CN109369545A - 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备2‑甲基‑5‑甲酸吡嗪的方法，本发明的方法避免使用对环境危害较大的高锰酸钾，以便宜易得的丙酮醛和2‑氨基丙二酰胺为原料，经环合、水解、氯化、还原四步反应即可制备得到目标化合物2‑甲基‑5‑甲酸吡嗪，且该反应路线收率高，副产物少，产物更纯净。

Description

2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工艺。
背景技术
2-甲基-5-甲酸吡嗪是一种重要的医药中间体，主要用来制备重要的降糖药格列吡嗪以及新一代长效降血脂药阿昔莫司，同时，其衍生物2-甲基-5-吡嗪甲酸甲酯也是治疗结核病的重要药物。
目前，对于该化合物的合成主要有以下两种：
1)由2-甲基-5,6-二甲酸吡嗪脱羧制备
具体来说，2-甲基-5,6-二甲酸吡嗪的制备有下面两种方法：
A、以丙酮醛与邻苯二胺为原料制备
B、以马来腈与丙酮醛为原料制备
具体来说，第一种方法的问题在于工艺路线长，氧化和脱羧的收率较低，且用到了对环境危害较大的高锰酸钾，其产生大量的含锰废渣，处理成本高。第二种方法的虽然可以避免使用高锰酸钾，但是其主要原料二氨基马来腈合成困难，成本高，且脱羧收率较低，有文献报道收率仅有53％，不适合大规模生产。
同时，在2-甲基-5,6-二甲酸吡嗪的脱羧过程中会产生一定量的2-甲基-6-甲酸吡嗪，作为副产物与2-甲基-5-甲酸吡嗪的分离非常困难，纯化工艺复杂，收率低，不适宜进行工业化生产。
2)由2,5-二甲基吡嗪选择性氧化制备
目前，该路线是目前生产上较为常用的合成办法，该路线的主要问题是使用了高锰酸钾为氧化剂，且反应需要加入大量水，会产生大量含锰废渣以及废水；同时，该路线由于使用具有对称结构的2，5-二甲基吡嗪为原料，其氧化的选择性较差，对产生大量的双氧化产物，总收率低，有文献报道收率仅有5.8％，纯化工艺复杂。
如上所述，现有制备2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成方法都有不环保、收率低、纯化困难的缺点，需要开发更适合的合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新的合成2-甲基-5-甲酸吡嗪的路线，该路线更加适宜进行工业化生产。本发明避免使用对环境危害较大的高锰酸钾，以便宜易得的丙酮醛和2-氨基丙二酰胺为原料，经环合、水解、卤代、还原四步反应即可制备得到目标化合物2-甲基-5-甲酸吡嗪，且该反应路线收率高，副产物少，产物更纯净。
具体地，本发明通过如下技术方案实现；
本发明提供了一种制备2-甲基-5-甲酸吡嗪的方法，所述方法包括以丙酮醛和2-氨基丙二酰胺为起始反应物制备2-甲基-5-甲酸吡嗪。
优选地，所述方法包括以丙酮醛和2-氨基丙二酰胺为起始反应物经环合反应后依次经水解、卤代、还原反应制备2-甲基-5-甲酸吡嗪。
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1)丙酮醛与2-氨基丙二酰胺在碱性溶液中反应生成3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，进一步水解得到3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸；
(2)3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸与卤化试剂进行卤代反应得到3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸；
(3)3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸进行还原得到2-甲基-5-甲酸吡嗪。
优选地，步骤(1)中，丙酮醛与2-氨基丙二酰胺的摩尔比为1-5：1，优选为3：1；
优选地，步骤(1)中，所述碱性溶液选自氢氧化钠溶液和氢氧化钾溶液，优选为氢氧化钠溶液。
优选地，步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为10～50％，优选40％。
优选地，步骤(1)中，2-氨基丙二酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1：1-2.5，优选为1：2.5。
优选地，步骤(1)中，反应温度为5-10℃，优选为5℃。
在本发明的技术方案中，步骤(1)中的反应可以在5～80℃的区间内进行，但是温度太高会增加副产物2-甲酰胺-3-羟基-6-甲基吡嗪的量，较为优选地温度范围为5-10℃，在该温度范围下几乎不会有该副产物生成，得到的产物粗品具有较好的纯度(LC纯度不低于95％)，可不经纯化直接投入下步反应，并且将该粗品直接投入下步反应能够获得稳定的收率。反之，粗品纯度不好，则无法进行下步反应，则需要额外进行纯化(比如重结晶的操作)，使纯度达到95％以上才可进行下步反应，并且收率较低。
优选地，步骤(1)中，反应时间为4-6小时，优选为6小时。
优选地，步骤(1)中，丙酮醛与2-氨基丙二酰胺反应完成后加盐酸中和、过滤、洗涤后进行水解反应。
优选地，步骤(1)中，水解反应的条件为在50％浓度的硫酸溶液中，回流反应12小时。
优选地，步骤(2)中，3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸与卤化试剂的摩尔比为1-3：1，优选为1-1.2：1。
优选地，步骤(2)中，反应溶剂为二甲苯。
优选地，步骤(2)中，卤化试剂选自氯化亚砜、二溴亚砜、三氯化磷、三溴化磷等，优选为氯化亚砜。
优选地，步骤(2)中，反应中需要加入二甲基甲酰胺(DMF)，其加入量与反应溶剂的体积比为1：30-50，优选为1：40。
优选地，步骤(2)中，反应温度为75-90℃，优选为80℃。
优选地，步骤(2)中，反应时间为4-6小时，优选为6小时。
优选地，步骤(2)中，3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸与卤化试剂反应结束后，降温至45-55℃，优选50℃，减压脱出反应溶剂，加入水后使用丁酮萃取，合并有机相、浓缩得粗品后在水中重结晶，得3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸。
优选地，步骤(3)中，所述还原反应以无水甲醇为溶剂。
优选地，步骤(3)中，还原反应的催化剂选自钯炭、铂碳和雷尼镍，优选为钯炭催化剂。
优选地，所述钯炭催化剂中有效物质含量不低于10％。
优选地，步骤(3)中，3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸与钯炭的质量比为1：0.005-0.015，优选为1：0.01。
优选地，步骤(3)中，还原反应中加入缚酸剂，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和氢氧化钠，优选为氢氧化钠。
优选地，步骤(3)中，3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸与缚酸剂的摩尔比为1-2：1，优选为1.2-1.6：1。
优选地，步骤(3)中，还原反应在压力釜中进行，在还原反应进行前在室温下对压力釜分别依次用氮气和氢气进行气体置换；优选用氮气置换三次后用氢气置换三次。
优选地，步骤(3)中，还原反应的初始压力为1.8-2.2MPa，优选为2.0MPa；反应温度为58-62℃，优选为60℃。
优选地，在步骤(3)中，还原反应进行10-12小时，优选12小时后、降温、卸压、过滤浓缩得粗品，将粗品于水中重结晶得到浅黄色护体产物，即为2-甲基-5-甲酸吡嗪。
在本发明的一个较为优选地实施方式中，所述制备2-甲基-5-甲酸吡嗪的方法包括以下步骤：
依次加入40％浓度的丙酮醛水溶液、2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至5-10℃；搅拌下，缓慢向体系中滴加40％浓度的氢氧化钠水溶液，保持内温在5～10℃，反应4-6小时后，向体系中滴加10％的盐酸溶液，调节pH值至6-7，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗，滤饼于烘箱干燥，得粗品3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
取该3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺粗品加入50％浓度的硫酸溶液，于油浴中加热至100℃，保持100℃温度下继续反应10-12小时；降至室温，体系析出大量灰白固体，过滤，水洗，滤饼于烘箱干燥，得3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品；
取该3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品、加入二甲苯、DMF，搅拌下，由恒压滴液漏斗滴加卤化试剂，加毕，体系升温至75-90℃反应4-6小时；反应结束后，降至45-55℃，减压脱出二甲苯，脱完后，向底液中加入水，混合液用3*150mL丁酮萃取，合并有机相，浓缩，得3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品；将该粗品于水中重结晶，干燥后得白色固体产品，即3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸；
取3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸置于加氢压力釜中，依次加入无水甲醇、催化剂、缚酸剂，装好压力釜，室温下，氮气置换3次，氢气置换3次，设置初始压力为1.8-2.2MPa，在58-62℃下，进行加氢反应，10-12小时后反应结束，降温，卸压，体系过滤，滤液浓缩得棕黄色粗品2-甲基-5-甲酸吡嗪；将该粗品于水中重结晶，干燥后得浅黄色固体产品，即为2-甲基-5-甲酸吡嗪。
优选地，制备2-甲基-5-甲酸吡嗪的方法包括以下步骤：
依次加入40％浓度的丙酮醛水溶液、2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至5℃；搅拌下，缓慢向体系中滴加40％浓度的氢氧化钠水溶液，保持内温在5℃，反应6小时后，向体系中滴加10％的盐酸溶液，调节pH值至6-7，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗，滤饼于烘箱干燥，得粗品3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
取该3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺粗品加入50％浓度的硫酸溶液，于油浴中加热至100℃，保持100℃温度下继续反应12小时；降至室温，体系析出大量灰白固体，过滤，水洗，滤饼于烘箱干燥，得3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品；
取该3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品、加入二甲苯、DMF，搅拌下，由恒压滴液漏斗滴加氯化亚砜，加毕，体系升温至80℃反应6小时；反应结束后，降至50℃，减压脱出二甲苯，脱完后，向底液中加入水，混合液用3*150mL丁酮萃取，合并有机相，浓缩，得3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品；将该粗品于水中重结晶，干燥后得白色固体产品，即3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸；
取3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸置于加氢压力釜中，依次加入无水甲醇、钯炭催化剂、氢氧化钠，装好压力釜，室温下，氮气置换3次，氢气置换3次，设置初始压力为2.0MPa，在60℃下，进行加氢反应，12小时后反应结束，降温，卸压，体系过滤，滤液浓缩得棕黄色粗品2-甲基-5-甲酸吡嗪；将该粗品于水中重结晶，干燥后得浅黄色固体产品，即为2-甲基-5-甲酸吡嗪。
根据本发明的技术方案，本发明的合成路线如下所示：
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备
在500mL的三口反应瓶中，依次加入216g 40％的丙酮醛水溶液、117g 2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至5℃左右；搅拌下，缓慢向体系中滴加配制好的100g 40％氢氧化钠水溶液，控制滴加速度，保持内温在5℃，6小时后，向体系中滴加10％的盐酸溶液，调节pH值至6左右，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗涤一次，滤饼于烘箱干燥，得粗品120g。LC纯度97％，收率78％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.15(s,3H),7.41(s,1H),8.67(br,2H),15.62(br,1H).
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
将120g上步得到的粗品加入到500mL的三口反应瓶中，装好回流冷凝装置，往体系中加入300mL的50％硫酸溶液，置于油浴中加热至100℃，保持100℃温度下继续反应12小时；降至室温，体系析出大量灰白固体，过滤，水洗涤两次，滤饼于烘箱干燥，得粗品106g。LC纯度95％，收率85％。产物无需进一步纯化，直接投下步反应。
3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
将100g上步得到得粗品加入到500mL的三口反应瓶中，装好回流冷凝装置，加入200mL二甲苯，5mL DMF，搅拌下，由恒压滴液漏斗滴加74g氯化亚砜，加毕，体系升温至80℃反应6小时；反应结束后，降至50℃左右，减压脱出二甲苯，脱完后，向底液中加入200mL水，混合液用3*150mL丁酮萃取，合并有机相，浓缩，得粗品93g。将该粗品于500mL水中进行重结晶，干燥后得白色固体产品70g，LC纯度98％，收率63％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.35(s,3H),8.23(s,1H),14.12(br,1H).
2-甲基-5-甲酸吡嗪的制备
将上步得到的产品70g置于500mL的加氢压力釜中，依次加入300mL无水甲醇，0.7g钯炭催化剂(10％Pd/C)，16.3g氢氧化钠，装好压力釜，室温下，氮气置换3次，氢气置换3次，设置初始压力为2.0MPa，在60℃下，进行加氢反应，约12小时后反应结束，降温，卸压，体系过滤，滤液浓缩得棕黄色粗品51g。将该粗品于200mL水中进行重结晶，干燥后得浅黄色固体产品40g，LC纯度99％，收率71％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.15(s,3H),7.85(s,1H),8.15(s,1H),13.02(br,1H).
实施例2
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备
在500mL的三口反应瓶中，依次加入216g 40％的丙酮醛水溶液、117g2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至5℃左右；搅拌下，缓慢向体系中滴加配制好的100g 40％氢氧化钠水溶液，控制滴加速度，保持内温在10℃，6小时后，向体系中滴加10％的盐酸溶液，调节pH值至6左右，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗涤一次，滤饼于烘箱干燥，得粗品118g。LC纯度97％，收率77％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.15(s,3H),7.41(s,1H),8.67(br,2H),15.62(br,1H).
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
将119.23g上步得到的粗品加入到500mL的三口反应瓶中，装好回流冷凝装置，往体系中加入300mL的50％硫酸溶液，置于油浴中加热至100℃，保持100℃温度下继续反应12小时；降至室温，体系析出大量灰白固体，过滤，水洗涤两次，滤饼于烘箱干燥，得粗品102.05g。LC纯度95％，收率84.5％。产物无需进一步纯化，直接投下步反应。
3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
将100g上步得到得粗品加入到500mL的三口反应瓶中，装好回流冷凝装置，加入200mL二甲苯，5mL DMF，搅拌下，由恒压滴液漏斗滴加74g氯化亚砜，加毕，体系升温至80℃反应6小时；反应结束后，降至50℃左右，减压脱出二甲苯，脱完后，向底液中加入200mL水，混合液用3*150mL丁酮萃取，合并有机相，浓缩，得粗品93g。将该粗品于500mL水中进行重结晶，干燥后得白色固体产品70g，LC纯度98％，收率63％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.35(s,3H),8.23(s,1H),14.12(br,1H).
2-甲基-5-甲酸吡嗪的制备
将上步得到的产品70g置于500mL的加氢压力釜中，依次加入300mL无水甲醇，0.7g钯炭催化剂(10％Pd/C)，16.3g氢氧化钠，装好压力釜，室温下，氮气置换3次，氢气置换3次，设置初始压力为2.0MPa，在60℃下，进行加氢反应，约12小时后反应结束，降温，卸压，体系过滤，滤液浓缩得棕黄色粗品51g。将该粗品于200mL水中进行重结晶，干燥后得浅黄色固体产品40g，LC纯度99％，收率71％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.15(s,3H),7.85(s,1H),8.15(s,1H),13.02(br,1H).
实施例3
3-溴-5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
将100g根据实施例1的方法制备得到的3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品加入到500mL的三口反应瓶中，装好回流冷凝装置，加入200mL二甲苯，5mL DMF，搅拌下，由恒压滴液漏斗滴加129g二溴亚砜，加毕，体系升温至80℃反应6小时；反应结束后，降至50℃左右，减压脱出二甲苯，脱完后，向底液中加入200mL水，混合液用3*150mL丁酮萃取，合并有机相，浓缩，得粗品93g。将该粗品于500mL水中进行重结晶，干燥后得白色固体产品85.2g，LC纯度98％，收率61％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.42(s,3H),8.86(s,1H),12.31(br,1H).
2-甲基-5-甲酸吡嗪的制备
将上步得到的产品85g置于500mL的加氢压力釜中，依次加入300mL无水甲醇，0.85g钯炭催化剂(10％Pd/C)，15.7g氢氧化钠，装好压力釜，室温下，氮气置换3次，氢气置换3次，设置初始压力为2.0MPa，在60℃下，进行加氢反应，约12小时后反应结束，降温，卸压，体系过滤，滤液浓缩得棕黄色粗品48g。将该粗品于180mL水中进行重结晶，干燥后得浅黄色固体产品36.6g，LC纯度99％，收率68％。
实施例4
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备
在500mL的三口反应瓶中，依次加入216g 40％的丙酮醛水溶液、117g 2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至5℃左右；搅拌下，缓慢向体系中滴加配制好的100g 40％氢氧化钠水溶液，保持内温在15℃，6小时后，向体系中滴加10％的盐酸溶液，调节pH值至6左右，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗涤一次，滤饼于烘箱干燥，得粗品，LC纯度93％，该粗品用热水重结晶一次，得产品107g，LC纯度97％，收率70％。
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
将107g上步得到的粗品加入到500mL的三口反应瓶中，装好回流冷凝装置，往体系中加入300mL的50％硫酸溶液，置于油浴中加热至100℃，保持100℃反应12小时；降至室温，体系析出大量灰白固体，过滤，水洗涤两次，滤饼于烘箱干燥，得粗品94.5g。LC纯度95％，收率85％。产物无需进一步纯化，直接投下步反应。
3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备
将100g上步得到得粗品加入到500mL的三口反应瓶中，装好回流冷凝装置，加入200mL二甲苯，5mL DMF，搅拌下，由恒压滴液漏斗滴加74g氯化亚砜，加毕，体系升温至80℃反应6小时；反应结束后，降至50℃左右，减压脱出二甲苯，脱完后，向底液中加入200mL水，混合液用3*150mL丁酮萃取，合并有机相，浓缩，得粗品93g。将该粗品于500mL水中进行重结晶，干燥后得白色固体产品70g，LC纯度98％，收率63％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.35(s,3H),8.23(s,1H),14.12(br,1H).
2-甲基-5-甲酸吡嗪的制备
将上步得到的产品70g置于500mL的加氢压力釜中，依次加入300mL无水甲醇，0.7g铂碳催化剂(10％Pt/C)，16.3g氢氧化钠，装好压力釜，室温下，氮气置换3次，氢气置换3次，设置初始压力为2.0MPa，在60℃下，进行加氢反应，约12小时后反应结束，降温，卸压，体系过滤，滤液浓缩得棕黄色粗品47g。将该粗品于185mL水中进行重结晶，干燥后得浅黄色固体产品36g，LC纯度99％，收率64％。
实施例5
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备
在500mL的三口反应瓶中，依次加入216g 40％的丙酮醛水溶液、117g2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至5℃左右；搅拌下，缓慢向体系中滴加配制好的100g 40％氢氧化钠水溶液，保持内温在50℃，6小时后，向体系中滴加10％的盐酸溶液，调节pH值至6左右，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗涤一次，滤饼于烘箱干燥，得粗品，LC纯度72％，粗品经水重结晶两次，得产品65g，LC纯度97％，收率39％。
实施例6
2-甲基-5-甲酸吡嗪的制备
将实施例1制备得到的3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸70g置于500mL的加氢压力釜中，依次加入300mL无水甲醇，0.7g雷尼镍催化剂，16.3g氢氧化钠，装好压力釜，室温下，氮气置换3次，氢气置换3次，设置初始压力为2.0MPa，在60℃下，进行加氢反应，约12小时后反应结束，降温，卸压，体系过滤，滤液浓缩得棕黄色粗品50g。将该粗品于190mL水中进行重结晶，干燥后得浅黄色固体产品38g，LC纯度99％，收率67％。

Claims (8)

1.一种制备2-甲基-5-甲酸吡嗪的方法，所述方法包括以丙酮醛和2-氨基丙二酰胺为起始反应物制备2-甲基-5-甲酸吡嗪。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以丙酮醛和2-氨基丙二酰胺为起始反应物环合反应后依次经水解、卤化、还原反应制备2-甲基-5-甲酸吡嗪。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)丙酮醛与2-氨基丙二酰胺在碱性溶液中反应生成3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，进一步水解得到3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸；
(2)3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸与卤化试剂进行卤置换反应得到3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸；
(3)3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸进行还原得到2-甲基-5-甲酸吡嗪。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，丙酮醛与2-氨基丙二酰胺的摩尔比为1-5：1，优选为3：1；
优选地，步骤(1)中，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，优选为氢氧化钠溶液；
优选地，步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为10～50％，优选40％；
优选地，步骤(1)中，2-氨基丙二酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1：1-2.5，优选为1：2.5；
优选地，步骤(1)中，反应温度为5-10℃，优选为5℃；
优选地，步骤(1)中，反应时间为4-6小时，优选为6小时；
优选地，步骤(1)中，丙酮醛与2-氨基丙二酰胺反应完成后加盐酸中和、过滤、洗涤后进行水解反应；
优选地，步骤(1)中，水解反应的条件为在50％浓度的硫酸溶液中，回流反应12小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸与卤化试剂的摩尔比为1-3：1，优选为1-1.2：1；
优选地，步骤(2)中，反应溶剂为二甲苯；
优选地，步骤(2)中，卤化试剂选自氯化亚砜、二溴亚砜、三氯化磷、三溴化磷，优选为氯化亚砜；
优选地，步骤(2)中，反应中需要加入二甲基甲酰胺(DMF)，其加入量与反应溶剂的体积比为1：30-50，优选为1：40；
优选地，步骤(2)中，反应温度为75-90℃，优选为80℃；
优选地，步骤(2)中，反应时间为4-6小时，优选为6小时；
优选地，步骤(2)中，3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸与卤化试剂反应结束后，降温至45-55℃，优选50℃，减压脱出反应溶剂，加入水后使用丁酮萃取，合并有机相、浓缩得粗品后在水中重结晶，得3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述还原反应以无水甲醇为溶剂；
优选地，步骤(3)中，还原反应的催化剂选自钯炭、铂碳和雷尼镍，优选为钯炭催化剂；
优选地，所述钯炭催化剂中有效物质含量不低于10％；
优选地，步骤(3)中，3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸与钯炭的质量比为1：0.005-0.015，优选为1：0.01；
优选地，步骤(3)中，还原反应中加入缚酸剂，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和氢氧化钠，优选为氢氧化钠；
优选地，步骤(3)中，3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸与缚酸剂的摩尔比为1-2：1，优选为1.2-1.6：1；
优选地，步骤(3)中，还原反应在压力釜中进行，在还原反应进行前在室温下对压力釜分别依次用氮气和氢气进行气体置换；优选用氮气置换三次后用氢气置换三次；
优选地，步骤(3)中，还原反应的初始压力为1.8-2.2MPa，优选为2.0MPa；反应温度为58-62℃，优选为60℃；
优选地，在步骤(3)中，还原反应进行10-12小时，优选12小时后、降温、卸压、过滤浓缩得粗品，将粗品于水中重结晶得到浅黄色护体产物，即为2-甲基-5-甲酸吡嗪。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
依次加入40％浓度的丙酮醛水溶液、2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至5-10℃；搅拌下，缓慢向体系中滴加40％浓度的氢氧化钠水溶液，保持内温在5～10℃，反应4-6小时后，向体系中滴加10％的盐酸溶液，调节pH值至6-7，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗，滤饼于烘箱干燥，得粗品3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
取该3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺粗品加入50％浓度的硫酸溶液，于油浴中加热至100℃，保持100℃反应10-12小时；降至室温，体系析出大量灰白固体，过滤，水洗，滤饼于烘箱干燥，得3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品；
取该3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品、加入二甲苯、DMF，搅拌下，由恒压滴液漏斗滴加卤化试剂，加毕，体系升温至75-90℃反应4-6小时；反应结束后，降至45-55℃，减压脱出二甲苯，脱完后，向底液中加入水，混合液用3*150mL丁酮萃取，合并有机相，浓缩，得3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品；将该粗品于水中重结晶，干燥后得白色固体产品，即3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸；
取3-卤代-5-甲基吡嗪-2-羧酸置于加氢压力釜中，依次加入无水甲醇、催化剂、缚酸剂，装好压力釜，室温下，氮气置换3次，氢气置换3次，设置初始压力为1.8-2.2MPa，在58-62℃下，进行加氢反应，10-12小时后反应结束，降温，卸压，体系过滤，滤液浓缩得棕黄色粗品2-甲基-5-甲酸吡嗪；将该粗品于水中重结晶，干燥后得浅黄色固体产品，即为2-甲基-5-甲酸吡嗪。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
依次加入40％浓度的丙酮醛水溶液、2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至5℃；搅拌下，缓慢向体系中滴加40％浓度的氢氧化钠水溶液，保持内温在5℃，反应6小时后，向体系中滴加10％的盐酸溶液，调节pH值至6-7，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗，滤饼于烘箱干燥，得粗品3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
取该3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺粗品加入50％浓度的硫酸溶液，于油浴中加热至100℃，保持100℃反应12小时；降至室温，体系析出大量灰白固体，过滤，水洗，滤饼于烘箱干燥，得3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品；
取该3-羟基-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品、加入二甲苯、DMF，搅拌下，由恒压滴液漏斗滴加氯化亚砜，加毕，体系升温至80℃反应6小时；反应结束后，降至50℃，减压脱出二甲苯，脱完后，向底液中加入水，混合液用3*150mL丁酮萃取，合并有机相，浓缩，得3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸粗品；将该粗品于水中重结晶，干燥后得白色固体产品，即3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸；
取3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸置于加氢压力釜中，依次加入无水甲醇、钯炭催化剂、氢氧化钠，装好压力釜，室温下，氮气置换3次，氢气置换3次，设置初始压力为2.0MPa，在60℃下，进行加氢反应，12小时后反应结束，降温，卸压，体系过滤，滤液浓缩得棕黄色粗品2-甲基-5-甲酸吡嗪；将该粗品于水中重结晶，干燥后得浅黄色固体产品，即为2-甲基-5-甲酸吡嗪。
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