CN101747278A - 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，包括如下步骤：(1)以甲基磺酰氯、2-咪唑烷酮为原料，在催化剂作用下反应生成甲磺酰基-2-咪唑烷酮。(2)以甲磺酰基-2-咪唑烷酮、三光气为原料，在催化剂存在下的有机溶剂中进行酰化反应。本发明的主要技术特点是步骤(1)引入了催化剂，提高了反应产率。催化剂选用三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺。步骤(2)调节了反应温度和溶剂用量，缩短了反应时间，降低了能耗。反应温度在15～25℃之间，溶剂用量为甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶有机溶剂＝1g∶5～10ml。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的合成方法，特别涉及一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法。
背景技术
1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，外观：白色结晶粉末，熔点178℃，不稳定，遇水分解，溶于热的丙酮，微溶于四氢呋喃，不溶于卤代烷等有机溶剂。
1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮为医药中间体，主要用于合成第三代青霉素美洛西林及其他新型抗生素近二十余种。
1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮分两步合成，反应首先由2-咪唑烷酮与甲基磺酰氯反应，生成甲磺酰基-2-咪唑烷酮，然后甲磺酰基-2-咪唑烷酮与三光气反应，生成目标化合物。反应式如下：
但是存在步骤(1)反应收率低，总体反应时间长等问题，造成时间和原料的浪费，对实际的生产存在较大的制约。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，提高反应产率，缩短反应时间，降低能耗。
本发明一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以甲基磺酰氯、2-咪唑烷酮为原料，在催化剂作用下反应生成甲磺酰基-2-咪唑烷酮，所述催化剂选用三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺，其投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶催化剂＝1∶1.2∶0.1；
(2)以甲磺酰基-2-咪唑烷酮、三光气为原料，在催化剂存在下的有机溶剂中进行酰化反应，所述催化剂选用三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺，反应温度在15～25℃之间，溶剂用量为甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶有机溶剂＝1g∶5～10ml。
针对现有技术步骤(1)反应产率低的问题，本发明通过添加催化剂来提高反应产率，鉴于反应过程中产生大量的HCl无法及时除去这一问题，催化剂在催化反应的同时可以起到吸收HCl气体的作用。
步骤(2)反应通过改变反应温度及溶剂使用量，使反应条件温和，同时缩短反应时间。
其中优选的技术条件为：
步骤(2)所述原料及催化剂的摩尔配比为：甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶三光气∶三乙胺＝1∶0.4∶0.4。
步骤(2)所述有机溶剂优选采用二氯甲烷。
本发明的具体方法如下：
步骤(1)：将反应原料甲基磺酰氯，2-咪唑烷酮置于反应釜内，10℃下搅拌反应1h，然后加热升温至90℃反应到大量固体物质出现，加入催化剂，继续反应1h，加水，升温到固体物质全部溶解，降温至10℃，抽滤，水洗，烘干，得产品甲磺酰基-2-咪唑烷酮。
步骤(2)：在反应釜中加入步骤(1)制备的甲磺酰基-2-咪唑烷酮、三光气、溶剂，搅拌，控温在15℃左右，使反应物充分混合，加入催化剂，反应2h，冷却至5℃以下，保温1h，抽滤，乙醇洗涤，烘干得产品1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮。
本发明的优点：
步骤(1)反应通过选择合适的催化剂，提高反应产率，缩短反应时间，催化剂在催化反应的同时可以起到吸收HCl气体的作用，形成催化剂盐酸盐，可回收利用。
步骤(2)反应调整反应温度，使温度接近于室温，降低能耗，同时减少了溶剂的使用量，利于反应产物快速析出，缩短反应时间，且产率提高。
产品质量指标如下：
甲磺酰基-2-咪唑烷酮的产品指标
| 指标名称 | 指标 |
| 外观 | 白色晶体 |
| 含量 | ≥98.5％ |
| 纯度 | ≥99％ |
| 熔点 | ≥190℃ |
1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮产品指标
| 指标名称 | 指标 |
| 外观 | 白色或类白色粉末 |
| 指标名称 | 指标 |
| 含量 | ≥98.5％ |
| 纯度 | ≥99％ |
| 熔点 | ≥176℃ |
具体实施方式
以下通过实施例来说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
步骤(1)：甲磺酰基-2-咪唑烷酮的制备：
投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶三乙胺＝1∶1.2∶0.1。
在反应釜中加入2-咪唑烷酮、甲基磺酰氯搅拌，10℃下反应1h，然后加热升温至90℃，有固体物质出现时，加入催化剂三乙胺，继续反应1h，加水，升温到固体物质全部溶解，降温至10℃，抽滤，水洗，烘干，得产品甲磺酰基-2-咪唑烷酮，收率76％，熔点190.3～190.8℃，含量98.6％(HPLC)，纯度99.1％。
步骤(2)：1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的制备：
投料摩尔比为甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶三光气∶三乙胺＝1∶0.4∶0.4
溶剂的用量：甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶二氯甲烷＝1g∶5ml。
在反应釜中加入步骤(1)制备的甲磺酰基-2-咪唑烷酮、三光气、溶剂，搅拌，控温在15℃左右，使反应物充分混合，加入三乙胺，反应2h，冷却至5℃以下，保温1h，抽滤，乙醇洗涤，烘干得产品1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，收率92％，熔点176.5～177.0℃，含量98.8％(HPLC)，纯度99.3％。
实施例2：
步骤(1)：甲磺酰基-2-咪唑烷酮的制备：
投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶吡啶＝1∶1.2∶0.1。
在反应釜中加入2-咪唑烷酮、甲基磺酰氯搅拌，10℃下反应1h，然后加热升温至90℃，有固体物质出现时，加入催化剂吡啶，继续反应1h，加水，升温到固体物质全部溶解，降温至10℃，抽滤，水洗，烘干，得产品甲磺酰基-2-咪唑烷酮，收率80％，熔点190.4～191.0℃，含量98.8％(HPLC)，纯度99.0％。
步骤(2)：1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的制备：
投料摩尔比为甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶三光气∶三乙胺＝1∶0.4∶0.4。
溶剂的用量：甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶二氯甲烷＝1g∶10ml
在反应釜中加入步骤(1)制备的甲磺酰基-2-咪唑烷酮、三光气、溶剂，搅拌，控温在15℃左右，使反应物充分混合，加入三乙胺，反应2h，冷却至5℃以下，保温1h，抽滤，乙醇洗涤，烘干得产品1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，收率90％，熔点177.0～177.8℃，含量98.4％(HPLC)，纯度99.1％。
实施例3：
步骤(1)：甲磺酰基-2-咪唑烷酮的制备：
投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.2∶0.1
在反应釜中加入2-咪唑烷酮、甲基磺酰氯搅拌，10℃下反应1h，然后加热升温至90℃，有固体物质出现时，加入催化剂N，N-二甲基甲酰胺，继续反应1h，加水，升温到固体物质全部溶解，降温至10℃，抽滤，水洗，烘干，得产品甲磺酰基-2-咪唑烷酮，收率78％，熔点190.0～190.5℃，含量98.4％(HPLC)，纯度99.3％。
步骤(2)：1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的制备：
投料摩尔比为甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶三光气∶三乙胺＝1∶0.4∶0.4。
溶剂的用量：甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶二氯甲烷＝1g∶5ml
在反应釜中加入步骤(1)制备的甲磺酰基-2-咪唑烷酮、三光气、溶剂，搅拌，控温在25℃左右，使反应物充分混合，加入三乙胺，反应2h，冷却至5℃以下，保温1h，抽滤，乙醇洗涤，烘干得产品1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，收率89％，熔点177.2～178.0℃，含量98.4％(HPLC)，纯度99.0％。
Claims (3)
1.一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以甲基磺酰氯、2-咪唑烷酮为原料，在催化剂作用下反应生成甲磺酰基-2-咪唑烷酮，所述催化剂选用三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺，其投料摩尔比为2-咪唑烷酮∶甲基磺酰氯∶催化剂＝1∶1.2∶0.1；
(2)以甲磺酰基-2-咪唑烷酮、三光气为原料，在催化剂存在下的有机溶剂中进行酰化反应，所述催化剂选用三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺，反应温度在15～25℃之间，溶剂用量为甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶有机溶剂＝1g∶5～10ml。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述原料及催化剂的摩尔配比为：甲磺酰基-2-咪唑烷酮∶三光气∶三乙胺＝1∶0.4∶0.4。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述有机溶剂为二氯甲烷。
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Open date: 20100623 |