JP2008513371A

JP2008513371A - ８−ハロ−１，７−ナフタピリジン誘導体と有機ボロン酸誘導体の反応による６，８−置換−１，７−ナフタピリジン誘導体の製造方法および該方法の中間体

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Publication number: JP2008513371A
Application number: JP2007531474A
Authority: JP
Inventors: シンロン・ジャン; プラサド・コテスワラ・カパ; ジョージ・ティーン−サン・リー; エドウィン・バーナード・ビルハウアー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2004-09-14
Filing date: 2005-09-12
Publication date: 2008-05-01
Also published as: CN101018791A; CA2577171A1; WO2006031959A1; MX2007003014A; AU2005284826A1; KR20070053245A; EP1791842A1; US20070293678A1; RU2007113915A; BRPI0515307A

Abstract

式(Ｉ)：
【化１】

[式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル{所望により、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、もしくはハロによって置換されている}であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_２０−アルコキシであり；
Ｒ_４は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_４は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、もしくはハロによって置換されている}であり；そして
Ｘは、ＮまたはＣＨである。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、式(VI)の化合物[ここで、Ｙはクロロまたはブロモである。]の化合物を、触媒および塩基の存在下、式(VII)の化合物[ここで、Ｒ_６およびＲ_７は水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであるか、またはＲ_６およびＲ_７は、結合してＣ_２−Ｃ_３アルキレン{所望により１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置換されている}となり、ホウ素および酸素原子と共に５員環もしくは６員環を形成している。]とカップリングさせることを含む方法。

Description

４型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ４)酵素の阻害は、慢性炎症性疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)およびリウマチ性関節炎の処置のための有望な新規のアプローチを表している。

本発明は、特定のＰＤＥ４阻害剤の新規製造方法およびその中間体に関する。より特定的には、本発明は、イソキノリンおよび１,７−ナフチリジン誘導体、例えば国際特許出願 WO 03/039544、米国特許第5,747,506号、および米国特許第6,136,821号に開示されたものの製造方法を提供する。

それゆえに、本発明は、式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル{所望により、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、もしくはハロによって置換されている}であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_２０−アルコキシであり；
Ｒ_４は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_４は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、もしくはハロによって置換されている}であり；そして
Ｘは、ＮまたはＣＨである。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、式：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは、式(Ｉ)で定義した意味を有し；ＲおよびＲ_５は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルである。]の容易に入手し得る出発物質、または該出発物質から製造される化合物を用いる、実用的でかつ用途の広い製造方法を提供する。

本発明の他の目的、特徴、利点および態様は、下記の記載および添付の請求項から当業者に明らかである。しかし、下記の記載、添付の請求項、および実施例は、本発明の望ましい態様を示すものであるけれども、専ら例証のために示されていることが理解されるべきである。開示された発明の精神と範囲内での種々の変更および修飾は、下記の記載より当業者に明らかである。

本発明の化合物を記載するために用いられる種々の用語の定義を以下に示す。これらの定義は、特定の例で個々にもしくはより大きなグループの一部として別の方法で制限しない限り、本明細書の全体で用いられる用語に適用される。

本明細書中で用いられる“Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル”という用語は、１から２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基を言い、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、もしくはオクチルを言う。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルである。Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキルは、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオもしくはカルボキシによって置換され得る。

本明細書中で用いられる“Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル”という用語は、３から１２個の環炭素原子を有するシクロアルキルを言う。これらは、単環式、二環式もしくは三環式炭化水素基であってもよい。“Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル”は、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオもしくはカルボキシによって置換され得る。

Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキルが単環式であるとき、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルもしくはシクロヘキセニルである。Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキルが二環式であるとき、好ましくは、ボルニル、インジル(indyl)、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロ−ナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]−ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリ−メチルビシクロ[３.１.１]ヘプチルおよびビシクロ[２.２.２]オクチルである。Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキルが三環式であるとき、好ましくは、アダマンチルである。

Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキルは、特に好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル(ここで、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオもしくはカルボキシによって置換されている)である。

“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を言う。

本明細書中で用いられる“Ｃ_１−Ｃ_２０−アルコキシ”という用語は、１から２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシを言う。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルコキシはＣ_１−Ｃ_７−アルコキシであり、特にＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

本明細書中で用いられる“Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ”という用語は、−Ｓ−に結合したＣ_１−Ｃ_７−アルキルを表す。

本明細書中で用いられる“Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレン”という用語は、一重結合によって結合する２個もしくは３個の炭素原子の直鎖の架橋基(例えば、−(ＣＨ_２)_ｘ−、ここでｘは２もしくは３である)を言う。Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレンは、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置換され得る。

本明細書中で用いられる“Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール”という用語は、環中に６から１２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式芳香族性炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニルを言う。Ｃ_６−Ｃ_１２−アリールは、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオもしくはニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換され得る。好ましくは、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリールは、ハロによって置換されているフェニルである。

本明細書中で用いられる“単環式アリール”という用語は、アリールで記載されたフェニルを言う。

“ヘテロアリール”という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族性複素環、例えば５員から１０員の複素環式環を言う。ヘテロアリールは、例えば単環式もしくは二環式アリールであり、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリルもしくはベンゾフリルである。ヘテロアリールは、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシもしくはハロによって置換されていてもよい。

本明細書および請求の範囲全てで、文脈上他の解釈が必要とされる場合を除き、“含む(comprise)”という用語またはその変形(例えば“comprises”もしくは“comprising”)は、記載した整数もしくは段階、または整数もしくは段階のグループを含むが、他の何れの整数もしくは段階、または整数もしくは段階のグループを除外しないことを意味すると理解される。

塩基性の基(例えばピリジル、イソキノリニルもしくはナフチリジニル)を有する本発明の化合物は、酸付加塩に変換され得る。酸付加塩は、鉱酸類、有機カルボン酸類もしくは有機スルホン酸類(例えば塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸)と、それぞれ形成され得る。

同様に、塩基と形成される塩、例えばカチオン性塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩(例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩)、ならびにアンモニウム塩(例えばアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩およびトリス(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩)およびアミノ酸との塩は、酸性の基が構造の一部を構成するならば、可能である。

遊離化合物およびその塩の形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、化合物を本明細書中で記載する際は常に、該状況下で可能であるかもしくは適切であるならば、対応する塩もまた意図される。

その塩を含む本化合物はまた、その水和物の形態で得られ、または結晶化のために用いられる他の溶媒を含む。

上記の通り、本発明は、式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル{所望により、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオもしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオもしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシもしくはハロによって置換されている}であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_２０−アルコキシであり；
Ｒ_４は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_４は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシもしくはハロによって置換されている}であり；そして
Ｘは、ＮもしくはＣＨである。]
の化合物またはその塩を製造する新規の方法を提供する。

第１の態様において、本方法は、式(VI)：

[式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル{所望により、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオもしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオもしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシもしくはハロによって置換されている}であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_２０−アルコキシであり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；そして
Ｙは、クロロまたはブロモである。]の化合物を、触媒および塩基の存在下、式(VII)：

[式中、Ｒ_４は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_４は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシもしくはハロによって置換されている}であり；そして
Ｒ_６およびＲ_７は、水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであるか、または
Ｒ_６およびＲ_７は、結合して、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキレン{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置換されている}となり、ホウ素および酸素原子と共に５員環もしくは６員環を形成している。]の化合物と、カップリングさせることを含む方法を提供する。

第２の態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(II)：

[式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは、上記で定義した意味を有し、そしてＲはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり、好ましくはｔ−ブチルである]の化合物を、不活性溶媒中(例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジエチルエーテル、ペンタン、もしくはヘキサン、またはそれらの溶媒の混合物)、塩基(例えばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、もしくはリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)、またはそれらの塩基の混合物)で処理し、そして、得られたジアニオンを、式(III)：

[式中、Ｒ_１は上記で定義した意味を有し、そしてＲ_５はＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり、好ましくはメチルである]のエステルと反応させ、式(IV)：

[式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは、上記で定義した意味を有する。]の化合物を得ることによって製造され得る。好ましくは、ジアニオンは、ＴＨＦ中のｎ−ヘキシルリチウムおよびＬＤＡの混合物を用いて、約−７８℃から約−３０℃の範囲の温度で製造される。より好ましくは、約−５５℃から約−３５℃の範囲の温度である。好ましくは、当初反応混合物中に存在するｎ−ヘキシルリチウムとＬＤＡのモル比は、約１：１から約１：１.５の範囲であり、そして塩基と式(II)の化合物の初期モル比は、約２：１から約５：１の範囲である。次の式(III)の化合物との発熱縮合反応は、好ましくは、約−１５℃から約１０℃の範囲の初期反応温度で行われる。より好ましくは、初めの温度は約−５℃から５℃の範囲である。元の反応混合物中に存在する式(III)の化合物と式(II)の化合物のモル比は、約２：１から約１：１の範囲である。好ましくは、モル比は、約１.３：１である。

式(II)および式(III)の化合物は、既知であるか、または当業界で周知の方法によってもしくは本明細書中の実施例で記載された方法を用いて製造され得る。例えば、Ｒがｔ−ブチルである式(II)の化合物は、式(VIII)：

[式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは、上記で定義した意味を有する。]の化合物を、酸触媒および不活性溶媒の存在下で、イソブチレンもしくはその等価物(例えばｔ−ブタノールもしくは酢酸ｔ−ブチル、好ましくは酢酸ｔ−ブチル)と反応させることによって得られる。従って、上記の Ritter 反応は、酸触媒として濃硫酸を、そして溶媒として酢酸を用いて、約０℃から約５０℃の範囲の温度で、好ましくは約２０℃から約３０℃の範囲の温度で行われ得る。好ましくは、酸触媒と式(VIII)の化合物の初期モル比は、約０.５：１から約５：１の範囲であり、イソブチレンもしくはその等価物と式(VIII)の化合物との初期モル比は、約１：１から約５：１の範囲である。より好ましくは、酸触媒と式(VIII)の化合物との初期モル比は約２.２５：１であり、イソブチレンもしくはその等価物と式(VIII)の化合物との初期モル比は約２：１である。

次に、式(IV)の化合物を、アンモニウム塩(例えば酢酸アンモニウム)および適当な溶媒(例えば酢酸)の存在下で環化させ、式(Ｖ)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは上記で定義した意味を有する。]の化合物を得る。環化は、過剰のアンモニウム塩を用いて、室温(ＲＴ)から約１５０℃の範囲の温度で行われ得る。好ましくは、反応は、約１００℃から約１１５℃の範囲の温度で行われる。当初反応混合物中に存在するアンモニウム塩と式(IV)の化合物とのモル比は、約５：１から約２０：１の範囲であってもよい。好ましくは、アンモニウム塩と式(IV)の化合物とのモル比は約１０：１である。

式(Ｖ)の化合物は、有機溶媒中(例えばアセトニトリル、ＤＣＭもしくはトルエン、好ましくはトルエン)、ハロゲン化剤(例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リンもしくは五臭化リン、好ましくはオキシ塩化リンもしくはオキシ臭化リン)で処理し、式(VI)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは、上記で定義した意味を有し、そしてＹはクロロもしくはブロモである。]の化合物を得る。反応は、過剰のハロゲン化剤の存在下、ＲＴから約１５０℃の範囲の温度で行われ得る。好ましくは、反応は、約１００℃から約１１５℃の範囲の温度で行われる。当初反応混合物中に存在するハロゲン化剤と式(Ｖ)の化合物とのモル比は、約３：１から約１５：１の範囲であってもよい。好ましくは、ハロゲン化剤と式(Ｖ)の化合物とのモル比は約１０：１である。

最後に、式(VI)の化合物は、触媒、好ましくはパラジウム触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)もしくは臭化パラジウム(I)トリ−ｔ−ブチル−ホスフィン二量体)、および塩基(例えば水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)もしくは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム)の存在下、適当な溶媒中(例えば水、アセトニトリル、メタノール、エタノールもしくはＴＨＦ、またはその溶媒の混合物)、式(VII)：

[式中、Ｒ_４は式(Ｉ)で定義した意味を有し、そしてＲ_６およびＲ_７は水素もしくはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであるか、またはＲ_６およびＲ_７は、結合してＣ_２−Ｃ_３−アルキレン(所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置換されている)となり、ホウ素原子および酸素原子と共に５員環もしくは６員環を形成している。]の化合物とカップリングさせ、式(Ｉ)の化合物[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＸは上記で定義した意味を有する。]を得る。好ましくは、Ｒ_６およびＲ_７が水素であり、そして上記の Suzuki 反応は、水中で、ＲＴから約１００℃の範囲の温度で行われる。より好ましくは、反応は約８０℃から約８５℃の範囲の温度で行われる。当初反応混合物中に存在する式(VII)の化合物と式(VI)の化合物とのモル比は、約１：１から約２：１の範囲であってもよく、好ましくはモル比は約１.２：１である。当初反応混合物中に存在する塩基と式(VI)の化合物とのモル比は、約１：１から約５：１の範囲であってもよく、好ましくは、モル比は約２.５：１である。パラジウム触媒と式(VI)の化合物とのモル比は約０.００１：１から約０.０１：１の範囲であってもよく、好ましくは、モル比は約０.００４：１である。

本発明は、さらに、上記の方法の何れかの変法、すなわち何れかの段階で得られた中間体生成物、例えば式(IV)および式(Ｖ)の化合物を出発物質として用いて、残りの段階を行う方法、または中間体を本発明の方法によって互いに変換する方法、または反応成分をその塩の形態で用いる方法を含む。

好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｒがｔ−ブチルである本発明の方法によって製造される。
より好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ_１がＣ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル(所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオもしくはカルボキシによって置換されている)であり；Ｒ_２およびＲ_３が水素であり；Ｒ_４が、フェニル(所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている)であり；Ｒ_５がメチルであり；Ｒ_６およびＲ_７が水素であり；そしてＸがＮである、本発明の方法によって製造される。

最も好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｒ_１が４−カルボキシシクロヘキシルであり、そしてＲ_４が３−フルオロフェニルである、本発明の方法によって製造される。

特定の態様において、本発明の方法は、４−[８−(３−フルオロフェニル)−[１,７]−ナフチリジン−６−イル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸である、式(Ｉ)の化合物の製造のために用いられる。

式(IV)、式(Ｖ)および式(VI)の化合物は、式(Ｉ)の化合物の製造のための中間体として有用である。式(Ｉ)の化合物は、ＰＤＥ４酵素の阻害剤であり、従って、慢性炎症性疾患(例えば喘息、ＣＯＰＤおよびリウマチ性関節炎)の処置に用いられ得る。

式(IV)の化合物[ここで、Ｒはｔ−ブチルであり、Ｒ_１はＣ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であり；Ｒ_２およびＲ_３は水素であり；そしてＸはＮである。]が望ましい。式(IV)の化合物[ここで、Ｒ_１は、４−カルボキシシクロヘキシルである。]がより望ましい。

式(Ｖ)の化合物[ここで、Ｒ_１はＣ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であり；Ｒ_２およびＲ_３は水素であり；そしてＸはＮである。]が望ましい。式(Ｖ)の化合物[ここで、Ｒ_１は４−カルボキシシクロヘキシルである。]がより望ましい。

式(VI)の化合物[ここで、Ｒ_１はＣ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であり；Ｒ_２およびＲ_３は水素であり；Ｙはクロロであり；そしてＸはＮである。]が望ましい。式(VI)の化合物[ここで、Ｒ_１は４−カルボキシシクロヘキシルである。]がより望ましい。

上記の方法は、好ましくは、不活性雰囲気下で行われ、より好ましくは窒素雰囲気下で行われる。

必要な時は、存在する官能基が、本発明の特定の化学変換を行うために用いられる条件下で、反応成分と望ましくない反応を起こすことを防ぐために、保護基を導入してもよい。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護される官能基(ヒドロキシル、チオールなど)の性質、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、ならびに反応条件によって変化する。

これらの条件に合う周知の保護基、およびその導入および脱保護は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973); Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999) に記載されている。

本発明の化合物は、当業者に既知の慣用の方法、例えば抽出および濾過を用いて単離され得る。さらに、該方法は、例えば未反応出発物質もしくは副反応生成物を除くための固相スカベンジャーの使用と組み合わされ得る。例えば、本明細書の実施例で記載されている通りに、Suzuki カップリングにおいて SMOPEX ファイバーを用いて、反応混合物からパラジウムを除去し得る。

出発物質の選択に依存して、式(Ｉ)の化合物およびその中間体は、可能な異性体の１つか、またはそれらの混合物の形態で、例えば実質的に純粋な幾何異性体(例えばｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体)、光学異性体(対掌体)、ラセミ体、もしくはそれらの混合物として存在し得る。前述の可能な異性体またはその混合物は、全て本発明の範囲である。

得られた何れの異性体混合物も、その物理化学的性質の違いに基づいて、慣用の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって、好ましくは結晶化によって、純粋な、例えば幾何異性体に分離され得る。例えば、式(Ｉ)の化合物、特に４−[８−(３−フルオロフェニル)−[１,７]−ナフチリジン−６−イル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−カルボン酸は、本明細書中で実施例に記載されている通りに、アセトニトリルおよび水の混合物で結晶化し、次にエタノールおよび水の混合物で再結晶することによって、高い幾何異性体純度で得られる。

得られた何れの最終生成物もしくはその中間体のラセミ体も、既知の方法によって、例えば光学活性な酸もしくは塩基で得られたジアステレオマーの塩を分割して、その後光学活性な酸性もしくは塩基性の元の化合物を遊離することによって、光学的対掌体に分割され得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィーを用いて、例えばキラルな吸着体を用いた高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いて分割してもよい。

下記の実施例は、本発明を例示することを意図しており、それに制限されると解釈されるべきではない。特記しない限り、全ての蒸発は、減圧下で、好ましくは約７.５から１１２.５mmHg(＝１０〜１５０mbar)の間で行われる。最終生成物、中間体、および出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析、融点(ｍｐ)、ならびに分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。用いられる略号は、当業界で慣用のものである。

幾何異性体(例えばｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体)の場合において、下記ＨＰＬＣ方法はまた、その保持時間によって本発明の化合物を同定するために用いてもよい：DYNAMAX Model SD-200, symmetry Column (C18, 5μm, 250mm×4.6mm, Waters)で、流速１.０ml/分で、そして０.０５％のトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ, v/v)を含む水、および０.０５％のＴＦＡ(v/v)を含むアセトニトリルの混合物を、９０／１０から１０／９０の濃度勾配で、溶出液として、ＵＶ検出を波長２１０nmとして用いて；あるいは、アセトニトリル中のｐＨ３緩衝溶液を溶出液として用いる。

実施例１
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルアミド

１Ｌの４つ口ＬａｂＭａｘ(メカニカル・スターラーおよび２５０mlの目盛り付き添加用漏斗および窒素バブラーを備えた)に、２−シアノ−３−メチルピリジン(０.８mol, ９４.４ｇ)、および酢酸(２.６２mol, １５０.０ml)を入れる。白色の懸濁液を、室温で、２５０rpmの速度で撹拌する。濃硫酸(１.８mol, ９６.０ml)を、温度を３０℃未満に保つよう冷却しながら、０.５時間に亘って反応混合物に加える。添加の際には、溶液は初め不透明な白色の溶液であり、次に透明となり、添加完了までに無色となる。一定の穏やかなＮ_２気流下、反応物の温度を２５±４℃に保ちながら、酢酸ｔ−ブチル(１.６mol, ２１５.６ml)を、４５分に亘って滴下する。添加後、得られた澄明な無色の溶液を、メカニカル・スターラーで、室温で４時間撹拌する。次に、反応の完了を確実にするために、反応混合物を室温でさらに８時間保つ。９.０％ＮａＯＨ水溶液(８±４℃まで氷冷, ３.６４kgの水中の３６０ｇのＮａＯＨ)を含む５Ｌの丸底フラスコに、メカニカル・スターラーで撹拌しながら、４０分に亘って、反応物を滴下することによってクエンチする。添加完了までに、反応液の温度は２７℃まで上昇し、大量の固体が観察される。混合物を、室温で、さらに１.５時間撹拌し、反応容器を撹拌しながら排液し、固体を濾過によって集める。集めた固体を水(６００ｇ)に懸濁し、０.５時間撹拌し、次に濾過によって集め、真空下(４４±５℃, ２５mbar)、１４時間乾燥し、３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルアミドを白色の結晶性固体として得る。

実施例２
１,４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステル

５Ｌの４つ口丸底フラスコ(メカニカル・スターラー、窒素注入口、還流冷却器およびデジタル温度コントローラー／プローブを備える)に、１,４−シクロヘキサン−ジカルボン酸ジメチルエステル(４.７９２mol, １.０１kg)を入れ、添加用漏斗をメタノール(７９ｇ, １００ml)で１回洗う。均一な溶液を、１６±３℃で、１５分に亘って冷却する。メタノール(１.３４３kg, １.７０Ｌ)中の水酸化カリウム(２.３９６mol, １５８.２ｇ)の温かい(４７±３℃)溶液を、１６℃から１９℃で、１時間に亘って加える。添加用漏斗をメタノール(１５８ｇ, ２００ml)で１回洗う。薄黄色の均一な混合物(ｐＨ〜１４)を、６５℃まで１.５時間に亘ってゆっくりと昇温し、次に６５±３℃で２時間還流する(ｐＨ〜８.５)。反応混合物を３５±３℃まで冷却する。内容物を３５±３℃で(１５〜１５０mbar)濃縮し、濁った粘稠な油状物を得る。これを、ヘプタンで(２４０ｇ, ３５０ml)、３８±３℃で(１５〜１５０mbar)、１回洗浄し、撹拌可能なペーストを得る。水(２.５０kg)およびヘプタン(６８６ｇ, １.０Ｌ)を加え、混合物を２２±３℃で１５分間撹拌し、２つの澄明な層を得る(ｐＨ〜８.５)。次に、水(１００ｇ)中の炭酸カリウム(２０ｇ)の溶液を加え、混合物を１５分間撹拌し、溶液のｐＨを１０.５に調節する。層を１５分間放置し、次に層を分離する。有機層を水(１００ｇ)で１回洗浄し、先に分離した水層および水性洗浄液を合わせる。この水溶液をヘプタン(６８６ｇ, １.０Ｌ)で１回抽出し、層を分離する。有機層を水(１００ｇ)で１回洗浄し、先に分離した水層および水性洗浄液を再度合わせる(容積〜３.３Ｌ)。塩化ナトリウム(２５０ｇ)を加え、混合物を、２２±３℃で、１５分間撹拌し、次に水溶液を１２Ｌの分離フラスコに移す。メチル−ｔ−ブチルエーテル(ＭＴＢＥ, ２.３４kg, ３.１６Ｌ)および水(１７４ml)中の濃塩酸(ＨＣｌ, ３７ｗｔ％, ２０９ｇ)の溶液を、２２±３℃で、混合物に加え、ｐＨを５.５０±０.１に調節する(総量〜６.５Ｌ)。水層を分離し、有機層を水(１００ｇ)で１回洗浄する。層を３時間もしくは終夜(可能な時間)放置し、次に分離する。有機溶液を、５Ｌの４つ口丸底フラスコ(メカニカル・スターラー、窒素注入口、還流冷却器、およびデジタル温度コントローラー／プローブを備えた)に移し、次に５０±３℃で３０分に亘って加熱し、ＭＴＢＥを、５０℃から７１℃で(反応器温度)、大気圧下で蒸発させ、粘稠な油状物を得る(体積〜３００ml)。効果的に撹拌しながら(４００rpm)、ヘプタン(９９７ｇ)を１５から３０分に亘って加え、ポットの温度を６０±３℃に保つ。濁った内容物を約５６℃までゆっくり冷却し、懸濁液を５４±３℃で１時間保つ。スラリーを、１.５時間に亘って９±３℃までゆっくり冷却し、３０分間この温度に保つ。ポリプロピレン・フィルター・パッドおよびブフナー漏斗で、９±３℃で濾過することによって、固体を集め、次にフラスコとフィルター・ケーキを元のろ液(９±３℃)で洗浄する。ケーキを１時間空気乾燥し(〜１５０mbar)、次に、真空オーブン中で(６０±３℃, １５mbar)、１８時間乾燥し、１,４−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルを、白色の固体として得る。
mp 85〜87℃.

実施例３
４−[２−(２−ｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−３−イル)−アセチル]−シクロヘキサンカルボン酸

５Ｌの４つ口フラスコ(メカニカル・スターラー、ガス排出口、ガス注入口、および熱電対、添加用漏斗を備える)に、ＴＨＦ(１.９Ｌ)およびジイソプロピルアミン(１.２５mol, １２６.５ｇ)を入れる。溶液を約−４０℃から−５０℃まで冷却する。ヘキサン中ｎ−ヘキシルリチウム(４.５４mol, ６４５ｇ)の溶液をゆっくりと加え(３０から４０分)、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。約−４０℃から−５０℃の温度を保ちながら、ＴＨＦ(３００ml)中の、実施例１の３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルアミド(０.５mol, ９６ｇ)の溶液を加える(３０分間)。反応物をさらに３０分間撹拌し、次に約０℃から３℃まで温める。ＴＨＦ(３００ml)中の、実施例２のシクロヘキサン−１,４−ジカルボン酸モノメチルエステル(０.６４４mol, １２０ｇ)の溶液を、可能な限り速く加える(７から１０分)。添加中に、内部温度を約３℃から約３６℃に上げる。この段階で固体が分離しやすいので、激しく撹拌する必要がある。反応物をこの温度で１.５時間撹拌し、次に約−５℃から−２０℃まで冷却する。水(１.２５Ｌ)をゆっくりと加え、混合物を約１０℃から２０℃まで温める。層を分離し、水層をｔ−ブチルメチルエーテル(５００ml)で抽出し、水溶液を約２０℃から２℃で少なくとも１２時間保つ。６Ｎ水性ＨＣｌ(３６５ml)を、１０±３℃で、ｐＨを約５.８±０.２に調節する。固体の形成が観察されるまで、混合物をこのｐＨで３０分間撹拌する。６Ｎ水性ＨＣｌをゆっくりと加え、ｐＨを約５.０とした。懸濁液を約０℃から５℃で１時間撹拌し、固体を、ブフナー漏斗と濾布を用いて濾過することによって集める。固体を水(３００ml)で洗浄し、オーブン中５０℃で(２５mbar)、１４時間乾燥し、４−[２−(２−ｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−３−イル)−アセチル]−シクロヘキサン−カルボン酸を灰白色の粉末として、ｔｒａｎｓ異性体およびｃｉｓ異性体の約８５：１５混合物として得る。
mp 〜160℃;
MS 347.1 [M+1]⁺.

実施例４
４−(８−オキソ−７,８−ジヒドロ−[１,７]ナフチリジン−６−イル)−シクロヘキサンカルボン酸

３Ｌの４つ口丸底フラスコ(メカニカル・スターラーおよび還流冷却器を備える)に、実施例３の４−[２−(２−ｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−３−イル)−アセチル]−シクロヘキサン−カルボン酸(０.３９３mol, ０.１３６kg)、酢酸アンモニウム(３.９３mol, ３０３ｇ)、および酢酸(２７５ｇ)を入れる。反応物が濃厚で均一なスラリーとなるまで、白色の懸濁液を、室温で、速度２５０rpmで１０分間撹拌する。反応物を、１０８±３℃で、４０分に亘って加熱し、得られた透明な暗黄褐色の反応混合物を、この温度で、さらに１２時間撹拌する。混合物を５０℃まで冷却し、水(１.５Ｌ)を加え、混合物をさらに約１０℃まで冷却する。１.５時間後、反応容器から排液する。沈殿した固体を濾過によって集める。集めた固体を水(６００ml)およびメタノール(７６ml)の冷却(１０±５℃)した混合物で洗浄し、次に真空下(６０±５℃, ２５mbar)、１４時間乾燥し、４−(８−オキソ−７,８−ジヒドロ−[１,７]ナフチリジン−６−イル)−シクロヘキサンカルボン酸を、灰白色の粉末として、ｔｒａｎｓ異性体とｃｉｓ異性体の約９３：７混合物として得る。
mp >270℃;
MS 273.3 [M+1]⁺.

実施例５
４−(８−クロロ−[１,７]ナフチリジン−６−イル)−シクロヘキサンカルボン酸

２Ｌの４つ口丸底フラスコ(メカニカル・スターラー、窒素注入口、還流冷却器およびデジタル温度コントローラー／プローブを備える)に、実施例４の４−(８−オキソ−７,８−ジヒドロ−[１,７]ナフチリジン−６−イル)−シクロヘキサンカルボン酸(０.２５７mol, ７０.９ｇ)、トルエン(７７０ml)、およびオキシ塩化リン(２.６７１mol, ２４７ml)を入れる。懸濁液を１時間に亘って１０６℃までゆっくりと加熱し、次に１０８±３℃で６.５時間穏やかに還流し、暗色の均一な混合物を得る。反応物を２０±３℃まで３０分に亘って冷却し、次に、５Ｌの４つ口丸底フラスコ中の、冷却(約２℃)した水(３.０３Ｌ)に、ゆっくりと注ぐ。温度を５±３℃で１時間保つ。２Ｌのフラスコをトルエン(３５０ml)で１回洗浄し、洗浄液を冷却した反応混合物と合わせる。合わせた混合物を５±３℃で１.５時間撹拌する。反応温度を５±３℃に保ちながら、水(４１３ml)中の水酸化ナトリウム(４１３ｇ)の溶液を、３０から６０分に亘って加え、混合物のｐＨを３.１±０.２に調節する(最終体積〜４.７Ｌ)。懸濁液を７±３℃で１０分に亘って温め、固体をポリプロピレン濾布およびブフナー漏斗で濾過することによって集め、次に水(２×２５０ml)で２回洗浄する。固体を２００mbarで１時間空気乾燥し、次に真空オーブン中(５０±３℃, １５mbar)、１８時間乾燥し、４−(８−クロロ−[１,７]ナフチリジン−６−イル)−シクロヘキサンカルボン酸を、黄褐色の固体として、ｔｒａｎｓ異性体およびｃｉｓ異性体の約８１：１９混合物として得る。
mp 213〜214℃(分解を伴う)；
MS 291.08 [M+1]⁺.

実施例６
４−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−シクロヘキサンカルボン酸

５００mlの４つ口フラスコ(メカニカル・スターラー、ガス排出口、ガス注入口、熱電対、および還流冷却器を備える)に、水(４００ml)、炭酸カリウム(０.４９９mol, ６９ｇ)、実施例５の４−(８−クロロ−[１,７]ナフチリジン−６−イル)−シクロヘキサンカルボン酸(０.２mol, ５８.２ｇ)、３−フルオロフェニルボロン酸(０.２４mol, ３３.６ｇ)、および臭化パラジウム(I) トリ−ｔ−ブチルホスフィン二量体(０.８０９mmol, ６２９mg)を入れる。得られた溶液を８３±３℃に加熱し、この温度で２時間維持する。反応物をＨＰＬＣによってモニターする。反応完了後、水(４００ml)を加え、反応混合物をＭＢＴＥ(３×２４０ml)で抽出する。ＨＣｌ(７００ml, ３７重量％)を１０℃から３０℃で水相に加え、次に SMOPEX 110 (７.０ｇ)を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱する。熱溶液を Celite(商標)濾材および活性炭を詰めたカラムに通して濾過する。カラムを水性ＨＣｌ(６Ｎ, ４２２.４ｇ)の熱溶液(４０℃から５０℃)で洗浄し、ろ液を、＜２０℃で、水性ＮａＯＨ(７２７.２ｇ, ５０％)でｐＨ９まで中性にする。混合物を、この温度で３時間撹拌し、次に水性ＨＣｌ(６Ｎ, ３７.０ｇ)を加えてｐＨを約２から３に調節し、約０℃から５℃で３時間撹拌を続ける。固体を濾過によって集め、水(２００ml)で洗浄し、６０℃で１４時間乾燥し、４−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−シクロヘキサンカルボン酸を、明黄色の固体として、ｔｒａｎｓ異性体およびｃｉｓ異性体の約８２：１８混合物として得る。
MS 351.16 [M+1]⁺.

実施例７
４−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸

１Ｌの４つ口フラスコ(メカニカル・スターラー、ガス排出口、ガス注入口、熱電対、還流冷却器、および添加用漏斗を備える)に、実施例６の４−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−シクロヘキサンカルボン酸(０.２１７mol, ７６.０ｇ)、アセトニトリル(６６０ml)、水(５３ml)を入れる。混合物を約３０℃から４０℃で加熱し、水性ＮａＯＨ(２Ｎ, １８ml)を添加することによって、ｐＨを２.０±０.５に調節する。ＮａＯＨの体積が１８ml(２Ｎ)未満であれば、水を加えて、アセトニトリル：水性ＮａＯＨの比を約１０：１(v/v)に調節する。SMOPEX 110 (７.６ｇ)を加え、混合物を約７０℃で４時間加熱する。熱溶液を濾過し、熱アセトニトリル(５０ml)で洗浄する。ろ液を、実施例５の４−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−シクロヘキサン−カルボン酸で植晶し、次に１８±３℃で４時間撹拌する。固体を濾過によって集め、水(１１０ml)で洗浄し、オーブンで５０℃で１４時間乾燥し、４−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸(ｔｒａｎｓ＞９８％)を白色の固体として得る。

実施例８
４−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸
１Ｌの４つ口フラスコ(メカニカル・スターラー、ガス排出口、ガス注入口、および熱電対、還流冷却器、および添加用漏斗を備える)に、実施例７の４−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−シクロヘキサンカルボン酸(０.０９７mol, ３４.０ｇ)、SMOPEX 110 (３.４ｇ)、エタノール(２６８.６ｇ)を入れ、混合物を７０℃に加熱する。この温度で３時間後、熱溶液を濾過し、反応器をエタノール(３９.５ｇ)で洗浄する。輸送する前に放置している間に固体が形成したならば、ろ液を６０℃に加熱し、固体を溶解する。温度を５０℃以上に保ちながら、ろ液を別の反応器に移す。輸送ラインをエタノール(３９.５ｇ)で洗浄し、溶液を約６０℃に加熱する。５５±５℃の温度で維持しながら、水(４４０ｇ)をゆっくりと加える(このスケールでは添加時間は３０分である)。添加中に固体が形成する。添加後、温度を５０℃でさらに３０分間保つ。混合物を１３±３℃まで２時間に亘って冷却し、この温度でさらに２時間保つ。固体を濾過によって集め、前もって冷却(約１０℃から１５℃)したエタノール／水(２５ml／２５ml)で洗浄し、オーブン中、５０℃で１４時間乾燥し、４−[８−(３−フルオロ−フェニル)−[１,７]ナフチリジン−６−イル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸(ｔｒａｎｓ＞９９％)を白色の固体として得る。

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル{所望により、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、もしくはハロによって置換されている}であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_２０−アルコキシであり；
Ｒ_４は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_４は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、もしくはハロによって置換されている}であり；そして
Ｘは、ＮまたはＣＨである。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、
式(VI)：

[式中、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル{所望により、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、もしくはハロによって置換されている}であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_２０−アルコキシであり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；そして
Ｙは、クロロまたはブロモである。]の化合物を、触媒および塩基の存在下、式(VII)：

[式中、Ｒ_４は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_４は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、もしくはハロによって置換されている}であり；そして
Ｒ_６およびＲ_７は、水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであるか、または
Ｒ_６およびＲ_７は、結合してＣ_２−Ｃ_３−アルキレン{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置換されている}となり、ホウ素および酸素原子と共に５員環もしくは６員環を形成している。]の化合物と、カップリングさせることを含む方法。
Ｒ_１が、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であり；Ｒ_２およびＲ_３が、水素であり；Ｒ_４が、フェニル{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であり；Ｒ_５がメチルであり；Ｒ_６およびＲ_７が水素であり；Ｙがクロロであり；そしてＸがＮである、請求項１に記載の方法。
Ｒ_１が、カルボキシによって置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルであり；そして、Ｒ_４が、ハロによって置換されているフェニルである、請求項１もしくは２に記載の方法。
Ｒ_１が、４−カルボキシシクロヘキシルであり；そしてＲ_４が、３−フルオロフェニルである、請求項３に記載の方法。
式(Ｉ)の化合物が、４−[８−(３−フルオロフェニル)−[１,７]−ナフチリジン−６−イル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸である、請求項１から４の何れか１項に記載の方法。
請求項１で定義した式(VI)の化合物を、
(ａ) 式(II)：

[式中、ＲはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；そしてＲ_２、Ｒ_３およびＸは、請求項１で定義した通りである。]の化合物を、不活性溶媒中、塩基で処理し；そして得られたジアニオンを、式(III)：

[式中、Ｒ_１は請求項１で定義した通りであり；そしてＲ_５はＣ_１−Ｃ_７−アルキルである。]のエステルと反応させ、式(IV)：

[式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは、請求項１で定義した通りである。]の化合物を得ること；
(ｂ) 式(IV)の化合物を、アンモニウム塩および適当な溶媒の存在下で環化させ、式(Ｖ)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは、請求項１で定義した通りである。]の化合物を得ること；および
(ｃ) 式(Ｖ)の化合物を、有機溶媒中、ハロゲン化試薬で処理し、式(VI)：

[式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＸは、請求項１で定義した通りであり；そして、Ｙは、クロロまたはブロモである]の化合物を形成させること；
からなる工程によって製造する、請求項１に記載の方法。
Ｒがｔ−ブチルである、請求項６に記載の方法。
Ｒ_１が、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であり；Ｒ_２およびＲ_３が、水素であり；Ｒ_４が、フェニル{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であり；Ｒ_５がメチルであり；Ｒ_６およびＲ_７が、水素であり；Ｙがクロロであり；そしてＸがＮである、請求項６もしくは７に記載の方法。
Ｒ_１が、カルボキシによって置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルであり、そしてＲ_４が、ハロによって置換されているフェニルである、請求項６から８の何れか１項に記載の方法。
Ｒ_１が４−カルボキシシクロヘキシルであり；そしてＲ_４が３−フルオロフェニルである、請求項９に記載の方法。
式(Ｉ)の化合物が、４−[８−(３−フルオロフェニル)−[１,７]−ナフチリジン−６−イル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸である、請求項６から１０の何れか１項に記載の方法。
式(IV)：

[式中、
Ｒは、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル{所望により、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、もしくはハロによって置換されている}であり；
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_２０−アルコキシであり；そして
Ｘは、Ｎである。]
の化合物、またはその塩。
式(Ｖ)：

Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル{所望により、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、もしくはハロによって置換されている} (ただし、Ｒ_１はフェニル、４−メトキシフェニル、または３−メチル−２−ピリジニルではない)であり、
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_２０−アルコキシであり；そして
Ｘは、Ｎである。]
の化合物、またはその塩。
式(VI)：

[式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_２０−アルキル{所望により、１個もしくは２個のヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、チオール、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、もしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル{所望により、１個もしくは２個のＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオもしくはカルボキシによって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、Ｃ_６−Ｃ_１２−アリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオおよびニトロから選択される、１個、２個、３個もしくは４個の置換基によって置換されている}であるか、または
Ｒ_１は、ヘテロアリール{所望によりＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシもしくはハロによって置換されている}であり (ただし、(ａ) Ｙがブロモであるとき、Ｒ_１は４−カルボキシフェニルではなく、(ｂ) Ｙがクロロであるとき、Ｒ_１は３−メチル−２−ピリジニルではない)；
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_２０−アルコキシであり；
Ｘは、Ｎであり；そして
Ｙは、クロロもしくはブロモである。]
の化合物、またはその塩。