KR20220002945A

KR20220002945A - 치환된 피라졸의 제조 및 안트라닐아미드 전구체로서의 그의 용도

Info

Publication number: KR20220002945A
Application number: KR1020217036338A
Authority: KR
Inventors: 토마스 젤; 지에 리; 잇식 바-나훔; 아비하이 야코반
Original assignee: 아다마 마켓심 리미티드
Priority date: 2019-04-19
Filing date: 2020-04-16
Publication date: 2022-01-07
Also published as: MX2021012606A; IL287357A; WO2020212991A1; EP3956314A1; US20220177444A1; JP2022529475A; AU2020257633A1; BR112021020840A2; AR118715A1; CN111825653A; CN113874356A; CO2021013925A2

Abstract

화학식 II의 화합물을 임의로 염기 및 유기 용매의 존재하에 할로겐 치환된 피리딘과 반응시키거나, 화학식 XI의 피라졸 카복실산을 산의 존재하에 탈카복실화하여 피라졸 유도체 3-브로모-5-메틸-1-H-피라졸-N-2-클로로피리딘(화학식 I의 화합물)을 제조하는 방법이 개시된다. 또한, 화학식 I의 화합물을 임의로 촉매의 존재하에 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 II, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 XI의 합성 전구체의 제조 방법, 및 화학식 VII의 화합물의 제조 방법이 개시된다. 화학식 VIII의 안트라닐아미드의 제조를 위한 유용한 합성 전구체로서의 화학식 I의 화합물도 개시된다:

Description

치환된 피라졸의 제조 및 안트라닐아미드 전구체로서의 그의 용도

관련 출원

본 출원은 2019년 4월 19일에 출원된 중국 특허 출원 번호 201910317694.4를 우선권으로 주장하며, 그 내용은 전체가 참조로 본원에 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 치환된 피라졸 유도체의 제조 및 살충 활성 안트라닐산 아미드 화합물, 특히 클로란트라닐리프롤로의 추가 전환에 관한 것이다.

피라졸은 유기 합성에서 광범위하게 유용한 화합물 부류를 구성하는 질소 함유 5-원 헤테로사이클이다. 이들은 특히 농업에서 다양한 응용성을 갖는 상이한 구조로 존재하기 때문에 질소 함유 헤테로사이클의 부류 중에서 가장 많이 연구된 화합물 그룹 중 하나이다. 실제로, 활성 살충제의 피라졸 전구체로 이어지는 많은 합성 방법이 수년 동안 보고되었다.

특히 관심있는 활성 살충제는 이전에, 예를 들어 PCT 특허 공개 WO 2001/070671, WO 2003/015519 및 WO 2003/015518에 개시된 안트라닐아미드 살충제, 특히 클로란트라닐리프롤이다. 상기 안트라닐아미드의 제조로 이어지는 다수의 피라졸 전구체 및 이의 일반적인 제조 방법이 예를 들어 PCT 특허 공개 WO 2001/070671, WO 2006/062978, WO 2003/016283, WO 2004/011447 및 WO 2003/015519에 개시되어 있다. 또한, 안트라닐아미드의 추가 제조에 사용될 수 있는 일부 피라졸 전구체의 제조가 예를 들어 WO 1998/040358, EP0333131, EP 0151866 및 US3254093에 개시되어 있다. 그러나, 인용된 모든 방법은 산업적 규모의 벌크 합성에서 제한적으로만 사용된다.

또한, PCT 특허 공개 WO 2001/070671 및 WO 2003/016300은 모두 안트라닐아미드의 제조를 위한 전구체로서 피라졸 카복실산을 생성하기 위한 치환된 메틸 피라졸의 알킬화 및 과망간산칼륨에 의한 메틸기의 추가 산화를 일반적인 방식으로 개시하고 있다.

그러나, 전술한 유형의 전환은 피라졸 고리 상의 알킬 및/또는 할로알킬 치환체만을 언급하고 출발 메틸 피라졸의 제조를 위한 산업적 규모의 방법을 제공하지 않는다. 따라서, 출발 메틸 피라졸의 생산 및 할로겐 치환된 메틸 피라졸의 알킬화 및 후속적인 메틸기의 효과적인 산화를 통한 클로란트라닐리프롤의 피라졸 카복실산 전구체로의 추가 전환을 위한 효율적인 산업적 규모 방법이 여전히 필요하다. 일반적으로, 클로란트라닐리프롤의 피라졸 카복실산 전구체의 제조를 위해 추가의 비용 효율적인 대규모 산업적 방법이 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 II의 화합물을 임의로 염기 및 유기 용매의 존재하에 할로겐 치환된 피리딘과 반응시켜 피라졸 유도체 3-브로모-5-메틸-1-H-피라졸-N-2-클로로피리딘(화학식 I의 화합물)을 제조하는 것에 관한 것이다:

추가로 본 발명에 따르면, 화학식 IV의 화합물을 염기와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고, 산의 존재하에 화학식 V의 화합물을 추가로 탈카복실화하거나, 대안적으로, 화학식 IV의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 제공된다:

또한, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 임의로 염기 및 유기 용매의 존재하에 브롬화제와 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

또한, 본 발명은 화학식 XI의 화합물을 산의 존재하에 탈카복실화하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

또한, 본 발명은 a) 화학식 XII의 화합물을 임의로 염기 및 유기 용매의 존재하에 브롬화제와 접촉시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계; 및 b) 화학식 XIII의 화합물을 산과 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 XI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

또한, 본 발명은 a) 화학식 IV의 화합물을 염기와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및 b) 화학식 V의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재, 임의로 촉매의 존재하에 화학식 III의 피리딘과 접촉시키는 단계를 포함하는 화학식 XI의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 벤질이고, L은 이탈기이다.

또한, 본 발명은 상기 제시된 바와 같이 제조된 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 임의로 촉매의 존재하에 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 임의로 촉매의 존재하에 산화제와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득한 후; 화학식 VII의 화합물을 오르토-아미노 방향족 카복실산 IX와 반응시켜 상응하는 벤족사지논 X를 수득하고; 이어 수득된 벤족사지논 X를 메틸아민과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법을 포함한다:

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 임의로 촉매의 존재하에 산화제와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득한 다음, 화학식 VII의 화합물을 안트라닐산 아미드 XIV와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

본 발명의 추가 측면은 상기 제시된 바와 같이 제조된 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 상기 제시된 바와 같이 제조된 화학식 VII의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 상기 제시된 바와 같이 제조된 화학식 II의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 상기 제시된 바와 같이 제조된 화학식 XI의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 것에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

본원에 사용된 용어 "포함하다", "포함하는", "포함한다", "포함한", "갖다", "갖는", "함유한다", "함유하는", "~에 의해 특징지어지는" 또는 이들의 임의의 다른 변형은 명시적으로 표시된 임의의 제한 사항에 따른 포괄적 포함을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 요소 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 이러한 요소에만 제한되지 않으며, 명시적으로 나열되지 않거나 이러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 내재되지 않은 다른 구성 요소를 포함할 수 있다.

"~로 구성된"이라는 이행구는 제시되지 않은 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 만약 이 이행구가 청구항에 있는 경우, 이 이행구는 그 청구항을 보통 이와 관련된 혼입물을 제외하고 인용된 것 이외의 물질을 포함시키는 것으로 좁아질 것이다. "~로 구성된"이라는 문구가 청구항 본문의 절에 나타난 경우, 전문 바로 다음의 것이 아니라 해당 절에 명시된 요소만 제한하며; 다른 요소는 전체적으로 청구항에서 제외되지 않는다.

"본질적으로 구성되는"이라는 이행구는 문자 그대로 개시된 것 외에 물질, 단계, 특징, 성분 또는 요소를 포함하는 조성물 또는 방법을 한정하기 위해 사용되나, 단, 이러한 추가 물질, 단계, 특징, 성분 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 새로운 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. "본질적으로 구성되는"이라는 용어는 "포함하는"과 "구성되는" 사이의 중간 위치에 있다.

출원인이 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 발명 또는 그 일부를 정의한 경우, (달리 언급되지 않는 한) 이는 "~로 본질적으로 구성된" 또는 "~로 구성된"이라는 용어를 사용하여 그 발명을 또한 기술하도록 해석되어야 한다는 것이 쉽게 이해될 것이다.

또한, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "또는"은 포괄적인 것을 지칭하거나/고, 배타적이지 않음을 지칭한다. 예를 들어 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 참(또는 존재)이고 B는 거짓(또는 존재하지 않음), A는 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B는 참(또는 존재), 그리고 A와 B는 모두 참(또는 존재)이다.

또한, 본 발명의 요소 또는 성분에 선행하는 부정관사 "a" 및 "an"은 요소 또는 성분의 경우(즉, 발생)의 수와 관련하여 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서 "a" 또는 "an"은 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 읽어야 하며, 요소 또는 성분의 단수 단어 형태는 숫자가 명백하게 단수를 의미하지 않는 한 복수를 포함한다.

본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성질체에는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체가 포함된다. 당업자는 하나의 입체이성질체가 다른 입체이성질체(들)에 비해 풍부하거나 다른 입체이성질체(들)로부터 분리되는 경우 더 활성일 수 있고/있거나 유익한 효과를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 숙련된 기술자는 상기 입체이성질체를 분리, 농축 및/또는 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 개별 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.

"할로겐"이라는 용어는 단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 복합어로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한 할로알킬"과 같은 복합어로 사용되는 경우, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 포함한다. 용어 "할로알콕시"는 CF3O, CCl3CH2O, HCF2CH2CH2O 및 CF3CH2O를 포함한다.

일 실시양태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재하에 임의로 촉매의 존재하에 화학식 III의 피리딘과 반응시켜 제조한다(여기서 L은 이탈기임):

반응식 1

L은 일반적인 반응 조건과 양립할 수 있는 임의의 이탈기일 수 있다. 예를 들어, L은 할로겐 또는 임의로 할로겐화된 설포닐기일 수 있다.

일 실시양태에 따르면, 상기 반응에 사용되는 적합한 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포름산, 옥살산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산 및 시트르산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 적합한 염기는 알칼리 금속 탄산염 및/또는 알칼리 금속 수산화물일 수 있다.

상기 공정 단계에 사용되는 적합한 염기는 각 경우 화학식 II의 화합물 1몰에 대해 일반적으로 0.01 내지 100.0 mol, 보다 바람직하게는 0.1 내지 10.0 mol, 특히 1.0 내지 5.0 mol, 특히 1.2 내지 2.0 mol의 양으로 사용된다.

또 다른 실시양태에 따르면, 유기 용매는 극성 또는 비극성 유기 용매, 예컨대 C1-C6 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 용매, 헤테로방향족 용매, 지방족 용매, 아미드, 설폰, 설폭사이드, 할로겐화 용매, 니트릴, 탄산염, 우레아 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 극성 용매는 예를 들어 알콜(바람직하게는 C1-C4 알콜), 아세톤, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸에탄올아민 또는 이들의 혼합물일 수 있으나 이에만 한정되지 않는다. 일 실시양태에서, 적합한 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, n-부탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물로 이루어진다. 바람직한 실시양태에서 적합한 극성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 또는 이들의 혼합물로 이루어진다. 적합한 비극성 용매는 예를 들어 C1-C6 알칸, C1-C6 할로겐화 알칸, 방향족 용매, 예를 들어 벤젠, 크실렌, 니트로벤젠 및/또는 에테르, 예를 들어 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물일 수 있으나 이에만 한정되지 않는다.

적합한 촉매는 CsF, KF, NaF와 같은 알칼리 플루오라이드, 테트라에틸암모늄 하이드로겐설페이트와 같은 4차 암모늄 염, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드와 같은 포스포늄 염, PEG, 크라운 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 II의 피라졸 화합물에 대한 촉매의 적합한 몰비는 0.001 내지 100 mol/mol, 특히 0.01 내지 10.0 mol/mol이다.

반응물은 원칙적으로 임의의 원하는 순서로 서로 접촉될 수 있다. 예를 들어, 임의로 용매에 용해되거나 분산 형태의 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 피리딘을 각각 먼저 충전할 수 있고, 이어서 임의로 용해 또는 분산된 형태의 염기를 첨가하거나, 반대로 임의로 용매에 용해되거나 분산된 염기를 먼저 채우고, 화합물 II와 혼합할 수 있다. 대안적으로, 두 반응물은 또한 반응 용기에 동시에 첨가될 수 있다.

일 실시양태에 따르면, 화학식 II의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조된다. 공정은 화학식 IV의 화합물(여기서, R은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 벤질임)을 염기와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고, 화학식 V의 화합물을 산의 존재하에 추가로 탈카복실화하거나, 또는 대안적으로 화학식 IV의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.

반응식 2: 화학식 II의 화합물의 제조

일 실시양태에 따르면, 화학식 IV의 화합물을 염기와 함께, 바람직하게는 90℃ 내지 120℃의 온도, 더욱 바람직하게는 100℃의 온도로 가열한다. 생성된 화학식 V의 화합물은 반응 혼합물을 5 내지 10℃의 온도로 냉각하고 산으로 추가 켄칭한 후 단리된다. 적합한 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포름산, 옥살산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산 및 시트르산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물 또는 알콕사이드, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 t-부톡사이드 등을 포함한다.

일 실시양태에 따르면, 산은 염산, 브롬화수소산, 테트라플루오로붕산, 헥사플루오로인산, 트리플루오로아세트산, 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에 따르면, 생성된 화학식 V의 화합물은 화학식 V의 화합물을 30-60% 부피의 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 테트라플루오로붕산, 헥사플루오로인산, 트리플루오로아세트산, 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산 및 이들의 혼합물과 함께 바람직하게는 90℃ 내지 120℃의 온도, 더욱 바람직하게는 100 내지 105℃의 온도로 가열함으로써 화학식 II의 화합물로 전환된다.

또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 IV의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 상기 전환은 화학식 V의 화합물의 단리 없이 원-포트-공정으로 수행될 수 있다.

또 다른 실시양태에 따르면, 화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 30-60% 부피의 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 테트라플루오로붕산, 헥사플루오로인산, 트리플루오로아세트산, 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산 및 이들의 혼합물과 함께 바람직하게는 90 내지 120℃의 온도, 보다 바람직하게는 100 내지 110℃의 온도로 가열하는 것을 포함하는 단일 단계 공정에 의해 수득된다.

일 실시양태에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 VI의 화합물을 임의로 염기 및 유기 용매의 존재하에 브롬화제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 브롬화에 의해 제조되며, 여기서, R은 상기 정의된 바와 같다.

일 실시양태에 따르면, 적합한 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포름산, 옥살산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 및 시트르산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에 따르면, 적합한 유기 용매는 C1-C6 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 용매, 헤테로방향족 용매, 지방족 용매, 아미드, 설폰, 설폭사이드, 할로겐화 용매, 니트릴, 탄산염, 우레아 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

친전자성 브로모늄 이온(Br⁺)을 생성할 수 있는 임의의 브롬화제가 상기 브롬화 공정에 사용될 수 있다. 이러한 제제의 비제한적 예는 브롬(Br2), N-브로모숙신이미드(NBS), 디브로모디메틸 히단토인, N-브로모프탈이미드, N-브로모사카린, 모노소듐 브로모이소시아누레이트 수화물, 디브로모이소시아누르산(= DBI), 브로모디메틸설포늄 브로마이드, 5,5-디브로모멜드럼산(5,5-Dibromomeldrum's Acid) CAS RN: 66131-14-4, 비스(2,4,6-트리메틸피리딘)-브로모늄 헥사플루오로포스페이트 및 BrCl 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시양태에 따르면, 적합한 브롬화제는 브롬(Br2), N-브로모숙신이미드(NBS), 및/또는 N-브로모프탈이미드로부터 선택된다.

일 실시양태에 따르면, 브롬화제가 화학식 VI의 출발 화합물에 대해 0.01 내지 10.0 몰 당량 범위의 값으로부터 선택되는 양으로 사용되는 방법이 채용된다.

일 실시양태에 따르면, 공정은 염기의 존재하에 채용된다.

이러한 실시양태의 부류에는 사용된 염기의 양이 화학식 VI의 출발 화합물에 대해 0.01 내지 10.0 몰 당량 범위의 값으로부터 선택되는 공정이 있다.

반응식 3: 화학식 IV의 화합물의 제조

일 실시양태에 따르면, 상기 브롬화 공정은 유기 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 유기 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 할로겐화 포화 지방족 탄화수소, 예를 들어 저급 알킬 할라이드 - 예를 들어, 디클로로메탄, 사염화탄소, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 디브로모메탄, 에틸렌 디클로라이드 등을 포함한다. 액체 포화 탄화수소 희석제가 또한 적합하며, 이러한 물질에는 대표적으로 예를 들어 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 1,3-디메틸사이클로헥산, 1,4-디메틸사이클로헥산, 이소프로필사이클로헥산과 같은 물질이 있다. 또 다른 실시양태에 따르면, 공정은 염기 및 유기 용매의 존재하에 사용된다.

본 발명의 실시에서, 반응 온도는 실질적으로 전체 반응 기간 동안, 즉 적어도 모든 브롬화제 및 화학식 VI의 화합물이 함께 혼합될 때까지 0 내지 50℃의 범위, 바람직하게는 15 내지 30℃의 범위에서 유지된다. 온도 제어는 바람직하게는 브롬화 반응이 발열성이므로 화학식 VI의 화합물 물질에 브롬화제를 조금씩 첨가함으로써 유지된다.

화학식 VI의 화합물은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 문헌[Journal of Heterocyclic chemistry, Volume 46, Issue 5, Pages 801-827]에 일반적으로 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 특히 반응식 4는 활성 메틸렌기의 포르밀화 및 히드라진 수화물과의 추가 반응을 통한 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 에틸 아세토아세테이트의 반응에 의한 화합물 VIa의 제조를 나타낸다.

반응식 4: 화학식 VIa의 화합물의 제조

본 발명에 따르면, 화학식 VII의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 임의로 촉매의 존재하에 산화제와 반응시킴으로써 제조된다.

반응식 5: 화학식 VII의 화합물의 제조

상이한 제조 방법을 포함한 화학식 VII의 화합물이 이전에, 예를 들어 WO 2003/015519 및 WO 2003/015518에 개시되었다.

일 실시양태에 따르면, 전술한 산화 반응은 물, 불활성 알콜, 카복실산 및 그의 에스테르, 염소화 탄화수소, 설폭사이드, 설폰, 아미드, 에테르, 케톤, 피리딘, 및 그의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함한다. 용매를 선택할 때, 화학식 I의 출발 화합물의 부분적 또는 완전한 용해가 필요하다.

일 실시양태에 따르면, 산화제는 과망간산염, 예컨대 과망간산칼륨, 과망간산나트륨, 유기 및 무기 과산화물, 예컨대 벤조일 퍼옥사이드, t-부틸 퍼옥사이드, 과산화나트륨, 과산화수소, 산소(희석 또는 비희석 O2, O3) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태에 따르면, 산화 반응은 촉매의 존재하에 채용된다. 적합한 촉매는 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 테트라에틸암모늄 하이드로겐설페이트와 같은 4차 암모늄 염, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드와 같은 포스포늄 염, PEG, 크라운 에테르, 아질산나트륨, tert-부틸 니트라이트, 코발트(II) 아세테이트, 망간(II) 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에 따르면, 산화 반응은 N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 및 아질산나트륨, tert-부틸 니트라이트, 코발트(II) 아세테이트, 망간(II) 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에 채용된다.

또 다른 실시양태에 따르면, 산화 반응은 C1-C6 알콜, 예를 들어 tert-부틸 알콜, 유기 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 카복실산, 예를 들어 아세트산 또는 그의 할로겐화 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 존재하에 채용될 수 있다.

화학식 I의 피라졸 화합물에 대한 촉매의 적합한 몰비는 0.001 내지 100 mol/mol, 특히 0.01 내지 10.0 mol/mol이다.

산화 공정은 화학식 I의 피라졸 화합물에 대한 산화제의 몰비가 0.1 내지 100 mol/mol, 특히 1.0 내지 10.0 mol/mol인 경우 특히 원활하게 진행된다.

마지막으로, 산화 생성물을 포함하는 반응 혼합물이 후처리된다. 이 단계에는 여과, 정제, 산성화(pH<4), 추출, 농축 및 재결정화가 포함될 수 있다. 이들 단계를 최적화하면 90% 초과 순도를 얻을 수 있다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 상승된 온도, 즉 실온(20℃) 보다 높은 온도에서 산화제와 접촉된다. 바람직한 온도 간격은 50 내지 120℃이고, 가장 바람직하게는 70 내지 120℃이다. 보호 범위를 제한하지 않고, 상승된 온도는 보다 효과적인 산화를 위해 화학식 I의 화합물의 용해를 촉진할 것이다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 XI의 화합물을 산의 존재하에 탈카복실화하여 제조된다:

반응식 6: 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조

적합한 산은 염산, 브롬화수소산, 테트라플루오로붕산, 헥사플루오로인산, 트리플루오로아세트산, 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 실시에서, 탈카복실화 반응 온도는 10 내지 130℃ 범위, 바람직하게는 100 내지 120℃ 범위로 유지된다.

반응을 위해 촉매량의 산이면 일반적으로 충분하다. 일반적으로, 산은 화학식 XI의 화합물 1 몰당 0.1 내지 1000 몰, 특히 1.0 내지 10.0 몰의 양으로 사용된다.

전형적으로, 탈카복실화 반응은 유기 용매 또는 용매 혼합물의 존재하에 채용된다. 적합한 유기 용매는 양성자성 극성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알콜, 또는 아세트산과 같은 카복실산, 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘, 클로로벤젠, 니트로벤젠 또는 tert-부틸벤젠과 같은 방향족 탄화수소 등의 방향족 극성 용매, 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), tert-부틸 에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 고리형 또는 비고리형 에테르 , 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 테트라메틸우레아와 같은 고리형 또는 비고리형 아미드, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴과 같은 지방족 니트릴, 및 이들의 혼합물이다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 XI의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이, a) 화학식 XII의 화합물을 임의로 염기 및 유기 용매의 존재하에 브롬화제와 접촉시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계; 및 b) 화학식 XIII의 화합물을 산과 접촉시키는 단계에 의해 제조될 수 있다:

반응식 7: 화학식 XI의 화합물의 제조

일 실시양태에 따르면, 적합한 브롬화제는 브롬(Br2), N-브로모숙신이미드(NBS), 디브로모디메틸 히단토인, N-브로모프탈이미드, N-브로모사카린, 모노소듐 브로모이소시아누레이트 수화물, 디브로모이소시아누르산(=DBI), 브로모디메틸설포늄 브로마이드, 5,5-디브로모멜드룸산 CAS RN: 66131-14-4, 비스(2,4,6-트리메틸피리딘)-브로모늄 헥사플루오로포스페이트 및 BrCl 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 브롬(Br2), N-브로모숙신이미드(NBS), 및/또는 N-브로모프탈이미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시양태에 따르면, 화학식 XI의 화합물은 유기 용매의 존재하에 제조된다. 적합한 유기 용매는 C1-C6 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 용매, 헤테로방향족 용매, 지방족 용매, 아미드, 설폰, 설폭사이드, 할로겐화 용매, 니트릴, 탄산염, 우레아 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에 따르면 화학식 XII의 화합물의 브롬화는 염기의 존재하에 채용된다. 적합한 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포름산, 옥살산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산 및 시트르산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에 따르면, 화학식 XI의 화합물은 염기 및 유기 용매의 존재하에 제조된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이, a) 화학식 XII의 화합물을 임의로 염기 및 유기 용매의 존재하에 브롬화제와 접촉시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계; 및 b) 화학식 XIII의 화합물을 산과 접촉시키는 단계에 의해 제조되는 화학식 XI의 화합물로부터 제조된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 XI의 화합물은 반응식 8에 나타낸 바와 같이, a) 화학식 IV의 화합물(여기서, R은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 벤질임)을 염기와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및 b) 화학식 V의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재하, 임의로 촉매의 존재하에 화학식 III의 피리딘과 접촉시키는 단계(여기서 L은 상기 정의된 바와 같은 이탈기임)에 의해 제조된다.

반응식 8: 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 XI의 화합물의 제조

적합한 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포름산, 옥살산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산 및 시트르산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

적합한 유기 용매는 C1-C6 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 용매, 헤테로방향족 용매, 지방족 용매, 아미드, 설폰, 설폭사이드, 할로겐화 용매, 니트릴, 탄산염, 우레아 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시양태에 따르면, 상기 공정은 CsF, KF, NaF와 같은 알칼리 플루오라이드, 테트라에틸암모늄 하이드로겐설페이트와 같은 4차 암모늄 염, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드와 같은 포스포늄 염, PEG, 크라운 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉매의 존재하에 채용된다.

화학식 V의 피라졸 화합물에 대한 촉매의 적합한 몰비는 0.001 내지 100 mol/mol, 특히 0.01 내지 10.0 mol/mol이다.

본 발명의 또 다른 측면은 상기 실시양태에 나타낸 바와 같이 제조된 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다.

일 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 특히 3-브로모-5-메틸-1-H-피라졸-N-2-클로로피리딘, 그의 입체이성질체, 용매화물 및/또는 이의 N-옥사이드에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물은 WO 2001/070671, WO 2006062978, WO 2003/015519 및 WO 2003/015518에 공지된 방법에 의해 화학식 VIII의 화합물(클로란트라닐리프롤)을 제조하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다.

본 발명의 추가 실시양태에 따르면, 화학식 VIII의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 염기와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고 화학식 V의 화합물을 산의 존재하에 추가로 탈카복실화하거나; 또는 b) 화학식 IV의 화합물을 상기 개시된 바와 같은 산과 접촉시킴으로써 형성된 화학식 II의 화합물을 사용하여 제조된다.

본 발명의 추가의 측면은 화학식 VI의 화합물을 임의로 상술된 바와 같은 염기 및 유기 용매의 존재하에 브롬화제와 접촉시켜 형성된 화학식 XI의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 것이다.

본 발명의 추가 측면은 a) 화학식 IV의 화합물(여기서, R은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 벤질임)을 염기와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및 b) 화학식 V의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재하, 임의로 이전 실시양태에서 기술된 바와 같은 촉매의 존재하에 화학식 III의 피리딘과 접촉시키는 단계(여기서 L은 상기 정의된 바와 같은 이탈기임)에 의해 형성된 화학식 XI의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 것이다.

본 발명의 추가 측면은 상기 개시된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 VII의 화합물을 제조하는 것이다.

추가 설명 없이, 당업자는 상기 설명을 사용하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있을 것으로 판단된다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로, 어떠한 방식으로든 본 개시내용을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.

실시예

실시예 1. 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(A)의 제조

기계적 교반기 및 온도계가 장착된 500 mL 4구 플라스크에 99% 디메틸설페이트 152.7 g(1.20 mol)을 채우고 80℃로 가열하였다. DMF 92.9 g(1.26 mol)을 80 내지 90℃에서 1시간 이내에 반응물에 적가하였다. 혼합물을 80 내지 85℃에서 3시간 동안 유지한 후, 20 내지 30℃로 냉각하여 DMF-DMS 용액을 얻었다.

기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 1L 4구 플라스크에 99% 에틸 아세토아세테이트 131.3 g(1.0 mol) 및 트리에틸 아민 122.4 g(1.20 mol)을 채웠다. 상기 제조된 DMF-DMS 용액을 30분 내에 혼합물에 적가하고 온도를 20℃ 이하로 유지하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 25-30℃로 온도를 올리고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1L DCM 및 0.5L 물을 혼합물에 첨가하고 추가 10분 동안 교반하였다. 수성층을 분리하고 2×200 mL DCM으로 다시 추출하였다. 합한 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트/DCM 용액을 추가 정제 없이 사용하였다(수율: 99%).

실시예 2. 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(VI)의 제조.

기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 1L 4구 플라스크에 에틸 (Z)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트/DCM 용액(1.0 mol)을 채웠다. 80% 히드라진 수화물 65.6 g(1.05 mol)을 2시간 내에 DCM 용액에 적가하고 온도를 20℃ 아래로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 25 내지 30℃로 상승시키고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 DCM 층을 분리하고 수상의 pH가 7 이하에 도달할 때까지 0.5% HCl 수용액으로 세척하였다. DCM 상을 농축하여 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 143 g을 황색 액체로서 수득하였다(수율: 93%).

실시예 3. 에틸 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(IV)의 제조

기계적 교반기, 온도계, pH 측정기 및 적하 깔때기가 장착된 2L 4구 플라스크에 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 143 g(0.93 mol), EtOH 250 mL, 물 270 g 및 NaOAc 77.0 g(0.93 mol)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. Br2 203 g(1.26 mol)을 2시간 내에 반응 혼합물에 적가하고, 그 동안 20% NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 6 내지 8로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 20 내지 30℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 진공(-0.1MP)하에 40℃에서 농축한 다음 다시 여과하였다. 합한 여과 케이크를 500 mL 물에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물 500 mL로 세척하고 여과된 케이크를 건조시켜 에틸 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 216.0 g을 백색 고체로 수득하였다(98% 수율).

실시예 4. 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(V)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 100 mL 4구 플라스크에 NaOH 3.2 g(80 mmol) 및 H2O 46 mL를 채웠다. NaOH를 용해시킨 후, 에틸 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 9.3 g(40 mmol)을 첨가하고 용액에 현탁시켰다. 혼합물을 100℃로 가열하고 이 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각하고 진한 HCl 10 mL로 켄칭하였다. 얻은 혼합물을 여과에 의해 분리하고, 여과된 케이크를 10 mL 물로 세척하고 건조하여 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 8.2 g을 담백색 고체로 수득하였다 (100% 수율).

실시예 5. 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸(II)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 100 mL 4구 플라스크에 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 8.2 g(40 mmol) 및 진한 HCl 67 mL(0.8 mol)를 채웠다. 혼합물을 105℃로 가열하고 그 온도에서 6시간 동안 유지하였다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각하고 농축 건조하였다. 잔류물을 물 40 mL에 용해시키고 pH가 7 내지 8에 도달할 때까지 6 mol/L NaOH 수용액으로 중화시켰다. 얻은 혼합물을 여과에 의해 분리하고 여과된 케이크를 5 mL 물로 세척하고 건조시켜 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸 5.9 g을 담백색 고체로 수득하였다(92% 수율).

실시예 6. 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸(II)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 2L 4구 플라스크에 98% 에틸 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 216.0 g(0.91 mol) 및 40% H2SO4 557 g(2.27 mol)을 채웠다. 혼합물을 100 내지 110℃에서 22시간 동안 교반한 다음, 20 내지 30℃로 냉각하였다. 그 후, pH가 7 내지 8에 도달할 때까지 30% NaOH 수용액 606 g을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 생성된 혼합물을 40 내지 50℃에서 여과하고, 여과된 케이크를 250 mL 물로 세척한 다음 건조시켜 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸 139.6 g을 담황색 고체로 수득하였다(93% 수율).

실시예 7. 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-1H-피라졸(I)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 100 mL 3구 플라스크에 97% 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸 14.5 g(87.6 mmol), 98% 2,3-디클로로피리딘 13.2 g(87.6 mmol), 탄산칼륨 분말 24.5 g(175.1 mmol), 99% 무수 불화칼륨 0.51 g(8.76 mmol), 99% 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸 2.34 g(8.76 mmol) 및 N,N-디메틸-아세트아미드 44 mL를 채웠다. 반응물을 150℃로 가열하고 13시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하였다. 고체를 N,N-디메틸-아세트아미드 10 mL로 세척하였다. 생성된 갈색 용액을 감압하에 증류하고, 45℃에서 분획을 수집하고 40 mL 물 및 20 mL 헥산을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 생성물을 여과를 통해 분리한 다음, 12시간 동안 공기 건조시켜 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-1H-피라졸 20.1 g을 갈색 고체로 수득하였다(79% 수율).

실시예 8. 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산(VII)의 제조

자기 교반기, 온도계, 응축기 및 산소 주입구가 장착된 250 mL 4구 플라스크에 2-(3-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-클로로피리딘 13.6 g, (50 mmol), N-하이드록시숙신이미드 5.8 g(50 mmol) 및 아세트산 136 mL을 채웠다. 혼합물을 120℃로 가열하고 이동안 산소를 버블링하면서 HNO3(1 mL)를 적가하였다. 반응을 120℃에서 6시간 동안 유지하였다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각하고 농축 건조하였다. 잔류물을 2 mol/L NaOH 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트 30 mL로 세척하였다. 수용액을 32% HCl을 사용하여 pH 1-2로 조정하였다. 얻은 혼합물을 여과에 의해 분리하고, 여과된 케이크를 20 mL 물로 세척하고 건조하여 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산 9.8 g을 회백색 고체로 수득하였다(65% 수율).

실시예 9. 5-브로모-2-(3-클로로-2-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실산(VII)의 제조

기계적 교반기, 온도계, 응축기가 장착된 100 mL 4구 플라스크에 99% 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-1H-피라졸 2.2 g(8.1 mmol), 99% 테트라에틸암모늄 하이드로겐설페이트 91 mg(0.4 mmol), tert-부틸 알콜 16 mL 및 물 64 mL를 채웠다. 혼합물을 80℃로 가열하고, KMnO4 3.8 g(24 mmol)을 80℃에서 4시간 내에 반응물에 첨가하였다. 반응물을 추가 6시간 동안 80℃에서 격렬하게 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 그 후, 포화 아황산나트륨 2 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 케이크를 물 5 mL 및 디클로로메탄 10 mL로 세척하였다. 여과액을 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 농축 건조하여 조 물질 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-1H-피라졸 0.55 g을 회수하였다. 수층의 pH를 진한 염산으로 1로 조정하고, 조 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 2시간 동안 공기 건조시켜 5-브로모-2-(3-클로로-2-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실산 1.01 g을 백색 생성물로 수득하였다(40% 수율).

실시예 10. 5-브로모-2-(3-클로로-2-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실산(VII)의 제조

250 mL 압력 반응기에 아세트산 109 g, 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-1H-피라졸 6 g(22 mmol), N-하이드록시숙신이미드 4.3 g(37.1 mmol), 코발트(II) 아세테이트 0.4 g(2.2 mmol) 및 망간(II) 아세테이트 0.2 g(1.1 mmol)을 채웠다. 실온에서 20 Bar에 도달하도록 산소를 반응기에 도입하였다. 혼합물을 교반하에 30분 동안 가열하였다. 혼합물의 온도가 100℃에 도달하면 반응기를 산소로 40 Bar로 가압하고 온도를 110℃로 설정하였다. 6시간 이상 반응을 진행하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축 건조하였다. 잔류물을 2 mol/L NaOH 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트 30 mL로 세척하였다. 수용액을 농축하여 진한 HCl로 pH를 1-2로 조정하였다. 얻은 혼합물을 여과에 의해 분리하고, 여과된 케이크를 20 mL 물로 세척하고 건조하여 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-카복실산 4.7 g을 회백색 고체로 수득하였다(70% 수율).

실시예 11. 5-브로모-2-(3-클로로-2-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실산(VII)의 제조

자기 교반기, 온도계, 응축기 및 산소 주입구가 장착된 250 mL 4구 RBF에 M-272 10 g(0.037 mol), N-하이드록시숙신이미드 8.45 g(0.073 mol) 및 아세트산 100 mL(10 부피 당량)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 15-20분 동안 교반한 다음, 110℃로 가열하였다. 산소 가스 퍼징을 5 mL/분으로 시작하였다. 이 시점에 NaNO2 7.6 g을 반응 매스에 소량(5 내지 10 분량) 첨가하였다(즉시 적색 기체가 방출됨). 산소 퍼징을 계속하고, 반응물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 산소 흐름을 중단하고 반응물을 실온으로 냉각하고 아세트산을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 2N NaOH 용액 110 mL에 용해시키고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 수성층을 50 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기층을 분리하였다. 유기상을 농축 건조하여 조 물질 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-1H-피라졸 5.0 g을 회수하였다. 수층의 pH를 진한 염산으로 1로 조정하고, 조 생성물을 여과에 의해 수집한 다음, 2시간 동안 공기 건조시켜 5-브로모-2-(3-클로로-2-피리딜)-2H-피라졸-3-카복실산 4.33 g을 백색 생성물로 수득하였다(수율 39%).

실시예 12. 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-1H-피라졸(I)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 100 mL 3구 플라스크에 97% 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸 10 g(60.2 mmol), 98% 2,3-디클로로피리딘 9.09 g(60.2 mmol), 탄산칼륨 분말 16.6 g(120.4 mmol) 및 N,N-디메틸-아세트아미드 30 mL를 채웠다. 반응물을 150℃로 가열하고 13시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하고, 고체를 N,N-디메틸-아세트아미드 10 mL로 세척하였다. 생성된 갈색 용액을 감압하에 증류하고, 45℃에서 분획을 수집하고 물 40 mL 및 헥산 20 mL를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과를 통해 분리한 다음, 12시간 동안 공기 건조시켜 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-1H-피라졸 12.3g을 갈색 고체로 수득하였다(75% 수율).

실시예 13. 에틸 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(IV)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 1L 4구 플라스크에 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 100 g(0.65 mol), EtOH 200 mL 및 물 250 g을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. Br2 160 g(1.0 mol)을 반응 혼합물에 2시간 내에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 20 내지 30℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 여과된 케이크를 물 500 mL에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물 500 mL로 세척하고 여과된 케이크를 건조시켜 에틸 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 75.7 g을 백색 고체로 수득하였다(50% 수율).

실시예 14. 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리딜)-5-메틸-1H-피라졸(I)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 1L 4구 플라스크에 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 113.9 g(0.36 mol) 및40% H2SO4 353 g(1.44 mol)을 채웠다. 혼합물을 100 내지 110℃에서 22시간 동안 교반한 다음, 20 내지 30℃로 냉각시켰다. pH가 7 내지 8에 도달할 때까지 30% NaOH 수용액 380 g을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 생성된 혼합물을 40 내지 50℃에서 여과하고, 여과된 케이크를 물 250 mL로 세척한 다음 건조시켜 담황색 고체 63.6 g을 수득하였다.

실시예 15. 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(XIII)의 제조

기계적 교반기, 온도계, pH 측정기 및 적하 깔때기가 장착된 500 mL 4구 플라스크에 에틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸- 1H-피라졸-4-카복실레이트 66.4 g(0.25 mol), EtOH 50 mL, 물 70 g 및 아세트산나트륨 20.7 g(0.25 mol)을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 Br2 50.4 g(0.32 mol)을 2시간 동안 적가한 후, 20% NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 6 내지 8로 유지하였다. 이어서 혼합물을 20 내지 30℃에서 추가로 1시간 교반하였다. 이어 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 40℃에서 농축시킨 다음, 다시 여과하였다. 합한 여과된 케이크를 100 mL 물에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물 100 mL로 세척하고 여과된 케이크를 건조시켜 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 84.4g을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 16. 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(XIII)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 500 mL 4구 플라스크에 에틸 1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 66.4 g(0.25 mol), EtOH 50 mL, 물 70 g을 채우고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. Br2 40 g(0.25 mol)을 2시간 동안 반응 혼합물에 적가한 후, 혼합물을 20 내지 30℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 여과된 케이크를 물 100 mL에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 물 100 mL로 세척하고 여과된 케이크를 건조시켜 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 63.8 g을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 17. 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(XI)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 1L 4구 플라스크에 에틸 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트 50 g(0.15 mol) 및 1M HCl 용액 0.75L을 채우고, 혼합물을 110℃로 가열하고 5시간 동안 유지하였다. 반응 종료 후, 생성물을 여과하여 수집하였다. 건조시켜 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 42.7 g을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 18. 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(XI)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 100 mL 3구 플라스크에 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 5 g(24.4 mmol), 98% 2,3-디클로로피리딘 3.61 g(24.4 mmol), 탄산칼륨 분말 6.77 g(49 mmol), 99% 무수 불화칼륨 0.14 g(2.44 mmol), 99% 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸 0.65 g(2.44 mmol) 및 N,N-디메틸-아세트아미드 20 mL를 채웠다. 반응물을 150℃로 가열하고 13시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하였다. 고체를 N,N-디메틸-아세트아미드 10 mL로 세척하였다. 생성된 갈색 용액을 감압 증류하고 45℃에서 분획을 수집하여 물 20 mL, 헥산 10 mL와 함께 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 생성물을 여과에 의해 분리한 다음, 12시간 동안 공기 건조시켜 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 6.18 g을 갈색 고체로 수득하였다.

실시예 19. 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(XI)의 제조

기계적 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 100 mL 3구 플라스크에 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 5 g(24.4 mmol), 98% 2,3-디클로로피리딘 3.61 g(24.4 mmol), 탄산칼륨 분말 6.77 g(49 mmol) 및 N,N-디메틸-아세트아미드 20 mL를 채웠다. 반응물을 150℃로 가열하고 13시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하였다. 고체를 N,N-디메틸-아세트아미드 10 mL로 세척하였다. 생성된 갈색 용액을 감압하에 증류하고, 45℃에서 분획을 수집하고 물 20 mL 및 헥산 10 mL를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리한 다음, 12시간 동안 공기 건조시켜 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 4.94 g을 갈색 고체로 수득하였다.

또한, 본 출원의 우선권 서류(들)가 참조로서 그 전체가 본원에 포함된다.

Claims

화학식 II의 화합물을은 염기 및 유기 용매의 존재하, 임의로 촉매의 존재하에 화학식 III의 피리딘과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서, L 이탈기이다.
제1항에 있어서, L은 할로겐 또는 임의로 할로겐화된 설포닐기인, 방법.
제1항에 있어서, 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포름산, 옥살산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산 및 시트르산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 유기 용매는 C1-C6 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 용매, 헤테로방향족 용매, 지방족 용매, 아미드, 설폰, 설폭사이드, 할로겐화 용매, 니트릴, 탄산염, 우레아 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 촉매의 존재하에 제조되는, 방법.
제1항에 있어서, 촉매는 알칼리 플루오라이드, 4차 암모늄 염, 포스포늄 염, PEG, 크라운 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 촉매는 불화세슘, 불화칼륨, 불화나트륨, 테트라에틸암모늄 하이드로겐설페이트, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
a) 화학식 IV의 화합물을 염기와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고 화학식 V의 화합물을 산의 존재하에 추가 탈카복실화하는 단계; 또는
b) 화학식 IV의 화합물을 산과 접촉시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
화학식 II의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서, R은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 벤질이다.
제8항에 있어서, 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포름산, 옥살산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산 및 시트르산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제8항에 있어서, 산은 염산, 브롬화수소산, 테트라플루오로붕산, 헥사플루오로인산, 트리플루오로아세트산, 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
화학식 VI의 화합물을 임의로 염기 및 유기 용매의 존재하에 브롬화제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서, R은 제8항에 정의된 바와 같다.
제11항에 있어서, 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포름산, 옥살산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산 및 시트르산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제11항에 있어서, 유기 용매는 C1-C6 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 용매, 헤테로방향족 용매, 지방족 용매, 아미드, 설폰, 설폭사이드, 할로겐화 용매, 니트릴, 탄산염, 우레아 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제11항에 있어서, 브롬화제는 브롬(Br2), N-브로모숙신이미드(NBS), 디브로모디메틸 히단토인, N-브로모프탈이미드, N-브로모사카린, 모노소듐 브로모이소시아누레이트 수화물, 디브로모이소시아누르산(= DBI), 브로모디메틸설포늄 브로마이드, 5,5-디브로모멜드룸산(5,5-Dibromomeldrum's Acid) CAS RN: 66131-14-4, 비스(2,4,6-트리메틸피리딘)-브로모늄 헥사플루오로포스페이트 및 BrCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제11항에 있어서, 브롬화제는 브롬(Br2), N-브로모숙신이미드(NBS) 및/또는 N-브로모프탈이미드로부터 선택되는 브롬화제로부터 선택되는 방법.
화학식 XI의 화합물을 산의 존재하에 탈카복실화하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
제16항에 있어서, 산은 염산, 브롬화수소산, 테트라플루오로붕산, 헥사플루오로인산, 트리플루오로아세트산, 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
a) 화학식 XII의 화합물을 임의로 염기 및 유기 용매의 존재하에 브롬화제와 접촉시켜 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 화학식 XIII의 화합물을 산과 접촉시키는 단계를 포함하는,
화학식 XI의 화합물의 제조 방법:

상기 식에서, R은 제8항에 정의된 바와 같다.
제18항에 있어서, 화학식 XI의 화합물은 염기의 존재하에 제조되는, 방법.
제18항에 있어서, 화학식 XI의 화합물은 유기 용매의 존재하에 제조되는, 방법
제18항에 있어서, 화학식 XI의 화합물은 염기 및 유기 용매의 존재하에 제조되는, 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포름산, 옥살산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산 및 시트르산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 C1-C6 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 용매, 헤테로방향족 용매, 지방족 용매, 아미드, 설폰, 설폭사이드, 할로겐화 용매, 니트릴, 탄산염, 우레아 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제18항에 있어서, 산은 염산, 브롬화수소산, 테트라플루오로붕산, 헥사플루오로인산, 트리플루오로아세트산, 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제18항에 있어서, 브롬화제는 브롬(Br2), N-브로모숙신이미드(NBS), 디브로모디메틸 히단토인, N-브로모프탈이미드, N-브로모사카린, 모노소듐 브로모이소시아누레이트 수화물, 디브로모이소시아누르산(= DBI), 브로모디메틸설포늄 브로마이드, 5,5-디브로모멜드룸산 CAS RN: 66131-14-4, 비스(2,4,6-트리메틸피리딘)-브로모늄 헥사플루오로포스페이트 및 BrCl 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제18항에 있어서, 브롬화제는 브롬(Br2), N-브로모숙신이미드(NBS) 및/또는 N-브로모프탈이미드로부터 선택되는, 방법.
제18항의 방법에 의해 제조된 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
a) 화학식 IV의 화합물을 염기와 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및
b) 화학식 V의 화합물을 염기 및 유기 용매의 존재하, 임의로 촉매의 존재하에 화학식 III의 피리딘과 접촉시키는 단계를 포함하는,
화학식 XI의 화합물의 제조 방법

상기 식에서, R은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 벤질이고;
L은 제1항에 정의된 바와 같은 이탈기이다.
제28항에 있어서, 염기는 알칼리 및 알칼리 토류 수산화물, 수소화물, 알콕사이드 및 황산, 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포름산, 옥살산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 및 시트르산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제28항에 있어서, 유기 용매는 C1-C6 알콜, 케톤, 에스테르, 방향족 용매, 헤테로방향족 용매, 지방족 용매, 아미드, 설폰, 설폭사이드, 할로겐화 용매, 니트릴, 탄산염, 우레아 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제28항에 있어서, 촉매는 알칼리 플루오라이드, 4차 암모늄 염, 포스포늄 염, PEG, 크라운 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제28항에 있어서, 촉매는 불화세슘, 불화칼륨, 불화나트륨, 테트라에틸암모늄 하이드로겐설페이트, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제28항의 방법에 의해 제조된 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 I의 화합물:
제1항 또는 제16항의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 임의로 촉매의 존재하에 산화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 VII의 화합물의 제조 방법:
제35항에 있어서, 산화제는 산소, 공기, 오존, 과산화수소, 벤조일 퍼옥사이드, tert-부틸 퍼옥사이드, m-클로로퍼옥시벤조산, 퍼옥시아세트산, 퍼옥시벤조산, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트, 칼륨 퍼옥시 모노설페이트 과망간산나트륨, 과망간산칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제35항에 있어서, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 테트라에틸암모늄 하이드로겐설페이트, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라페닐포스포늄 브로마이드, PEG, 크라운 에테르, 아질산나트륨, tert-부틸 니트라이트, 코발트(II) 아세테이트, 망간(II) 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
제35항에 있어서, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 및 아질산나트륨, tert-부틸 아질산, 코발트(II) 아세테이트, 망간(II) 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
제8항에 따라 제조된 화학식 II의 화합물을 사용하여 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법.
화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법:
제1항 내지 제21항의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법.
a) 화학식 I의 화합물을 임의로 촉매의 존재하에 산화제와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;
b) 화학식 VII의 화합물을 오르토-아미노 방향족 카복실산 IX와 반응시켜 상응하는 벤족사지논 X를 수득하는 단계; 및
c) 수득된 벤족사지논 X를 메틸 아민과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
화학식 VIII의 화합물의 제조 방법:
a) 화학식 I의 화합물을 임의로 촉매의 존재하에 산화제와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;
b) 화학식 VII의 화합물을 안트라닐산 아미드 XI와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
화학식 VIII의 화합물의 제조 방법:
제35항의 방법에 의해 제조된 화학식 VII의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법:
제8항의 방법에 의해 제조된 화학식 II의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법:
제18항 또는 제28항의 방법에 의해 제조된 화학식 XI의 화합물을 사용하여 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법.