CN113968803B - 一种合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的方法 - Google Patents

一种合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成2,6‑二氟‑3‑丙基磺酰胺基苯甲酸的新方法，具体来讲步骤如下：惰性气体下2,6‑二氟‑3‑溴苯甲酸酯式(Ⅱ)与正丙基磺酰胺式(Ⅲ)，碳酸铯在Ni(COD)2和膦配体作用下得到式(Ⅳ)，式(Ⅳ)经水解后得到2,6‑二氟‑3‑丙基磺酰胺基苯甲酸式(Ⅰ)。该方法与传统方法相比具有成本低廉，反应易控，后处理简单，总体收率高，经济环保，安全性高等优点，是一种合成2,6‑二氟‑3‑丙基磺酰胺基苯甲酸的新方法。

Description

一种合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的方法
技术领域
本发明涉及医药化工医药领域，具体地，发明涉及一种抗癌药韦罗菲尼中间体的合成方法，具体来讲是一种合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的新方法。
背景技术
韦罗菲尼，化学名为N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基}-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，是由Plexxikon公司研发，于2011年10月首次在美国上市的新型小分子激酶抑制剂，用于具有BRAF V600E基因突变体不可切除或转移性黑素瘤治疗，通过抑制BRAF，阻断有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，抑制致癌基因活性，从而遏制失控的肿瘤细胞分裂，其结构式如下：
专利CN201610655969公开了用2，6-二氟苯甲酸为起始原料，经硝化，酯化，还原，与丙烷磺酰氯反应，最后经水解得到2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸，反应式如下：
该方法中，起始原料2，6-二氟苯甲酸用浓硫酸浓硝酸混酸进行硝化，反应危险，且产生大量的废酸，后续硝基还原需要用金属还原，用铁粉锌粉等进行还原，将产生大量的废渣，或贵金属进行氢化还原将明显增加事故几率，以上两种方法都将极大增加企业安评和环评难度，限制其在工业生产中的应用。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发提供一种合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的新方法，利用2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)惰性气体下与正丙基磺酰胺式(Ⅲ)在碳酸铯、Ni(COD)2和膦配体作用下得到式(Ⅳ)，式(Ⅳ)经水解后得到2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸式(Ⅰ)。该方法与传统方法相比具有成本低廉，反应易控，后处理简单，总体收率高，经济环保，安全性高等优点。
本发明的具体合成路线概括如下：
为了实现该目的，本发明提供以下技术方案，一种合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的新方法，具体包括以下步骤：
(1)2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸酯式(Ⅳ)的制备
将2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)在惰性气体下与正丙基磺酰胺式(Ⅲ)溶于合适的溶剂中，加入合适当量的碳酸铯、Ni(COD)2和膦配体，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，得到2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸酯式(Ⅳ)；其中：
所述原料为2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)和正丙基磺酰胺式(Ⅲ)催化剂为Ni(COD)2；惰性气体为氮气、氩气，优选为氮气、氩气；合适的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO，优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；合适的膦试剂为三异丙基膦或三环己基膦，优选为三异丙基膦或三环己基膦；2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)与正丙基磺酰胺式(Ⅲ)用量的摩尔比为1：1.01～1：1.5，优选为1：1.05～1：1.2；2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)与催化剂Ni(COD)2用量的摩尔比为1：0.01～1：0.1，优选为1：0.02～1：0.05；催化剂Ni(COD)2与膦配体用量的摩尔比为1：1.01～1：2，优选为1.01～1：1.5；2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)与碳酸铯用量的摩尔比为1：0.5～1：1优选为1：0.5～1：0.8；反应温度为100～120℃，优选为100～120℃。
(2)2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸式(Ⅰ)的制备
将2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)在惰性气体下与正丙基磺酰胺式(Ⅲ)溶于合适的溶剂中，加入合适当量的Ni(COD)2和膦配体，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，得到2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸酯式(Ⅳ)；其中：
所述合适的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或者以上几种溶剂的混合溶剂，优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或者以上几种溶剂的混合溶剂；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；析晶所用酸为盐酸，析晶PH值0～3，优选为PH值1～2；2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸酯式(Ⅵ)与碱的摩尔比1：1.01～1：5，优选为1：1.1～1：2；反应温度为0～60℃，优选为20～60℃。
本发明提供一种具有成本低廉，反应易控，后处理简单，总体收率高，经济环保，安全性高等优点，合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的新方法。
具体实施方案
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
下面将通过实施例来更详细的描述本发明。
实施例1
(1)2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸甲酯的制备
251g 2,6-二氟-3-溴苯甲酸甲酯，150g正丙基磺酰胺，180g碳酸铯，10g Ni(COD)2和11g三环己基膦入到2.5L N，N-二甲基甲酰胺中，氮气置换三次，控温110～120℃，搅拌至反应完全，浓缩除掉大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入二氯甲烷和水，有机相干燥浓缩得到粗品2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸甲酯。
(2)2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的制备
将上步得到的2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸甲酯粗品，加入1L甲醇1L水中，分批加入氢氧化钠50g，搅拌，升温至45～50℃至反应完全，加入活性炭脱色，减压浓缩回收有机溶剂，剩余溶液用浓盐酸调节PH至2，得到类白色固体，收集固体干燥得到209.8g 2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸，总收率75.2％，纯度99.1％。1HNMR(d6-DMSO)δ:9.73(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.22-7.16(m,1H),3.14-3.05(m,2H)，1.80-1.69(m,2H)，0.99(t,3H，J7.4Hz)。
实施例2
(1)2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸乙酯的制备
265g 2,6-二氟-3-溴苯甲酸乙酯，135g正丙基磺酰胺，170g碳酸铯，15g Ni(COD)2和16g三环己基膦入到3L N，N-二甲基乙酰胺中，氩气置换三次，控温110～120℃，搅拌至反应完全后过滤，滤液浓缩除掉大部分N，N-二甲基乙酰胺，浓缩液加入二氯甲烷和水，有机相干燥浓缩回收有机溶剂得到粗品2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸乙酯。
(2)2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的制备
将上步得到的2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸乙酯粗品，加入2L乙醇2L水中，分批加入氢氧化钾100g，搅拌，升温至55～60℃至反应完全，加入活性炭脱色，减压浓缩回收有机溶剂，剩余溶液用浓盐酸调节PH至2，得到类白色固体，收集固体干燥得到217.8g 2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸，总收率78.1％，纯度99.2％。1HNMR(d6-DMSO)δ:9.73(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.22-7.16(m,1H),3.14-3.05(m,2H)，1.80-1.69(m,2H)，0.99(t,3H，J7.4Hz)。
实施例3
(1)2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸甲酯的制备
251g 2,6-二氟-3-溴苯甲酸甲酯，146g正丙基磺酰胺，180g碳酸铯，25g Ni(COD)2和30g三环己基膦入到2L DMSO中，氩气置换三次，控温110～120℃，搅拌至反应完全后过滤，滤液加入二氯甲烷和水，有机相干燥浓缩回收有机溶剂得到粗品2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸甲酯。
(2)2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的制备
将上步得到的2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸甲酯粗品，加入1L四氢呋喃1L水中，分批加入氢氧化钾70g，搅拌，升温至50～60℃至反应完全，加入活性炭脱色，减压浓缩回收有机溶剂，剩余溶液用浓盐酸调节PH至1，得到类白色固体，收集固体干燥得到198.8g2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸，总收率70.1％，纯度99.3％。1HNMR(d6-DMSO)δ:9.73(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.22-7.16(m,1H),3.14-3.05(m,2H)，1.80-1.69(m,2H)，0.99(t,3H，J7.4Hz)。

Claims (4)

1.一种合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸酯式(Ⅳ)的制备
R选自甲基、乙基、丙基；
在惰性气体下将2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)与正丙基磺酰胺式(Ⅲ)溶于溶剂中，加入碳酸、Ni(COD)2和膦配体，反应完全后，得到2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸酯式(Ⅳ)；膦配体为三异丙基膦或三环己基膦；2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)与正丙基磺酰胺式(Ⅲ)用量的摩尔比为1：1.01～1：1.5；2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)与催化剂Ni(COD)2用量的摩尔比为1：0.01～1：0.1；催化剂Ni(COD)2与膦配体用量的摩尔比为1：1.01～1：2；2,6-二氟-3-溴苯甲酸酯式(Ⅱ)与碳酸铯用量的摩尔比为1：0.5～1：1；
(2)2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸式(Ⅰ)的制备
R选自甲基、乙基、丙基；
在2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸酯式(Ⅵ)形成的溶液中，加入碱性化合物，反应完全后，加入盐酸，析出固体2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸式(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的一种合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的方法，其特征在于惰性气体为氮气、氩气中的一种或者两种；溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或者DMSO中的一种或者多种；反应温度为100～120℃。
3.根据权利要求1或2所述的一种合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的方法，其特征在于步骤(2)中，所述合适的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或者以上几种溶剂的混合溶剂；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；析晶所用酸为盐酸，析晶pH值0～3；2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸酯式(Ⅵ)与碱的摩尔比1：1.01～1：5；反应温度为0～60℃。
4.根据权利要求1或2所述的合成2,6-二氟-3-丙基磺酰胺基苯甲酸的方法，其特征在于中间不需要纯化，步骤(1)、(2)可连续操作。
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