KR20130028701A - ５-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 억제제 및 그의 중간체를 제조하는데 유용한 방법을 제공한다. 특히, 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 나트륨 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오네이트의 무수 형태 C 다형체 및 상기 방법에 유용한 중간체의 제조 방법을 제공한다.

Description

５-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 5-LIPOOXYGENASE ACTIVATING PROTEIN INHIBITORS AND THEIR INTERMEDIATES}
본원은 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 억제제 및 그의 중간체를 제조하는데 유용한 방법을 기재한다. 특히, 본원은 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 나트륨 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오네이트의 무수 형태 C 다형체 및 상기 방법에 유용한 중간체의 제조 방법을 기재한다.
류코트리엔은 류코트리엔 합성 경로에서 아라키돈산으로부터 형성된 생물학적 화합물이다. 류코트리엔은 호산구, 호중구, 비만 세포, 호염기구, 수지상 세포, 대식세포 및 단핵구에 의해 주로 합성된다. 류코트리엔은 단지 예시로서 평활근 수축, 백혈구 활성화, 시토카인 분비, 점액 분비 및 혈관 기능을 포함하는 생물학적 작용과 관련되어 있다.
FLAP는 단백질의 MAPEG(에이코사노이드 및 글루타티온 대사와 관련된 막 관련 단백질) 패밀리의 일원이다. FLAP는 아라키돈산을 결합하고 이를 5-리폭시게나제로 전달하는 것에 관여한다. 그 다음 5-리폭시게나제는 아라키돈산의 2-단계 산소공급 및 탈수를 촉매할 수 있고, 이를 중간 화합물 5-HPETE(5-히드로퍼옥시에이코사테트라에논산)로 전환시킬 수 있고, FLAP의 존재하에 5-HPETE를 류코트리엔 A4(LTA4)로 전환시킬 수 있다. LTA4는 LTA4 가수분해효소에 의해 LTB4로 전환되거나, 다르게는 LTA4는 LTA4를 환원된 글루타티온(GSH)과 공액(conjugate)시키는 LTC4 합성효소에 의해 작용되어 세포내 생성물 류코트리엔 C4(LTC4)를 형성시킨다. LTC4는 감마-글루타밀-트랜스펩티다제 및 디펩티다제의 작용에 의해 류코트리엔 D4(LTD4) 및 류코트리엔 E4(LTD4)로 전환된다. LTC4 합성효소는 시스테이닐 류코트리엔의 형성에서 유일하게 집중적으로 작용하는 효소로서 극히 중요한 역할을 한다.
FLAP 억제제, 특히 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산의 제조 방법, 및 FLAP 억제제의 합성에 유용한 중간체는 국제 특허 출원 WO 2007/056021에 기재되어 있다.
국제 특허 출원 WO 2007/056021에는 FLAP 억제제의 선형(linear) 제조 방법이 기재되어 있다. 특히, WO 2007/056021에는 하기 반응식 A에 따르는 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산의 제조 방법이 기재되어 있다.
<반응식 A>
Figure pct00001
PCT/US2009/44945에는 나트륨 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오네이트의 형태 C 다형체 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다. 방법은 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 에탄올 및 테트라히드로푸란에 용해시키고, 수성 수산화나트륨을 가하는 것을 포함하고 있다. 그 다음 혼합물을 16시간 동안 가열하고, 여과한 다음 농축한다. 그 다음 메틸-tert-부틸 에테르를 가함으로써 농축물을 재슬러리화하고 5시간 동안 교반하면서 가열한다. 고체를 여과에 의해 단리하고 생성물을 진공하에 실온에서 5일 동안 건조시킨다.
PCT/US2009/44945에는 또한 하기 반응식 B에 따르는 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산의 알킬 에스테르의 선형 제조 방법이 기재되어 있다.
<반응식 B>
Figure pct00002
발명의 개요
본원은, 예를 들어 하기 반응식 C 및 반응식 D에 나타낸 바와 같이, 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 억제제 및 그의 중간체를 제조하는데 유용한 방법을 기재한다. 특히, 본원은 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산, 나트륨 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오네이트의 무수 형태 C 다형체 및 상기 방법에 유용한 중간체의 제조 방법을 기재한다.
이러한 방법은 선형이라기보다는 수렴성(convergent)이라는 점에서 선행 기술에 비해 이점이 있다. 수렴 방법으로 인해, 반응식의 단계가 동시에 시행될 수 있음에 따라, 사이클(cycle) 시간이 단축될 수 있고, 처리량 및 전체 수율이 증가될 수 있다. 하나를 비교해 보면, 하기 반응식 C에 나타낸 바와 같은 본 발명의 방법은 각각의 출발 물질로 시작하는 PCT/US2009/44945의 반응식 B에 비해서 전체 화학 수율을 대략 8배로 증가시켰다.
더욱이, 본 발명의 방법에서 사용된 용매의 양은 WO 2007/056021의 반응식 A 및 PCT/US2009/44945의 반응식 B에 비해 감소되고, 따라서 폐기물 및 환경 영향을 최소화한다. 특히, 본 발명의 방법은 관심사인 다수의 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 1,2-디메톡시에탄을 피한다.
본 발명의 방법은 염화알루미늄과 같은 매우 바람직하지 않은 화학물질 (agent)의 사용을 피하고, 이 경우도 역시 환경 영향을 최소화한다.
<반응식 C>
Figure pct00003
<반응식 D>
Figure pct00004
발명의 한 측면에서,
A) 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 XV>
Figure pct00005
<화학식 XII>
Figure pct00006
<화학식 XVI>
Figure pct00007
B) 이어서, 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 용매 중 팔라듐의 존재하에 수소로 환원시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 VIII>
Figure pct00008
C) 이어서, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 염산의 존재하에 수성 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄 염을 형성시키고, 이어서 디아조늄 염을 환원시켜 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 VI>
Figure pct00009
D) 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염을 염기, 수성 알콜성 용매 및 탄소상 팔라듐의 존재하에 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 XIII>
Figure pct00010
<화학식 XIV>
Figure pct00011
<화학식 X>
Figure pct00012
E) 이어서, 다음 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을, L이 브로민인 경우 수성 또는 무수 브로민화수소, 또는 L이 염소인 경우 수성 또는 무수 염화수소, 염화시아누르, 티오닐 클로라이드, 메탄 술포닐 클로라이드, 톨루엔 술포닐 클로라이드 또는 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 VII>
Figure pct00013
(상기 식에서, L은 염소 또는 브로민임)
F) 이어서, L이 염소 또는 브로민인 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계에 의해 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 IVa>
Figure pct00014
G) 이어서, 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 산 및 용매의 존재하에 화학식 Va의 화합물과 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 Va>
Figure pct00015
<화학식 IIIa>
Figure pct00016
H) 이어서, 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 염을 염기의 수용액과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성시키고;
<화학식 II>
Figure pct00017
I) 이어서,
(a) 화학식 II의 화합물을 고체 수산화나트륨의 존재하에 메탄올 및 메틸-t-부틸에테르에 용해시키고, 이어서 메틸-t-부틸에테르를 첨가 (이때 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30% 이하의 메탄올을 함유함)하거나;
(b) 화학식 II의 화합물을 에탄올 또는 메탄올인 알콜에 용해시키고 수성 수산화나트륨과 반응시키고, 이어서 디이소프로필에테르를 첨가 (이때 반응 혼합물의 수성 함량은 ≤ 5%이고 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30 부피% 이하의 에탄올 또는 메탄올을 함유함)하는
것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법 1B가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00018
발명의 또 다른 측면에서, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시킨 다음, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는
것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 1이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00019
<화학식 VII>
Figure pct00020
<화학식 VI>
Figure pct00021
상기 식에서,
L은 이탈기이다.
발명의 또 다른 측면에서, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시킨 다음, 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 2가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00022
<화학식 VII>
Figure pct00023
<화학식 VI>
Figure pct00024
상기 식에서,
L은 이탈기이다.
발명의 또 다른 측면에서, 본 발명자들은 나트륨 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오네이트의 형태 C 다형체의 개선된 제조 방법을 밝혀내었다.
발명의 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 고체 수산화나트륨의 존재하에 메탄올 및 메틸-t-부틸에테르에 용해시키고, 이어서 메틸-t-부틸에테르를 첨가 (이때 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30 부피% 이하의 메탄올을 함유함)하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법 3이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00025
<화학식 II>
Figure pct00026
발명의 대안적 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 메탄올 또는 에탄올인 알콜에 용해시키고 수성 수산화나트륨과 반응시키고, 이어서 디이소프로필에테르를 첨가 (이때 반응 혼합물의 수성 함량은 ≤ 5%이고 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30 부피% 이하의 메탄올 또는 에탄올을 함유함)하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법 4가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00027
<화학식 II>
Figure pct00028
방법 3 및 방법 4로 인해 결정화의 직접적인 수단이 제공되고 혼합물을 농축 건조시킨 다음 메틸-t-부틸에테르로 분쇄하지 않아도 된다. 따라서 이러한 방법으로 더 잘 조절되고 더 일관성이 있는 입자 크기 및 물리적 특성이 가능하게 될 수 있다. 더욱이, 방법 3에서의 고체 수산화나트륨의 사용으로 인해 존재하는 물의 양이 감소되고 수화물 형성의 조절이 더 용이하게 된다.
발명의 또 다른 측면에서, 피셔 인돌 (Fischer Indole) 반응을 통하여 FLAP 억제제를 제조하는 방법에 사용하기 위한 주요 중간체의 제조 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 산 및 용매의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 5가 제공된다.
<화학식 III>
Figure pct00029
(상기 식에서,
Z는 -[C(R1)2]m[C(R2)2]n, -[C(R2)2]n[C(R1)2]mO, -O[C(R1)2]m[C(R2)2]n, 또는 -[C(R1)2]nO[C(R2)2]n으로부터 선택되고, 여기서 각각의
R1은 독립적으로 H, -CF3, 또는 -C1-C6알킬이거나 또는 동일 탄소상의 2개의 R1은 결합하여 옥소 (=O)를 형성할 수 있고; 각각의
R2는 독립적으로 H, -OH, -OMe, -CF3, 또는 -C1-C6알킬이거나 또는 동일 탄소상의 2개의 R2는 결합하여 옥소 (=O)를 형성할 수 있고;
m은 1 또는 2이고; 각각의
n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y는 할로겐, -C1-C6알킬, -C(O)CH3, -OH, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6플루오로알킬, -C1-C6플루오로알콕시 또는 -C1-C6히드록시알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 L2-R13이고, 여기서
L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2 또는 -C(=O)이고;
R13은 -C1-C6알킬이고, 여기서 -C1-C6알킬은 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R7은 -C1-C6알킬렌C(O)OC1-C6알킬, -C1-C6알킬렌C(O)OH 및 -C1-C6알킬로부터 선택되고;
R11은 -L10-X-G6이고, 여기서
L10은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 결합, -CH2- 또는 -NH-이고;
G6은 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6플루오로알킬, -C1-C6플루오로알콕시, -C(O)NH2 및 -NHC(O)CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬이고;
R12는 H 또는 -C1-C6알킬임)
<화학식 IV>
Figure pct00030
(상기 식에서, Y, Z, R11 및 R12는 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 V>
Figure pct00031
(상기 식에서, R6 및 R7은 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
또 다른 실시양태에서, 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 산 및 용매의 존재하에 화학식 Va의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법 6이 제공된다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00032
<화학식 IVa>
Figure pct00033
<화학식 Va>
Figure pct00034
발명의 또 다른 측면에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법, 및 그 다음 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 7이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00035
발명의 추가 측면에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법, 및 그 다음 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 8이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00036
도 1은 단계 8A (실시예 부분 참조)에 의해 생성된 화학식 I의 화합물의 형태 C 다형체의 DSC 온도기록도를 나타낸 것이다.
도 2는 단계 8A (실시예 부분 참조)에 의해 생성된 화학식 I의 화합물의 형태 C 다형체의 XRPD 프로파일을 나타낸 것이다.
발명의 상세한 설명
발명의 한 측면에서,
A) 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 XV>
Figure pct00037
<화학식 XII>
Figure pct00038
<화학식 XVI>
Figure pct00039
B) 이어서, 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 용매 중 팔라듐의 존재하에 수소로 환원시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 VIII>
Figure pct00040
C) 이어서, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 염산의 존재하에 수성 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄 염을 형성시키고, 이어서 디아조늄 염을 환원시켜 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 VI>
Figure pct00041
D) 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염을 염기, 수성 알콜성 용매 및 탄소상 팔라듐의 존재하에 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 XIII>
Figure pct00042
<화학식 XIV>
Figure pct00043
<화학식 X>
Figure pct00044
E) 이어서, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을, L이 브로민인 경우 수성 또는 무수 브로민화수소, 또는 L이 염소인 경우 수성 또는 무수 염화수소, 염화시아누르, 티오닐 클로라이드, 메탄 술포닐 클로라이드, 톨루엔 술포닐 클로라이드 또는 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 VII>
Figure pct00045
(상기 식에서, L은 염소 또는 브로민임)
F) 이어서, L이 염소 또는 브로민인 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계에 의해 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 IVa>
Figure pct00046
G) 이어서, 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 산 및 용매의 존재하에 화학식 Va의 화합물과 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
<화학식 Va>
Figure pct00047
<화학식 IIIa>
Figure pct00048
H) 이어서, 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 염을 염기의 수용액과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성시키고;
<화학식 II>
Figure pct00049
I) 이어서,
(a) 화학식 II의 화합물을 고체 수산화나트륨의 존재하에 메탄올 및 메틸-t-부틸에테르에 용해시키고, 이어서 메틸-t-부틸에테르를 첨가 (이때 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30% 이하의 메탄올을 함유함)하거나;
(b) 화학식 II의 화합물을 에탄올 또는 메탄올인 알콜에 용해시키고 수성 수산화나트륨과 반응시키고, 이어서 디이소프로필에테르를 첨가 (이때 반응 혼합물의 수성 함량은 ≤ 5%이고 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30 부피% 이하의 에탄올 또는 메탄올을 함유함)하는
것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법 1B가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00050
발명의 또 다른 측면에서, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시킨 다음, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 1이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00051
<화학식 VII>
Figure pct00052
<화학식 VI>
Figure pct00053
상기 식에서,
L은 이탈기이다.
한 실시양태에서 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 1이 제공된다. 추가 실시양태에서 화학식 II의 화합물의 제조 방법 1이 제공된다.
발명의 또 다른 측면에서, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시킨 다음, 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 2가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00054
<화학식 VII>
Figure pct00055
<화학식 VI>
Figure pct00056
상기 식에서,
L은 이탈기이다.
방법 1 또는 방법 2의 한 실시양태에서, L은 염소 및 브로민으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, L은 브로민이다. 추가 실시양태에서, L은 염소이다.
방법 1 또는 방법 2의 한 실시양태에서, 염기는 MOH, M2CO3 및 MHCO3 (여기서 M은 Li (리튬), Na (나트륨), K (칼륨) 및 Cs (세슘)으로부터 선택됨); 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔; 및 R'R"R"'N (여기서 R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 C1-C6알킬임)으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 MOH이다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 NaOH (수산화나트륨)이다. 또 다른 실시양태에서 염기는 KOH (수산화칼륨)이다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 R'R"R"'N이고, 여기서 R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이다. 추가 실시양태에서, 염기는 R'R"R"'N이고, 여기서 R', R" 및 R"'는 각각 에틸이다.
방법 1 또는 방법 2의 한 실시양태에서, 염기는 임의의 산을 중화하거나 부분 중화하기 위해 존재한다. 한 실시양태에서 혼합물의 pH는 ≥4.0이다. 또 다른 실시양태에서 혼합물의 pH는 약 6 내지 7.5이다.
방법 1 또는 방법 2의 한 실시양태에서, L이 브로민인 경우 반응은 약 15℃ 내지 약 21℃에서 수행한다. 방법 1 또는 방법 2의 또 다른 실시양태에서, L이 염소인 경우 반응은 약 40℃ 내지 약 50℃에서 수행한다.
방법 1 또는 방법 2의 한 실시양태에서, 용매는 물, C1-C6알콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 C1-C6알콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 C1-C6알콜이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-부탄올, sec-부탄올 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 2-프로판올이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 2-프로판올 및 물이다. 추가 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
방법 1 또는 방법 2의 한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 염의 형태 또는 유리 염기로서 존재한다. 또 다른 실시양태에서 화학식 VII의 화합물은 유리 염기이다. 또 다른 실시양태에서 화학식 VII의 화합물은 염이다. 또 다른 실시양태에서 화학식 VII의 화합물은 브로민화수소, 염화수소, 아이오딘화수소, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 포스페이트로부터 선택된 염이다. 추가 실시양태에서 화학식 VII의 화합물은 브로민화수소 및 염화수소로부터 선택된 염이다.
방법 1 또는 방법 2의 한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 염의 형태 또는 유리 염기로서 존재한다. 또 다른 실시양태에서 화학식 VI의 화합물은 유리 염기이다. 또 다른 실시양태에서 화학식 VI의 화합물은 염이다. 추가 실시양태에서 화학식 VI의 화합물은 염화이수소 염이다.
발명의 또 다른 측면에서, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 개선된 제조 방법을 밝혀내었다.
<화학식 I>
Figure pct00057
발명의 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 고체 수산화나트륨의 존재하에 메탄올 및 메틸-t-부틸에테르에 용해시키고, 이어서 메틸-t-부틸에테르를 첨가 (이때 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30 부피% 이하의 메탄올을 함유함)하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법 3이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00058
<화학식 II>
Figure pct00059
한 실시양태에서 반응은 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체로 시딩된다. 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체가 시딩 없이 여전히 생성될 수 있을 것이라는 것을 주지하여야 한다.
이러한 방법으로 인해 결정화의 직접적인 수단이 제공되고 혼합물을 농축 건조시킨 다음 메틸-t-부틸에테르로 분쇄하지 않아도 된다. 따라서 이러한 방법으로 더 잘 조절되고 더 일관성이 있는 입자 크기 및 물리적 특성이 가능하게 될 수 있다. 더욱이, 고체 수산화나트륨의 사용으로 인해 존재하는 물의 양이 감소되고 수화물 형성의 조절이 더 용이하게 된다.
한 실시양태에서, 반응은 약 48℃ 내지 약 55℃에서 수행한다. 반응을 약 48℃ 이상에서 수행함으로써 대안적 다형체가 형성되는 기회가 상당히 감소된다. 약 55℃ 상한은 용매 비점에 의해 지배된다.
한 실시양태에서, 대략 1.01 당량 (화학식 II의 화합물에 대해)의 수산화나트륨을 반응에서 사용하고, 이는 생성되는 생성물이 과량의 출발 물질 또는 수산화나트륨으로부터 오염되지 않게 한다.
방법 3으로부터의 모액 및 세척액으로부터, 메탄올 또는 메탄올 및 메틸-t-부틸에테르를 증류로 제거하여, 추가의 화학식 I의 화합물을 회수하는 것이 가능하다. 또한, 예를 들어, 메탄올 제거의 대안적 방법으로서 투과증발 또는 증기 투과를 사용하여 동일한 조작을 수행하는 것이 가능할 수 있다. 또한 이들 후자의 방법을 통해 화학식 I의 화합물의 회수와 용매의 회수를 조합하는 것이 가능할 수 있다. 추가의 화학식 I의 화합물은 무수 형태 C 다형체일 수 있고/있거나 임상적으로 사용하기에 적합하도록 추가의 처리를 필요로 할 수 있다. 이러한 회수 방법은 수율을 증가시킬 수 있고, 상품 원가를 절감시키는데 도움이 되고 총합적인 매스(mass) 생산성을 증가시키고 당해 방법과 관련된 폐기물의 양을 감소시켜야 한다.
메틸-t-부틸에테르/메탄올 용매 시스템으로부터 메틸-t-부틸에테르 및 메탄올의 회수가 가능할 수 있다. 이러한 혼합물은 저비점 공비혼합물을 형성한다. 종래의 증류에 의한 회수는 높은 에너지의 투입을 필요로 할 것이고 이로 인해 메틸-t-부틸에테르 생성물의 폐기물로의 손실을 초래할 것이다. 막의 사용과 같은 대안적 기술이 증류 및 막 처리법을 포함하는 하이브리드와 함께 연구되었다. 투과증발/증기 투과를 사용하면, 액체 혼합물을 막을 통해 혼합물로부터 한 성분을 선택적으로 증발시킴으로써 분리할 수 있다. 막은 단지 가장 작은 분자 크기를 갖는 성분이 증발할 수 있도록 한다. 하이브리드 투과증발/증류 유닛의 사용은 낮은 에너지 기술의 도입을 나타내는 것이다. 이러한 막으로 인해 메틸-t-부틸에테르 및 메탄올을 요구되는 순도 (예를 들어 >99% w/w)로 회수할 수 있게 되고 막은 예를 들어 줄처 켐테크 게엠베하 (Sulzer Chemtech GmbH, 독일 D-66540 노인키르셴 프리디히슈탈러 슈트라쎄 19 소재)로부터 구매할 수 있다. 이러한 용매 회수는 용매의 소각을 피할 수 있을 것이고 따라서 화석 연료 연소로부터의 CO2 배출을 감소시키고 상품 원가를 절감시킬 것이다.
발명의 한 측면에서, 투과증발 막을 사용한 용매 회수가 후속되는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00060
발명의 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 고체 수산화나트륨의 존재하에 메탄올 및 메틸-t-부틸에테르에 용해시키고, 이어서 메틸-t-부틸에테르를 첨가 (이때 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30 부피% 이하의 메탄올을 함유함)한 다음; 투과증발 막을 사용하여 메탄올을 제거하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법 3A가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00061
<화학식 II>
Figure pct00062
발명의 대안적 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 에탄올 또는 메탄올인 알콜에 용해시키고 수성 수산화나트륨과 반응시키고, 이어서 디이소프로필에테르를 첨가 (이때 반응 혼합물의 수성 함량은 ≤ 5%이고 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30 부피% 이하의 에탄올 또는 메탄올을 함유함)하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법 4가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00063
<화학식 II>
Figure pct00064
한 실시양태에서 반응은 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체로 시딩된다. 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체가 시딩 없이 여전히 생성될 수 있을 것이라는 것을 주지하여야 한다.
이 실시양태에서, 수성 함량은 바람직하게는 최소한으로 유지하여 수화물의 형성을 피하도록 하는 반면, 충분한 물을 사용하여 화학식 II의 화합물의 용해도를 보장하도록 한다.
한 실시양태에서, 알콜은 메탄올 및 에탄올로부터 선택된다. 추가 실시양태에서 알콜은 에탄올이다.
한 실시양태에서, 방법은 약 48℃ 내지 약 78℃에서 수행한다. 반응을 약 48℃ 이상에서 수행함으로써 대안적 다형체가 형성되는 기회가 상당히 감소된다. 약 78℃ 상한은 용매 비점에 의해 지배된다.
한 실시양태에서, 반응 혼합물의 수성 함량은 ≤3%이다. 추가 실시양태에서, 반응 혼합물의 수성 함량은 ≤2%이다.
이러한 방법으로 인해 결정화의 직접적인 수단이 제공되고 혼합물을 농축 건조시킨 다음 메틸-t-부틸에테르로 분쇄하지 않아도 된다. 따라서 이러한 방법으로 고도의 조절 및 일관성이 있는 입자 크기 및 물리적 특성이 가능하게 된다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물을 염기의 수용액과 반응시키는 것을 포함하는 에스테르 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00065
한 실시양태에서, 염기는 MOH (여기서 M은 Li (리튬), Na (나트륨), K (칼륨) 및 Cs (세슘)으로부터 선택됨); M'(OH)2 (여기서 M'는 Ca (칼슘) 및 Ba (바륨)으로부터 선택됨)로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 염기는 NaOH (수산화나트륨)이다.
한 실시양태에서, 방법은 C1-C6알콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 및 그의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 테트라히드로푸란 및 에탄올 혼합물; 메틸테트라히드로푸란 및 메탄올 혼합물; 및 부탄올로부터 선택된 용매 중에서 수행한다. 추가 실시양태에서, 방법은 2-메틸테트라히드로푸란 및 2-프로판올 혼합물인 용매 중에서 수행한다.
발명의 추가 측면에서, 피셔 인돌 반응을 통하여 FLAP 억제제를 제조하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은, 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 화학식 III의 주요 중간체의 제조 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 산 및 용매의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 5가 제공된다.
<화학식 III>
Figure pct00066
(상기 식에서,
Z는 -[C(R1)2]m[C(R2)2]n, -[C(R2)2]n[C(R1)2]mO, -O[C(R1)2]m[C(R2)2]n, 또는 -[C(R1)2]nO[C(R2)2]n으로부터 선택되고, 여기서 각각의
R1은 독립적으로 H, -CF3, 또는 -C1-C6알킬이거나 또는 동일 탄소상의 2개의 R1은 결합하여 옥소 (=O)를 형성할 수 있고; 각각의
R2는 독립적으로 H, -OH, -OMe, -CF3, 또는 -C1-C6알킬이거나 또는 동일 탄소상의 2개의 R2는 결합하여 옥소 (=O)를 형성할 수 있고;
m은 1 또는 2이고; 각각의
n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y는 할로겐, -C1-C6알킬, -C(O)CH3, -OH, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6플루오로알킬, -C1-C6플루오로알콕시 또는 -C1-C6히드록시알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 L2-R13이고, 여기서
L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2 또는 -C(=O)이고;
R13은 -C1-C6알킬이고, 여기서 -C1-C6알킬은 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R7은 -C1-C6알킬렌C(O)OC1-C6알킬, -C1-C6알킬렌C(O)OH 및 -C1-C6알킬로부터 선택되고;
R11은 -L10-X-G6이고, 여기서
L10은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 결합, -CH2- 또는 -NH-이고;
G6은 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6플루오로알킬, -C1-C6플루오로알콕시, -C(O)NH2 및 -NHC(O)CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬이고;
R12는 H 또는 -C1-C6알킬임)
<화학식 IV>
Figure pct00067
(상기 식에서, Y, Z, R11 및 R12는 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
<화학식 V>
Figure pct00068
(상기 식에서, R6 및 R7은 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
한 실시양태에서, Z는 -O[C(R1)2]m[C(R2)2]n이고, R1은 H이고, m은 1이고 n은 0이다.
한 실시양태에서, Y는 -C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 -C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 피리디닐이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 메틸에 의해 임의로 치환된 피리디닐이다. 추가 실시양태에서, Y는 5-메틸-피리디닐이다.
한 실시양태에서, R13은 -C1-C6알킬이고 L2는 S, -S(=O) 또는 -S(=O)2이다. 추가 실시양태에서, R13은 tert-부틸이고 L2는 S이다.
한 실시양태에서, R7은 C1-C6알킬렌C(=O)OC1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 C4알킬렌C(=O)OC1- 6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 -CH2C(CH3)2C(=O)OC1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 -CH2C(CH3)2C(=O)OCH3이다. 추가 실시양태에서, R7은 -CH2C(CH3)2C(=O)OCH2CH3이다.
한 실시양태에서, L10은 아릴이고, X는 결합이고 G6은 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, L10은 아릴이고, X는 결합이고 G6은 -OH 또는 -C1-C6알콕시에 의해 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, L10은 아릴이고, X는 결합이고 G6은 -OCH3 또는 -OCH2CH3에 의해 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, L10은 페닐이고, X는 결합이고 G6은 -OCH3 또는 -OCH2CH3에 의해 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, L10은 페닐이고, X는 결합이고 G6은 -OCH3 또는 -OCH2CH3에 의해 치환된 피리디닐이다. 추가 실시양태에서, L10은 페닐이고, X는 결합이고 G6은 -OCH2CH3에 의해 치환된 피리디닐이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 산 및 용매의 존재하에 화학식 Va의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법 6이 제공된다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00069
<화학식 IVa>
Figure pct00070
<화학식 Va>
Figure pct00071
방법 5 또는 6의 한 실시양태에서, 화학식 IV 또는 IVa의 화합물은 염의 형태 또는 유리 염기로서 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV 또는 IVa의 화합물은 유리 염기이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV 또는 IVa의 화합물은 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV 또는 IVa의 화합물은 브로민화수소, 염화수소, 아이오딘화수소, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 프로피오네이트로부터 선택된 염이다. 추가 실시양태에서, 화학식 IV 또는 IVa의 화합물은 브로민화수소 및 염화수소로부터 선택된 염이다.
방법 5 또는 6의 한 실시양태에서, 용매는 C1-C6알콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 물 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서 용매는 C1-C6알콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 에탄올, 2-프로판올 및 그의 혼합물로부터 선택된 C1-C6알콜이다. 추가 실시양태에서 용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 2-프로판올 및 물의 혼합물이다.
방법 5 또는 6의 한 실시양태에서, 산은 카르복실산이다. 또 다른 실시양태에서, 카르복실산은 이소부티르산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 디벤조일 타르타르산 (예를 들어, 디벤조일 타르타르산 일수화물 또는 무수 디벤조일 타르타르산), 디톨루오일 타르타르산, 말산, 말레산, 벤조산, 3-페닐 아세트산, 트리페닐아세트산, 프탈산, 2-히드록시페닐아세트산, 안트라센-9-카르복실산, 메톡시아세트산, 타르트론산, 글루타르산, 옥살산, 트리클로로아세트산, 캄포르산, 에틸헥산산, 나프틸아세트산 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 카르복실산은 이소부티르산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 디벤조일 타르타르산 (예를 들어, 디벤조일 타르타르산 일수화물 또는 무수 디벤조일 타르타르산), 디톨루오일 타르타르산, 말산, 벤조산, 3-페닐 아세트산, 트리페닐아세트산, 프탈산, 2-히드록시페닐아세트산, 안트라센-9-카르복실산, 메톡시아세트산, 타르트론산, 글루타르산 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 카르복실산은 이소부티르산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 디벤조일 타르타르산 (예를 들어, 디벤조일 타르타르산 일수화물), 디톨루오일 타르타르산 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 산은 디벤조일 타르타르산 (예를 들어, 디벤조일 타르타르산 일수화물) 및 이소부티르산으로부터 선택된 카르복실산이다.
방법 5 또는 6의 한 실시양태에서, 산은 2종 이상의 산의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서 산은 시트르산, 말레산, 옥살산, 트리클로로아세트산, 황산수소나트륨, 캄포르산, 인산, 인산이수소칼륨, 에틸헥산산, 이소부티르산 및 나프틸아세트산으로부터 선택된 공동-산(co-acid)과 혼합된 디벤조일 타르타르산이다. 또 다른 실시양태에서 산은 시트르산, 트리클로로아세트산, 황산수소나트륨, 이소부티르산 및 나프틸아세트산으로부터 선택된 공동-산과 혼합된 디벤조일 타르타르산이다. 추가 실시양태에서 산은 시트르산과 혼합된 디벤조일 타르타르산이다.
방법 5 또는 6의 한 실시양태에서, 반응은 약 5℃ 내지 약 70℃에서 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 30℃ 내지 약 60℃에서 수행한다. 추가 실시양태에서, 반응은 약 20℃ 내지 약 50℃에서 수행한다.
잔류 용매 (예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란)의 부분 제거에 이어서 산, 예컨대 염산을 사용한 산성화에 의해 산 (예를 들어 디벤조일 타르타르산) 또는 산들 (예를 들어 디벤조일 타르타르산 및 시트르산)을 회수하는 것이 가능할 수 있다. 또한 산 (예를 들어 디벤조일 타르타르산) 또는 산들 (예를 들어 디벤조일 타르타르산 및 시트르산)을 용매 (예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란)로 산성 pH에서 추출하고 또 다른 반응으로 직접, 또는 이러한 용매 (예를 들어 톨루엔 또는 벤젠)로부터 결정화한 다음 재이용함으로써 재순환시키는 것이 가능할 수 있다.
발명의 또 다른 측면에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법, 및 그 다음 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 7이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00072
한 실시양태에서 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법 7이 제공된다. 추가 실시양태에서 화학식 II의 화합물의 제조 방법 7이 제공된다.
발명의 한 측면에서 방법 7은 텔레스코핑되고(telescoped), 여기서 화학식 IIIa의 화합물은 단리되지 않는다.
발명의 한 실시양태에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법, 이어서 용매로서 C1-C6알콜 및 테트라히드로푸란의 존재하에 염기를 사용한 에스테르 가수분해, 및 그 다음 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 텔레스코핑 제조 방법 7A가 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00073
발명의 한 실시양태에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법, 이어서 용매로서 C1-C6알콜 및 테트라히드로푸란의 존재하에 염기를 사용한 에스테르 가수분해, 및 그 다음 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 텔레스코핑 제조 방법 8A가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00074
방법 7A 또는 방법 8A의 한 실시양태에서, 반응은 약 5℃ 내지 약 70℃에서 수행한다. 추가 실시양태에서, 반응은 약 30℃ 내지 약 55℃에서 수행한다.
한 실시양태에서, 염기는 MOH (여기서 M은 Li (리튬), Na (나트륨), K (칼륨) 및 Cs (세슘)으로부터 선택됨); M'(OH)2 (여기서 M'는 Ca (칼슘) 및 Ba (바륨)으로부터 선택됨)로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 염기는 NaOH (수산화나트륨)이다.
한 실시양태에서, 용매는 C1-C6알콜과 테트라히드로푸란의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서 용매는 C1-C6알콜과 2-메틸테트라히드로푸란의 혼합물이다. 추가 실시양태에서 용매는 2-프로판올과 2-메틸테트라히드로푸란의 혼합물이다.
2-메틸테트라히드로푸란은 테트라히드로푸란에 대한 '그린(green)' 대체물로서 공지되어 있다. 테트라히드로푸란과 달리, 2-메틸테트라히드로푸란은 농업 부산물과 같은 재생가능 자원으로부터 얻어진다. 테트라히드로푸란과 비교할 경우 물과의 혼화성의 감소는 용매 회수 기회를 고려할 경우 또한 이점이다.
2-메틸테트라히드로푸란 및 2-프로판올 용매를 회수하는 것이 가능할 수 있다. 표준 증류로 효율적으로 분리할 수 있을 것이지만 방법 3에 대해 상기 기재된 바와 같은 막 분리의 사용으로 훨씬 더 효율적으로 회수할 수 있을 것이다. 이러한 용매 회수는 용매의 소각을 피할 수 있을 것이고 따라서 화석 연료 연소로부터의 CO2 배출을 감소시키고 상품 원가를 절감시킬 것이다.
발명의 추가 측면에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법, 및 그 다음 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 8이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00075
화학식 V 및 Va의 화합물은 미국 특허 제5,288,743호에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 대안으로 화학식 Va의 화합물은 시판되고 있고, 예를 들어 오로라 스크리닝 라이브러리(Aurora Screening Library)로부터 구매할 수 있다.
화학식 IV 및 IVa의 화합물은 영국 특허 출원 번호 GB 2 265 621A에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
다르게는, 화학식 IVa의 화합물은 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 적합한 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 VII>
Figure pct00076
<화학식 VI>
Figure pct00077
상기 식에서,
L은 이탈기이다.
한 실시양태에서, L은 염소 및 브로민으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, L은 브로민이다. 추가 실시양태에서, L은 염소이다.
한 실시양태에서, 염기는 MOH, M2CO3 및 MHCO3 (여기서 M은 Li (리튬), Na (나트륨), K (칼륨) 및 Cs (세슘)으로부터 선택됨); 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔; 및 R'R"R"'N (여기서 R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 C1-C6알킬임)으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 MOH이다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 NaOH (수산화나트륨)이다. 또 다른 실시양태에서 염기는 KOH (수산화칼륨)이다. 또 다른 실시양태에서, 염기는 R'R"R"'N이고, 여기서 R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이다. 추가 실시양태에서, 염기는 R'R"R"'N이고, 여기서 R', R" 및 R"'는 각각 에틸이다.
한 실시양태에서, 염기는 임의의 산을 중화하거나 부분 중화하기 위해 존재한다. 한 실시양태에서 혼합물의 pH는 ≥4.0이다. 또 다른 실시양태에서 혼합물의 pH는 약 6 내지 7.5이다.
한 실시양태에서, L이 브로민인 경우 반응은 약 15℃ 내지 약 21℃에서 수행한다. 또 다른 실시양태에서, L이 염소인 경우 반응은 약 40℃ 내지 약 50℃에서 수행한다.
한 실시양태에서, 화학식 IVa의 화합물의 제조 방법이 제공되고, 여기서 용매는 물, C1-C6알콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 C1-C6알콜이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 C1-C6알콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 C1-C6알콜이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-부탄올, sec-부탄올 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 2-프로판올이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 2-프로판올 및 물이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 물이다. 추가 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 염의 형태 또는 유리 염기로서 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 유리 염기이다. 또 다른 실시양태에서 화학식 VII의 화합물은 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 브로민화수소, 염화수소, 아이오딘화수소, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 포스페이트로부터 선택된 염이다. 추가 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 브로민화수소 및 염화수소로부터 선택된 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 염의 형태 또는 유리 염기로서 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 유리 염기이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 염이다. 추가 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 염화이수소 염이다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 염산의 존재하에 수성 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄 염을 형성시키고, 이어서 디아조늄 염을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure pct00078
한 실시양태에서, 디아조늄 염은 아스코르브산, 아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 차아황산나트륨으로부터 선택된 화학물질로 환원시킨다. 또 다른 실시양태에서, 디아조늄 염은 차아황산나트륨으로 환원시킨다.
한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 염의 형태 또는 유리 염기로서 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 유리 염기이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 브로민화수소, 염화수소, 아이오딘화수소, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 프로피오네이트로부터 선택된 염이다. 추가 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 브로민화수소 및 염화수소로부터 선택된 염이다.
한 실시양태에서, 디아조늄 염이 형성되는 방법은 약 0℃ 내지 약 5℃에서 수행한다.
한 실시양태에서 차아황산나트륨의 첨가는 <10℃에서 수행한다.
발명의 한 측면에서 화학식 IV의 화합물의 제조 방법 및 화학식 VI의 화합물의 제조 방법은 텔레스코핑되고, 여기서 화학식 VI의 화합물은 단리되지 않는다.
발명의 한 실시양태에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물의 제조 방법, 이어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 IVa의 화합물의 제조 방법 (여기서, 화학식 VI의 화합물은 단리되지 않음), 및 그 다음 화학식 II의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 텔레스코핑 제조 방법 1A가 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00079
발명의 한 실시양태에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물의 제조 방법, 이어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 IVa의 화합물의 제조 방법 (여기서, 화학식 VI의 화합물은 단리되지 않음), 및 그 다음 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 텔레스코핑 제조 방법 2A가 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00080
화학식 VIII의 화합물은 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 에탄올과 같은 알콜성 용매 중 수산화나트륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 IX>
Figure pct00081
한 실시양태에서 혼합물을 환류하에 가열한다. 그 다음 염화수소 염을 알콜, 예를 들어 2-프로판올과 같은 비-수성 용매 중 염화수소를 가함으로써 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XI>
Figure pct00082
<화학식 XII>
Figure pct00083
한 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 한 실시양태에서, 용매는 에탄올이다. 한 실시양태에서, 반응은 환류하에 가열한다.
다르게는, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 팔라듐의 존재하에 수소로 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XVI>
Figure pct00084
그 다음 염화수소 염을 알콜, 예를 들어 2-프로판올과 같은 비-수성 용매 중 염화수소를 가함으로써 제조할 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<화학식 XV>
Figure pct00085
<화학식 XII>
Figure pct00086
한 실시양태에서, 염기는 탄산칼륨이다. 한 실시양태에서, 용매는 디메틸술폭시드이다. 한 실시양태에서, 반응은 60 내지 70℃에서 가열한다.
한 실시양태에서, 화학식 XII의 화합물은 히드로클로라이드 염의 형태이다. 화학식 XI의 화합물은 시판되고 있고, 예를 들어 알드리치(Aldrich), 피셔 사이언티픽(Fischer Scientific) 및 유니바 리미티드(Univar Limited)로부터 구매할 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 시판되고 있고, 예를 들어 알드리치로부터 구매할 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 시판되고 있고, 예를 들어 아니켐(Anichem)으로부터 구매할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을, L이 브로민인 경우 수성 또는 무수 브로민화수소, 또는 L이 염소인 경우 수성 또는 무수 염화수소, 염화시아누르, 티오닐 클로라이드 또는 포스포릴 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는 친핵 치환 반응을 통하여 제조한다.
<화학식 X>
Figure pct00087
또 다른 실시양태에서 화학식 VII의 화합물은 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 수성 브로민화수소 (여기서 L은 브로민임) 또는 염화수소 (여기서 L은 염소임)와 반응시키는 것을 포함하는 친핵 치환 반응을 통하여 제조한다. 추가 실시양태에서 화학식 VII의 화합물은 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 염화시아누르 (여기서 L은 염소임)와 반응시키는 것을 포함하는 친핵 치환 반응을 통하여 제조한다.
한 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 염의 형태 또는 유리 염기로서 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 유리 염기이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 브로민화수소, 염화수소, 아이오딘화수소, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 포스페이트로부터 선택된 염이다. 추가 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 브로민화수소 및 염화수소로부터 선택된 염이다.
L이 브로민인 경우, 방법은 약 44℃ 내지 약 50℃에서 수행할 수 있다. L이 염소인 경우, 염소화제를 ≤ 20℃에서 가한 다음 혼합물을 약 20℃ 내지 약 35℃에서 가열한다.
다르게는 화학식 VII의 화합물은 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 아세트산 및 브로민화수소와 반응시키는 것을 포함하는 친핵 치환 반응을 통하여 제조할 수 있다.
<화학식 X>
Figure pct00088
한 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 염의 형태 또는 유리 염기로서 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 유리 염기이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 브로민화수소, 염화수소, 아이오딘화수소, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 포스페이트로부터 선택된 염이다. 추가 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 브로민화수소 및 염화수소로부터 선택된 염이다.
방법은 약 44℃ 내지 약 50℃에서 수행할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염을 염기, 수성 알콜성 용매 및 탄소상 팔라듐의 존재하에 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는 스즈끼 교차-커플링 (Suzuki cross-coupling) 반응에 의해 제조할 수 있다.
<화학식 XIII>
Figure pct00089
<화학식 XIV>
Figure pct00090
한 실시양태에서 혼합물을 환류하에 가열한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 당업자에게 공지된 임의의 적합한 교차-커플링 반응, 예를 들어, 쿠마다-코리우(Kumada-Corriu), 스즈끼-미야우라(Suzuki-Miyaura), 네기시(Negishi) 및 슈틸레(Stille)에 의해 제조할 수 있다.
한 실시양태에서 반응은 화학식 X의 화합물로 시딩된다. 화학식 X의 화합물이 시딩 없이 여전히 생성될 수 있을 것이라는 것을 주지하여야 한다.
한 실시양태에서, 염기는 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 탄산칼륨으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 염기는 탄산나트륨이다.
한 실시양태에서, 수성 알콜 용매는 메탄올, 에탄올 및 프로판올로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 수성 알콜 용매는 에탄올이다.
화학식 XIII의 화합물은 시판되고 있고, 예를 들어 아르키미카(Archimica)로부터 구매할 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 시판되고 있고, 예를 들어 알드리치 및 맨체스터 오가닉스(Manchester Organics)로부터 구매할 수 있다.
용어 "아릴"은 공액 파이 전자계 (conjugated pi electron system)를 갖는 하나 이상의 고리를 갖고 단환식 또는 융합 고리 (fused-ring) 다환식 (즉, 탄소원자의 인접쌍을 공유하는 고리) 기 둘 다를 포함하는 C5-C10 방향족 기를 나타낸다. 그 예에는 페닐 및 나프탈렌이 포함된다.
용어 "알킬렌"은 이가 C1-C6 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 명시된 탄소 원자의 수를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예를 들어, C1-C6알킬은 1개 이상 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 알킬을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "알킬"의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸 및 헥실이 포함되지만, 이에 국한되지 않는다.
기 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 -O(알킬)기를 나타내고, 여기서 "알킬"은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콜"은 히드록실 (-OH)기에 의해 치환된 알킬기를 나타내고, 여기서 "알킬"은 본원에 정의된 바와 같다. 본원에 사용된 바와 같은 "알콜"의 예에는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올이 포함되지만, 이에 국한되지 않는다.
용어 "시클로알킬"은 단지 탄소 및 수소를 함유하는 단환식 또는 다환식 라디칼을 나타내고, 포화, 부분 포화, 또는 완전 포화될 수 있다. 시클로알킬기의 예에는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기가 포함된다. 시클로알킬기의 예시적 예에는 하기 잔기 등이 포함된다.
Figure pct00091
용어 "시클로헤테로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 C5-C6 시클로알킬기를 나타낸다. 시클로헤테로알킬기의 예에는 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 1,4-디옥산, 티오모르폴린, 1,4-옥사티안 및 1,4-디탄이 포함된다.
용어 "할로" 또는, 다르게는, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 또는 비아릴(biaryl) 기를 나타낸다. N-함유 "헤테로아릴" 잔기는 고리의 하나 이상의 골격 원자가 질소 원자인 방향족 기를 나타낸다. 헤테로아릴기의 예에는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이 포함된다. 헤테로아릴기의 예시적인 예에는 하기 잔기 등이 포함된다.
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예
약어:
TBME 메틸-tert-부틸에테르
DMSO 디메틸술폭시드
min 분
NMP N-메틸 피롤리딘
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
2-MeTHF 2-메틸테트라히드로푸란
THF 테트라히드로푸란
DSC 시차주사 열량측정법
XRPD X-선 분말 회절
용어 "탈기"가 사용될 경우, 이는 진공/질소 퍼징의 사이클을 의미하고, 사이클의 횟수는 괄호 안에 나타내었다.
단계 1: 5-[4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-2-( 에틸옥시 )피리딘
Figure pct00094
에탄올 (169.4 L) 및 물 (49.4 L) 중 4-(히드록시메틸)페닐]보론산 (14 kg), 5-브로모-2-(에틸옥시)피리딘 (19.6 kg) 및 탄산나트륨 (11.4 kg)의 현탁액을 진공하에 교반한 다음 질소로 2회 퍼징하였다. 10% 탄소상 팔라듐 (50% 습윤, 4.6 kg)의 현탁액에 이어서 물 (7 L)을 가하고, 현탁액을 질소하에 탈기 (3x)하였다. 반응 혼합물을 63±3℃로 가열한 다음 환류 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 57 내지 63℃에서 여과하고, 케이크를 에탄올 (28 L)로 세척하였다. 반응을 상압 증류에 의해 약 140 L로 농축하고, 57±3℃로 냉각하고 >54℃로 유지하면서 물 (28 L)을 가하였다. 반응을 53±3℃로 냉각하고 에탄올/물 (1:1, 200 mL) 중 슬러리로서 5-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-(에틸옥시)피리딘 (70 g)을 시딩하였다. 2시간 10분 후 온도를 53±3℃로 유지하면서 물 (14 L)을 가한 다음, 약 4.5시간에 걸쳐 2±3℃로 냉각하고 이어서 0.5시간 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 2±3℃에서 에탄올/물 (1:1, 140 L)에 이어서 물 (3 x 93 L)로 세척하고 40 내지 50℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (19.0 kg, 90% 이론치)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
단계 2: 5-[4-( 브로모메틸 ) 페닐 ]-2-( 에틸옥시 )피리딘
Figure pct00096
(VII)
5-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-(에틸옥시)피리딘 (47 kg)을 브로민화수소 (48 중량% 수성, 709 kg) 중에서 교반하고 47±3℃로 가열하였다. 이 온도에서 약 7시간 후 반응을 2시간에 걸쳐 20±3℃로 냉각한 다음, 물 (470 L)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 슬러리를 물 (472 kg), 수성 중탄산나트륨 (706 kg의 물 중 23.5 kg)으로 세척하고, 이어서 물 (475 kg)로 치환 세척하였다. 백색 고체를 30±5℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (58.15 kg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
단계 2A: 5-[4-( 브로모메틸 ) 페닐 ]-2-( 에틸옥시 )피리딘 히드로브로마이드
모든 중량, 부피 및 당량은 5-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-(에틸옥시)피리딘에 대한 것이다. 5-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-(에틸옥시)피리딘 (0.910 kg)을 빙초산 (2.5 부피, 2.28 L)에서 45±3℃로 가열하였다. 온도를 55℃ 미만으로 유지하면서 아세트산 (2.4 부피, 2.18 L) 중 33 중량% 브로민화수소를 가하였다. 45±3℃에서 4시간 후, 디이소프로필 에테르 (3.0 부피, 2.70 L)를 가하고 혼합물을 30분 숙성시켰다. 디이소프로필에테르 (7.0 부피, 6.37 L)를 가한 다음 슬러리를 3±3℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 디이소프로필 에테르 (6 부피, 5.46 L)로 3회 세척하였다. 물질을 40±5℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (1.43 kg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
단계 2B: 5-[4-( 클로로메틸 ) 페닐 ]-2-( 에틸옥시 )피리딘
Figure pct00099
(VII)
5-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-(에틸옥시)피리딘 (1.0 kg, 1.00 당량)을 테트라히드로푸란 (2.5 L) 및 디메틸 술폭시드 (0.5 L)에 질소의 분위기하에서 용해시켰다. 혼합물을 0±3℃로 냉각하고 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 염화시아누르 (320 g, 0.40 당량)를 가하였다. 혼합물을 23±3℃로 가열하고 HPLC 분석에 의해 2.0% a/a 미만의 5-[4-(히드록시메틸)페닐]-2-(에틸옥시)피리딘이 될 때까지 교반하였다. 슬러리를 여과하고 케이크를 테트라히드로푸란 (0.5 L) 및 iso-프로판올 (5.0 L)로 세척하였다. 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서, 물 (14 L)을 합해진 여과물에 가하였다. 생성된 슬러리를 23±3℃로 냉각하고, 숙성시킨 다음 여과하였다. 케이크를 물 (3 x 10 L)로 세척하고, 건조상태로 하여 45±5℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 (959 g, 89%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00100
단계 3: 4-{[(5- 메틸피리딘 -2- 일 ) 메틸 ] 옥시 }아닐린 디히드로클로라이드
Figure pct00101
(VIII)
N-(4-히드록시페닐)아세트아미드 (25.0 kg) 및 탄산칼륨 (50.0 kg)을 22±3℃에서 에탄올 (187.5 L) 중에서 혼합하고 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 히드로클로라이드 (32.5 kg)를 22±3℃에서 나누어 가하였다. 그 다음 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 그 다음 반응을 57±3℃로 냉각하고 이 온도를 유지하면서 물 (162.5 L)을 가하였다. 유기 상 및 수성 상을 분리하고 하부 수성 상을 제거하였다. 그 다음 유기층을 57±3℃에서 수성 탄산칼륨 (20% w/v, 114 kg)으로 세척하였다. 그 다음 수산화나트륨 (50% w/v, 57.8 kg)을 에탄올 (12.5 L)과 함께 가하고 반응을 약 38시간 동안 환류 교반하였다. 반응을 57±3℃로 냉각하고 하부 수성 상을 제거하였다. 유기층을 상압 증류에 의해 약 125 L로 농축한 다음, 2-부탄올 (250 L)을 가하고 농축을 반복하였다. 그 다음 반응을 22±3℃로 냉각하고, 추가의 2-부탄올 (125 L)을 가하고 혼합물을 50±3℃에서 물 (75 L)에 이어, 50±3℃에서 수성 염화나트륨 (5% w/w, 78 kg)으로 세척하였다.
반응을 상압 증류에 의해 125 L로 농축하고, 추가의 2-부탄올 (125 L)을 가한 다음 농축을 반복하였다. 그 다음 2-프로판올 (150 L)에 이어서 염화수소 (2-프로판올 중 5M 내지 6M, 89.5 kg)를 76±3℃에서 2시간에 걸쳐 가하였다. 그 다음 생성된 슬러리를 약 3.5시간에 걸쳐 22±3℃로 냉각하고, 약 40분 동안 숙성시키고 생성물을 여과에 의해 단리하고, 2-프로판올 (2 x 200 L)에 이어서 TBME (200 L)로 세척하고 40 내지 50℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (40.25 kg, 85% 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00102
단계 3A: 4-{[(5- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ] 옥시 }아닐린 디히드로클로라이드의 대안적 합성
4-니트로페놀 (43 kg) 및 탄산칼륨 (150 kg)을 질소의 분위기하에 디메틸술폭시드 (217 L) 중에서 슬러리화하였다. 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 히드로클로라이드 (58 kg)를 슬러리에 가하고 혼합물을 65±3℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 온도를 55℃ 초과로 유지하면서 물 (866 L)을 가하고, 슬러리를 1시간 동안 숙성시키고, 2시간에 걸쳐 20±3℃로 냉각하고 1시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고 고체를 물 (433 L)에 이어, 수성 iso-프로판올 (50% v/v, 2 x 433 L) 및 물 (2 x 346 L)로 세척하였다. 케이크를 2 barg 질소로 6시간 동안 블로잉하여 5-메틸-2-[(4-니트로페녹시)메틸]피리딘을 수득하였다.
5-메틸-2-[(4-니트로페녹시)메틸]피리딘 (86.2 kg)*을 테트라히드로푸란 (700 L)에 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐 (50% 수성 페이스트, 1.7 kg)을 가하였다. 용기를 3회의 진공/질소 사이클에 이어서 3회의 진공/수소 사이클 이전에 질소로 퍼징하였다. 2 barg 수소의 압력을 용기상에 위치시키고 혼합물을 23±3℃에서 8시간 동안 격렬하게 교반하고 혼합물을 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 여과물을 테트라히드로푸란 (350 L)에 이어서 iso-프로판올 (350 L)로 세척하고 합해진 여과물을 420 L로 증류시켰다. iso-프로판올 (700 L)을 가하고, 용액을 420 L 부피로 증류시키고 iso-프로판올 (980 L)을 가하였다. 온도를 70±3℃로 유지하면서, iso-프로판올 (5.5 mol dm-3, 156 L) 중 염산을 1시간에 걸쳐 가하였다. 슬러리를 1시간 동안 숙성시키고, 3시간에 걸쳐 20±3℃로 냉각하고 1시간 동안 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고 생성물을 iso-프로판올 (2 × 700 L), 메틸 tert-부틸 에테르 (560 L)로 세척하고 55℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 표제 생성물 (79 kg, 88% 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00103
*KF 분석 결과 함수량 18.9%; 건조 중량 당량 70 kg인 것으로 나타났다.
단계 4 및 5: 2-( 에틸옥시 )-5-(4-{[1-(4-{[(5- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ] 옥시 } 페닐 ) 히드라지노 ] 메틸 } 페닐 )피리딘
Figure pct00104
수성 아질산나트륨 (39.0 kg, 33% w/w)을 0 내지 5℃에서 (4-{[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]옥시}아닐린 디히드로클로라이드 (물 155.8 L 중 39.0 kg) 및 수성 염화수소 (농축, 29.6 kg)의 용액에 가하고 물 (7.8 L)로 세척하였다. 그 다음 이 용액을 0 내지 10℃에서 물 (155.8 L) 중 차아황산나트륨 (71 kg) 및 수산화나트륨 (2.7 kg)의 탈기된 (3x) 슬러리에 가한 다음 물 (12 L)로 라인 세척(line wash)하였다. 생성된 혼합물을 약 30분 동안 교반한 다음 18±3℃로 가온하였다. 2-프로판올 (306.5 kg)을 가하고 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 수산화나트륨 (20% w/w, 150.6 kg)을 사용하여 pH를 7.0로 조정하였다. 층을 분리하고 하부 수성 상을 제거하였다. 수산화나트륨 (10% w/w, 78.1 kg)에 이어서 5-[4-(브로모메틸)페닐]-2-(에틸옥시)피리딘 (39.8 kg)을 가하고 2-프로판올로 라인 세척 (3.9 L)하고, 반응을 18±3℃에서 약 3.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 물 (97.5 L) 및 메탄올 (195 L)을 가하고, 혼합물을 약 12시간 동안 교반하고 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 생성물을 2-프로판올:물 (1 - 1, 390 L)로 슬러리 세척하고 이어서 물 (2x 약 390 kg)로 2회, 그 다음 메탄올 (309 kg)로 세척하고 최종적으로 40 내지 50℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (46.45 kg, 77.6% 이론치, 약 93 내지 94% 순도, HPLC에 의함)을 수득하였다.
Figure pct00105
2-( 에틸옥시 )-5-(4-{[1-(4-{[(5- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ] 옥시 } 페닐 ) 히드라지노 ] 메틸 }페닐)피리딘의 정제
2-(에틸옥시)-5-(4-{[1-(4-{[(5-메틸-2-피리디닐)메틸]옥시}페닐)히드라지노]메틸}페닐)피리딘 (50.2 kg)을 45±3℃에서 탈기된 (3x) NMP (210 kg)에 용해시킨 다음, 배치 온도를 43±3℃로 유지하면서 메탄올 (502 L)을 가한 다음 30분 동안 숙성시켰다. 그 다음 슬러리를 약 3시간에 걸쳐 5±3℃로 냉각하고, 1시간 동안 숙성시키고, 여과하고, 메탄올 (2x198 kg)로 세척한 다음 40 내지 50℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (44.9 kg, 89% 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00106
단계 4A 및 5A: 2-( 에틸옥시 )-5-(4-{[1-(4-{[(5- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )히드라지노] 메틸 } 페닐 )피리딘의 대안적 합성
아질산나트륨 (2.47 g)을 물 (10 mL)에 용해시키고 0 내지 5℃에서 4-{[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]옥시}아닐린 디히드로클로라이드 (물 40 mL 중 10 g) 및 수성 염화수소 (농축, 6.4 mL)의 용액에 가하였다. 그 다음 이 용액을 <10℃에서 물 (34 mL) 중 차아황산나트륨 (18.2 g) 및 수산화나트륨 (6.2 mL, 10 중량%)의 탈기된 슬러리에 가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 18±3℃로 가온하였다. 2-프로판올 (100 mL)을 가하고 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 수산화나트륨 (20% w/w)을 사용하여 pH를 7.0로 조정하였다. 층을 분리하고 하부 수성 상을 제거하였다. 수산화나트륨 (10 중량%, 29 mL)에 이어서 5-[4-(브로모메틸)페닐]-2-(에틸옥시)피리딘 (12.6 g)을 가하고 반응을 18±3℃에서 > 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 물 (20 mL) 및 메탄올 (50 mL)을 가하고, 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 생성물을 2-프로판올:물 (1 - 1, 100 mL)에 이어서 물 (100 mL), 그 다음 메탄올 (100 mL)로 세척하고 최종적으로 약 45℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (11.5 g, 75% 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00107
단계 4B: 2-{[(4- 히드라지노페닐 ) 옥시 ] 메틸 }-5- 메틸피리딘 디히드로클로라이드의 대안적 합성
Figure pct00108
수성 아질산나트륨 (0.76 L 중 187.8 g)을 0 내지 5℃에서 물 (3.04 L) 중 (4-{[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]옥시}아닐린 디히드로클로라이드 (760.2 g) 및 수성 염화수소 (농축, 487 mL)의 용액에 가하였다. 그 다음 이 용액을 <10℃에서 물 (3.04 L) 중 차아황산나트륨 (1380 g) 및 수산화나트륨 (53.2 g)의 탈기된 슬러리에 가하였다.
생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 18±3℃로 가온하였다. 생성물을 32% 수산화나트륨을 사용하여 pH 8 내지 9에서 에틸 아세테이트 (9.5 L)로 추출하였다. 유기층을 물 (2.28 L)로 세척한 다음 IPA (5 내지 6m, 1.29 L) 중 염화수소를 1시간에 걸쳐 가하였다. 배치를 2시간에 걸쳐 5±3℃로 냉각하고, 숙성시키고, 여과하고 케이크를 IPA (7.6 L), 그 다음 TBME (5.32 L)로 세척하고 최종적으로 25℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (723 g, 90.4% 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00109
단계 5B: 2-( 에틸옥시 )-5-(4-{[1-(4-{[(5-메틸피리딘-2-일) 메틸 ] 옥시 } 페닐 ) 히드라지노 ] 메틸 } 페닐 )피리딘의 대안적 합성
Figure pct00110
2-프로판올 (3.8 L) 중 2-{[4-히드라지노페닐)옥시]메틸}-5-메틸피리딘 (400 g)의 슬러리에 수산화나트륨 (2M, 2 L)에 이어서 5-[4-(브로모메틸)페닐]-2-(에틸옥시)피리딘 (380 g)을 18±3℃에서 가하였다. 2시간 후 메탄올 (2 L) 및 물 (2 L)을 가하고 슬러리를 5±3℃로 냉각하였다. 슬러리를 여과하고 메탄올 (2 L), 물 (2 L), 그 다음 최종적으로 메탄올 (3 L)로 세척한 후 45 내지 55℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (505 g, 87% 이론치)을 수득하였다.
2-( 에틸옥시 )-5-(4-{[1-(4-{[(5- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ] 옥시 } 페닐 ) 히드라지노 ] 메틸 }페닐)피리딘의 정제
조 생성물인 2-(에틸옥시)-5-(4-{[1-(4-{[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]옥시}페닐)히드라지노]메틸}페닐)피리딘 (495 g)을, 45±3℃에서 탈기된 NMP (1.98 L)에 용해시킨 다음, 온도를 40 내지 48℃로 유지하면서 메탄올 (4.95 L)을 가하였다. 30분 후 슬러리를 2시간에 걸쳐 5±3℃로 냉각하고, 1시간 동안 숙성시킨 다음 여과한 다음 메탄올 (2 x 2.5 L)로 40 내지 50℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (411 g, 82.9%)을 수득하였다.
Figure pct00111
단계 4B 및 5B: 2-( 에틸옥시 )-5-(4-{[1-(4-{[(5- 메틸피리딘 -2-일) 메틸 ] 옥시 } 페닐 )히드라지노] 메틸 } 페닐 )피리딘의 대안적 합성
아질산나트륨 (0.19 kg)을 물 (0.8 L)에 용해시키고 0 내지 5℃에서 물 (3.2 L) 및 수성 염화 수소 (농축, 0.51 L) 중 4-{[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]옥시}아닐린 디히드로클로라이드 (0.80 kg)의 용액에 가하고, 추가의 물 (0.4 L)로 세척하였다. 그 다음 이 용액을 0±3℃에서 물 (3.2 L) 중 차아황산나트륨 (1.46 kg) 및 수산화칼륨 (0.080 kg)의 탈기된 (3x) 슬러리에 가하고, 추가의 물 (1.2 L)로 세척하였다.　 2-프로판올 (4 L), 수산화칼륨 (1.10 kg) 및 5-[4-(클로로메틸)페닐]-2-(에틸옥시)피리딘 (0.67 kg)을 가하고 반응을 약 4시간 동안 45±5℃로 가열하였다. 휘발물 (약 4 L)을 진공하에 증류로 제거하고 2-메틸테트라히드로푸란 (9.6 L)을 가하였다.　 반응을 63±3℃로 가열하고 하부 수성 상을 제거하였다. 유기 상을 63±3℃에서 물 (3.2 L)로 세척한 다음, 55±5℃에서 2-프로판올 (9.6 L)을 가하였다.　 생성된 슬러리를 20±3℃로 냉각하고 고체를 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 2-프로판올 (4 L)로 2회 세척하고 약 45℃에서 진공하에 건조시켜 HPLC에 의한 >99% 영역(area) 순도를 갖는 표제 생성물 (0.953 kg, 78% 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00112
단계 6: 에틸 3-[3-( tert - 부틸술파닐 )-1-[4-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)벤질]-5-(5- 메틸피리딘 -2-일) 메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸- 프로파노에이트
Figure pct00113
2-프로판올 (344 L) 중 2-(에틸옥시)-5-(4-{[1-(4-{[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]옥시}페닐)히드라지노]메틸}페닐)피리딘 (43.0 kg) 및 에틸 5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트 (39.6 kg)의 탈기된 슬러리에 2-프로판올 (344 L) 중 디벤조일 타르타르산 일수화물 (147.1 kg)의 탈기된 슬러리를 가하였다. 반응을 25±3℃에서 6시간 동안 그 다음 45±3℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 기간 후 반응을 상압 증류에 의해 731 L로 농축하고, 물 (172 L)을 가하였다. 반응을 셀라이트의 층을 통해 정화하고(clarified) 셀라이트를 2-프로판올 (86 L)로 세척하고, 물 (86 L)을 가한 후 989 L로 추가 농축하였다. 용액을 65±3℃에서 시딩하고 20±3℃로 냉각한 후 여과하였다. 여과 케이크를 2-프로판올:물 (2:1, 426 L)에 이어서 에탄올 (427 L)로 세척한 다음 45 내지 55℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (48.7 kg, 75% 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00114
단계 6A: 에틸 3-[3-( tert - 부틸술파닐 )-1-[4-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)벤질]-5-(5- 메 틸피리딘-2-일) 메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸- 프로파노에이트의 대안적 합성
Figure pct00115
2-(에틸옥시)-5-(4-{[1-(4-{[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]옥시}페닐)히드라지노]메틸}페닐)피리딘 (70 g) 및 에틸 5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트 (62 g)를 에탄올 (70 mL)과 이소부티르산 (490 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 슬러리를 탈기하고 23 내지 25℃에서 12시간 동안 가열한 다음 12시간에 걸쳐 40±3℃로 가열하였다. 이 온도에서 추가의 9시간 후 반응을 70℃로 가열하고 에탄올 (280 mL)에 이어서 물 (490 mL)을 가하였다. 그 다음 온도를 75℃로 조정하고 시딩하였다. 생성된 현탁액을 5℃로 냉각하고 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 고체를 5℃에서 에탄올 (2 x 350mL)로 세척하고 40℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (76g, 72% 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00116
단계 7: 3-[3-( tert - 부틸술파닐 )-1-[4-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일- 메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산
Figure pct00117
테트라히드로푸란 (71 L) 중 에틸 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로파노에이트 (47.56 kg)의 현탁액에 에탄올 (41.8 L) 및 수성 수산화나트륨 (46 내지 48 중량%, 10.46 kg)을 가하였다. 그 다음 반응을 1 내지 2시간 동안 환류 가열한 후 20±3℃로 냉각하고 정화하였다. 여과물을 테트라히드로푸란 (24 L)으로 세척한 다음 용액을 염산 (2M)을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 그 다음 물 (143 L)을 가하고 슬러리를 2±3℃로 냉각한 후 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 여과 케이크를 2±3℃에서 2:1의 물:테트라히드로푸란 (142.5 L)에 이어서 에틸 아세테이트 (143 L)로 세척하고 45 내지 55℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (44.5 kg, 97.7%)을 수득하였다.
1
Figure pct00118
3-[3-( tert - 부틸술파닐 )-1-[4-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)벤질]-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일-메 톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산의 정제
3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (1.35 kg)을 75±3℃에서 2-부타논 (20.0 L) 및 물 (0.9 L 부피)에 용해시켰다. 용액을 65℃로 냉각하고 여과하였다. 이송 라인(transfer line)을 2-부타논 (1.35 L)으로 세척하고 합해진 여과물 및 세척액을 대기압에서 증류로 농축하여 10 L 부피의 잔류 부피를 남겼다. 현탁액을 0±3℃로 냉각하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 수집하고, 2-부타논 (5.4 L) 이어서, 에틸 아세테이트 (2.7 L)로 세척하고 50±5℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (1.26 kg, 94% 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00119
단계 6B 및 7A: 3-[3-( tert - 부틸술파닐 )-1-[4-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일- 메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산
Figure pct00120
2-MeTHF (4.0 L) 중 2-(에틸옥시)-5-(4-{[1-(4-{[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]옥시}페닐)히드라지노]메틸}페닐)피리딘 (1.0 kg) 및 에틸 5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트 (720 mL)의 탈기된 슬러리에 디벤조일 타르타르산 일수화물 (854 g), 시트르산 (436 g) 및 2-MeTHF (1 L)를 가하였다. 반응을 6시간 동안 30±2℃에서 교반한 다음 55±2℃로 가열하고 이 온도를 반응이 완료될 때까지 유지하였다. 물 (3.25 L) 및 10 중량% 수산화나트륨 (3.25 L)을 가하여 pH를 7로 만든 다음 하부 수성 층을 폐기하였다. 그 다음 반응을 상압 증류에 의해 3.4 L로 농축하고, 2-프로판올 (8.7 L)을 가하였다. 수산화나트륨 (236 g)을 가하고 혼합물을 약 4시간 동안 환류 가열한 후 67±3℃로 냉각하였다. 그 다음 용액을 염산 (2.6 L, 2M)을 사용하여 pH를 6으로 산성화하였다. 숙성시킨 후, 물 (0.8 L)을 가하고 슬러리를 45±3℃로 냉각한 후 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 여과 케이크를 1.0:3.5:1.5의 2-MeTHF:2-프로판올:물 (6.0 L), 그 다음 2-프로판올 (6 L)로 세척하고 45℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (1.06 kg, 73%)을 수득하였다.
Figure pct00121
단계 6C 및 7B: 3-[3-( tert - 부틸술파닐 )-1-[4-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일- 메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산
Figure pct00122
2-(에틸옥시)-5-(4-{[1-(4-{[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]옥시}페닐)히드라지노]메틸}페닐)피리딘 (46.0 kg) 및 에틸 5-[(1,1-디메틸에틸)티오]-2,2-디메틸-4-옥소펜타노에이트 (32.3 kg)를 탈기된 (4x) 2-MeTHF (151 kg)에 가하고 2-MeTHF (20 Kg)로 세척하였다. 그 다음 탈기를 반복하였다 (4x). 그 다음 디벤조일 타르타르산 일수화물 (39.3 kg) 및 시트르산 (20.1 kg)을 가하고 이어 2-MeTHF (22 kg)로 라인 세정하고 혼합물을 다시 탈기하였다 (4x). 반응을 30±2℃에서 약 6시간 동안 교반한 다음 55±2℃로 가열하고 이 온도를 반응이 완료될 때까지 유지하였다 (약 15시간). 물 (152 kg) 및 10 중량% 수산화나트륨 (167 kg)을 가하고 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 다음 가라앉히고, 하부 수성 상을 50±2℃에서 폐기하였다. 그 다음 반응을 상압 증류에 의해 약 155 L로 농축하였다. 2-프로판올 (290 kg) 및 수산화나트륨 (10.6 kg)을 가하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류로 가열하였다 (약 15시간). 65 내지 70℃로 냉각한 후, 용액을 2-프로판올 (32 kg)로 희석한 다음 염산 (123 kg, 2M)으로 중화하였다. 물 (55 L)을 가하고 슬러리를 42 내지 45℃로 냉각하고 약 4시간 동안 숙성시킨 후 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 여과 케이크를 2-MeTHF:2-프로판올:물 (19.5 kg:64 kg:34 kg), 그 다음 2-프로판올 (217 kg)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (50.4 kg, 76%)을 수득하였다.
Figure pct00123
단계 8: 나트륨 3-[3-( tert - 부틸술파닐 )-1-[4-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일- 메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸- 프로피오네이트
다형체 형태 C
Figure pct00124
3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (28.3 kg)을 에탄올 (32.6 Kg)에 에탄올 (8.5 L) 중 수산화나트륨 (3.7 kg, 46 내지 48%)의 첨가에 의해 용해시키고 72℃에서 약 25분 동안 가열하였다. 생성 용액을 55±3℃로 냉각하고, 디이소프로필에테르 (78 L)로 희석하고, 나트륨 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오네이트 다형체 형태 C (28 g)로 시딩하고 약 1시간 동안 교반하였다. 추가의 디이소프로필에테르 (280 L)를 가하고 내용물을 55±3℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 내용물을 20±3℃로 냉각하고 밤새 교반하였다 (약 11시간). 슬러리를 약 10분 동안 가라앉힌 후 질소하에 여과하였다. 여과 케이크를 디이소프로필 에테르:에탄올 (9:1, 84.5 L)에 이어서 디이소프로필 에테르 (85 L)로 세척하고 45 내지 55℃에서 진공하에 건조시켜 표제 생성물 (25.75 kg, 88.0% 이론치)을 수득하였다.
Figure pct00125
단계 8A: 나트륨 3-[3-( tert - 부틸술파닐 )-1-[4-(6- 에톡시 -피리딘-3-일)벤질]-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일- 메톡시 )-1 H -인돌-2-일]-2,2-디메틸- 프로피오네이트
다형체 형태 C
Figure pct00126
3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피온산 (2.43 g, 3.8 mmol, 0.97 중량), 수산화나트륨 펠릿 (0.17 g, 4.4 mmol, 0.0697 중량) 및 TBME (8.75 ml, 3.5 부피)를 용기내로 충전하였다. 생성된 슬러리를 10분에 걸쳐 교반하면서 50℃로 가열하였다. 추가의 35분 후, 메탄올 (3.75 ml, 1.5 부피)을 가하고 슬러리를 50℃에서 45분 동안 숙성시켰다. 용액을 형성시키고 7:3의 TBME:메탄올 (2.5 ml, 1 부피)을 용기에 가하여 라인 세척을 모의하였다. TBME (7.5 ml, 3 부피)를 30분에 걸쳐 용기에 충전하였다. 그 다음 용액을 TBME (0.5 ml, 0.2 부피) 중 나트륨 3-[3-(tert-부틸술파닐)-1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)벤질]-5-(5-메틸-피리딘-2-일-메톡시)-1H-인돌-2-일]-2,2-디메틸-프로피오네이트 다형체 형태 C (0.025 g, 0.038 mmol, 0.01 중량)의 슬러리로 시딩하였다. 생성된 슬러리를 50℃에서 1시간 15분 동안 숙성시킨 다음 TBME (22.5 ml, 9 부피)를 1시간에 걸쳐 가하였다. 슬러리를 50℃에서 추가의 1시간 동안 숙성시키고, 여과하고 TBME (2x10 ml)로 세척한 다음 50℃에서 진공 중에서 건조시켰다.
Figure pct00127
표제 생성물의 DSC 온도기록도를 도 1에 나타내었다.
DSC 온도기록도는 TA Q2000 열량계를 사용하여 수득하였다. 샘플을 알루미늄 팬에서 칭량하고, 팬을 밀봉하지 않고 팬 덮개를 상부에 두었다. 10℃ 분-1의 가열 속도를 사용하여 실험을 수행하였다.
표제 생성물의 XRPD 프로파일을 도 2에 나타내었다.
엑스셀레이터(XCelerator) 검출기를 사용하는 파나리티칼(PANalytical)의 엑스'퍼트 프로 (X'Pert Pro) 분말 회절계에서 데이타를 획득하였다. 획득 조건은 다음과 같았다: 방사선: Cu Kα, 발전기 전압 (generator tension): 40 kV, 발전기 전류: 45 mA, 출발 각: 2.0°2θ, 종료 각: 40.0°2θ, 단계 크기: 0.0167°2θ, 단계 당 시간: 31.75 초. 수 밀리그램의 샘플을 Si 웨이퍼 (제로 배경) 플레이트에 마운팅하여 샘플을 제조하여, 얇은 분말 층을 얻었다. 특징적인 XRPD 각 및 d-간격을 표 1에 기록하였다. 오차 범위는 각각의 피크 지정에 대해 대략 ±0.1°2θ이다. 피크 강도는 선호되는 배향으로 인해 샘플마다 변할 수 있다.
피크 위치는 하이스코어(Highscore) 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
Figure pct00128

Claims (59)

  1. 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시킨 다음, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00129

    <화학식 VII>
    Figure pct00130

    <화학식 VI>
    Figure pct00131

    상기 식에서,
    L은 이탈기이다.
  2. 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 염산의 존재하에 수성 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄 염을 형성시키고, 이어서 디아조늄 염을 환원시키는 것을 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법,
    이어서, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 IVa의 화합물의 제조 방법 (여기서, 화학식 VI의 화합물은 단리되지 않음), 및 그 다음 화학식 II의 화합물로 전환시키는
    것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 텔레스코핑 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00132

    <화학식 VIII>
    Figure pct00133

    <화학식 VII>
    Figure pct00134

    <화학식 VI>
    Figure pct00135

    상기 식에서,
    L은 이탈기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 염의 제조 방법.
  5. 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시킨 다음, 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00136

    <화학식 VII>
    Figure pct00137

    <화학식 VI>
    Figure pct00138

    상기 식에서,
    L은 이탈기이다.
  6. 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 염산의 존재하에 수성 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄 염을 형성시키고, 이어서 디아조늄 염을 환원시키는 것을 포함하는 화학식 VI의 화합물의 제조 방법,
    이어서, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 IVa의 화합물의 제조 방법 (여기서, 화학식 VI의 화합물은 단리되지 않음), 및 그 다음 화학식 II의 화합물로 전환시키는
    것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 텔레스코핑 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00139

    <화학식 VIII>
    Figure pct00140

    <화학식 VII>
    Figure pct00141

    <화학식 VI>
    Figure pct00142

    상기 식에서,
    L은 이탈기이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L이 염소 및 브로민으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, L이 염소인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 염소화제를 ≤ 20℃에서 가한 다음 혼합물을 약 20℃ 내지 약 35℃에서 가열하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 MOH, M2CO3 및 MHCO3 (여기서 M은 Li (리튬), Na (나트륨), K (칼륨) 및 Cs (세슘)으로부터 선택됨); 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔; 및 R'R"R"'N (여기서 R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 C1-C6알킬임)으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 염기가 MOH인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 염기가 KOH인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 C1-C6알콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄 및 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 용매가 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-부탄올, sec-부탄올 및 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 유리 염기의 형태인 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 염의 형태인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 VII의 화합물의 염이 브로민화수소, 염화수소, 아이오딘화수소, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 포스페이트로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 유리 염기의 형태인 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 염의 형태인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 VI의 화합물의 염이 염화이수소 염인 방법.
  21. 화학식 II의 화합물을 고체 수산화나트륨의 존재하에 메탄올 및 메틸-t-부틸에테르에 용해시키고, 이어서 메틸-t-부틸에테르를 첨가 (이때 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30 부피% 이하의 메탄올을 함유함)하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00143

    <화학식 II>
    Figure pct00144
  22. 제21항에 있어서, 반응을 약 48℃ 내지 약 55℃에서 수행하는 방법.
  23. 화학식 II의 화합물을 에탄올 또는 메탄올인 알콜에 용해시키고 수성 수산화나트륨과 반응시키고, 이어서 디이소프로필에테르를 첨가 (이때 반응 혼합물의 수성 함량은 ≤ 5%이고 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30 부피% 이하의 에탄올 또는 메탄올을 함유함)하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00145

    <화학식 II>
    Figure pct00146
  24. 제23항에 있어서, 알콜이 에탄올인 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 약 48℃ 내지 약 78℃에서 수행되는 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물의 수성 함량이 ≤3%인 방법.
  27. 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 산 및 용매의 존재하에 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00147

    (상기 식에서,
    Z는 -[C(R1)2]m[C(R2)2]n, -[C(R2)2]n[C(R1)2]mO, -O[C(R1)2]m[C(R2)2]n, 또는 -[C(R1)2]nO[C(R2)2]n으로부터 선택되고, 여기서 각각의
    R1은 독립적으로 H, -CF3, 또는 -C1-C6알킬이거나 또는 동일 탄소상의 2개의 R1은 결합하여 옥소 (=O)를 형성할 수 있고; 각각의
    R2는 독립적으로 H, -OH, -OMe, -CF3, 또는 -C1-C6알킬이거나 또는 동일 탄소상의 2개의 R2는 결합하여 옥소 (=O)를 형성할 수 있고;
    m은 1 또는 2이고; 각각의
    n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    Y는 할로겐, -C1-C6알킬, -C(O)CH3, -OH, -C3-C6시클로알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6플루오로알킬, -C1-C6플루오로알콕시 또는 -C1-C6히드록시알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    R6은 L2-R13이고, 여기서
    L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2 또는 -C(=O)이고;
    R13은 -C1-C6알킬이고, 여기서 -C1-C6알킬은 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R7은 -C1-C6알킬렌C(O)OC1-C6알킬, -C1-C6알킬렌C(O)OH 및 -C1-C6알킬로부터 선택되고;
    R11은 -L10-X-G6이고, 여기서
    L10은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X는 결합, -CH2- 또는 -NH-이고;
    G6은 할로겐, -OH, -CN, -NH2, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6플루오로알킬, -C1-C6플루오로알콕시, -C(O)NH2 및 -NHC(O)CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬이고;
    R12는 H 또는 -C1-C6알킬임)
    <화학식 IV>
    Figure pct00148

    (상기 식에서, Y, Z, R11 및 R12는 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure pct00149

    (상기 식에서, R6 및 R7은 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
  28. 제27항에 있어서, Z가 -O[C(R1)2]m[C(R2)2]n이고, R1이 H이고, m이 1이고 n이 0인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, Y가 -C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴인 방법.
  30. 제29항에 있어서, Y가 메틸에 의해 임의로 치환된 피리디닐인 방법.
  31. 제30항에 있어서, Y가 5-메틸-피리디닐인 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 -C1-C6알킬이고 L2가 S, -S(=O) 또는 -S(=O)2인 방법.
  33. 제32항에 있어서, R13이 tert-부틸이고 L2가 S인 방법.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C1-C6알킬렌C(=O)OC1-C6알킬인 방법.
  35. 제34항에 있어서, R7이 -CH2C(CH3)2C(=O)OC1-C6알킬인 방법.
  36. 제35항에 있어서, R7이 -CH2C(CH3)2C(=O)OCH2CH3인 방법.
  37. 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, L10이 아릴이고, X가 결합이고 G6이 헤테로아릴인 방법.
  38. 제37항에 있어서, L10이 페닐이고, X가 결합이고 G6이 -OCH3 또는 -OCH2CH3에 의해 치환된 피리디닐인 방법.
  39. 제38항에 있어서, L10이 페닐이고, X가 결합이고 G6이 -OCH2CH3에 의해 치환된 피리디닐인 방법.
  40. 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 산 및 용매의 존재하에 화학식 Va의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IIIa>
    Figure pct00150

    <화학식 IVa>
    Figure pct00151

    <화학식 Va>
    Figure pct00152
  41. 제27항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV 또는 IVa의 화합물이 유리 염기의 형태인 방법.
  42. 제27항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV 또는 IVa의 화합물이 염의 형태인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 염이 브로민화수소, 염화수소, 아이오딘화수소, p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 프로피오네이트로부터 선택되는 것인 방법.
  44. 제27항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 C1-C6알콜, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 용매가 에탄올, 2-프로판올 및 그의 혼합물로부터 선택된 C1-C6알콜인 방법.
  46. 제27항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 카르복실산인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 카르복실산이 이소부티르산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 디벤조일 타르타르산 (예를 들어, 디벤조일 타르타르산 일수화물 또는 무수 디벤조일 타르타르산), 디톨루오일 타르타르산, 말산, 말레산, 벤조산, 3-페닐 아세트산, 트리페닐아세트산, 프탈산, 2-히드록시페닐아세트산, 안트라센-9-카르복실산, 메톡시아세트산, 타르트론산, 글루타르산, 옥살산, 트리클로로아세트산, 캄포르산, 에틸헥산산, 나프틸아세트산 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 카르복실산이 디벤조일 타르타르산 일수화물 및 이소부티르산으로부터 선택되는 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 카르복실산이 시트르산과 혼합된 디벤조일 타르타르산인 방법.
  50. 제27항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 약 5℃ 내지 약 70℃에서 수행하는 방법.
  51. 제49항에 있어서, 반응을 약 30℃ 내지 약 70℃에서 수행하는 방법.
  52. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 방법, 및 그 다음 화학식 II의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00153
  53. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 따른 방법, 및 그 다음 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00154
  54. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법, 이어서 용매로서 C1-C6알콜 및 테트라히드로푸란의 존재하에 염기를 사용한 에스테르 가수분해, 및 그 다음 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 텔레스코핑 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00155
  55. 제40항 내지 제51항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법, 이어서 용매로서 C1-C6알콜 및 테트라히드로푸란의 존재하에 염기를 사용한 에스테르 가수분해, 및 그 다음 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 텔레스코핑 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00156
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
  57. 제54항 또는 제55항에 있어서, C1-C6알콜이 2-프로판올인 방법.
  58. 제54항 또는 제55항에 있어서, 용매가 2-메틸 테트라히드로푸란인 방법.
  59. A) 화학식 XV의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
    <화학식 XV>
    Figure pct00157

    <화학식 XII>
    Figure pct00158

    <화학식 XVI>
    Figure pct00159

    B) 이어서, 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 염을 용매 중 팔라듐의 존재하에 수소로 환원시켜 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
    <화학식 VIII>
    Figure pct00160

    C) 이어서, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염을 염산의 존재하에 수성 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄 염을 형성시키고, 이어서 디아조늄 염을 환원시켜 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
    <화학식 VI>
    Figure pct00161

    D) 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 염을 염기, 수성 알콜성 용매 및 탄소상 팔라듐의 존재하에 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
    <화학식 XIII>
    Figure pct00162

    <화학식 XIV>
    Figure pct00163

    <화학식 X>
    Figure pct00164

    E) 이어서, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을, L이 브로민인 경우 수성 또는 무수 브로민화수소, 또는 L이 염소인 경우 수성 또는 무수 염화수소, 염화시아누르, 티오닐 클로라이드, 메탄 술포닐 클로라이드, 톨루엔 술포닐 클로라이드 또는 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
    <화학식 VII>
    Figure pct00165

    (상기 식에서, L은 염소 또는 브로민임)
    F) 이어서, L이 염소 또는 브로민인 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 염기 및 용매의 존재하에 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계에 의해 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
    <화학식 IVa>
    Figure pct00166

    G) 이어서, 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 산 및 용매의 존재하에 화학식 Va의 화합물과 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 염을 생성시키고;
    <화학식 Va>
    Figure pct00167

    <화학식 IIIa>
    Figure pct00168

    H) 이어서, 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 염을 염기의 수용액과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성시키고;
    <화학식 II>
    Figure pct00169

    I) 이어서,
    (a) 화학식 II의 화합물을 고체 수산화나트륨의 존재하에 메탄올 및 메틸-t-부틸에테르에 용해시키고, 이어서 메틸-t-부틸에테르를 첨가 (이때 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30% 이하의 메탄올을 함유함)하거나;
    (b) 화학식 II의 화합물을 에탄올 또는 메탄올인 알콜에 용해시키고 수성 수산화나트륨과 반응시키고, 이어서 디이소프로필에테르를 첨가 (이때 반응 혼합물의 수성 함량은 ≤ 5%이고 반응물 혼합물 중의 용매 시스템은 30 부피% 이하의 에탄올 또는 메탄올을 함유함)하는
    것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 형태 C 다형체의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00170
KR1020127011406A 2009-11-03 2010-11-02 ５-리폭시게나제 활성화 단백질 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법 KR20130028701A (ko)

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