CN104418803A - 一种托伐普坦的制备方法 - Google Patents

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CN104418803A CN201310368444.6A CN201310368444A CN104418803A CN 104418803 A CN104418803 A CN 104418803A CN 201310368444 A CN201310368444 A CN 201310368444A CN 104418803 A CN104418803 A CN 104418803A
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李勇刚
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沈小良
高艳
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Abstract

本发明公开了一种托伐普坦的制备方法，包括7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂

Description

一种托伐普坦的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种选择性非肽素精氨酸加压素(AVP)V2受体拮抗药托伐普坦的制备方法。
背景技术
托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca。2009年托伐普坦获美国FDA批准为治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂。2011年托伐普坦获国家食品药品监督管理局正式批准，开始在中国生产并销售。该药是一种选择性加压素V2受体拮抗药，能阻止AVP与肾单元远端的V2受体结合，使尿液中水排泄物增加，但不改变尿液钠钾分泌及血钾值，降低尿液渗透压，增加血钠值，故临床上用于治疗因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌异常综合症(SIADH)所导致的高容量性和等容量性低钠血症。该药具有良好的耐受性，且不破坏电解质平衡，不良反应较轻。因此，该类结构药物具有较好的开发应用前景。
托伐普坦，化学名7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂，结构如式I所示。
目前，已报道的托伐普坦的制备工艺路线有如下几种：
线路一：专利WO2007/026971、FR2867187、JP2009107972以及Bioorg.Med.Chem.，1999，7：17432-1754中报道了一种共11步反应得到托伐普坦的合成路线，该方法以5-氯-2-硝基苯甲酸为起始原料，经酯化反应、还原反应、氨基保护、取代反应、关环反应、脱保护、酰胺化反应、还原反应、酰胺化及还原反应制备得到托伐普坦。
该方法有以下缺点：1)该反应单线路线合成，大大降低了总体的总收率；2)反应中还原采用了价格高且是重金属的氧化铂做催化剂，不适于经济生产和环境保护；3)各步反应都采用了柱层析方法提纯，不利于工业化生产；4)过程中还大量采用了一些不利于安全生产的有机溶剂，如氯仿做萃取试剂等。因此该路线不适合工业化生产。
路线二：Alejandro Cordero-Vargas等在Bioorg.Med.Chem.，2006，14(18):6165-6173中报道了另一种托伐普坦的合成方法，该制备方法以4-氯代苯乙酮基黄原酸酯为起始原料，经加成、环合、成肟、重排、两步还原得到5-特戊酰氧基-7-氯-1，2，3，4-四氢苯并氮杂，再经与2-甲基-4-硝基苯甲酰氯酰化、还原、与2-甲基苯甲酰氯酰化、水解得到目标产物。
该路线具有起始原料难以获得，第一步反应采用一类溶剂1，2-二氯乙烷，不利于环境保护，重排反应及后两步还原的收率低等缺点，因此该路线不利于工业化操作和经济工业化生产。
因此，本领域尚需提供一种操作简单，原料易得，后处理简便以及收率高的托伐普坦的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型、高效制备托伐普坦的方法。
本发明的第一方面，提供一种托伐普坦的制备方法，所述方法包括7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂与2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯进行酰胺化反应得到托伐普坦的步骤，路线如下：
在另一优选例中，所述方法还包括7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂经氢化还原得到7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的步骤，路线如下：
在另一优选例中，所述氢化还原采用的还原剂选自：硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾、硼氢化锂。
在另一优选例中，氢化还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇。
在另一优选例中，氢化还原反应温度为-10℃～30℃。
在另一优选例中，7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂与还原剂的摩尔比为1:1-10。
在另一优选例中，所述方法还包括以下步骤：
(a)2-甲基-4-硝基苯甲酸经还原得到2-甲基-4-胺基苯甲酸；
(b)2-甲基-4-胺基苯甲酸与邻甲基苯甲酰氯缩合得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸；
(c)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸发生取代反应得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯。
在另一优选例中，所述步骤(a)采用的还原催化剂选自：二氯化锡、二氯化锡水合物、锌粉、铁粉、Raney镍、钯/碳、氧化铂。
在另一优选例中，所述二氯化锡水合物是SnCl2·2H2O。
在另一优选例中，所述步骤(a)中，在选自下组的溶剂中进行还原反应：甲醇、乙醇、乙酸、水、浓盐酸。
在另一优选例中，所述步骤(a)中，反应温度为-10℃-110℃。
在另一优选例中，2-甲基-4-硝基苯甲酸与还原催化剂的摩尔比为1:1-10。
在另一优选例中，所述步骤(b)中采用选自的碱作为催化剂：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钠，碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，在选自下组的溶剂中进行缩合反应：水、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，反应温度为0℃-110℃。
在另一优选例中，2-甲基-4-胺基苯甲酸与邻甲基苯甲酰氯与碱的摩尔比为1：1-5：1-10。
在另一优选例中，所述步骤(c)中，2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸与氯化试剂发生取代反应，所述氯化试剂选自：二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、四氯化硅、光气。
在另一优选例中，所述步骤(c)中，在选自下组的溶剂中进行取代反应：二氯甲烷、甲苯、二甲苯。
在另一优选例中，所述步骤(c)中，反应温度为-20℃-110℃。
在另一优选例中，2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸与氯化试剂的摩尔比为1:1-5。
在另一优选例中，所述酰胺化反应采用选自下组的碱作为催化剂：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠，碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾。
在另一优选例中，所述酰胺化反应在选自下组的溶剂中进行：水、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯。
在另一优选例中，所述酰胺化反应的反应温度为-20℃-60℃。
在另一优选例中，7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂与2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯与碱的摩尔比为1：1-5：1-10。
本发明的制备方法，新型、高效、操作简单，相较于现在已有的合成线路，本发明具有以下的优点：1)7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的制备与2-甲基-4-硝基苯甲酸的制备，可以同时进行，这样大大提高了工作效率；2)各步反应的收率和纯度高，并且各步后处理操作简单；3)原料易得，废液没有重金属，保护环境。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方案
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次开发出一种新型的托伐普坦的制备方法，以7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂为原料，与2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯进行酰胺化反应得到托伐普坦，该方法具有原料易得，减少废液排放，操作简单等优点。在此基础上，完成了本发明。
本发明的具体合成路线概括如下：
将7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(式III化合物)溶于溶剂中，加入碱做催化剂，缓慢滴加2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯(式VI化合物)，得到托伐普坦(式I化合物)。其中，所用的溶剂选自：水，二氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙醚，甲苯，二甲苯等，优选二氯甲烷，水，甲苯。适合的碱可分为有机碱和无机碱，有机碱为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU等；无机碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选氢氧化钠，氢氧化钾。反应温度为-20～60℃，优选-10～30℃；7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂与2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯与碱的摩尔比为1:1-5：1-10；较佳为1:1-2：1-5；优选比例为1：1.1：1.5。
将7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(式Ⅱ化合物)分散到溶剂中，在合适的温度中加入相应的还原催化剂，反应完全后作常规的后处理便可得到7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(式III化合物)。
其中：所述的溶剂选自：无水甲醇，无水乙醇，异丙醇，优选甲醇，乙醇；合适的还原催化剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾，硼氢化锂等，优选硼氢化钠，硼氢化钾；温度为-10～30℃，优选为-5-5℃；7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂与还原催化剂摩尔比为1:1-10，较佳为1:1-5，优选比例为1:1.5。
将2-甲基-4-硝基苯甲酸分散到溶剂中，加入还原催化剂，保温至反应完全，经处理得到2-甲基-4-胺基苯甲酸(式IV化合物)。其中：合适的溶剂选自：甲醇，乙醇，乙酸，水，浓盐酸等，优选乙醇，乙酸，水，浓盐酸；合适的还原催化剂选自：二氯化锡，二氯化锡水合物，锌粉，铁粉，Raney镍，钯/碳，氧化铂等，优选二氯化锡，锌粉，铁粉；合适的温度为-10～110℃，优选-10～30℃；2-甲基-4-硝基苯甲酸与还原催化剂摩尔比为1:1～10，较佳为1:1～5，优选比例为1:3。
在合适的溶剂中，将2-甲基-4-胺基苯甲酸(式IV化合物)与邻甲基苯甲酰氯在合适的温度下发生缩合反应，得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸(式V化合物)。其中：合适的溶剂选自：水，二氯甲烷，四氢呋喃，1，4-二氧六环，乙醚等，优选水，二氯甲烷；采用的碱催化剂可分为有机碱和无机碱，有机碱为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU等；无机碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉。合适的温度为0～110℃，优选10～30℃；2-甲基-4-胺基苯甲酸与邻甲基苯甲酰氯与碱催化剂的摩尔比为1:1～5：1～10；优选比例为1:1.2:2。
将2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸(式V化合物)在合适的溶剂中，加入合适的氯化试剂，在合适的温度下进行氯化反应，得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯(式VI化合物)。其中：合适的溶剂选自：二氯甲烷，甲苯，二甲苯等，优选二氯甲烷，甲苯；合适的氯化试剂选自：二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，四氯化硅，光气等，优选二氯亚砜，草酰氯；合适的温度为-20～110℃，优选-10～10℃；2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯与氯化试剂摩尔比为1:1～5；较佳为1:1～3；优选比例为1:1.2。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要有益之处在于：
(1)本发明提供了一种全新的、经济良好的，环境友好的，具有工业化前景的托伐普坦制备方法；
(2)该反应采用双路线方法，大大提高了生产的时间效率；
(3)本发明的制备方法不仅设计新颖，提高了工作时效，而且避免使用重金属引起环境污染，还具有操作简单，原料易得，后处理简便以及收率高等优点，因此适用于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：
(1)7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的合成：
于反应瓶中加入7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(5.0g，25.56mmol)和甲醇(50ml)，搅拌至澄清，置于冰水浴中降温至0～5℃，缓慢加入硼氢化钠(1.45g，38.34mmol)，搅拌1h后，TLC检测，反应完毕。将反应液倒入冰水中淬灭，减压旋去甲醇，二氯甲烷萃取(30mlx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压旋蒸浓缩可得到白色固体7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂（4.71g，93%），MS计算值为197.06，实测值为197.10。
(2)4-氨基-2-甲基苯甲酸的合成
向4-硝基-2-甲基苯甲酸(20.0g，110.4mmol)的浓盐酸(100ml)和乙醇(200ml)悬浊液中，分批加入SnCl2·2H2O(74.7g，331.2mmol)，加毕后于室温反应3h。TLC检测反应完毕，减压旋去乙醇，剩余反应液放置冰箱冷冻过夜，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量水洗涤后，再用100ml水溶解，边搅拌边滴加20％氢氧化钠溶液调至pH=9，抽滤，用少量水洗涤滤饼，然后减压干燥，得固体4-氨基-2-甲基苯甲酸（12.56g，75.3%），MS计算值为151.06，实测值为151.08。
(3)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸的合成
将4-氨基-2-甲基苯甲酸(5.0g，33.08mmol)溶于二氯甲烷(75mL)中，加入三乙胺（6.69g，66.16mmol)，搅拌15min，然后再分批加入邻甲基苯甲酰氯（6.14g，39.72mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(20mL)中，有机相水洗两遍(15ml x2)，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸(7.52g，84.4%)，MS计算值为269.11，实测值为269.15。
(4)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯的合成
在氮气的保护下，将2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸(5.0g，18.57mmol)加入无水二氯甲烷(50ml)中，搅拌下再加入草酰氯(2.83g，22.28mmol)，然后慢慢滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.14g，1.86mmol)，注意有大量气体产生。加完后，室温条件下搅拌7.5h，TLC检测反应完成。减压旋去有机挥发物，得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯(4.92g，92.0%)，不需进行进一步处理，直接用于下步反应。
(5)托伐普坦的合成：
将7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(2.0g，10.12mmol)溶于二氯甲烷(50ml)溶剂中，然后再加入2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯(3.2g，11.13mmol)，于0℃条件下滴加2N氢氧化钠水溶液(7.6ml)，滴加完毕后继续搅拌2h，TLC检测反应完成。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤以及减压蒸馏得粗品，利用甲醇：石油醚（2:1）重结晶，得到白色固体托伐普坦3.20g，71.0%，MS计算值为448.16，实测值为448.16。
实施例2：
(1)7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的合成：
于反应瓶中加入7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(5.0g，25.56mmol)和甲醇(50ml)，搅拌至澄清，置于冰水浴中降温至0～5℃，缓慢加入硼氢化钠(1.16g，30.67mmol)，搅拌1h后，TLC检测，反应完毕。将反应液倒入冰水中淬灭，减压旋去甲醇，二氯甲烷萃取(30mlx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压旋蒸浓缩可得到白色固体7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂（4.60g，91.1%），MS计算值为197.06，实测值为197.10。
(2)4-氨基-2-甲基苯甲酸的合成
向4-硝基-2-甲基苯甲酸(10.0g，55.2mmol)的浓盐酸(50ml)和乙醇(100ml)悬浊液中，分批加入SnCl2·2H2O(49.82g，220.8mmol)，加毕后于室温反应3.5h。TLC检测反应完毕，减压旋去乙醇，剩余反应液放置冰箱冷冻过夜，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量水洗涤，再用水(100ml)溶解，滴加20％氢氧化钠溶液调至pH=9，抽滤，用少量水洗涤滤饼，然后减压干燥，得固体4-氨基-2-甲基苯甲酸（10.58g，63.4%），MS计算值为151.06，实测值为151.08。
(3)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸的合成
将4-氨基-2-甲基苯甲酸(5.0g，33.08mmol)溶于二氯甲烷(75ml)，再加入二异丙基乙胺（8.55g，66.16mmol)，搅拌15min，然后分批加入邻甲基苯甲酰氯（6.13g，39.70mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(20mL)中，有机相水洗两遍(15mlx2)，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸(6.97g，78.2%)，MS计算值为269.11，实测值为269.15。
(4)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯的合成
在氮气的保护下，将2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸(5.0g，18.57mmol)加入无水二氯甲烷(50ml)中，搅拌下再加入草酰氯(2.59g，20.43mmol)，然后慢慢滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.14g，1.86mmol)，注意有气体产生。加完后，室温条件下搅拌10h，TLC检测反应完成。减压旋去有机挥发物，得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯(4.80g，90.0%)，不需进行进一步处理，直接用于下步反应。
(5)托伐普坦的合成：
将7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(2.0g，10.12mmol)溶于二氯甲烷(50ml)溶剂中，然后再加入2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯(3.2g，11.13mmol)，于0℃条件下滴加2N氢氧化钾水溶液(7.6ml)滴加完毕后继续搅拌2h，TLC检测反应完成。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤以及减压蒸馏得粗品，利用甲醇：石油醚（2:1）重结晶，得到白色固体托伐普坦(3.10g，68.3%)，MS计算值为448.16，实测值为448.16。
实施例3
实施例3与实施例1的步骤基本相同，不同之处仅在于：
步骤(1)7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的合成中使用氢化铝锂替代硼氢化钠；
步骤(2)4-氨基-2-甲基苯甲酸的合成中使用钯/碳替代SnCl2·2H2O；
步骤(3)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸的合成中使用碳酸钠替代三乙胺；
步骤(4)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯的合成中使用三氯化磷替代草酰氯；
步骤(5)托伐普坦的合成中使用三乙胺替代氢氧化钠。
实施例4
实施例4与实施例1的步骤基本相同，不同之处仅在于：
步骤(1)7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的合成中使用醋酸硼氢化钠替代硼氢化钠；
步骤(2)4-氨基-2-甲基苯甲酸的合成中使用锌粉替代SnCl2·2H2O；
步骤(3)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸的合成中使用N-甲基吗啉替代三乙胺；
步骤(4)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯的合成中使用三氯氧磷替代草酰氯；
步骤(5)托伐普坦的合成中使用碳酸钠替代氢氧化钠。
实施例5
实施例5与实施例1的步骤基本相同，不同之处仅在于：
步骤(1)7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的合成中使用硼氢化锂替代硼氢化钠；
步骤(2)4-氨基-2-甲基苯甲酸的合成中使用氧化铂替代SnCl2·2H2O；
步骤(3)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸的合成中使用吡啶替代三乙胺；
步骤(4)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯的合成中使用光气替代草酰氯；
步骤(5)托伐普坦的合成中使用DBU替代氢氧化钠。
实施例6
实施例6与实施例1的步骤基本相同，不同之处仅在于：
步骤(1)7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的合成中使用硼氢化钾替代硼氢化钠；
步骤(2)4-氨基-2-甲基苯甲酸的合成中使用铁粉替代SnCl2·2H2O；
步骤(3)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸的合成中使用二异丙基乙胺替代三乙胺；
步骤(4)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯的合成中使用二氯亚砜替代草酰氯；
步骤(5)托伐普坦的合成中使用氢氧化钾替代氢氧化钠。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种托伐普坦的制备方法，其特征在于，所述方法包括7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂与2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯进行酰胺化反应得到托伐普坦的步骤，路线如下：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂经氢化还原得到7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂的步骤，路线如下：
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氢化还原采用的还原剂选自：硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾、硼氢化锂。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
(a)2-甲基-4-硝基苯甲酸经还原得到2-甲基-4-胺基苯甲酸；
(b)2-甲基-4-胺基苯甲酸与邻甲基苯甲酰氯缩合得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸；
(c)2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸发生取代反应得到2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酰氯。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)采用的还原催化剂选自：二氯化锡、二氯化锡水合物、锌粉、铁粉、Raney镍、钯/碳、氧化铂。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中采用选自的碱作为催化剂：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠，碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中，2-甲基-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸与氯化试剂发生取代反应，所述氯化试剂选自：二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、四氯化硅、光气。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酰胺化反应采用选自下组的碱作为催化剂：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠，碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾。
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