, ácido ftálico, ácido 2-hidroxifenilacético, ácido antraceno-9-carboxílico, ácido metoxiacético, ácido tartrónico, ácido glutárico y sus mezclas. En otra modalidad, el ácido carboxilico es seleccionado de ácido isobutírico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido dibenzoil tartárico (por ejemplo, ácido dibenzoil tartárico monohidratado), ácido ditoluoil tartárico y sus mezclas. En una modalidad más, el ácido es un ácido carboxilico seleccionado del ácido dibenzoil tartárico (por ejemplo, ácido dibenzoil tartárico monohidratado) y ácido isobutírico.
En una modalidad del procedimiento 5 o 6, el ácido es una mezcla de dos o más ácidos. En otra modalidad el ácido es ácido dibenzoil tartárico en mezcla con un co-ácido seleccionado de ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tricloroacético, hidrogenosulfato de sodio, ácido camfórico, ácido fosfórico, fosfato diácido de potasio, ácido etilhexanoico, ácido isobutírico y ácido naftilacético. En otra modalidad el ácido es dibenzoil tartárico en mezcla con un co-ácido seleccionado a partir de ácido cítrico, ácido tricloroacético, hidrogenosulfato de sodio, ácido isobutírico y ácido naftilacético. En una modalidad más el ácido es dibenzoil tartárico en mezcla con ácido cítrico.
En una modalidad del procedimiento 5 o 6, la reacción se realiza de aproximadamente 5°C a aproximadamente 70°C. En otra modalidad, la reacción se realiza de aproximadamente 30°C a aproximadamente 60°C. En una modalidad adicional, la reacción se realiza desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C.
Puede ser posible recuperar el ácido (por ejemplo, ácido dibenzoilo tartárico) o ácidos (por ejemplo, el ácido dibenzoilo tartárico y ácido cítrico) por eliminación parcial del solvente residual (por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano) seguido de acidificación con ácido, tal como ácido clorhídrico. También puede ser posible extraer el ácido (por ejemplo, ácido dibenzoilo tartárico) o ácidos (por ejemplo, ácido dibenzoilo tartárico y ácido cítrico) en un solvente (por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano) a pH ácido y reciclar en otra reacción directamente, o por cristalización de este solvente (por ejemplo, tolueno o benceno) y después, re-usando.
En otro aspecto de la invención aquí se provee un procedimiento 7 para preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo; comprende de un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Illa), como se define anteriormente y luego convertir a un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo.
En una modalidad aquí se provee un procedimiento 7 para preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo. En una modalidad adicional aquí se provee un procedimiento 7 para preparar un compuesto de fórmula (II).
En un aspecto de la invención el procedimiento 7 es abreviado, en donde el compuesto de fórmula (Illa) no es aislado.
En una modalidad de la invención aquí se provee un procedimiento abreviado 7A para preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo; que comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Illa), como se define anteriormente, seguido por hidrólisis del éster con una base, en presencia de un alcohol de Ci-C6 y un tetrahidrofurano como solvente y después convertir a un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo.
En una modalidad de la invención aquí se provee un procedimiento abreviado 8A para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Illa), como se define anteriormente, seguido de hidrólisis del éster con una base, en presencia de un alcohol de CrC6 y un tetrahidrofurano como solvente y, después convertir a un compuesto de fórmula (I).
En una modalidad del procedimiento 7A o procedimiento 8A, la reacción se lleva a cabo en aproximadamente 5°C a aproximadamente 70°C. En una modalidad adicional, la reacción se lleva a cabo en aproximadamente 30°C a aproximadamente 55°C.
En una modalidad, se selecciona la base de MOH en donde M es selecciona de Li (litio), Na (sodio), K (potasio) y Cs (cesio); M'(OH)2 en donde M' se selecciona de Ca (calcio) y Ba (bario). En una modalidad adicional, la base es NaOH (hidróxido de sodio).
En una modalidad el solvente es una mezcla de un alcohol de C C6 y un tetrahidrofurano. En otra modalidad el solvente es una mezcla de un alcohol de Ci-C6 y 2-metiltetrahidrofurano. En una modalidad adicional el solvente es una mezcla de 2-propanol y 2-metiltetrahidrofurano. 2-Met¡ltetrah¡drofurano es conocido por ser una alternativa 'verde' en tetrahidrofurano. A diferencia del tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano se obtiene de fuentes renovables tal como subproductos agrícolas. Miscibilidad reducida con agua cuando se compara con tetrahidrofurano también es una ventaja cuando se consideran oportunidades de recuperación solvente.
Es posible recuperar el solvente de 2-metiltetrahidrofurano y 2-propanol. Una destilación estándar ofrecería separación eficiente pero el uso de una separación de membrana como se describe anteriormente para el procedimiento 3, puede ofrecer una recuperación aún más eficiente. Dicha recuperación de solvente puede evitar la incineración del solvente y por tanto una reducción en emisiones de CO2 de combustión de combustible fósil y una reducción en el costo de artículos.
En un aspecto adicional de la invención se provee un procedimiento 8 para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Illa) como se define anteriormente y, después se convierte a un compuesto de fórmula (I).
Compuestos de fórmula (V) y (Va) pueden prepararse utilizando métodos similares a aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,288,743. Alternativamente el compuesto de fórmula (Va) está disponible comercialmente y podrá adquirirse de, por ejemplo, Aurora Screening Library.
Compuestos de fórmula (IV) y (IVa) pueden prepararse utilizando métodos similares a los descritos en Solicitud de Patente UK No. GB 2 265 621A.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (IVa) puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (VII) o una sal del mismo: en donde L es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (VI) (VI) o una sal del mismo; en la presencia de una base y un solvente adecuado.
En una modalidad, L se selecciona de cloro y bromo. En otra modalidad, L es bromo. En una modalidad adicional, L es el cloro.
En una modalidad, la base se selecciona de MOI-I, M2CO3 y MHCO3 en donde M es seleccionado de Li (litio), Na (sodio), K (potasio) y Cs (cesio); 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; y R' "R'"N, en donde R\ R" y R'" son cada uno independientemente alquilo de d-C6. En otra modalidad, la base es MOH. En otra modalidad la base es NaOH (hidróxido de sodio). En otra modalidad la base es KOH (hidróxido de potasio). En otra modalidad, la base es R'R"R"'N, en donde R', R" y R"' son cada uno independientemente alquilo de Ci-C6. En una modalidad adicional, la base es R'R"R'"N y R', R" y R'" son cada uno etílico.
En una modalidad, la base está presente para neutralizar o neutralizar parte de cualquier ácido. En una modalidad el pH de la mezcla es= 4.0. En otra modalidad el pH de la mezcla es de aproximadamente 6 a 7.5.
En una modalidad, la reacción se lleva a cabo en de aproximadamente 15 a aproximadamente 21 °C cuando L es bromo. En otra modalidad, la reacción se lleva a cabo en de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C cuando L es cloro.
En una modalidad, aqui se provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IVa) en donde el solvente se selecciona de agua, alcohol de C-i-C6, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y sus mezclas. En otra modalidad, el solvente es alcohol de d-C6. En otra modalidad, el solvente se selecciona de alcohol de C1-C6, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y sus mezclas. En otra modalidad, el solvente es alcohol de C-i-C6. En otra modalidad, el solvente se selecciona de etanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, sec-butanol y sus mezclas. En otra modalidad, el solvente es 2-propanol. En otra modalidad, el solvente es 2-propanol y agua. En otra modalidad el solvente es agua. En una modalidad adicional, el solvente es tetrahidrofurano.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (VII) está en la forma de una sal o como base libre. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (VII) es la base libre. En otra modalidad el compuesto de fórmula (VII) es una sal. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (VII) es una sal seleccionada de bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, p-toluenosulfonato, metanesulfonato, trifluorometanosulfonato y fosfato. En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (VII) es una sal seleccionada de bromuro de hidrógeno y cloruro de hidrógeno.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (VI) está en la forma de una sal o como base libre. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (VI) es la base libre. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (VI) es una sal. En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (VI) es la sal de cloruro de dihidrógeno.
El compuesto de fórmula (VI) puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) (VIII) o una sal del mismo; con nitrito de sodio acuoso en la presencia de ácido clorhídrico para formar la sal de diazonio seguida de reducción de la sal de diazonio. En una modalidad, la sal de diazonio se reduce con un agente seleccionado de ácido ascórbico, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio e hidrosulfito de sodio. En otra modalidad, se reduce la sal de diazonio con hidrosulfito de sodio.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (VIII) está en la forma de una sal o como la base libre. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (VIII) es la base libre. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (VIII) es una sal. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (VIII) es una sal seleccionada de bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, fosfato, citrato, tartrato, formiato, acetato y propionato. En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (VIII) es sal seleccionada de bromuro de hidrógeno y cloruro de hidrógeno.
En una modalidad, el procedimiento por el cual se forma la sal de diazonio se lleva a cabo en aproximadamente 0°C a aproximadamente 509C.
En una modalidad la adición de hidrosulfito de sodio se lleva a cabo a < 10°C.
En un aspecto de la invención el procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IV) y el procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (VI), se abrevian, en donde el compuesto de fórmula (VI) no es aislado.
En una modalidad de la invención aquí se provee un procedimiento abreviado 1A para preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo; que comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (VI) como se define anteriormente, seguido por un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IVa), como se define anteriormente, en donde el compuesto de fórmula (VI) no está aislado, y, después se convierte a un compuesto de fórmula (II).
En una modalidad de la invención aquí se provee un procedimiento abreviado 2A para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (VI) como se define anteriormente, seguido de un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IVa), como se define anteriormente, en donde el compuesto de fórmula (VI) no está aislado, y, después se convierte a un compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (VIII) puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (IX) (IX) o una sal del mismo; con hidróxido de sodio en un solvente alcohólico, tal como etanol. En una modalidad la mezcla se calienta bajo reflujo. La sal de cloruro de hidrógeno puede entonces hacerse por adición de cloruro de hidrógeno en un solvente no acuoso, tal como un alcohol, por ejemplo, 2-propanol.
El compuesto de fórmula (IX) puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XI) (XI) o una sal del mismo; con un compuesto de fórmula (XII) (XII) o una sal del mismo; en presencia de una base y un solvente. En una modalidad, la base es carbonato de potasio. En una modalidad, el solvente es etanol. En una modalidad, la reacción se calienta bajo reflujo.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (VIII) puede ser preparado por la reducción de un compuesto de fórmula (XVI) (XVI) o una sal del mismo; con hidrógeno en la presencia de paladio en un solvente, tal como tetrahidrofurano. La sal de cloruro de hidrógeno puede entonces hacerse por adición de cloruro de hidrógeno en un solvente no acuoso, tal como alcohol, por ejemplo, 2-propanol.
El compuesto de fórmula (XVI) puede ser preparado por la reacción de un compuesto de fórmula (XV) (XV) o una sal del mismo; con un compuesto de fórmula (XII) (XII) o una sal del mismo; en presencia de una base y un solvente. En una modalidad, la base es carbonato de potasio. En una modalidad, el solvente es dimetiisulfóxido. En una modalidad, la reacción se calienta de 60 a 70°C.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (XII) está en la forma de la sal de clorhidrato. El compuesto de fórmula (XI) está disponible comercialmente y puede adquirirse desde, por ejemplo, Aldrich, Fischer Scientific and Univar Limited.
El compuesto de fórmula (XV) está disponible comercialmente y puede adquirirse de, por ejemplo, Aldrich.
El compuesto de fórmula (XII) está disponible comercialmente y puede adquirirse de, por ejemplo, Anichem.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (VII) se prepara mediante una reacción de sustitución nucleófila que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X) o una sal del mismo; con, cuando L es bromo, bromuro de hidrógeno anhidro o acuoso, o cuando L es cloro, cloruro de hidrógeno anhidro o acuoso, cloruro cianúrico, cloruro de tionilo o cloruro de fosforilado. En otra modalidad el compuesto de fórmula (VII) se prepara a través de una reacción de sustitución nucleófila que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X) o una sal del mismo; con bromuro de hidrógeno acuoso (en donde L es bromo) o cloruro de hidrógeno (en donde L es cloro). En una modalidad adicional el compuesto de fórmula (VII) se prepara mediante una reacción de sustitución nucleófila que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X) o una sal del mismo; con el cloruro cianúrico (donde L es el cloro).
En una modalidad, el compuesto de fórmula (X) es la forma de una sal o como la base libre. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (X) es la base libre. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (X) es una sal. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (X) es una sal seleccionada de bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y fosfato. En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (X) es una sal de bromuro de hidrógeno y cloruro de hidrógeno.
Cuando L es bromo, el procedimiento puede realizarse en aproximadamente 44°C a aproximadamente 50°C. Cuando L es el cloro, el agente de cloración se añade a= 20°C y la mezcla después se calienta en de aproximadamente 20°C a aproximadamente 35°C.
Alternativamente el compuesto de fórmula (Vil) puede ser preparado a través de una reacción de sustitución nucleófila que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X) o una sal del mismo; con ácido acético y bromuro de hidrógeno.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (X) está en la forma de una sal o como base libre. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (X) es la base libre. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (X) es una sal. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (X) es una sal seleccionada de bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y fosfato. En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (X) es una sal seleccionada de bromuro de hidrógeno y cloruro de hidrógeno.
El procedimiento puede llevarse a cabo en aproximadamente 44°C a aproximadamente 50°C.
El compuesto de fórmula (X) puede ser preparado por una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XIII) o una sal del mismo; con un compuesto de fórmula (XIV) o una sal del mismo; en la presencia de una base, solvente alcohólico acuoso y paladio en carbono. En una modalidad la mezcla se calienta bajo reflujo. En otra modalidad, el compuesto de fórmula (X) puede ser preparado por cualquier reacción de acoplamiento cruzado adecuado conocida por una persona con experiencia en la técnica utilizando materias primas apropiadas, por ejemplo, Kumada Corriu, Suzuki-Miyaura, Negishi y Stille.
En una modalidad la reacción se inicia con el compuesto de fórmula (X). Debe señalarse que el compuesto de fórmula (X) se producirá aún sin siembra.
En una modalidad, se selecciona la base de carbonato de sodio, hidróxido de sodio y carbonato de potasio. En una modalidad adicional, la base es carbonato de sodio.
En una modalidad, el solvente de alcohol acuoso es seleccionado de metanol, etanol y propanol. En una modalidad adicional, el solvente de alcohol acuoso es etanol.
El compuesto de fórmula (XIII) está disponible comercialmente y puede adquirirse de, por ejemplo, Archimica.
El compuesto de fórmula (XIV) está disponible comercialmente y puede adquirirse de, por ejemplo, Aldrich y Manchester Organics.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático de C5-C10 que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado e incluye ambos grupos de policiclicos de anillos fusionados o monocíclico (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono). Ejemplos incluyen fenilo y naftaleno.
El término "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada de C C6 divalente.
El término "alquilo" como se usa aquí es un grupo o una parte de un grupo referido a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo de C i-C6 significa un alquilo recto o ramificado que contiene al menos 1 , y máximo 6 átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" como se usa aquí incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y hexilo.
El término "alcoxi" se usa aquí como un grupo o una parte de un grupo se refiere a un grupo -O(alquilo), donde "alquilo" es como se define aquí.
El término "alcohol" como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxilo (-OH), donde "alquilo" es como se define aquí. Ejemplos de "alcohol" como se usa aquí incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol y butanol.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene sólo carbono e hidrógeno y puede ser saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. Grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos de anillo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes radicales: , .
El término "cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de C5-C6 que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos cicloheteroalquilo son tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, morfolina, 1 ,4 dioxano, tiomorfolina, 1 ,4-oxatiano y 1 ,4-ditano.
El término "halo" o, alternativamente, "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo arilo o biarilo que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Un radical "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual al menos uno de los átomos esqueléticos del anillo es un átomo de nitrógeno. Ejemplos de grupos de heteroarilo incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triaizinilo, isoindolilo, pteridinilo, puriniio, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes radicales: EJEMPLOS Abreviaturas TBME metil-terc-butiléter D SO dimetilsulfóxido min minutos NMP N-metil pirrolidina h horas HPLC cromatografía líquida de alto desempeño IPA alcohol isopropílico 2-MeTHF 2-metiltetrahidrofurano THF tetrahidrofurano DSC calorimetría de barrido diferencial XRPD difracción de rayos X de polvo Cuando el término "desgasificado" se usa, este se refiere a ciclos de vacío/purga de nitrógeno, con el número de ciclos representados en paréntesis.
Paso 1 : 5-f4-(Hidroximetil)fenil1-2-(etiloxi)piridina Una suspensión de ácido 4-(hidroximetil)fenil]borónico (14 kg), 5-bromo-2-(etiloxi)piridina (19.6 kg), carbonato de sodio (1 1.4 kg) en etanol (169.4 I) y agua (49.4 I) se agita bajo vacío y después se purga con nitrógeno dos veces. Una suspensión de 10% de paladio en carbono (50% de humedad, 4.6 kg) se añade seguida por agua (7 I) y la suspensión se desgasifica (3x) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 63 ± 3°C y después se calienta a reflujo y se agita durante 5 horas. El catalizador se filtra a 57-63X, y la torta de lava con etanol (28 I). La reacción se concentra a ca.140 I por destilación atmosférica, enfriada a 57+3X y agua (28 I) se añade, mantenimiento > 54°C. La reacción es enfriada a 53 ± 3°C y se siembra con 5-[4-(hidroximetil)fenil]-2-(etiloxi)piridina (70 g) como una suspensión en etanol/agua (1 : 1 , 200 mi). Después de 2 horas 10 min se agrega agua (14 I), manteniendo la temperatura a 53 ± 3°C y después se enfría a 2 ± 3°C durante aproximadamente 4.5 horas seguido por un reposo de 0.5 horas. El producto es aislado por filtración, lavado con etanol/agua (1 :1 , 140 I) 2 ± 3°C, seguido por agua (3 x 93 I) y secado a 40-50°C bajo vacio para dar el producto de título (1 9.0 kg, 90% th) como un sólido blanco. 1 H RMN (400MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.19 (1 H, d, J=2.4Hz)¡ 7.71 (1 H, dd, J=8.6, 2.7Hz); 7.41 (2H, d, J=8.2Hz); 7.37 (2H, d, J=8.2Hz); 6.75 (1 H, d, J=8.8Hz); 4.68 (2H, d, J=5.6Hz); 4.36 (2H, q, J=7.1Hz); 3.44 (1 H, t, J=5.9Hz); 1 .40 (3H, t, J=7.1 Hz).
Paso 2: 5-[4-(Bromometil)fenil1-2-(etiloxi)piridina 5-[4-(h¡drox¡metil)fenil]-2-(et¡loxi)pir¡d¡na (47 kg) es agitado y calentado a 47 ± 3°C en bromuro de hidrógeno (48% en peso ac, 709 kg). Después de aproximadamente 7 horas a esta temperatura la reacción es enfriada a 20 ± 3°C alrededor de 2 h, después se agrega agua (470 I) y la mezcla se agita durante 1 hora. El producto es aislado por filtración y la suspensión es lavada con agua (472 kg), bicarbonato de sodio acuoso (23.5 kg en 706 kg de agua) seguido de un lavado de desplazamiento de agua (475 kg). El sólido blanco es secado a 30 ± 5°C bajo vacío para dar el producto de título (58.15 kg, 97%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) d ppm 8.49 (1 H, d, J=2.4Hz); 8.01 (1 H, dd, J=8.7, 2.6Hz); 7.66 (2H, d, =8.3Hz); 7.54 (2H, d, J=8.3Hz); 6.89 (1 H, d, J=8.8Hz); 4.77 (2H, s); 4.36 (2H, q, J=7.0Hz); 1.35 (3H, t, J=7.1 Hz).
Paso 2A: Bromhidrato de 5-f4-(bromometil)fenill-2-(etiloxi)p¡ridina Todos los pesos, volúmenes y equivalentes son relativos a 5-[4-(hidroximetil)fenil]-2-(etiloxi)piridina. 5-[4-(hidroximetil)fenil]-2-(etiloxi)piridina (0.910 kg) es calentado a 45 ± 3°C en ácido acético glacial (2.5 vol, 2.28 I). 33% de bromuro de hidrógeno en ácido acético (2.4 vol, 2.18 I) se agrega manteniendo la temperatura por debajo de 55°C. Después de 4 horas a 45 ± 3°C, se agrega éter diisopropilo (3.0 vol, 2.70 I) y la mezcla de 30 minutos de reposo. Diisopropileter (7.0 vol, 6.37 I) se agrega entonces la suspensión es enfriada a 3 ± 3°C durante 1 h. El producto es aislado por filtración y lavado tres veces con éter diisopropilo (6 vol, 5.46 I). El material se seca a 40 ± 5°C bajo vacío para dar el producto de título (1.43 kg, 96%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.65 (1 H, d, =2.20Hz); 8.39 (1 H, dd, J=9.05, 2.45 Hz); 7.52 - 7.58 (4H, m); 7.29 (1 H, d, J=9.05Hz); 4.83 (2H, q, J=6.93Hz)¡ 4.54 (2H, s); 1.61 (3H, t, /=7.09Hz).
Paso 2B: 5-f4-(clorometil)fenil1-2-(etiloxi)piridina 5-[4-(Hidroximetil)fenil]-2-(etiloxi)piridina (1 .0 kg, 1.00 eq.) es disuelta en tetrahidrofurano (2.5 I) y dimetilsulfóxido (0.5 I) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla es enfriada a 0 ± 3°C y cloruro cianúrico (320 g, 0,40 eq.) se agrega manteniendo la temperatura interna por debajo de 20°C. La mezcla es calentada a 23 ± 3°C y se agita hasta que es menos de 2.0% a/a 5- [4-(hidroximetil)fenil]-2-(etiloxi)piridina por análisis HPLC. La suspensión es filtrada y la torta bañada con tetrahidrofurano (0.5 I) e iso-propanol (5.0 I).
Agua (14 I) se añade al filtrado combinado, manteniendo la temperatura por debajo de 35°C. La suspensión resultante se enfría a 23 ± 3°C, en reposo y se filtra. La torta se lava con agua (3 x 10 I), se seca y se seca a 45 ± 5°C en un horno de vacío para dar el título compuesto (959 g, 89%) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.48 (1 H, d, J=2.45 Hz) 8.00 (1 H, dd, J=8.68, 2.57 Hz) 7.67 (2 H, d, J=8.07 Hz) 7.52 (2 H, d, =8.07 Hz) 6.88 (1 H, d, J=8.56 Hz) 4.81 (2 H, s) 4.36 (2 H, q, J=7.09 Hz) 1.34 (3 H, t, J=6.97 Hz).
Paso 3: Diclorhidrato de 4-([(5-Met¡lpiridin-2-il)metilloxi)anilina (VIII) N-(4-hidroxifenil)acetamida (25.0 kg) y carbonato de potasio (50.0 kg) se mezclan en etanol (187.5 I) a 22 ± 3°C y clorhidrato de 2- (clorometil)-5-metilpiridina (32.5 kg), se agrega a manera de porción a 22 ± 3°C. La mezcla entonces se calienta a reflujo durante 15 h. La reacción es luego enfriada a 57 ± 3°C y agua (162.5 I) se añade manteniendo esta temperatura. Las fases orgánicas y acuosas se dejan separar y la capa acuosa inferior se remueve. La capa orgánica entonces es lavada con carbonato de potasio acuoso (20% p/v, 1 14 kg) a 57 ± 3°C. Hidróxido de sodio (50% p/v, 57.8 kg), después se agrega junto con etanol (12.5 I) y la reacción se agita a reflujo por aproximadamente 38 h. La reacción es enfriada a 57 ± 3°C y la fase acuosa inferior se remueve. La capa orgánica se concentra a ~ 1251 por destilación atmosférica, después se agrega 2-butanol (250 I) y la concentración se repite. La reacción después es enfriada a 22 ± 3°C, 2-butanol (125 I) se agrega y la mezcla se lava con agua (75 I) a 50 ± 3°C, seguido de cloruro de cloruro acuoso (5% p/p, 78 kg) a 50 ± 3°C.
La reacción se concentra a 125 I por destilación atmosférica, luego se agrega 2-butanol adicional (125 I) y la concentración se repite. 2-Propanol (150 I) después se agrega seguido de cloruro de hidrógeno (5 M-6M en 2-propanol, 89.5 kg) durante 2 horas a 76 ± 3°C. La suspensión resultante después es enfriada a 22 ± 3°C durante aproximadamente 3.5 h, se reposa por aproximadamente 40 min y el producto se aisla por filtración, se lava con 2-propanol (2 x 200 I) seguido por TBME (200 I) y se seca a 40-50°C bajo vacío para dar el producto de título (40.25 kg, 85% th).
H RMN (400MHz, DMSO-D6) d ppm 8.74 (1 H, s); 8.28 (1 H, dd, J=8.2, 1 .3Hz); 7.91 (1 H, d, J=8.1 Hz); 7.38 - 7.42 (2H, m)¡ 7.17 - 7.21 (2H, m); 5.46 (2H, s); 2.45 (3H, s).
Paso 3A: Síntesis alternativa de diclorhidrato de 4-([(5-metilpiridin-2-il)metilloxilanilina 4-Nitrofenol (43 kg) y carbonato de potasio (150 kg) se suspenden en dimetilsulfóxido (217 I) bajo una atmósfera de nitrógeno. Clorhidrato de 2-(clorometil)-5-metilpiridina (58 kg) se añade a la suspensión y la mezcla se calienta a 65 ± 3°C y se agita durante 3 horas. Se agrega agua (866 I) manteniendo la temperatura por encima de 55°C, la suspensión se pone en reposo durante 1 hora, se enfría a 20 ± 3°C durante 2 horas y se pone en reposo durante 1 hora. La mezcla se filtra y sólido lavado con agua (433 I), seguido de iso-propanol acuoso (50% v/v, 2 x 433I) y agua (2 x 346 I). La torta se elimina con nitrógeno 2 barg durante 6 horas para producir 5-metil-2-[(4-nitrofenoxi)metilo]piridina.
La 5-metil-2-[(4-nitrofenoxi)metilo]piridina (86.2 kg)* se disuelve en tetrahidrofurano (700 I) y 10% de paladio en carbón (pasta acuosa al 50%, 1 .7 kg) se agrega. El recipiente es purgado con nitrógeno antes de tres ciclos de vacio/nitrógeno, seguido de tres ciclos de vacío/hidrógeno. Una atmósfera de hidrógeno 2 barg es colocada en el recipiente y la mezcla agitada vigorosamente a 23 ± 3°C durante 8 horas y la mezcla se filtra para eliminar paladio. El filtro se lava con tetrahidrofurano (350 I) seguido de iso-propanol (350 I) y el filtrado combinado destilado a 420I. Se añade iso-propanol (700 I), la solución destilada a 420 I vol e iso-propanol (980 I) se agregan. Ácido clorhídrico en iso-propanol (5.5 mol dm"3, 1561) se añade alrededor de 1 hora, manteniendo la temperatura a 70 ± 3°C. La suspensión se pone en reposo durante 1 hora, se enfría a 20 ± 3°C alrededor de 3 horas y reposa durante 1 hora. Se filtra la suspensión y el producto se lava con iso-propanol (2 ? 700I), metil terc-butil éter (560 I) y se seca en un horno de vacío a 55°C para producir el producto del título (79 kg, 88% th).
H RMN (400MHz, DMSO-D6) d ppm 10.5 (2H, s, br); 8.70 (1 H, s); 8.22 (1 H, d, =8.1 Hz); 7.86 (1 H, d, J=8.1 Hz); 7.36-7.42 (2H, m); 7.15-7.22 (2H, m); 5.43 (2H, s); 2.44 (3H, s).
*Análisis KF muestra contenido de agua de 18.9%; peso seco equivalente 70 Kg.
Pasos 4 y 5: 2-(Etiloxi)-5-(4-fri-(4-(f(5-metilpiridin-2-il)metilloxi)fenil)h¡drazinolmetil|fenil)piridina Nitrito de sodio acuoso (39.0 kg, 33% p/p) se añade a 0-5°C a una solución de diclorhidrato de (4-{[(5-metilpiridin-2-il)metilo]oxi}anilina (39.0 kg en agua 155.8 I) y cloruro de hidrógeno acuoso (conc, 29.6 kg) y se lava con agua (7.8 I). Esta solución después se agrega a 0-10°C a una suspensión desgasificada (3x) de hidrosulfito de sodio (71 kg) e hidróxido de sodio (2.7 kg) en agua (155.8 I) seguido de un lavado de linea de agua (12 I). La mezcla resultante se agita durante aproximadamente 30 minutos y después se calienta a 18 ± 3°C. 2-Propanol (306.5 kg) se agrega y el pH se ajusta a 7.0 usando hidróxido de sodio (20% p/p, 150.6 kg) manteniendo la temperatura por debajo de 25°C. Las capas se dejan separar y se remueve la fase acuosa inferior. Hidróxido de sodio (10% p/p, 78.1 kg) se agrega seguido 5-[4-(bromometil)fenil]-2-(etiloxi)piridina (39.8 kg) y una linea de lavado de 2-propanol (3.9 I), y la reacción se agita a 18 ± 3°C por aproximadamente 3.5 horas. Agua (97.5 I) y metanol (195 I) después se añade, la mezcla se agita durante aproximadamente 12 horas y el producto se aisla por filtración. El producto crudo se lava en suspensión con 2-propanol: agua (1-1 , 390 I) seguido por dos lavados con agua (2 x aproximadamente 390 kg), luego metanol (309 kg) y finalmente se seca a 40-50°C bajo vacío para dar el producto de título (46.45 kg, 77.6%th, ~ 93-94% puro por HPLC).
H RMN (500 MHz, D SO-D6) d ppm 8.44 (1 H, d, J=2.4Hz); 8.39 (1 H, s); 7.97 (1 H, dd, J=8.5, 2.7Hz); 7.62 (1 H, dd, J=7.9, 1.5Hz)¡ 7.59 (2H, d, J=8.2Hz); 7.37 (3H, t, =8.5Hz); 6.97 (2H, d, J=9.2Hz)¡ 6.82 - 6.88 (3H, m); 5.02 (2H, s); 4.52 (2H, s); 4.34 (2H, q, J=7.0Hz); 4.18 (2H, s); 2.29 (3H, s); 1 .33 (3H, t, J=7.0Hz).
Purificación de 2-(eti)oxi)-5-(4-{[ 1 -(4-(I(5-metiipiridin-2-il)metil1oxi|fenil)hidrazino1metil)feninpiridina 2-(Etiloxi)-5-(4-{[1-(4-{[(5-metil-2-piridinil)metil]oxi}fenil)hidrazino]-metil}fenil)piridina (50.2 kg) se disuelve en NMP (3x) desgasificado (210 kg) a 45 ± 3°C, metanol (502 I) es después añadido manteniendo la temperatura del lote a 43 + 3°C y luego se pone en reposo durante 30 minutos. La suspensión después se enfria a 5 ± 3°C alrededor de aproximadamente 3 horas, reposado durante 1 hora, filtrada, lavada con metanol (2x198 kg) y luego secada a 40-50°C bajo vacio para dar el producto de título (44.9 kg, 89% th).
H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.45 (1 H, d, J=2.1 Hz); 8.39 (1 H, s) 7.97 (1 H, dd, J=8.7, 2.6Hz); 7.62 (1 H, dd, J=8.1 , 1 .4Hz); 7.59 (2H, d, J=8.2Hz); 7.38 (3H, t, J=8.2Hz); 6.98 (2H, d, =9.2Hz); 6.82 - 6.88 (3H, m); 5.03 (2H, s); 4.53 (2H, s); 4.34 (2H, q, J=7.0Hz)¡ 4.19 (2H, s); 2.29 (3H, s); 1 .34 (3H, t, J=7.0Hz).
Paso 4A y 5A: Síntesis alternativa de 2-(etiloxi)-5-(4-ni-(4-(r(5-metilpiridin-2-il)metinoxi)feninhidrazinolmetil)fenil)piridina Nitrito de sodio (2.47 g) se disuelve en agua (10 mi) y se agrega de 0-5°C a una solución de diclorhidrato de 4-{[(5-metilpiridin-2-il)metil]oxi}anilina (10 g en agua 40 mi) y cloruro de hidrógeno acuoso (conc, 6.4 mi). Esta solución se agrega luego a <10°C a una suspensión desgasificada de hidrosulfito de sodio (18.2 g) e hidróxido de sodio (6.2 mi, 10% en peso) en agua (34 mi). La mezcla resultante se agita durante 10 minutos y luego se calienta a 18 ± 3°C. 2-Propanol (100 mi) se agrega y el pH se ajusta a 7.0 usando hidróxido de sodio (20% en peso), manteniendo la temperatura por debajo de 25°C. Las capas se dejan separar y la fase acuosa inferior se remueve. Hidróxido de sodio (10 % en peso, 29 mi) se agrega seguido 5-[4-(bromometil)fenil]-2-(etiloxi)piridina (12.6 g) y el agitador de reacción a 18 ± 3°C para > 2 h. Después se agrega agua (20 mi) y metanol (50 mi) y el producto se aisla por filtración. El producto crudo entonces se lava con 2-propanol: agua (1-1 , 100 mi) seguido de agua (100 mi) y después metanol (100 mi) y por último secado a ca. 45°C bajo vacio para dar el producto de título (11.5 g, 75% th). 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.42 (1 H, s); 8.36 (1 H, d, =2.45Hz); 7.78 (1 H, dd, J=8.56, 2.45Hz)¡ 7.47 - 7.54 (3H, m)¡ 7.40 (3H, dd); 7.04 - 7.10 (2H, m); 6.91 - 7.00 (2H, m); 6.79 (1 H, d, J=8.56Hz); 5.14 (2H, s); 4.49 (2H, s)¡ 4.40 (2H, q, J=7.09Hz); 3.51 (2H, s); 2.34 (3H, s); 1 .43 (3H, t, J=7.09Hz).
Paso 4B: Síntesis alternativa de diclorhidrato de 2-{f(4-hidrazinofenil)oxi1metil)-5-metilpiridina Nitrito de sodio acuoso (187.8 g en 0.76 I) se añade a 0-5°C a una solución de diclorhidrato de (4-{[(5-metilpiridin-2-il)metil]oxi}anilina (760.2 g) y cloruro de hidrógeno acuoso (conc, 487 mi) en agua (3.04 I). Esta solución después se agrega a <10°C a una suspensión desgasificada de hidrosulfito de sodio (1380g) e hidróxido de sodio (53.2 g) en agua (3.04 I).
La mezcla resultante se agita durante 30 minutos y luego se calienta a 18 ± 3°C. El producto se extrae en acetato de etilo (9.5 I) a pH 8-9 usando 32% de hidróxido de sodio. La capa orgánica se lava con agua (2.28 I) y después cloruro de hidrógeno en IPA (5-6 m, 1 .29 I) se agrega alrededor de 1 hora. El lote se enfria a 5 ± 3°C alrededor de 2 horas, se pone en reposo, se filtra y la torta se lava con IPA (7.6 I), entonces TBME (5.32 I) y finalmente se seca a 25°C bajo vacio para dar el producto de título (723 g, 90.4%th). 1H RMN (500MHz, DMSO-D6) d ppm 10.22 (3H, s); 8.71 (1 H, s); 8.24 (1 H, d, J=7.93Hz); 7.87 (1 H, d, J=8.24Hz); 7.00 - 7.06 (4H, m)¡ 5.37 (2H, s); 2.45 (3H, s).
Paso 5B: Síntesis alternativa de 2-(etiloxi)-5-(4-(f1 -(4-f[(5- met¡lpiridin-2-il)met¡lloxi)fenil)hidrazinolmetil)fen¡l)piridina A una suspensión de 2-{[4-hidrazinofenil)oxi]metil}-5-metilpiridina (400 g) en 2-propanol (3.8 I) se añade hidróxido de sodio (2 M, 2 I) seguido por 5-[4-(bromometil)fenil]-2-(etiloxi)pirid¡na (380 g) a 18 ± 3°C. Después de 2 horas se añade metanol (21) y agua (2 I) y la suspensión se enfria a 5 ± 3°C. La suspensión se filtra y lava con metanol (2 I), agua (2 I), y luego finalmente metanol (3 I) antes de ser secado a 45-55°C bajo vacío para dar el producto de título (505 g, 87% th).
Purificación de 2-(etiloxi)-5-(4-(ri-(4-([(5-metilpiridin-2-il)metil1oxi)fenil)hidrazino1metil)fenil)piridina El producto crudo, 2-(etiloxi)-5-(4-{[1-(4-{[(5-metilpiridin-2- ¡l)metil]oxi}fenil)hidrazino]metil}fenil)piridina (495 g), se disuelve en NMP desgasificado (1.98 I) a 45 ± 3°C, metanol (4.95 I) después se añade manteniendo la temperatura a 40-48°C. Después de 30 minutos la suspensión se enfría a 5 ± 3°C alrededor de 2 horas, reposada durante 1 hora y después filtrada y lavada con metanol (2 x 2.5 I) después secada a 40-50°C bajo vacio para dar el producto de título (41 g, 82.9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.45 (1 H, d, J=2.69Hz); 8.39 (1 H, d, J=2.20Hz); 7.98 (1 H, dd, J=8.68, 2.57Hz); 7.62 (1 H, dd, J=8.31 , 1.96Hz); 7.59 (2H, d, J=8.31 Hz); 7.38 (3H, t, J=7.46Hz); 6.95 - 7.00 (2H, m); 6.84 - 6.88 (3H, m); 5.03 (2H, s); 4.53 (2H, s); 4.34 (2H, q, J=6.93Hz); 4.20 (2H, s); 2.30 (3H, s); 1.34 (3H, t, J=7.09Hz).
Paso 4B y 5B: Síntesis alternativa de 2-(etiloxi)-5-(4-(f1-(4-(f(5-metilpiridin-2-il)metilloxi)fenil)hidrazinolmetil)fenil)piridina Nitrito de sodio (0.19 kg) se disuelve en agua (0.8 I) y se agrega a 0-5°C a una solución de diclorhidrato de 4-{[(5-metilpiridin-2-il)metilo]oxi}anilina (0.80 kg) en agua (3.2 I) y cloruro de hidrógeno acuoso (conc, 0.51 I), se lava con agua adicional (0.4 I). Esta solución después se añade a 0 ± 3°C a una suspensión desgasificada (3x) de hidrosulfito de sodio (1 .46 kg) e hidróxido de potasio (0.080 kg) en agua (3.2 I), se lava con agua adicional (1.2 I). 2-Propanol (4 I), hidróxido de potasio (1.10 kg) y 5-[4-(clorometil)fenil]-2-(etiloxi)piridina (0.67 kg) se añaden y la reacción se calienta a 45 ± 5°C para ca. 4 horas. Volátiles (ca. 4 I) se remueven por destilación bajo vacío y 2-metiltetrahidrofurano (9.6 I) se añade. La reacción se calienta a 63 ± 3°C y la fase acuosa inferior se remueve. La fase orgánica se lava con agua (3.2 I) a 63 ± 3°C, después 2-propanol (9.6 I) se agrega a 55 ± 5°C. La suspensión resultante se enfría a 20 ± 3°C y los sólidos se colectan por filtración. La torta de filtro se lava dos veces con 2-propanol (4 I) y se seca a ca. 45°C bajo vacío para dar el producto de título (0.953 kg, 78%th) con >99% de pureza de área por HPLC. 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.42 (1 H, s); 8.36 (1 H, d, J=2.45Hz); 7.78 (1 H, dd, J=8.56, 2.45Hz); 7.47 - 7.54 (3H, m); 7.40 (3H, dd); 7.04 - 7.10 (2H, m); 6.91 - 7.00 (2H, m); 6.79 (1 H, d, =8.56Hz); 5.14 (2H, s); 4.49 (2H, s); 4.40 (2H, q, J=7.09Hz)¡ 3.51 (2H, s); 2.34 (3H, s); 1 .43 (3H, t, J=7.09Hz).
Paso 6: 3-f3-(terc-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencin-5-(5-metilpirid¡n-2-il)metoxi)-1 H-indol-2-¡ll-2,2-dimetil-propanoato de etilo A una suspensión desgasificada de 2-(etiloxi)-5-(4-{[1-(4-{[(5-metilpiridin-2-il)metil]oxi}fenil)hidrazino]metil}fenil)piridina (43.0 kg) y 5-[(1 , 1-dimetiletil)tio]-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de etilo (39.6 kg) en 2-propanol (344 I) se añade una suspensión desgasificada de ácido dibenzoilo tartárico monohidratado (147.1 kg) en 2-propanol (344 I). La reacción se agita a 25 ± 3°C durante 6 horas y después 45 + 3°C durante 10 horas. Después de este período la reacción se concentra por destilación atmosférica a 7311, y agua (172 I) se añade. La reacción se clarifica a través de un lecho de celite y el celite se lava con 2-propanol (86 I), se añade agua (86 I) antes de una concentración adicional a 989 I. La solución se siembra a 65 ± 3°C y se enfría a 20 ± 3°C antes de la filtración. La torta de filtro se lava con 2-propanol: agua (2:1 , 426 I) seguido por etanol (427 I) y después se seca a 45-55X bajo vacío para dar el producto de título (48.7 kg, 75% th). 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.42 (1 H, s); 8.30 (1 H, d, J=2.1 Hz); 7.69 (1 H, dd, J=8.5, 2.4Hz); 7.43 - 7.48 (2H, m); 7.38 (2H, d, J=8.2Hz); 7.35 (1 H, d, =2.1 Hz); 7.09 (1 H, d, =8.9Hz), 6.85 - 6.91 (3H, m); 6.74 (1 H, d, J=8.5Hz); 5.42 (2H, s); 5.24 (2H, s); 4.37 (2H, q, =7.1 Hz); 4.06 (2H, q, J=7.1Hz); 3.32 (2H, s); 2.30 (3H, s); 1.39 (3H, t, J=7.0Hz); 1.24 (15H, s); 1 .17 (3H, t, J=7.2Hz).
Paso 6A: Síntesis alternativa de 3-[3-(terc-butilsu1fanil>-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil1-5-(5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1 H-indol-2-ill-2,^ propanoato de etilo 2-(Etiloxi)-5-(4-{[1 -(4-{[(5-metilpiridin-2-il)metil]ox¡}fenil)hidraz¡no]metil}fenil)piridina (70 g) y 5-[(1 , 1-dimetiletil)tio]-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de etilo (62 g) se agitan en una mezcla de etanol (70 mi) y ácido isobutírico (490 mi). La suspensión se desgasifica y calienta a 23-25°C durante 12 horas y después se calienta a 40 ± 3°C alrededor de 12 horas. Después de 9 horas adicionales a esta temperatura que la reacción se calienta a 70°C y etanol (280 mi) se añade seguido de agua (490 mi). La temperatura después se ajusta a 75X y se siembra. La suspensión resultante se enfría a 5°C y el producto se aisla por filtración. El sólido se lava con etanol (2 x 350 mi) a 5°C y se seca a 40°C bajo vacio para dar el producto de título (76 g, 72% th). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.39 - 8.42 (2H, m); 7.94 (1 H, dd, J=8.6, 2.4Hz); 7.60 (1 H, dd, J=7.9, 2.1 Hz); 7.55 (2H, d, =8.3Hz); 7.38 (1 H, d, J=7.8Hz); 7.30 (1 H, d, J=9.0Hz); 7.10 (1 H, d, J=2.4Hz)¡ 6.90 (2H, d, J=8.1 Hz); 6.83 (2H, d, J=8.6Hz); 5.50 (2H, s); 5.15 (2H, s); 4.32 (2H, q, J=7.0Hz); 4.04 (2H, q, J=7.1 Hz); 3.25 (2H, s); 2.28 (3H, s); 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz); 1 .11 - 1.17 (18H, m).
Paso 7: Ácido 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencill-5-(5-metil-pir¡din-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-ill-2,2-dimetil-propióni^^ Una suspensión de 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propanoato de etilo (47.56 kg) en tetrahidrofurano (71 I) se agrega etanol (41.8 I) e hidróxido de sodio acuoso (46-48% en peso, 10.46 kg). La reacción se calienta a reflujo durante 1-2 horas antes de enfriamiento a 20 ± 3°C y se clarifica. El filtro se lava con tetrahidrofurano (24 I) y la solución entonces se acidifica con ácido clorhídrico (2 M) a pH 4. Después se agrega agua (143 I) y la suspensión se enfria a 2 ± 3°C antes de aislamiento del producto por filtración. La torta de filtro se lava con 2:1 agua: tetrahidrofurano (142.5 I) a 2 ± 3°C, seguido de acetato de etilo (143 I) y se seca a 45-55°C bajo vacío para dar el producto de título (44.5 kg, 97.7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.39 - 8.44 (2H, m); 7.95 (1 H, dd, J=8.7, 2.6Hz); 7.61 (1 H, dd, J=7.9, 1 .3Hz)¡ 7.55 (2H, d, =8.3Hz); 7.40 (1 H, d, =7.8Hz); 7.34 (1 H, d, =8.8Hz); 7.13 (1 H, d, J=2.2Hz); 6.91 (2H, d, J=8.1 Hz); 6.81 - 6.87 (2H, m); 5.53 (2H, s)¡ 5.16 (2H, s)¡ 4.33 (2H, q, J=6.9Hz); 3.24 (2H, s); 2.30 (3H, s); 1.33 (3H, t, J=7.0Hz); 1.10 - 1 .18 (15H, m).
Purificación de ácido 3-í3-(terc-butilsulfanil)-1-f4-(6-etoxi-piridin-3-¡l)bencil1-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-ill-2,2-dimetil-propionico Ácido 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1 -[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionico (1.35 kg) se disuelve en 2-butanona (20.0 I) y agua (volúmenes de 0.9 I) a 75 ± 3°C. La solución se enfría a 65°C y se filtra. Las líneas de transferencia se lavan con 2-butanona (1.35 I) y el filtrado combinado y el lavado se concentra por destilación a presión atmosférica para dejar un volumen residual de volúmenes de 10 I. La suspensión se enfría a 0 ± 3°C y durante 1 hora a esta temperatura. El producto se colecta por filtración, se lava con 2-butanona (5.4 I) y acetato de etilo (2.7 I) y se seca bajo vacio a 50 ± 5°C para dar el producto de titulo (1.26 kg, 94% th). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 12.46 (1 H, br s); 8.39 -8.44 (2H, m); 7.94 (1 H, dd, J=8.7, 2.6Hz); 7.60 (1 H, dd, J=7.9, 1.3Hz); 7.54 (2H, d, J=8.3Hz)¡ 7.39 (1 H, d, J=7.8Hz); 7.33 (1 H, d, J=8.8Hz); 7.12 (1 H, d, J=2.2Hz); 6.91 (2H, d, J=8.2Hz); 6.81 - 6.87 (2H, m); 5.52 (2H, s); 5.16 (2H, s); 4.32 (2H, q, J=6.9Hz); 3.24 (2H, s); 2.39 (3H, s); 1.33 (3H, t, J=7.0Hz); 1.14 (9H, s); 1 .12 (6H, s).
Paso 6B y 7A: Ácido 3-r3-(terc-butilsulfanil)-1-r4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencill-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-ill-2,2-dimetil-propióni A una suspensión desgasificada de 2-(etiloxi)-5-(4-{[1-(4-{[(5-met¡lplr¡din-2-il)metil]oxi}fen¡l)hidrazino]metil}fenil)piridina (1.0 kg) y 5-[(1 , 1 -dimetiletil)tio]-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de etilo (720 mi) en 2-MeTHF (4.0 I) se agrega ácido dibenzoilo tartárico monohidratado (854 g), ácido cítrico (436 g) y 2-MeTHF (1 I). La reacción se agita a 30 ± 2°C durante 6 horas y luego se calienta a 55 ± 2°C y se mantiene a esta temperatura hasta que la reacción se completa. Agua (3.25 I) y 10% en peso de hidróxido de sodio (3.25 I) se agrega para lograr pH 7 entonces la capa acuosa inferior se desecha. La reacción después se concentra por destilación atmosférica a 3.4 I y 2-propanol (8.7 I) se agrega. Se agrega hidróxido de sodio (236 g) y la mezcla se calienta a reflujo para ca. 4 horas antes de enfriamiento a 67 ± 3°C. La solución después se acidificada con ácido clorhídrico (2.6 I, 2M) a pH 6. Después de reposar, se agrega agua (0.8 I) y la suspensión se enfría a 45 ± 3°C antes de aislamiento del producto por filtración. La torta de filtro se lava con 1 .0:3.5: 1.5 2-MeTHF:2-propanol: agua (6.0 I), y después por 2-propanol (6 I) y se seca a 45°C bajo vacío para dar el producto de título (1.06 kg, 73%).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.1 - 8.43 (2H, m)¡ 7.95 (1 H, dd, J=8.7, 2.6Hz); 7.61 (1 H, dd, J=7.8, 1.3Hz); 7.55 (2H, d, J=8.3Hz); 7.40 (1 H, d, J=7.8Hz); 7.34 (1 H, d, J=8.8Hz)¡ 7.13 (1 H, d, J=2.4Hz); 6.91 (2H, d, J=8.1 Hz); 6.83 - 6.86 (2H, m); 5.53 (2H, s); 5.16 (2H, s); 4.33 (2H, q, J=6.9Hz); 3.24 (2H, s); 2.31 (3H, s); 1.33 (3H, t, J=7.0Hz); 1.11 - 1.16 (15H, m).
Paso 6C v 7B: Ácido 3-r3-(terc-butilsulfanin-1-f4-(6-etoxi-piridin- -inbenc¡n-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxn-1 H-indol-2-in-2.2-d¡metil-propiónico 2-(Etiloxi)-5-(4-{[1 -(4-{[(5-metilpirid¡n-2-il)metil]oxi}fenil)hidrazino]metil}fenil)piridina (46.0 kg) y 5-[(1 ,1-dimetiletil)etil)tio]-2,2-dimetil-4-oxopentanoato de etilo (32.3 kg) se agregan a 2-MeTHF desgasificado (4x) (151 kg) y se lavan con 2-MeTHF (20 Kg). La desgasificación después se repite (4x). Ácido dibenzoilo tartárico monohidratado (39.3 kg) y ácido cítrico (20.1 kg) después se agregan seguido de un enjuague de línea de 2-MeTHF (22 kg) y la mezcla se desgasifica nuevamente (4x). La reacción se agita a 30 ± 2°C por aproximadamente 6 horas y después se calienta a 55 ± 2°C y se mantiene a esta temperatura hasta que la reacción se completa (aproximadamente 15 horas). Agua (152 kg) y 10% de hidróxido de sodio (167 kg) se añaden y la mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora y entonces permite establecerse, la capa acuosa inferior se desecha a 50 ± 2°C. La reacción después se concentra por destilación atmosférica a ~ 155 I. 2-Propanol (290 kg) e hidróxido de sodio (10.6 kg) se añaden y la mezcla se calienta a reflujo hasta que la reacción se completa (aproximadamente 15 horas). Después de enfriamiento a 65-70°C, la solución se diluye con 2-propanol (32 kg) después se neutraliza con ácido clorhídrico (123 kg, 2 M). Se agrega agua (55 I) y la suspensión se enfría a 42-45°C y deja reposar durante aproximadamente 4 horas antes de que el producto sea aislado por filtración. La torta de filtro se lava con 2-MeTHF:2-propanol: agua (19.5 kg: 64 kg: 34 kg), después por 2-propanol (217 Kg) y se seca bajo vacío para dar el producto de título (50.4 kg, 76%).
H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.38 - 8.43 (2H, m); 7.93 (1 H, dd, J=8.6, 2.7Hz); 7.59 (1 H, dd, J=8.0, 1.6Hz); 7.54 (2H, d, J=8.12Hz); 7.38 (1 H, d, =7.9Hz); 7.32 (1 H, d, J=8.9Hz); 7.1 1 (1 H, d, J=2.2Hz); 6.90 (2H, d, J=8.4Hz)¡ 6.80 - 6.86 (2H, m); 5.51 (2H, s); 5.15 (2H, s); 4.32 (2H, q, J=7.1 Hz); 3.24 (2H, s); 2.28 (3H, s)¡ 1 .31 (3H, t, J=7.0Hz); 1 .07 - 1.16 (15H, m) Paso 8: 3-r3-(terc-butilsulfanil)-1-í4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencill-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-in-2,2-dimetil-propionato de sodio Polimorfo forma C Ácido 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-pihdin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propiónico (28.3 kg) se disuelve en etanol (32.6 Kg) por la adición de hidróxido de sodio (3.7 kg, 46-48%) en etanol (8.5 I) y calentamiento a 72°C durante aproximadamente 25 minutos. La solución resultante se enfría a 55 ± 3°C, se diluye con diisopropileter (78 I), se siembra con 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1 -[4-(6-etoxi-piridin-3-il)benzil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionato de sodio Polimorfo forma C (28 g) y se agita por aproximadamente 1 hora. Además diisopropileter (280 I) se añade y los contenidos se agitan a 55 ± 3°C por aproximadamente 1 hora. Los contenidos después se enfrían a 20 ± 3°C y se agita durante la noche (aproximadamente 1 1 horas). La suspensión se deja asentarse para ca. 10 minutos antes de ser filtrada bajo nitrógeno. La torta de filtro se lavado con diisopropil éter: etanol (9:1 , 84.5 I) seguido de diisopropil éter (85 I) y se seca a 45-55°C bajo vacío para dar el producto del título 25.75 kg (88.0%th). 1 H RMN (500MHz, DMSO-D6) d ppm 8.38 - 8.41 (2H, m); 7.93 (1 H, dd, J=8.54, 2.75Hz)¡ 7.59 (1 H, dd, J=7.93, 1 .53Hz); 7.51 (2H, d, J=8.24Hz); 7.38 (1 H, d, J=7.93Hz); 7.22 (1 H, d, =8.85Hz); 7.08 (1 H, d, J=2.44Hz); 6.92 (2H, d, J=8.24Hz); 6.82 (1 H, d, J=8.54Hz); 6.76 (1 H, dd, J=8.85, 2.44Hz); 5.67 (2H, s); 5.13 (2H, s)¡ 4.31 (2H, q, J=7.02Hz); 3.20 (2H, s); 2.28 (3H, s); 1.31 (3H, t, J=7.02Hz); 1.13 (9H, s); 0.97 (6H, s).
Paso 8A: 3-f3-(fer-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencill-5-(5-metil-piridin-2-il-metox¡)-1 H-indol-2-il1-2,2-dimetil-propionato de sodio Polimorfo forma C Ácido 3-[3-(rer-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionico (2.43 g, 3.8 mmol, 0.97 peso), pellas de hidróxido de sodio (0.17 g, 4.4 mmol, 0.0697 peso) y TBME (8.75 mi, 3.5 vol) fueron cargados en un recipiente. La suspensión resultante se calienta a 50°C por más de 10 minutos con agitación. Después de 35 minutos adicionales, metanol (3.75 mi, 1.5 vol) fue agregado y la suspensión se añeja a 50CC durante 45 minutos. Se formó una solución y 7:3 TBME.metanol (2.5 mi, 1 vol) fue añadida al recipiente para simular un lavado de línea. TBME (7.5 mi, 3 vol) se cargo al recipiente por más de 30 minutos. La solución entonces fue sembrada con una suspensión de 3-[3-(terc-butilsulfanil)-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)bencil]-5-(5-metil-piridin-2-il-metoxi)-1 H-indol-2-il]-2,2-dimetil-propionato de sodio polimorfo forma C (0.025 g, 0.038 mmol, 0.01 peso) en TBME (0.5 mi, 0.2 vol). La suspensión resultante fue añejada a 50°C durante 1 hora y 15 minutos y luego TBME (22.5 mi, 9 vol) se agregó por más de 1 hora. La suspensión fue añejada durante una hora más a 50°C, filtrada y lavada con TBME (2x10 mi) y luego se seca a 50°C en vacío. 1H RMN (400 MHz, MeOH) d???p 8.36 (1 H, s); 8.26 (1 H, d, J=2.45Hz); 7.85 (1 H, dd, J=8.68, 2.57Hz); 7.65 (1 H, d, J=8.07Hz); 7.47 (1 H, d, J=8.07Hz); 7.41 (2H, d, J=8.07Hz); 7.12 - 7.17 (2H, m); 6.93 (2H, d, J=8.31 Hz); 6.77 - 6.83 (2H, m, =8.74, 2.48, 2.48Hz); 5.61 (2H, s); 5.17 (2H, s); 4.31 (2H, q, J=7.09Hz); 2.34 (3H, s); 1 .37 (3H, t, J=7.09Hz); 1.17 (9H, s); 1.12 (6H, s).
El termograma DSC del producto del título se muestra en la figura 1.
El termograma DSC fue obtenido usando un calorímetro TA Q2000. La muestra se pesa en una bandeja de aluminio y una tapa de la bandeja se presiona en la parte superior sin sellar la bandeja. El experimento se realiza con una velocidad de calentamiento 10°C min" .
Perfil XRPD de los productos del título se muestra en la figura 2.
Los datos fueron adquiridos en un difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro mediante un detector XCelerator. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo inicial: 2.0° 2T, ángulo final: 40.0° 2T, tamaño de paso: 0.0167° 2T, tiempo por paso: 31.75 segundos. La muestra fue preparada al montar unos miligramos de muestra en una placa de disco Si (fondo cero), resultando en una fina capa de polvo. Ángulos XRPD característicos y espaciamientos-d se registran en el cuadro 1. El margen de error es de aproximadamente ±0.1 ° 2T para cada una de las asignaciones pico. Intensidad máxima puede variar de muestra a muestra debido a la orientación preferida.
Posiciones pico se midieron usando el software de Highscore.
CUADRO 1 Posiciones pico de XRPD características y espaciamientos-d

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo; que comprende la reacción de un compuesto de fórmula o una sal del mismo; donde L es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (VI) (VI) o una sal del mismo; en presencia de una base y solvente, y la conversión entonces en un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo.
2.- Un procedimiento abreviado para la preparación de puesto de o una sal del mismo; que comprende un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (VI) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) (VIII) o una sal del mismo; con nitrito de sodio acuoso en presencia de ácido clorhídrico para formar la sal de diazonio seguido por la reducción de la sal de diazonio; seguido por un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IVa) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VII) o una sal del mismo; donde L es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (VI) o una sal del mismo; en presencia de una base y solvente, en donde el compuesto de fórmula (VI) no se aisla, y después la conversión a un compuesto de fórmula (II).
3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2 para la preparación de un compuesto de fórmula (II).
4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2 para la preparación de una sal de un compuesto de fórmula (II).
5.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque L se selecciona de cloro y bromo.
6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque L es cloro.
7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el agente de cloración se añade a <20°C y la mezcla entonces se calienta de aproximadamente 20°C a aproximadamente 35°C.
8 - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la base se selecciona de MOH, M2C03 y MHCO3 donde M es seleccionado de Li (litio), Na (sodio), K (potasio) y Cs (cesio); 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; y R'R"R'"N en donde R', R" y R'" son cada uno independientemente alquilo de CrC6.
9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la base es MOH.
10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la base es KOH
1 1 . - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el solvente es seleccionado de alcohol C-i-C6, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, diclorometano y sus mezclas.
12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el solvente se selecciona de etanol, 1 -propanol, 2-propanol, 2-butanol, sec-butanol y sus mezclas.
13 - El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (VII) está en la forma de la base libre.
14.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (VII) está en la forma de una sal.
15 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la sal del compuesto de fórmula (VII) esta seleccionada de bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y fosfato.
16.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (VI) está en la forma de la base libre.
17.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (VI) está en la forma de una sal.
18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la sal del compuesto de fórmula (VI) es la sal de cloruro dihidrógeno.
19. - Un procedimiento para la preparación del polimorfo forma C anhidro de un compuesto de fórmula (I) que comprende la disolución de un compuesto de fórmula (II) en metanol y metil-t-butiléter en presencia de hidróxido de sodio sólido, seguido por la adición de metil-t-butiléter, en donde el sistema de solventes en la mezcla de reacción contiene 30% o menos de metanol por volumen.
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