CN108191822A - 一种氯虫苯甲酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种氯虫苯甲酰胺的合成方法，涉及有机合成领域。本发明对两个关键中间体1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑3‑溴‑1H‑5‑吡唑甲酸与N‑甲基‑3‑甲基‑2‑氨基‑5‑氯‑苯甲酰胺的合成方法进行重新设计与改良。最后通过酰胺化反应合成最终产物氯虫苯甲酰胺。本发明所述的合成方法为中间体1‑(3‑氯‑2‑吡啶基)‑3‑溴‑1H‑5‑吡唑甲酸的合成提供了一条路径；该合成方法中各步骤反应条件温和，以及各步骤均能得到较好的收率，克服了现有技术中反应条件苛刻、关键步骤产率过低的问题，大大降低了氯虫苯甲酰胺的生产成本；本合成方法中，各步骤副产物少，容易分离纯化，为工业化生产进一步提供便利。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种氯虫苯甲酰胺(3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)的合成方法。
背景技术
氯虫苯甲酰胺是由杜邦公司发现并开发的第一个具有新型邻酰胺基苯甲酰胺类化学结构的广谱抗菌剂。氯虫苯甲酰胺的ISO通用名为Chlorantraniliprole，化学名为3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，CAS登记号为500008-45-7。其化学结构式如式1：
氯虫苯甲酰胺(1)的合成，目前主要有两种方法：一种是5-甲基-7-氯-2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑]-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮(2)与甲胺发生开环反应；另一种是N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(4)与1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酰化合物(3-R，其中R为卤素、甲磺酰基等离去基团)发生酰胺化反应。见图1。
两种方法总收率接近。对第二种方法，国内有相关改进合成工艺报道，简化了合成流程。一种是在乙腈溶剂中以三乙胺或吡啶为缚酸剂，甲基磺酰氯为酰化试剂，1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸(化合物3-OH)与化合物4分别或同时投料后一步反应即可得到氯虫苯甲酰胺，其中化合物3-OH与4同时投料后的合成收率达到85％。
此外还有直接使用1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸酯(化合物3-OEt)与化合物4在加热条件下发生酰胺化反应得到氯虫苯甲酰胺，收率86％。
中间体2的合成一般由中间体3-OH制成。一种方法是首先制成酰氯，再同5-甲基-7-氯靛红酸酐(5)脱去小分子缩合而成。另一种方法是直接与3-甲基-5-氯-2-氨基苯甲酸(6)通过叔胺催化与甲磺酰氯进行分布投料的一部反应制得。如图2所示。
关于关键中间体3-R的合成，一般以合成化合物3-OH为前提。现有的主要方法有两种。有路线以吡唑(12)为原料，使用二甲氨基磺酰氯保护氨基，跟丁基锂反应形成吡唑负离子，之后使用BrCCl2CCl2Br反应上溴，在三氟乙酸的存在下脱氨基保护得3-溴吡唑(9)，再与2,3-二氯吡啶(8)反应后得到3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-吡唑(7)，最后与二异丙基氨基锂(LDA)反应后与二氧化碳加成得中间体3-OH。但是反应中丁基锂和LDA的使用均须在-78℃的条件下下，条件比较苛刻。路线如图3所示。另一种方法是使用化合物8与水合肼反应后制得3-氯-2-吡啶肼(15)，再与顺丁烯二酸二乙酯(马来酸二乙酯)反应得中间体14，之后与溴化试剂反应后，经氧化脱氢，得到中间体3-OEt，最后在碱性条件下水解即可得中间体3-OH。此路径反应条件温和，但与马来酸二乙酯反应合环一步产率较低。路线如图4所示。
中间体4是氯虫苯甲酰胺第二种合成方法的关键中间体。其合成方法主要有两种，一种是直接用中间体5在羧酸催化下与甲胺反应开环得到。如图5所示。此方法需要使用中间体5作为原料，生产上并不实用。另一种是以2-氨基-3-甲基苯甲酸(16)为原料，经过与甲胺酰胺化，氯代两步反应得到中间体4。如图6所示。
发明内容
为了克服现有技术中制备氯虫苯甲酰胺反应条件苛刻以及反应产率低的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种氯虫苯甲酰胺的合成方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种氯虫苯甲酰胺的合成方法，包含如下步骤：
S1.将2-氨基-3-甲基苯甲酸，与甲胺溶液反应，得N-甲基-3-甲基-2-氨基-苯甲酰胺；
S2.将N-甲基-3-甲基-2-氨基-苯甲酰胺，与NCS进行卤代反应，得N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(中间体4)；
S3.以3-氨基巴豆腈为原料，与水合肼混合，进行合环反应，得3-氨基-5-甲基吡唑；
S4.将3-氨基-5-甲基吡唑，进行溴代反应，得3-甲基-5-溴吡唑；
S5.将3-甲基-5-溴吡唑，进行氧化反应，得5-溴-1H-3-吡唑甲酸；
S6.将5-溴-1H-3-吡唑甲酸与2,3-二氯吡啶，进行缩合反应，得1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸(中间体3-OH)；
S7.将1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸(3-OH)，与N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(中间体4)，进行酰胺反应，得氯虫苯甲酰胺。
本发明合成路线如下所示：
对两个关键中间体1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸(中间体3-OH)与N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(中间体4)的合成方法进行重新设计与改良。最后通过酰胺化反应合成最终产物(1)。新设计的合成路径如图7所示。
此路线主要重新设计了前述的中间体3-OH的合成路线，使用未见报道的方法，既避开了上述路线中严苛的反应条件，又规避了杜邦公司现有的专利。并对中间体4的合成步骤进行了优化，选用新的反应条件。增加了实验的安全性和后处理的便利性。
优选地，S1.中所述的反应的具体条件为：取2-氨基-3-甲基苯甲酸悬浮于重蒸的CH2Cl2中，加入HOBt，在冰浴中加入甲胺的醇溶液，冰浴搅拌下加入EDCI，得N-甲基-3-甲基-2-氨基-苯甲酰胺。
更优选的，所述的2-氨基-3-甲基苯甲酸与甲胺的醇溶液的用量比为1g：1.86g。
优选地，S2.中所述的卤代反应的具体条件为：将N-甲基-3-甲基-2-氨基-苯甲酰胺(17)溶于乙腈中，边搅拌边加入NCS，得白色固体N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(4)。
优选地，所述1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸(中间体3-OH)的具体合成条件为：使用3-氨基巴豆腈(18)为原料，分别经过合环，重氮化，溴代，保护，氧化，去保护，与2,3-二氯吡啶缩合，得到中间体3-OH；
最优选地，所述的3-氨基巴豆腈与水合肼的用量比为1g：5mL；所述水合肼为质量分数为20～40％的水合肼水溶液。
优选地，S4.中所述的溴代反应的具体条件为：将3-氨基-5-甲基吡唑，浓氢溴酸及溴化亚铜混合，加热至60～80℃后，加入亚硝酸钠水溶液，搅拌反应20～60min，分离纯化得3-甲基-5-溴吡唑。
最优选地，3-氨基-5-甲基吡唑、浓氢溴酸、溴化亚铜和亚硝酸钠的用量比为1g:5～10mL:1～2g:0.5～1g；所述的亚硝酸钠水溶液的浓度为0.2～0.5g/mL。
优选地，S5.中所述的氧化反应的具体条件为：将3-甲基-5-溴吡唑溶于盐酸中，加热至40～60℃后，加入氧化剂，升温至60～80℃搅拌反应20～40min，分离纯化得5-溴-1H-3-吡唑甲酸；
最优选地，所述的氧化剂为高锰酸钾；所述3-甲基-5-溴吡唑、盐酸与高锰酸钾的用量比为1g:10～15mL:0.5～1g；所述盐酸的浓度为0.1～0.2M。
优选地，S6.中所述的缩合反应的条件为：将5-溴-1H-3-吡唑甲酸与2,3-二氯吡啶溶于乙醇溶液中，加入碳酸钾固体，加热回流反应8～24h，分离纯化得1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸。
最优选地，所述的5-溴-1H-3-吡唑甲酸、2,3-二氯吡啶与碳酸钾的摩尔比为1:1～2:2～4。
优选地，S7.中所述的酰胺反应的具体条件为：将1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸(3-OH)溶于适量的重蒸CH2Cl2中，加入HOBt；在冰浴中加入N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(4)，冰浴搅拌下加入EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，投料完毕后至于冰浴中继续搅拌反应；之后撤去冰浴，至于常温下过夜；反应结束后将所得反应用水洗涤三次，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到氯虫苯甲酰胺。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明所述的合成方法为中间体1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸的合成提供了一条路径；
(2)该合成方法中各步骤反应条件温和，以及各步骤均能得到较好的收率，克服了现有技术中反应条件苛刻、关键步骤产率过低的问题，大大降低了中间体1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸的生产成本，从而降低了氯虫苯甲酰胺的生产成本；
(3)本合成方法中，各步骤副产物少，容易分离纯化，为工业化生产进一步提供便利。
附图说明
图1是氯虫苯甲酰胺的合成路径。
图2是中间体2的合成。
图3是中间体3-OH合成方法一。
图4是中间体3-OH的合成方法二。
图5是中间体4的合成方法一。
图6是中间体4的合成方法二。
图7是本发明所述的合成路线图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明所述的合成路线如图7所示。
实施例1
S1.N-甲基-3-甲基-2-氨基-苯甲酰胺(17)的合成
取100mL三口烧瓶，将0.45g 2-氨基-3-甲基苯甲酸(16)悬浮于30mL重蒸的CH2Cl2中，加入0.4g HOBt(1-羟基苯并三唑)。在冰浴中加入30％甲胺的醇溶液0.84g，冰浴搅拌下加入0.86g EDCI。投料完毕后至于冰浴中继续搅拌反应约30min。之后撤去冰浴，至于常温下过夜。反应结束后将所得反应用30mL水洗涤三次，减压蒸馏除去二氯甲烷，得白色固体，干燥后称重得0.45g，产率90％。
S2.N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(4)的合成
取100mL三口烧瓶，将0.45gN-甲基-3-甲基-2-氨基-苯甲酰胺(17)溶于20mL乙腈中，边搅拌边加入0.39g NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，溶解后在加热至回流反应。反应约1h后撤去油浴，将反应液移至圆底烧瓶中，旋干，烘干。加入EtOAc(乙酸乙酯)约30mL，使用饱和Na2CO3溶液洗涤三次。有机层干燥，浓缩，通过硅胶层析柱分离得到白色固体N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(4)约0.39g，产率68％。
实施例2
S1. 3-氨基-5-甲基吡唑(19)的合成
2.46g 3-氨基巴豆腈(18)与20mL的25％水合肼混合物至于50mL三口烧瓶中。加热至回流反应。反应结束后多余的水合肼真空下抽干。残渣蒸馏后得到1.9g 3-氨基-5-甲基吡唑(19)，产率65％。
S2. 3-甲基-5-溴吡唑(20)的合成
将1.9g 3-氨基-5-甲基吡唑(19)，15mL浓氢溴酸，2.8g溴化亚铜混合置于100mL三口烧瓶中，加热至70℃。取约1.5g亚硝酸钠溶于5mL水中，使用恒压漏斗缓慢滴加入三口烧瓶中。加料完成后，反应液于70℃搅拌反应30min，之后冷却至室温，加入20mL THF(四氢呋喃)，20mL水。使用30mL乙醚萃取三次，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤后使用硫酸镁干燥。之后使用硅胶过滤，减压蒸馏除去溶剂得3-甲基-5-溴吡唑(20)1.7g，产率为52％。
S3. 5-溴-1H-3-吡唑甲酸(23)的合成
将1.7g 3-甲基-5-溴吡唑(20)溶于20mL 0.1M盐酸中，置于100mL三口烧瓶中，加热至50℃。取约1.5g高锰酸钾溶于5mL水中，使用恒压漏斗缓慢滴加入三口烧瓶中。加料完成后，反应液于70℃搅拌反应30min，之后冷却至室温，溶液pH调至酸性，加入20mL EtOAc，萃取三次，有机层pH调至碱性，加水洗涤。产率为87％。
S4. 1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸(3-OH)的合成
将1eq 5-溴-1H-3-吡唑甲酸(23)与1.2eq 2,3-二氯吡啶(8)溶于适量乙醇溶液中，加入3eq碳酸钾固体，升温回流反应18h。之后冷却至室温，乙酸乙酯洗涤三次，再向水层加入1M盐酸溶液使反应液pH调至酸性，使用EtOAc萃取三次，有机层无水硫酸钠干燥。干燥后过滤浓缩得1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸(3-OH)。产率为73.7％。
实施例3
S1.氯虫苯甲酰胺(1)的合成
将1eq 1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸(3-OH)溶于适量的重蒸CH2Cl2中，加入1.3eq HOBt。在冰浴中加入1eq N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺(4)，冰浴搅拌下加入1.3eq EDCI。投料完毕后至于冰浴中继续搅拌反应约30min。之后撤去冰浴，至于常温下过夜。反应结束后将所得反应用30mL水洗涤三次，减压蒸馏除去二氯甲烷，得氯虫苯甲酰胺。产率为91.5％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氯虫苯甲酰胺的合成方法，其特征在于包含如下步骤：
S1.将2-氨基-3-甲基苯甲酸，与甲胺溶液反应，得N-甲基-3-甲基-2-氨基-苯甲酰胺；
S2.将N-甲基-3-甲基-2-氨基-苯甲酰胺，与NCS进行卤代反应，得N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺；
S3.以3-氨基巴豆腈为原料，与水合肼混合，进行合环反应，得3-氨基-5-甲基吡唑；
S4.将3-氨基-5-甲基吡唑，进行溴代反应，得3-甲基-5-溴吡唑；
S5.将3-甲基-5-溴吡唑，进行氧化反应，得5-溴-1H-3-吡唑甲酸；
S6.将5-溴-1H-3-吡唑甲酸与2,3-二氯吡啶，进行缩合反应，得1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸；
S7.将1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸，与N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺，进行酰胺反应，得氯虫苯甲酰胺。
2.根据权利要求1中所述的氯虫苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：
S1.中所述的反应的具体条件为：取2-氨基-3-甲基苯甲酸悬浮于重蒸的CH2Cl2中，加入HOBt，在冰浴中加入甲胺的醇溶液，冰浴搅拌下加入EDCI，得N-甲基-3-甲基-2-氨基-苯甲酰胺。
3.根据权利要求1中所述的氯虫苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：
S2.中所述的卤代反应的具体条件为：将N-甲基-3-甲基-2-氨基-苯甲酰胺溶于乙腈中，边搅拌边加入NCS，得白色固体N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺。
4.根据权利要求1中所述的氯虫苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：
S4.中所述的溴代反应的具体条件为：将3-氨基-5-甲基吡唑，浓氢溴酸及溴化亚铜混合，加热至60～80℃后，加入亚硝酸钠水溶液，搅拌反应20～60min，分离纯化得3-甲基-5-溴吡唑。
5.根据权利要求4中所述的氯虫苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：
所述的3-氨基-5-甲基吡唑、浓氢溴酸、溴化亚铜和亚硝酸钠的用量比为1g:5～10mL:1～2g:0.5～1g；所述的亚硝酸钠水溶液的浓度为0.2～0.5g/mL。
6.根据权利要求1中所述的氯虫苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：
S5.中所述的氧化反应的具体条件为：将3-甲基-5-溴吡唑溶于盐酸中，加热至40～60℃后，加入氧化剂，升温至60～80℃搅拌反应20～40min，分离纯化得5-溴-1H-3-吡唑甲酸。
7.根据权利要求6中所述的氯虫苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：
所述的氧化剂为高锰酸钾；所述3-甲基-5-溴吡唑、盐酸与高锰酸钾的用量比为1g:10～15mL:0.5～1g；所述盐酸的浓度为0.1～0.2M。
8.根据权利要求1中所述的氯虫苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：
S6.中所述的缩合反应的条件为：将5-溴-1H-3-吡唑甲酸与2,3-二氯吡啶溶于乙醇溶液中，加入碳酸钾固体，加热回流反应8～24h，分离纯化得1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸。
9.根据权利要求1中所述的氯虫苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：
所述的5-溴-1H-3-吡唑甲酸、2,3-二氯吡啶与碳酸钾的摩尔比为1:1～2:2～4。
10.根据权利要求1中所述的氯虫苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：
S7.中所述的酰胺反应的具体条件为：将1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-1H-5-吡唑甲酸溶于适量的重蒸CH2Cl2中，加入HOBt；在冰浴中加入N-甲基-3-甲基-2-氨基-5-氯-苯甲酰胺，冰浴搅拌下加入EDCI，投料完毕后至于冰浴中继续搅拌反应；之后撤去冰浴，至于常温下过夜；反应结束后将所得反应用水洗涤三次，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到氯虫苯甲酰胺。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180622 |