KR20170122795A - 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20170122795A
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유 오노자키
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아사히 가라스 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 간편한 절차에 의해, 그리고 높은 생산 효율로 수행되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 식 (B) 로 표시되는 화합물과 하기 식 (C) 로 표시되는 화합물을 염기성 화합물의 존재하에서 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (A) 로 표시되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법이다:
Figure pct00023

(식 중, Ar 은 방향족 기 또는 치환기(들)를 갖는 방향족 기를 나타내고,
W, X, Y 및 Z 는 각각 독립적으로 -S-, -N=, -CH= 또는 -CR= 을 나타내고, W, X, Y 및 Z 에서 선택되는 하나는 -S- 를 나타내고,
R 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타낸다).

Description

1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING 1,2,4-OXADIAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
3- 및 5-위치에 방향족 기를 갖는 1,2,4-옥사디아졸 유도체는 약학 및 농학 분야에서 생리 활성 물질로서 알려져 있다. 상기 유도체의 제조 방법으로서는, 물과 비상용성인 수성 염기 및 유기 용매의 존재하에서, 아실 클로라이드와 방향족 N-히드록시아미딘을 반응시키는 방법이 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 참조).
또한, 톨루엔, 분자 체 및 피페리딘의 존재하에서, 티오펜-2-카르보알데히드와 벤즈아미드옥심을 반응시켜 3-페닐-5-(티오펜-2-일)-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸을 수득하는 것이 기재되어 있다 (예를 들어, 특허문헌 2 참조).
특허문헌 1: WO 2014/008257 특허문헌 2: WO 2014/127195
상기 언급한 방법에 있어서, 원료인 아실 클로라이드의 제조는 많은 단계를 필요로 하며, 또한 원료인 아실 클로라이드는 화학적으로 불안정하다. 본 발명의 목적은 간편한 절차에 의해, 그리고 높은 생산 효율로 수행되는, 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 언급한 과제를 해결하기 위한 본 발명은 하기의 발명이다:
[1] 염기성 화합물의 존재하에서, 하기 식 (B) 로 표시되는 화합물과 하기 식 (C) 로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (A) 로 표시되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법:
Figure pct00001
(식 중,
Ar 은 방향족 기 또는 치환기(들)를 갖는 방향족 기이고,
W, X, Y 및 Z 는 각각 독립적으로 -S-, -N=, -CH= 또는 -CR= 이고, W, X, Y 및 Z 에서 선택되는 하나는 -S- 이고,
R 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 또는 할로겐 원자이다).
[2] 염기성 화합물의 존재하에서, 하기 식 (B) 로 표시되는 화합물과 하기 식 (C) 로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 식 (A) 로 표시되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체 및 하기 식 (G) 로 표시되는 화합물을 함유하는 반응 생성물을 수득하고, 이어서 반응 생성물로부터 분리에 의해 하기 식 (G) 로 표시되는 화합물을 제거하는 것을 포함하는, 하기 식 (A) 로 표시되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법:
Figure pct00002
(식 중,
Ar 은 방향족 기 또는 치환기(들)를 갖는 방향족 기이고,
W, X, Y 및 Z 는 각각 독립적으로 -S-, -N=, -CH= 또는 -CR= 이고, W, X, Y 및 Z 에서 선택되는 하나는 -S- 이고,
R 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 또는 할로겐 원자이다).
[3] 상기 [2] 에 있어서, 식 (G) 로 표시되는 화합물을 산화 반응에 제공하여 식 (B) 로 표시되는 화합물을 수득하고, 수득된 화합물을 식 (C) 로 표시되는 화합물과 반응시키는 방법.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 식 (B) 로 표시되는 화합물이 하기 식 (B1) 로 표시되는 화합물이고, 식 (A) 로 표시되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체가 하기 식 (A1) 로 표시되는 화합물인 방법:
Figure pct00003
(식 중, Ar 은 상기 [1] 에서 정의한 바와 같다).
[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, Ar 이 페닐기 또는 치환기(들)를 갖는 페닐기인 방법.
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 식 (B) 로 표시되는 화합물과 식 (C) 로 표시되는 화합물의 반응을 용매의 존재하에서 수행하는 방법.
[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 식 (B) 로 표시되는 화합물과 식 (C) 로 표시되는 화합물의 반응을 탈수에 의해 수행하는 방법.
[8] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 식 (B) 로 표시되는 화합물을 식 (C) 로 표시되는 화합물 1 mol 당 1 mol 을 초과하는 양으로 반응시키는 방법.
[9] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 화합물이 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 무기 염기성 화합물인 방법.
[10] 상기 [9] 에 있어서, 무기 염기성 화합물을 식 (C) 로 표시되는 화합물 1 mol 당 2 mol 이하의 양으로 사용하는 방법.
[11] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 염기성 화합물이 유기 염기성 화합물이고, 유기 염기성 화합물을 식 (C) 로 표시되는 화합물 1 mol 당 0.3 mol 이상의 양으로 사용하는 방법.
[12] 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 하기 식 (F) 로 표시되는 화합물과 히드록실아민을 반응시켜 식 (C) 로 표시되는 화합물을 수득한 후, 수득된 화합물을 식 (B) 로 표시되는 화합물과 반응시키는 방법:
Figure pct00004
(식 중, Ar 은 상기 [1] 에서 정의한 바와 같다).
[13] 상기 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 있어서, 식 (C) 로 표시되는 화합물을 탈수 처리한 후, 식 (B) 로 표시되는 화합물과 반응시키는 방법.
[14] 상기 [12] 또는 [13] 에 있어서, 식 (F) 로 표시되는 화합물과 히드록실아민을 용매 중에서 반응시켜 식 (C) 로 표시되는 화합물과 용매의 혼합물을 수득한 후, 수득된 혼합물을 식 (B) 로 표시되는 화합물과 반응시키는 방법.
[15] 염기성 화합물의 존재하에서, 하기 식 (B) 로 표시되는 화합물과 하기 식 (C) 로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (G) 로 표시되는 화합물의 제조 방법:
Figure pct00005
(식 중,
Ar 은 방향족 기 또는 치환기(들)를 갖는 방향족 기이고,
W, X, Y 및 Z 는 각각 독립적으로 -S-, -N=, -CH= 또는 -CR= 이고, W, X, Y 및 Z 에서 선택되는 하나는 -S- 이고,
R 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 또는 할로겐 원자이다).
본 발명에 따르면, 간편한 절차에 의해, 그리고 높은 생산 효율로 수행되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 하기 식 (A) 로 표시되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체는 또한 옥사디아졸 유도체 A 로서 지칭할 수 있다. 하기 식 (B) 로 표시되는 화합물은 또한 화합물 B 로서 지칭할 수 있다. 다른 식으로 표시되는 다른 화합물은 또한 마찬가지로 지칭할 수 있다. "내지" 를 이용하여 나타낸 수치 범위는 "내지" 전후에 기재되는 수치를 최소값 및 최대값으로서 포함하는 범위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기" 는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 의미하며, 이의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기" 는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 의미하며, 이의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기" 는 하나 이상의 이중 결합을 가지며, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소기를 의미하며, 이의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기" 는 하나 이상의 삼중 결합을 가지며, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소기를 의미하며, 이의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기" 는 "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기" 로 치환된 옥시기를 의미하며, 이의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 1-에틸프로필옥시 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기" 는 "1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기" 로 치환된 옥시기를 의미하며, 이의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기" 는 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 3) 의 "할로겐 원자" 로 치환된 "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기" 를 의미하며, 이의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 3-클로로프로필, 브로모메틸, 4-플루오로부틸, 5-플루오로펜틸 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기" 는 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 3) 의 "할로겐 원자" 로 치환된 "1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기" 를 의미하며, 이의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 3-클로로프로필, 브로모메틸 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기" 는 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 3) 의 "할로겐 원자" 로 치환된 "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기" 를 의미하며, 이의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로프로폭시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 브로모메톡시, 4-플루오로부톡시, 5-플루오로펜틸옥시 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기" 는 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 3) 의 "할로겐 원자" 로 치환된 "1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기" 를 의미하며, 이의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로프로폭시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 브로모메톡시 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기" 는 "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기" 가 결합된 술포닐기를 의미하며, 이의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, 1-에틸프로필술포닐 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기" 는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소기를 의미하며, 이의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 9-페난트릴 등을 포함한다. 이들 중에서, "6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기" 가 바람직하다.
본 명세서에 있어서, "6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기" 는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소기를 의미하며, 이의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 아실기" 는 "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기" 또는 "1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기" 가 결합된 카르보닐기를 의미하며, 이의 예는 알킬이 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬-카르보닐기, 예컨대 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 등; 및 알콕시가 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시-카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 기" 는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "헤테로아릴기" 는 탄소 원자(들) 이외에, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 4) 의 헤테로 원자를 고리-구성 원자로서 함유하는 5- 내지 12-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기를 의미한다. "헤테로아릴기" 의 바람직한 예는 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등;
8- 내지 12-원 융합 폴리시클릭 (바람직하게는 비- 또는 트리-시클릭) 방향족 헤테로시클릭 기, 예컨대 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 등
을 포함한다.
본 발명에 있어서, 옥사디아졸 유도체 A 의 제조를 위해서는, 원료로서 화합물 B 및 화합물 C 를 선택하고, 반응시킨다:
Figure pct00006
(식 중,
Ar 은 방향족 기 또는 치환기(들)를 갖는 방향족 기이고,
W, X, Y 및 Z 는 각각 독립적으로 -S-, -N=, -CH= 또는 -CR= 이고, W, X, Y 및 Z 에서 선택되는 하나는 -S- 이고,
R 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 또는 할로겐 원자이다).
화합물 B 는 이의 화학적 안정성으로 인해 취급성이 우수하고, 용이하게 제조할 수 있거나 또는 입수할 수 있다. 즉, 본 발명의 제조 방법은 화학적으로 안정하고 용이하게 입수할 수 있는 화합물을 원료로서 사용하는 방법, 및 종래 방법보다 짧은 단계로 목적 화합물을 제조하는 방법이다. 본 발명에 있어서는, 화합물 B 와 화합물 C 를 염기성 화합물의 존재하에서 반응시키며, 이로써 화합물 B 와 화합물 C 의 탈수 축합에 의한 디히드로옥사디아졸 고리-형성 반응, 및 디히드로옥사디아졸 고리의 순차 산화 반응이 효율적으로 진행하여, 원하는 옥사디아졸 유도체 A 를 우수한 전환율 및 선택율로 수득할 수 있다.
[화합물 B]
식 (B) 에 있어서, W, X, Y 및 Z 는 각각 독립적으로 -S-, -N=, -CH= 또는 -CR= 이고, W, X, Y 및 Z 에서 선택되는 하나는 -S- 이다. 즉, 화합물 B 에서의 5-원 고리 부분은 고리-구성 원자로서 하나 이상의 탄소 원자 및 하나의 황 원자를 본질적으로 함유하고, 질소 원자를 임의로 함유하는 5-원 방향족 헤테로사이클이다. 화합물 B 는 포르밀기가 5-원 방향족 헤테로사이클에서의 고리-구성 탄소 원자(들)의 하나에 결합하는 구조를 가진다. 또한, 수소 원자 또는 치환기 (R), 바람직하게는 수소 원자는 5-원 방향족 헤테로사이클에서의 다른 고리-구성 탄소 원자에 결합한다. 화합물 B 에 있어서, X 또는 W 는 바람직하게는 -S- 이다.
5-원 방향족 헤테로사이클의 구체예는 하기의 헤테로사이클을 포함한다.
Figure pct00007
5-원 방향족 헤테로시클릭 기의 예는 상기 언급한 5-원 방향족 헤테로사이클로부터 고리-구성 탄소 원자에 결합하는 하나의 수소 원자를 제거한 기를 포함한다. 결합 위치는 고리-구성 탄소 원자 상에 있으면, 특별히 한정되지 않는다. 5-원 방향족 헤테로시클릭 기는 바람직하게는 티에닐기이다. 티에닐기는 옥사디아졸 유도체 A 의 생리 활성과 같은 유용성의 관점에서, 티오펜-2-일기 또는 티오펜-3-일기, 바람직하게는 티오펜-2-일기 일 수 있다.
식 (B) 에 있어서, R 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 또는 할로겐 원자이다. R 은 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 또는 할로겐 원자, 보다 바람직하게는 메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 할로겐 원자이다. R 의 수가 2 이상인 경우, 각각의 R 은 동일 또는 상이할 수 있다.
화합물 B 의 바람직한 예는 티오펜-2-카르보알데히드, 티오펜-3-카르보알데히드, 티아졸-2-카르보알데히드, 티아졸-4-카르보알데히드, 티아졸-5-카르보알데히드, 2,1,3-티아디아졸-4-카르보알데히드, 1,2,3-티아디아졸-4-카르보알데히드, 1,2,3-티아디아졸-5-카르보알데히드, 1,2,4-티아디아졸-3-카르보알데히드, 1,2,4-티아디아졸-5-카르보알데히드, 1,3,4-티아디아졸-2-카르보알데히드 등이며, 특히 바람직하게는 티오펜-2-카르보알데히드이다.
화합물 B 는 공지의 화합물로부터 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있거나, 또는 산업적으로 용이하게 입수할 수 있다.
[화합물 C]
화합물 C 는 하기에 나타낸 바와 같은 식 (C') 로 표시되는 화합물과 평형 상태에 있다. 본 명세서에 있어서는, 이들을 이하에서 총칭해서 화합물 C 라고 한다. 식 (C') 에서의 물결선은 이중 결합에 대한 OH 의 배치가 E 또는 Z 일 수 있다는 것을 의미한다.
Figure pct00008
본 명세서에 있어서, "화합물 B 와 화합물 C 의 반응", "화합물 B 와 화합물 C' 의 반응" 및 "화합물 B 와, 화합물 C 와 화합물 C' 의 혼합물과의 반응" 을 이하에서 총칭해서 "화합물 B 와 화합물 C 의 반응" 이라고 한다.
식 (C) 에 있어서, Ar 은 방향족 기 또는 치환기(들)를 갖는 방향족 기이다.
"치환기(들)를 갖는 방향족 기" 의 치환기는 본 발명의 반응에 악영향을 주지 않는 1 가의 기이면, 특별히 한정되지 않는다. 치환기의 예는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기, 2 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 아실기, 할로겐 원자, 히드록시기, 술파닐기, 아미노기, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐기 등을 포함한다. 바람직하게는, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 할로겐 원자 및 시아노기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 포르밀기이며, 특히 바람직하게는 메틸기 및 할로겐 원자이다.
Ar 에서의 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 치환기의 수는 바람직하게는 1 내지 5, 보다 바람직하게는 1 내지 3 이다. 또한, 치환 위치는 특별히 한정되지 않는다.
Ar 이 2 개의 치환기를 갖는 경우, 2 개의 치환기는 임의로 서로 결합하여 Ar 과 함께 융합 고리를 형성한다. 서로 결합하는 2 개의 치환기에 의해 형성되는 고리는 방향족 고리 또는 비-방향족 고리일 수 있으며, 이것은 카르보사이클, 또는 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클일 수 있다. Ar 의 구체예는 벤조푸릴 등을 포함한다.
Ar 은 바람직하게는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기 또는 치환기(들)를 갖는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 보다 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기 또는 치환기(들)를 갖는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기, 더욱 바람직하게는 페닐기 또는 치환기(들)를 갖는 페닐기, 더욱더 바람직하게는 페닐기, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기, 할로겐 원자 및 시아노기에서 선택되는 치환기(들)를 갖는 페닐기, 더더욱 바람직하게는 페닐기, 또는 메틸기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 할로겐 원자, 시아노기 및 포르밀기에서 선택되는 치환기(들)를 갖는 페닐기이다. 치환기(들)를 갖는 페닐기의 바람직한 구체예는 o-, m- 또는 p-플루오로페닐기, o-, m- 또는 p-클로로페닐기, o-, m- 또는 p-톨릴기, o-, m- 또는 p-플루오로메틸페닐기 및 디플루오로페닐기, 트리플루오로페닐기를 포함한다. Ar 은 가장 바람직하게는 옥사디아졸 유도체 A 의 생리 활성과 같은 유용성의 관점에서 페닐기이다.
화합물 B 와의 반응에 사용하는 화합물 C 는 바람직하게는 탈수 처리한다. 탈수 처리는 공지의 방법, 예를 들어 공비 탈수 처리, 분자 체 등과 같은 탈수제를 이용하는 탈수 처리 등에 따라서 수행할 수 있다. 화합물 B 와의 반응에 사용하는 화합물 C 의 물 함유율은 바람직하게는 5 질량% 이하, 보다 바람직하게는 1 질량% 이하이다.
화합물 C 는 산업적으로 용이하게 입수할 수 있다. 대안적으로, 화합물 C 는 하기 식 (F) 로 표시되는 화합물과 히드록실아민을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 식에서의 Ar 은 상기 정의한 바와 같다.
Figure pct00009
상기 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행되며, 문헌 (예를 들어, Organic Letters, 16(3), 892-895; 2014) 에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다. 히드록실아민은 수용액의 형태로 사용될 수 있다. 용매의 예는 에탄올, t-부탄올, t-아밀 알코올 등과 같은 알코올, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 물 등을 포함한다. 용매의 양은 화합물 F 의 부피에 대해서, 바람직하게는 1 내지 5-배 양, 특히 바람직하게는 1 내지 3-배 양이다. 반응 온도의 하한은 바람직하게는 20 ℃, 보다 바람직하게는 30 ℃ 이다. 반응 온도의 상한은 바람직하게는 100 ℃, 보다 바람직하게는 80 ℃ 이다. 반응 온도가 하한 이상인 경우, 반응이 신속하게 진행될 수 있으며, 반응 온도가 상한 이하인 경우, 부생성물의 생성이 억제될 수 있다. 반응 시간은 반응 온도 또는 반응 압력에 따라 변화하지만, 바람직하게는 1 내지 10 hr 이다. 반응 압력은 상압, 가압 또는 감압, 바람직하게는 상압 또는 가압일 수 있다. 반응 압력은 바람직하게는 0.01 내지 0.5 MPa (게이지 압력) 이다. 반응 분위기는 대기 분위기, 또는 질소 등과 같은 불활성 기체 분위기일 수 있다.
본 발명에서의 화합물 B 와 화합물 C 의 반응은 바람직하게는 반응계에서의 물 함량이 하기에서 언급하는 이유로 인해 가능한 적은 조건하에서 수행된다. 그러므로, 화합물 F 와 히드록실아민의 반응 후에 물을 제거함으로써, 가능한 적은 물 함량을 갖는 화합물 C 를 수득하는 것이 바람직하다.
물의 제거는 반응 후에 화합물 C 를 단리함으로써, 또는 반응 후에 탈수 처리함으로써 수행된다.
예를 들어, 화합물 F 와 히드록실아민의 반응을 용매로서 물 중에서 수행하는 경우, 물과 화합물 C 의 혼합물로부터 물을 제거하여 화합물 C 를 수득하고, 수득된 화합물 C 를 화합물 B 와 반응시키는 것이 바람직하다. 물의 제거 후의 화합물 C 의 물 함유율은 바람직하게는 5 질량% 이하, 보다 바람직하게는 1 질량% 이하이다. 물의 제거는 분리 작업, 바람직하게는 탈수 처리에 의해 수행될 수 있다.
화합물 F 와 히드록실아민의 반응을 용매의 존재하에서 수행하는 경우, 화합물 C 와 용매를 함유하는 혼합물이 수득된다. 화합물 C 가 용매에 용해된 경우에, 혼합물은 화합물 C 를 함유하는 용매 용액이다. 물의 제거 후의 혼합물의 물 함량은 혼합물의 총 질량에 대해서, 바람직하게는 5 질량% 이하, 보다 바람직하게는 1 질량% 이하이다. 물의 제거는 혼합물로부터 화합물 C 를 단리하는 방법, 또는 혼합물을 탈수 처리하는 방법, 바람직하게는 후자의 방법에 의해 수행될 수 있다. 후자의 방법의 경우, 화합물 C 와 용매를 함유하는 혼합물로부터 화합물 C 를 단리하지 않고서, 혼합물 형태의 화합물 C 를 화합물 B 와 반응시킬 수 있다. 그러므로, 후자의 방법은 효율적인 제조 방법일 수 있다. 즉, 화합물 F 와 히드록실아민을 용매 중에서 반응시켜 화합물 C 와 용매의 혼합물을 수득하고, 용매와의 혼합물 형태의 수득된 화합물 C 를 화합물 B 와 반응시키는 것이 바람직하고, 화합물 C 와 용매의 혼합물을 탈수 처리하고, 용매와의 혼합물 형태의 화합물 C 를 화합물 B 와 반응시키는 것이 보다 바람직하다. 상기 제조 방법에 따르면, 동일한 반응기를 사용하여, 혼합물의 형태에서 다음 단계의 반응을 수행할 수 있으며, 이로써 제조 공정에서의 효율을 현저하게 향상시킬 수 있다.
탈수 처리는 공비 탈수 처리, 또는 분자 체 등과 같은 탈수제를 이용하는 탈수 처리에 의해 수행될 수 있다. 탈수 처리를 공비 탈수 처리에 의해 수행하는 경우, 화합물 F 와 히드록실아민의 반응에 사용하는 용매는 바람직하게는 혼합물을 공비 탈수시킬 수 있는 용매, 즉, 물과 공비 혼합물을 형성할 수 있는 용매이다. 용매의 예는 에탄올, t-부탄올, t-아밀 알코올 등을 포함한다.
[옥사디아졸 유도체 A]
본 발명의 제조 방법의 목적 화합물인 옥사디아졸 유도체 A 는 식 (A) 로 표시되는 화합물이다. 식에서의 Ar, W, X, Y 및 Z 의 정의 및 바람직한 구현예는 상기 기술한 바와 같다.
옥사디아졸 유도체 A 는 바람직하게는 하기 식 (A1) 로 표시되는 화합물이다. 식에서의 Ar 은 상기 정의한 바와 같다.
Figure pct00010
옥사디아졸 유도체 A 의 구체예는 하기의 화합물을 포함한다.
Figure pct00011
[본 발명의 제조 방법]
본 발명에서의 옥사디아졸 유도체 A 의 제조 방법은 화합물 B 와 화합물 C 를 염기성 화합물의 존재하에서 반응시킴으로써 수행된다.
염기성 화합물은 유기 염기성 화합물 또는 무기 염기성 화합물일 수 있다.
무기 염기성 화합물의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산수소염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등을 포함한다. 이의 구체예는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염; 탄산수소 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산수소염; 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 등을 포함한다.
유기 염기성 화합물의 예는 트리에틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 등과 같은 저급 아민; 피리딘 등과 같은 염기성 방향족 헤테로시클릭 화합물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕시드; 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등과 같은 알칼리 금속 아미드 등을 포함한다.
염기성 화합물은 반응성의 관점에서, 바람직하게는 무기 염기성 화합물, 보다 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물, 더욱더 바람직하게는 탄산 칼륨 또는 수산화 칼륨, 특히 바람직하게는 수산화 칼륨이다. 염기성 화합물은 단독으로 또는 이의 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
무기 염기성 화합물을 사용하는 경우, 반응계가 매우 염기성이 되기 때문에, 화합물 C 를 효율적으로 활성화시킬 수 있다. 그러므로, 옥사디아졸 유도체 A 를 효율적으로 제조할 수 있다. 본 발명자들의 연구에 따르면, 수산화 칼륨 또는 탄산 칼륨의 사용은 특히 현저한 효과를 나타낸다.
무기 염기성 화합물을 사용하는 경우, 염기성 화합물의 사용량은 화합물 B 1 mol 당, 바람직하게는 0.01 내지 2 mol 이고, 이것은 화합물 C 1 mol 당, 바람직하게는 2 mol 이하, 보다 바람직하게는 1 mol 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 mol 이하, 특히 바람직하게는 0.3 mol 이하이며, 또한 화합물 C 1 mol 당, 바람직하게는 0.01 mol 이상, 보다 바람직하게는 0.05 mol 이상, 특히 바람직하게는 0.08 mol 이상이다. 화합물 B 와 화합물 C 의 몰이 상이한 경우, 염기성 화합물의 양은 화합물 C 를 기준으로 결정한다. 무기 염기성 화합물의 양을 상기 언급한 범위로 설정함으로써, 부반응을 감소시킬 수 있으며, 수율을 향상시킬 수 있다.
염기성 화합물로서는, 유기 염기 화합물을 사용할 수 있다. 유기 염기성 화합물은 바람직하게는 1 차 아민 또는 2 차 아민이다. 1 차 아민 또는 2 차 아민은 화합물 B 와 반응하여 상응하는 활성화 이민을 생성하며, 상기 이민은 화합물 C 와 반응할 수 있다. 1 차 아민 또는 2 차 아민의 예는 디메틸아민, 디에틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 등을 포함하며, 바람직하게는 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 등과 같은 시클릭 아민이다. 작은 입체 장애를 갖는 시클릭 아민을 사용함으로써, 반응이 효율적으로 진행된다.
유기 염기성 화합물을 사용하는 경우, 그 양은 화합물 B 1 mol 당, 바람직하게는 0.2 내지 4 mol 이고, 이것은 화합물 C 1 mol 당, 바람직하게는 4 mol 이하, 보다 바람직하게는 3 mol 이하, 더욱 바람직하게는 2 mol 이하, 특히 바람직하게는 1.5 mol 이하이며, 또한 화합물 C 1 mol 당, 바람직하게는 0.3 mol 이상, 보다 바람직하게는 0.5 mol 이상, 특히 바람직하게는 0.7 mol 이상이다. 화합물 B 와 화합물 C 의 몰이 상이한 경우, 염기성 화합물의 양은 화합물 C 를 기준으로 결정한다. 유기 염기성 화합물의 양을 상기 언급한 범위로 설정함으로써, 부반응을 감소시킬 수 있으며, 수율을 향상시킬 수 있다.
본 발명에서의 염기성 화합물은, 염기성 화합물의 양이 적은 경우에도 반응이 효율적으로 진행되며, 반응 후의 후-처리가 용이하다는 관점에서, 바람직하게는 무기 염기 화합물이다.
염기성 화합물은 직접 사용할 수 있거나, 또는 용매에 용해시킬 수 있다. 용매의 예는 하기에서 언급하는 반응 용매에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 용매를 포함한다.
화합물 B 와 화합물 C 의 반응은 이들 화합물을 서로 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 접촉은 하나의 화합물을 용매에 용해시키고, 그 용액을 다른 화합물에 첨가하는 방법; 화합물 B 및 화합물 C 를 용매에 첨가하고, 혼합물을 교반하는 방법 등에 의해 수행된다. 또한, 반응은 배치식 또는 연속식일 수 있다.
화합물 B 와 화합물 C 의 반응에는, 바람직하게는 화합물 B 및 화합물 C 의 종류에 따라 최적 조건이 적용된다.
화합물 B 와 화합물 C 의 반응에 대한 반응 온도, 반응 시간, 반응 압력, 반응 분위기 등과 같은 반응 조건은 화합물 B, 화합물 C, 염기성 화합물 및 용매의 종류 등에 따라 적절하게 변경될 수 있다. 일반적으로, 반응 온도의 하한은 바람직하게는 40 ℃, 보다 바람직하게는 50 ℃, 더욱 바람직하게는 90 ℃, 특히 바람직하게는 100 ℃ 이고, 반응 온도의 상한은 바람직하게는 160 ℃, 보다 바람직하게는 140 ℃, 특히 바람직하게는 120 ℃ 이다.
반응 온도의 하한이 상기 언급한 온도인 경우, 반응이 용이하게 신속하게 진행된다. 반응 온도의 상한이 상기 언급한 온도인 경우, 부생성물이 발생하기 어렵다.
반응 시간은 반응 온도 및 반응 압력에 따라 변화하지만, 바람직하게는 1 내지 30 hr 이다. 반응 압력은 상압, 가압 또는 감압일 수 있다. 반응 분위기는 대기 분위기, 또는 질소 등과 같은 불활성 기체 분위기일 수 있다.
화합물 B 와 화합물 C 의 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 용매의 바람직한 예는 에탄올, 프로판올, 이프로판올, 부탄올, t-부탄올, 아밀 알코올, t-아밀 알코올, 헥산올, 옥탄올 등과 같은 알코올; 톨루엔, 무수 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 술폴란, 디옥산 등과 같은 비양성자성 극성 용매 등을 포함한다. 용매는 보다 바람직하게는 알코올, 방향족 탄화수소 및 비양성자성 극성 용매로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상, 특히 바람직하게는 알코올이다.
알코올의 탄소 원자의 수는 바람직하게는 1 내지 8, 보다 바람직하게는 2 내지 8, 더욱 바람직하게는 4 내지 6 이다. 또한, 알코올은 반응 효율의 관점에서, 바람직하게는 3 차 알코올, 특히 바람직하게는 t-아밀 알코올이다.
화합물 F 와 히드록실아민을 용매 중에서 반응시켜 화합물 C 를 수득하고, 혼합물 형태의 화합물 C 를 단리하지 않고서 화합물 B 와 반응시키는 경우, 바람직하게는 화합물 C 의 제조를 위한 것과 동일한 용매가 화합물 B 와 화합물 C 의 반응에 사용된다.
화합물 B 와 화합물 C 의 반응에서 생성되는 물은 바람직하게는 하기에서 언급하는 이유로 인해 제거되기 때문에, 용매는 바람직하게는 물과 공비 혼합물을 형성할 수 있는 용매, 보다 바람직하게는 물과 공비 혼합물을 형성할 수 있는 알코올이다. 구체적으로, 용매는 바람직하게는 에탄올, t-부탄올 및 t-아밀 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상이다.
화합물 B 와 화합물 C 의 반응에 사용되는 용매는 하기에서 언급하는 화합물 G 의 산화 단계에서 잔류할 수 있기 때문에, 산화 단계에서의 부반응을 감소시키는 관점에서, 용매는 보다 바람직하게는 3 차 알코올이다.
용매의 양은 화합물 B 의 부피에 대해서 바람직하게는 0.2 내지 15-배 양이고, 화합물 C 의 부피에 대해서 바람직하게는 0.2 내지 15-배 양, 특히 바람직하게는 1 내지 10-배 양이다. 화합물 B 와 화합물 C 의 부피가 상이한 경우, 용매의 양은 바람직하게는 화합물 C 를 기준으로 결정한다.
화합물 B 와 화합물 C 의 반응에서는 물이 생성된다. 생성된 물을 제거함으로써, 반응의 평형이 생성물 쪽으로 이동할 수 있다. 또한, 생성된 물을 제거함으로써, 하기에서 언급하는 중간 생성물인 화합물 D 의 가수분해 반응 등을 감소시킬 수 있다. 그러므로, 본 발명에 있어서, 화합물 B 와 화합물 C 의 반응은 바람직하게는 탈수에 의해 수행된다. 탈수 방법으로서는, 탈수제의 존재에서의 방법, 공비 처리에 의해 물을 증발시키는 방법 등과 같은, 공지의 또는 주지의 방법을 채용할 수 있다. 탈수제의 예는 분자 체 등을 포함한다. 또한, 화합물 B 와 화합물 C 의 반응에서 존재하는 염기성 화합물이 탈수 작용을 갖는 화합물인 경우, 탈수는 탈수제를 사용하지 않고서 수행될 수 있다.
옥사디아졸 유도체 A 는 화합물 B 와 화합물 C 의 반응에 의해 수득되며, 반응 생성물에는 하기 화합물 G 가 부생성물로서 함유된다. 식에서의 W, X, Y 및 Z 는 상기 정의한 바와 같다.
Figure pct00012
화합물 G 는 화합물 B 의 환원에 의해 생성되는 화합물이다. 본 발명에 있어서, 바람직하게는 옥사디아졸 유도체 A 와 화합물 G 를 함유하는 반응 생성물로부터 분리에 의해 화합물 G 를 제거하여, 정제된 옥사디아졸 유도체 A 를 수득한다.
화합물 G 의 생성 매커니즘은 다음과 같이 생각된다. 이론적으로, 화합물 B 1 mol 과 화합물 C 1 mol 을 반응시켜 화합물 D 를 수득한 후, 화합물 D 를 염기성 화합물의 존재하에서 화합물 B 에 의해 산화시켜 옥사디아졸 유도체 A 를 수득한다. 이때, 화합물 D 를 산화시키는 화합물 B 는 환원에 의해 화합물 G 로 전환된다.
Figure pct00013
옥사디아졸 유도체 A 의 효율적인 제조를 위해, 화합물 B 와 화합물 C 의 반응 후에, 화합물 B 가 반응계 내에 존재하는 것이 바람직하다. 그러므로, 화합물 B 와 화합물 C 의 반응에 있어서, 화합물 B 는 바람직하게는 이론적인 양보다 많은 양으로 사용된다. 구체적으로, 화합물 B 는 화합물 C 1 mol 당, 바람직하게는 1 mol 초과, 바람직하게는 1.5 mol 이상, 보다 바람직하게는 1.8 mol 이상, 더욱 바람직하게는 2.0 mol 이상, 특히 바람직하게는 2.05 mol 이상의 양으로 반응시킨다. 또한, 이것은 경제적 효율성의 관점에서, 바람직하게는 10 mol 이하, 보다 바람직하게는 5 mol 이하, 더욱 바람직하게는 3 mol 이하이다.
화합물 D 와 화합물 B 의 이러한 산화-환원 반응은, 예를 들어 칸니자로 (Cannizzaro) 반응 유형의 반응 메커니즘에 의해 진행되는 것으로 생각된다.
본 발명에 있어서, 화합물 B 는 화합물 D 에서 옥사디아졸 유도체 A 로의 산화 반응에서 산화제로서 작용한다. 필요한 경우, 다른 산화제를 화합물 B 와 함께 사용할 수 있다. 상기 다른 산화제로서는, 화합물 B 와 화합물 C 의 반응에 대해 하기에서 언급하는 산화제를 사용할 수 있다.
반응 생성물로부터 화합물 G 의 분리 방법으로서는, 일반적으로 사용되는 분리 방법을 채용할 수 있다. 분리 방법의 예는 액체 분리, 여과, 증류, 재결정화, 재침전, 크로마토그래피 처리 등을 포함한다. 옥사디아졸 유도체 A 가 고체이고, 화합물 G 가 액체인 경우, 분리는 취급성의 관점에서, 바람직하게는 여과 및 세정에 의해 수행된다.
반응 생성물로부터 분리한 화합물 G 를 산화 반응에 제공하여, 화합물 G 를 화합물 B 로서 회수할 수 있으며, 상기 화합물은 상기 언급한 화합물 B 와 화합물 C 의 반응에 재사용할 수 있다. 이 경우, 필요에 따라, 추가의 화합물 B 를 사용할 수 있다. 그러므로, 본 발명에 있어서는, 화합물 G 를 효과적으로 사용할 수 있으며, 이로써 제조 방법의 효율을 향상시킬 수 있다.
화합물 G 의 산화 반응은 문헌 (예를 들어, Organic Process Research & Development, 16(5), 1082-1089, 2012) 에 기재된 공지의 방법에 따라서 수행될 수 있다. 화합물 G 의 산화 반응은 화합물 G 와 산화제를 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 산화제의 예는 차아염소산 나트륨, 차아염소산 칼륨 등과 같은 차아염소산염, 옥손, 과산화수소, 산소 등을 포함한다. 화합물 G 의 산화 반응은 산화 철, 황산 철, 로듐 촉매 등과 같은 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 화합물 G 의 산화 반응은 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 산화제의 양은 산화제의 종류에 따라 적절히 변경할 수 있으며, 이것은 화합물 G 1 mol 당, 바람직하게는 1 mol 이상, 보다 바람직하게는 1.1 mol 이상, 더욱 바람직하게는 1.2 mol 이상이다. 산화제의 양의 상한은 화합물 G 1 mol 당, 바람직하게는 10 mol, 보다 바람직하게는 5 mol, 더욱 바람직하게는 2 mol 이다. 용매의 예는 물, 에틸 아세테이트, 클로로포름 등을 포함한다. 용매의 양은 화합물 G 의 부피에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10-배 양, 바람직하게는 특히 3 내지 8-배 양이다. 산화 반응의 온도는 바람직하게는 0 ℃ 이상, 보다 바람직하게는 10 ℃ 이상이고, 바람직하게는 30 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 20 ℃ 이하이다. 반응 시간은 반응 온도 및 반응 압력에 따라 변화하며, 이것은 바람직하게는 1 내지 5 hr 이다. 반응 압력은 상압, 가압 또는 감압, 바람직하게는 상압 또는 가압일 수 있다. 반응 압력은 바람직하게는 0.01 내지 0.5 MPa (게이지 압력) 이다. 반응 분위기는 대기 분위기, 또는 질소 등과 같은 불활성 기체 분위기일 수 있다.
화합물 B 와 화합물 C 의 반응은 산화제의 존재하에서 수행될 수 있다. 산화제는 화합물 B 와 화합물 C 의 반응에서 생성되는 화합물 D 의 산화 반응에 기여한다.
산화제의 예는 과산화수소, 이산화망간, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ), 차아염소산, 칼륨 퍼옥소디술페이트, 산소, 염소 등을 포함한다.
산화제의 첨가 시기는 한정되지 않지만, 산화제가 이미 존재하는 반응계에서 화합물 B 와 화합물 C 를 반응시킬 수 있거나, 또는 화합물 B 와 화합물 C 가 존재하는 반응계에 산화제를 첨가할 수 있다. 산화제의 양은 산화제의 종류 등에 따라 적절히 변경할 수 있으며, 이것은 화합물 C 1 mol 당, 바람직하게는 1 mol 이상, 특히 바람직하게는 1.5 mol 이상이다. 산화제의 양의 상한은 화합물 C 1 mol 당, 바람직하게는 10 mol, 보다 바람직하게는 5 mol, 특히 바람직하게는 2 mol 이다.
산화제를 사용하는 경우, 화합물 B 의 양은 화합물 C 1 mol 당, 바람직하게는 1 mol 초과, 보다 바람직하게는 1.05 mol 이상, 특히 바람직하게는 1.1 mol 이상의 양이며, 또한 화합물 C 1 mol 당, 바람직하게는 3 mol 이하, 특히 바람직하게는 2.5 mol 이하의 양이다.
본 발명에 있어서, 화합물 B 는 또한 상기 언급한 바와 같은 산화 작용을 나타내므로, 산화제의 사용은 필수는 아니다.
본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예는 하기의 구현예이다.
(1) 화합물 B 와 화합물 C 를 염기성 화합물의 존재하에서 반응시키는 디옥사졸 유도체 A 의 제조 방법.
(2) 화합물 B 와 화합물 C 를 염기성 화합물의 존재하에서 반응시켜, 디옥사졸 유도체 A 와 화합물 G 를 함유하는 반응 생성물을 수득하고, 이 반응 생성물로부터 디옥사졸 유도체 A 및 화합물 G 를 각각 단리하는 디옥사졸 유도체 A 및 화합물 G 의 제조 방법.
(3) 상기 (2) 의 방법에서의 화합물 G 를 산화시켜 화합물 B 를 수득하고, 수득된 화합물 B 를 화합물 C 와 염기성 화합물의 존재하에서 반응시키는 디옥사졸 유도체 A 의 제조 방법.
(4) 상기 언급한 (1) 내지 (3) 에서의 화합물 C 가 화합물 F 와 히드록실아민을 반응시켜 제조되는 디옥사졸 유도체 A 의 제조 방법.
바람직한 구현예의 개념을 하기 식에 나타낸다.
Figure pct00014
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 각각의 화합물의 사용전 또는 다음 단계전에 탈수 처리, 정제 처리 등과 같은 전-처리를 수행할 수 있으며, 반응후에 단리 처리, 정제 처리 등과 같은 후-처리를 수행할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 수득되는 옥사디아졸 유도체 A 는 바람직하게는 정제 처리하여, 목적에 맞는 순도를 갖는 옥사디아졸 유도체 A 를 수득한다. 정제 처리 방법으로서는, 액체 분리, 여과, 증류, 재결정화, 재침전, 크로마토그래피 처리 등과 같은, 공지의 또는 주지의 정제 방법을 채용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 옥사디아졸 유도체 A 는 (C) 를 기준으로, 50 mol% 이상, 바람직하게는 70 mol% 이상, 보다 바람직하게는 80 mol% 이상의 수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의해 수득되는 옥사디아졸 유도체 A 는 높은 생리 활성을 가지며, 의약 또는 농약 분야에서 유용한 화합물이다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예를 들어 보다 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 제한적인 것으로 해석해서는 안된다. 실시예에 있어서, % 는 mol% 를 의미한다.
[정량 분석]
각 실시예에 있어서, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 이용한 분석은 하기의 조건하에서 수행하였다.
HPLC에 의한 정량은 하기의 조건으로 했다.
장치: Agilent Technologies 1260 Infinity
컬럼: YMC-Pack ODS-AM AM12S05-1546WT (150 × 4.6 ㎜ I.D., S-5 ㎛, 12 ㎚)
유량: 0.6 ㎖/min
용리액: 0.1 % 포스페이트 완충액 (0.1 % Et3+H3PO4 aq) : CH3CN = 50:50 내지 20:80 (0-20 min), 20:80 (20-30 min)
검출기: 다이오드 어레이 검출기, 측정 파장: 254 ㎚
[실시예 1]
티오펜-2-카르보알데히드 (2-포르밀티오펜: 1.02 g, 9.1 mmol) 및 에탄올 (14 mL; 비점 78 ℃) 을 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 벤즈아미드옥심 (1.25 g, 9.2 mmol) 및 탄산 칼륨 (0.13 g, 0.94 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30.5 hr 동안 교반하면서 환류하에 가열하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 회수하고, 에탄올 및 물로 세정하여, 하기 식으로 표시되는 3-페닐-5-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (이하, 화합물 A-1 이라고 함) 을 33 % 의 수율 (티오펜-2-카르보알데히드의 양을 기준으로 함) 로 수득하였다.
Figure pct00015
[실시예 2]
티오펜-2-카르보알데히드 (2.02 g, 18.0 mmol) 및 에탄올 (9 mL) 을 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 벤즈아미드옥심 (1.23 g, 9.0 mmol) 및 수산화 칼륨 (0.053 g, 0.95 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30 hr 동안 교반하면서 환류하에 가열하였다. HPLC 를 이용한 정량 분석에 의해, 화합물 A-1 이 73 % 의 수율 (벤즈아미드옥심의 양을 기준으로 함) 로 수득되었음을 확인하였다.
[실시예 3]
티오펜-2-카르보알데히드 (2.12 g, 18.9 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (9 mL) 를 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 벤즈아미드옥심 (1.23 g, 9.03 mmol) 및 수산화 칼륨 (0.058 g, 1.03 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 78 ℃ 에서 30 hr 동안 교반하면서 가열하였다. HPLC 를 이용한 정량 분석에 의해, 화합물 A-1 이 66 % 의 수율 (벤즈아미드옥심의 양을 기준으로 함) 로 수득되었음을 확인하였다.
[실시예 4]
티오펜-2-카르보알데히드 (2.12 g, 18.9 mmol) 및 술폴란 (9 mL) 을 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 벤즈아미드옥심 (1.23 g, 9.00 mmol) 및 수산화 칼륨 (0.12 g, 2.13 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 78 ℃ 에서 15 hr 동안 교반하면서 가열하였다. HPLC 를 이용한 정량 분석에 의해, 화합물 A-1 이 90 % 의 수율 (벤즈아미드옥심의 양을 기준으로 함) 로 수득되었음을 확인하였다.
[실시예 5]
티오펜-2-카르보알데히드 (42.7 g, 380 mmol) 및 t-아밀 알코올 (39.9 g) 을 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 벤즈아미드옥심 (24.5 g, 180 mmol) 및 수산화 칼륨 (2.42 g, 43.1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 분자 체를 사용하여 탈수 처리하면서, 1.5 hr 동안 환류하에서 가열하였다. HPLC 를 이용한 정량 분석에 의해, 화합물 A-1 이 95 % 의 수율 (벤즈아미드옥심의 양을 기준으로 함) 로 수득되었음을 확인하였다.
[실시예 6]
티오펜-2-카르보알데히드 (42.0 g, 375 mmol) 및 t-아밀 알코올 (39.9 g; 비점 102 ℃) 을 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 벤즈아미드옥심 (24.4 g, 179 mmol) 및 탄산 칼륨 (4.98 g, 36.0 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 분자 체를 사용하여 탈수 처리하면서, 3 hr 동안 환류하에서 가열하였다. HPLC 를 이용한 정량 분석에 의해, 화합물 A-1 이 96 % 의 수율 (벤즈아미드옥심의 양을 기준으로 함) 로 수득되었음을 확인하였다.
[실시예 7]
티오펜-2-카르보알데히드 (21.1 g, 188 mmol) 및 t-아밀 알코올 (19.9 g) 을 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 벤즈아미드옥심 (12.2 g, 89.6 mmol) 및 수산화 칼륨 (1.20 g, 21.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 30 hr 동안 교반하면서 환류하에 가열하였다. HPLC 를 이용한 정량 분석에 의해, 화합물 A-1 이 94 % 의 수율 (벤즈아미드옥심의 양을 기준으로 함) 로 수득되었음을 확인하였다.
[실시예 8]
티오펜-2-카르보알데히드 (2.12 g, 18.9 mmol) 및 술폴란 (10.8 g) 을 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 벤즈아미드옥심 (1.22 g, 8.96 mmol) 및 수산화 칼륨 (0.593 g, 10.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 78 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하면서 가열하였다. HPLC 를 이용한 정량 분석에 의해, 화합물 A-1 이 55 % 의 수율 (벤즈아미드옥심의 양을 기준으로 함) 로 수득되었음을 확인하였다.
[실시예 9]
벤즈아미도옥심 (297 g, 2.18 mol), 수산화 칼륨 (11.7 g, 0.208 mol) 및 t-아밀 알코올 (1.22 ㎏) 을 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하면서 환류하에 가열하여 공비 탈수 처리를 실시하였다. 수득된 혼합물에 티오펜-2-카르보알데히드 (446 g, 3.97 mol) 를 첨가하고, 혼합물을 공비 탈수하면서 3 hr 동안 환류하에 가열하였다. HPLC 를 이용한 정량 분석에 의해, 화합물 A-1 이 100 % 의 수율 (티오펜-2-카르보알데히드의 절반의 양을 기준으로 함; 벤즈아미드옥심의 양을 기준으로 한 수율은 91 % 였음) 로 수득되었음을 확인하였다.
[실시예 10]
티오펜-2-카르보알데히드 (2.12 g, 18.9 mmol) 및 술폴란 (10.8 g; 8.6 mL) 을 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 벤즈아미드옥심 (1.22 g, 8.99 mmol) 및 수산화 칼륨 (0.296 g, 5.27 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 78 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하면서 가열하였다. HPLC 를 이용한 정량 분석에 의해, 화합물 A-1 이 84 % 의 수율 (벤즈아미드옥심의 양을 기준으로 함) 로 수득되었음을 확인하였다.
[실시예 11]
실시예 9 에서 수득한 화합물 A-1 및 티오펜-2-메탄올을 함유하는 용액을 여과하여, 화합물 A-1 을 97 % 의 수율 (실시예 9 에서 사용된 티오펜-2-카르보알데히드의 절반의 양을 기준으로 함) 로 수득하였다. 또한, 티오펜-2-메탄올을 반응에 사용된 티오펜-2-카르보알데히드의 양을 기준으로, 46 % 의 수율로 회수하였다. 회수된 티오펜-2-메탄올을 차아염소산 나트륨과의 산화 반응에 공급하여, 티오펜-2-카르보알데히드를 87 % 의 수율로 수득하였다.
[실시예 12]
벤조니트릴 (451 g, 4.38 mol), t-아밀 알코올 (951 g) 및 물 (241 g) 을 유리제 가지형 플라스크에 충전하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에 50 % 히드록실아민 수용액 (360 g, 5.45 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하면서 가열하여, 벤즈아미드옥심을 함유하는 용액을 수득하였다. HPLC 를 이용한 정량 분석에 의해, 하기 식 (C-1) 로 표시되는 벤즈아미드옥심이 100 % 의 수율로 수득되었음을 확인하였다.
실시예 9 에서 사용된 벤즈아미드옥심 대신, 상기 수득된 벤즈아미드옥심 용액을 사용한 것 외에는, 실시예 9 와 동일한 방식으로 반응을 수행하였다. HPLC 를 이용한 생성물의 분석에 의해, 화합물 A-1 이 100 % 의 수율 (티오펜-2-카르보알데히드의 절반의 양을 기준으로 함) 로 수득되었음을 확인하였다.
Figure pct00016
[실시예 13]
실시예 12 에서 사용된 산업적으로 입수할 수 있는 제품 대신, 실시예 11 에서 수득된 티오펜-2-카르보알데히드를 사용한 것 외에는, 실시예 12 와 동일한 방식으로 반응을 수행하였다. HPLC 를 이용한 생성물의 분석에 의해, 화합물 A-1 이 100 % 의 수율 (티오펜-2-카르보알데히드의 절반의 양을 기준으로 함) 로 수득되었음을 확인하였다.
[실시예 14 내지 16]
염기성 화합물로서 피페리딘을 사용하고, 용매의 종류, 충전 비율 및 반응 시간을 변경한 것 외에는, 실시예 10 과 동일한 방식으로 반응을 수행하였다. 결과를 표 1 에 정리하여 나타냈다.
표 1
Figure pct00017
* 표에 있어서, 화합물 (b) 는 티오펜-2-카르보알데히드이고, 화합물 (c) 는 벤즈아미드옥심이다.
* 수율은 화합물 (c) 를 기준으로 계산된다.
본 발명에 따르면, 간편한 절차에 의해, 그리고 높은 생산 효율로 수행되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 출원은 일본에서 2015 년 3 월 6 일 출원된 특허 출원 제 2015-044489 호 및 2015 년 11 월 16 일 출원된 특허 출원 제 2015-223822 호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본원에 모두 포함된다.

Claims (15)

  1. 염기성 화합물의 존재하에서, 하기 식 (B) 로 표시되는 화합물과 하기 식 (C) 로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (A) 로 표시되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법:
    Figure pct00018

    (식 중,
    Ar 은 방향족 기 또는 치환기(들)를 갖는 방향족 기이고,
    W, X, Y 및 Z 는 각각 독립적으로 -S-, -N=, -CH= 또는 -CR= 이고, W, X, Y 및 Z 에서 선택되는 하나는 -S- 이고,
    R 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 또는 할로겐 원자이다).
  2. 염기성 화합물의 존재하에서, 하기 식 (B) 로 표시되는 화합물과 하기 식 (C) 로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 식 (A) 로 표시되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체 및 하기 식 (G) 로 표시되는 화합물을 함유하는 반응 생성물을 수득하고, 이어서 반응 생성물로부터 분리에 의해 하기 식 (G) 로 표시되는 화합물을 제거하는 것을 포함하는, 하기 식 (A) 로 표시되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법:
    Figure pct00019

    (식 중,
    Ar 은 방향족 기 또는 치환기(들)를 갖는 방향족 기이고,
    W, X, Y 및 Z 는 각각 독립적으로 -S-, -N=, -CH= 또는 -CR= 이고, W, X, Y 및 Z 에서 선택되는 하나는 -S- 이고,
    R 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 또는 할로겐 원자이다).
  3. 제 2 항에 있어서, 식 (G) 로 표시되는 화합물을 산화 반응에 제공하여 식 (B) 로 표시되는 화합물을 수득하고, 수득된 화합물을 식 (C) 로 표시되는 화합물과 반응시키는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (B) 로 표시되는 화합물이 하기 식 (B1) 로 표시되는 화합물이고, 식 (A) 로 표시되는 1,2,4-옥사디아졸 유도체가 하기 식 (A1) 로 표시되는 화합물인 방법:
    Figure pct00020

    (식 중, Ar 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다).
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 페닐기 또는 치환기(들)를 갖는 페닐기인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (B) 로 표시되는 화합물과 식 (C) 로 표시되는 화합물의 반응을 용매의 존재하에서 수행하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (B) 로 표시되는 화합물과 식 (C) 로 표시되는 화합물의 반응을 탈수에 의해 수행하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (B) 로 표시되는 화합물을 식 (C) 로 표시되는 화합물 1 mol 당 1 mol 을 초과하는 양으로 반응시키는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 화합물이 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토금속 수산화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 무기 염기성 화합물인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 무기 염기성 화합물을 식 (C) 로 표시되는 화합물 1 mol 당 2 mol 이하의 양으로 사용하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 화합물이 유기 염기성 화합물이고, 유기 염기성 화합물을 식 (C) 로 표시되는 화합물 1 mol 당 0.3 mol 이상의 양으로 사용하는 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 (F) 로 표시되는 화합물과 히드록실아민을 반응시켜 식 (C) 로 표시되는 화합물을 수득한 후, 수득된 화합물을 식 (B) 로 표시되는 화합물과 반응시키는 방법:
    Figure pct00021

    (식 중, Ar 은 제 1 항에서 정의한 바와 같다).
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (C) 로 표시되는 화합물을 탈수 처리한 후, 식 (B) 로 표시되는 화합물과 반응시키는 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 식 (F) 로 표시되는 화합물과 히드록실아민을 용매 중에서 반응시켜 식 (C) 로 표시되는 화합물과 용매의 혼합물을 수득한 후, 수득된 혼합물을 식 (B) 로 표시되는 화합물과 반응시키는 방법.
  15. 염기성 화합물의 존재하에서, 하기 식 (B) 로 표시되는 화합물과 하기 식 (C) 로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 식 (G) 로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00022

    (식 중,
    Ar 은 방향족 기 또는 치환기(들)를 갖는 방향족 기이고,
    W, X, Y 및 Z 는 각각 독립적으로 -S-, -N=, -CH= 또는 -CR= 이고, W, X, Y 및 Z 에서 선택되는 하나는 -S- 이고,
    R 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬기, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시기 또는 할로겐 원자이다).
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