CN109928890B - 一种托伐普坦中间体2-甲基-4-n-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种托伐普坦中间体2‑甲基‑4‑N‑(2‑甲基苯甲酰)苯甲酸的制备新方法,该方法以3‑甲基苯胺为起始原料,经甲酰化,氰基化,氰基水解,酰胺化反应得到中间体2‑甲基‑4‑N‑(2‑甲基苯甲酰)苯甲酸。本发明的原料易得,反应条件温和,收率高,无需特殊设备,不使用高毒或昂贵的试剂,成本低,便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种治疗低钠血症药物托伐普坦(Tolvaptan)的中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰) 苯甲酸的制备方法。
背景技术
托伐普坦是日本大冢 (Otsuka) 公司研制开发的一种非肽类选择性V2受体拮抗剂,能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能,适用于低钠血症等疾病的治疗。美国FDA于 2009年批准托伐普坦片上市,商品名为苏麦卡(samsca),用于治疗心衰等患者,托伐普坦的分子结构如下:
托伐普坦的合成路线报道较多,但根据分子骨架的构成顺序,主要分为两大类:
一类合成路线如反应路线A所示,制备方法可参考文献(Kazumi Kondo等,Bioorganic & Medicinal Chemistry,1999 (7):1743-1754):
反应路线A:
另一类合成路线如反应路线B所示,制备方法可参考文献(Kazumi Kondo等,Bioorganic & Medicinal Chemistry,2007,17(23):6455-6458或Kan Keizo等,EP2495236A1)。
反应路线B:
反应路线A是典型的“直链式”合成方法,文献报道的最多,大部分研究集中在苯并氮杂环中间体的合成和反应条件的优化,该路线相对较长,整体收率较低;反应路线B是“汇聚式”的合成方法,路线简洁,是一类很有应用前景的方法,但该路线的报道却较少,主要原因是中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备工艺复杂,生产成本高,缺乏简便且易于工业化的制备方法。
虽然中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备已有文献报道,但均有不少缺陷,难以规模化生产。例如,采用如下方法制备(参考Yasuhiro Torisawa等,Bioorganic & Medicinal Chemistry,2000(10):2493-2495):
该反应采用Pd(OAc)2/PPh3为催化剂,成本高;采用通入CO气体反应,条件苛刻,对设备的要求也很高,且CO有毒,存在很大的安全隐患。
发明专利WO2007026971A2中也阐述了制备中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的方法,均需要采用傅克酰化反应引入乙酰基,再使用次卤酸及次卤酸盐将乙酰基氧化成甲酸,对反应条件和设备的要求都较高,而且路线较长,总体收率不高。
发明专利CN 102093247 B采用如下方法来制备中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸:
该路线简洁,且收率和纯度都较高,但酰胺化反应需采用大量银盐来催化,增加了成本,而且起始原料结构也较复杂,不易获得。
发明专利CN102690211B以2-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料,先酯化,再通过钯碳还原硝基为氨基,随后与邻甲基苯甲酰氯反应,再水解酯键制备中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸,该路线需要采用昂贵的钯碳做催化剂,且起始原料结构复杂,价格贵而不易获得,整体成本高。
另外也有一些文献对起始原料和反应条件等进行了调整,但总体上与上述文献报道类似,在成本、反应条件或安全性方面均有待改善。
发明内容
为克服现有技术的不足,本发明提供了一种制备托伐普坦中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的新方法,本方法采用廉价易得的原料和试剂,反应条件温和,后处理简单,收率高,整体成本低,能满足工业大生产的要求。
本发明的技术路线为:
即通过如下工艺步骤来制备2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的方法:
(1) 3-甲基苯胺在有机溶剂中与三氯氧磷发生甲酰化反应,得到2-甲基-4-氨基苯甲醛,其中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-苯基-N-甲基甲酰胺;3-甲基苯胺与三氯氧磷的摩尔比为1:1~2;反应温度为0~80℃;反应时间为2~10h。
(2)2-甲基-4-氨基苯甲醛与盐酸羟胺在甲酸和甲酸钠存在下,经醛肟脱水制得2-甲基-4-氨基苯氰;其中,2-甲基-4-氨基苯甲醛,盐酸羟胺与甲酸钠的摩尔比为1:1~2:1~2;反应温度为80~100℃;反应时间为2~5h。
(3)在碱作用下,2-甲基-4-氨基苯氰在有机溶剂和水的混合溶剂中水解,生成2-甲基-4-氨基苯甲酸;其中的有机溶剂为正丁醇或乙二醇;2-甲基-4-氨基苯氰与碱的摩尔比为1:4~10,其中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾;反应温度为90~110℃;反应时间为6~12h。
(4)2-甲基-4-氨基苯甲酸与2-甲基苯甲酰氯在碱性催化剂作用下,于有机溶剂中反应得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸;2-甲基-4-氨基苯甲酸,2-甲基苯甲酰氯与碱的摩尔比为1:1~2:1~2;反应温度为0~50℃;反应时间为8~12h;其中碱为三乙胺,吡啶,二氮杂二环(DBU),碳酸钾或碳酸钠;其中有机溶剂为氯仿,二氯甲烷,二氧六环,丙酮或四氢呋喃。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明是以廉价易得的3-甲基苯胺为起始原料而设计的一条制备2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的新方法。
(2)本发明路线中的合成方法均是常规的化学反应,无需特殊反应设备和贵金属催化剂,反应条件温和,后处理简单,收率和纯度高。
(3)本发明路线中的原料和试剂均廉价易得,反应路线短,生产成本低,安全性高,适合于工业规模上高收率和高纯度的制备2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸,并可以进一步依此来生产药物托伐普坦。
具体实施方式
实施例1:2-甲基-4-氨基苯甲醛的制备
冰浴下,将三氯氧磷(34.3g)滴入 N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中,保持0~5℃搅拌1h,然后加入3-甲基苯胺(20g),升温至60℃搅拌反应6h。冷却反应液至室温,加入冰水(120ml),用2M NaOH调pH 8,用乙酸乙酯萃取两次(每次120ml),合并乙酸乙酯层用水洗涤两次(每次60ml),无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干乙酸乙酯得到2-甲基-4-氨基苯甲醛。经丙酮重结晶精制得到淡黄色固体20.8g,收率82.5%,纯度97.2%(HPLC面积归一法),m.p:82~84℃,HRMS(ESI+):m/z =136.0665。
实施例2:2-甲基-4-氨基苯氰的制备
将2-甲基-4-氨基苯甲醛(20g)加入甲酸(100ml)中,再加入盐酸羟胺(15.5g)和甲酸钠(23g),加热至100℃反应3h。减压蒸出甲酸,冷却至室温,加入水(200ml),搅拌1h,抽滤,得到黄色2-甲基-4-氨基苯氰固体17.8g,收率91.2%,纯度98.5%,m.p:74~76℃,HRMS(ESI+):m/z =133.0691。
实施例3:2-甲基-4-氨基苯甲酸的制备
将2-甲基-4-氨基苯氰(10g)加入乙二醇(50ml)和水(50ml)中,再加入氢氧化钠(15g),混合物加热至100℃反应6h。冷却至室温,滴加浓盐酸调节体系的pH值为4~5,搅拌2h,抽滤,得到2-甲基-4-氨基苯甲酸固体11.0g,收率95.6%,纯度99.4%,m.p:160~164℃,HRMS(ESI+):m/z =152.0622。
实施例4:2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备
将2-甲基-4-氨基苯甲酸(10g)溶于丙酮(150ml)中,再加入三乙胺(8.7g),冷却反应液至0~5℃,开始滴加2-甲基苯甲酰氯(12.2g),控制滴加时温度为0~10℃,滴加完毕后升温至30℃反应10h。反应完毕后,加入冰水(150ml),搅拌0.5h,抽滤,得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸。用乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂精制,得到白色固体16.6g,收率93.5%,纯度99.7%,m.p:230~232℃,HRMS(ESI+):m/z =270.1031。
实施例5:2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备
将2-甲基-4-氨基苯甲酸(10g)溶于氯仿(150ml)中,再加入吡啶(11.1g),冷却反应液至0~5℃,开始滴加2-甲基苯甲酰氯(12.2g),控制滴加时温度为0~10℃,滴加完毕后升温至40℃反应8h。反应完毕后,加入冰水150ml,分层,氯仿层用水(100ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干氯仿,得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸。用乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂精制,得到白色固体17.0g,收率95.6%,纯度99.5%, m.p:230~232℃,HRMS(ESI+):m/z =270.1031。
虽然,本说明书中应用了具体实施例对本发明的技术方案进行了详细阐述,但对于本领域的一般技术人员,依据本发明思想在具体实施方式及应用范围上所做的一些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。因此,本说明书记载的内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (8)
1.一种托伐普坦中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法,其特征包括如下工艺步骤:
(1) 3-甲基苯胺在N,N-二甲基甲酰胺或N-苯基-N-甲基甲酰胺中与三氯氧磷发生甲酰化反应,得到2-甲基-4-氨基苯甲醛;
(2) 2-甲基-4-氨基苯甲醛与盐酸羟胺在甲酸和甲酸钠存在下,经醛肟脱水制得2-甲基-4-氨基苯氰;
(3)在碱作用下,2-甲基-4-氨基苯氰在有机溶剂和水的混合溶剂中水解,生成2-甲基-4-氨基苯甲酸;
(4) 2-甲基-4-氨基苯甲酸与2-甲基苯甲酰氯在碱性催化剂作用下,于有机溶剂中反应得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸。
2.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤(1)中的3-甲基苯胺与三氯氧磷的摩尔比为1:1~2;反应温度为0~80℃;反应时间为2~10h。
3.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤(2)中的2-甲基-4-氨基苯甲醛,盐酸羟胺与甲酸钠的摩尔比为1:1~2:1~2;反应温度为80~100℃;反应时间为2~5h。
4.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤(3)中的2-甲基-4-氨基苯氰与碱的摩尔比为1:4~10,其中碱为氢氧化钠或氢氧化钾;反应温度为90~110℃;反应时间为6~12h。
5.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤(3)中的有机溶剂为正丁醇或乙二醇。
6.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤(4)中的2-甲基-4-氨基苯甲酸,2-甲基苯甲酰氯与碱的摩尔比为1:1~2:1~2;反应温度为0~50℃;反应时间为8~12h。
7.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤(4)中的碱为三乙胺,吡啶,二氮杂二环(DBU),碳酸钾或碳酸钠。
8.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤(4)中的有机溶剂为氯仿,二氯甲烷,二氧六环,丙酮或四氢呋喃。
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