CN104387325A - 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法 - Google Patents

1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法。以1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，以氯仿和丙酮为复合溶剂，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，反应生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮。本发明针对现有技术中催化剂用量大且催化效果不理想，造成反应时间长，导致产品产品容易发粘，流动性差的问题，引入4-DMAP做催化剂，用4-DMAP代替吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺，反应时间短，反应速率快，极大地减少了生产周期；提高了产品产率和纯度，改善产品晶型，提高产品流动性，降低能耗。

Description

1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法。
背景技术
1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-咪唑烷酮是合成美洛西林所必需的重要中间体。近年来随着抗生素市场的快速增长，1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的需求也随之迅猛增长。如何能够环保、经济、简单地合成这种重要中间体成了许多有机工作者争相研究的内容。
目前，关于1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-咪唑烷酮的合成，工艺路线报道较少，合成一般采用甲磺酰基咪唑烷酮与氯酰化试剂在有机碱催化剂作用下合成得到。氯酰化试剂可以选择光气、双光气、三光气等，其中由于三光气毒性低、使用安全，容易计量等原因，符合安全环保要求，是首选材料。反应式如下：
对于已见报道的催化剂为三乙胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等，催化剂用量较大且催化效果不理想，反应周期长，物料容易发粘，造成产品含量偏低，收率偏低，产品流动性较差等，不利于连续性、大规模工业化生产的缺点。
需要解决的问题是，提高产品收率和产品含量，改善产品晶型，提高产品流动性，缩短生产周期，降低能耗，降低生产成本，提高企业的经济效益。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，缩短反应周期，提高产品产率和纯度，改善产品晶型，提高产品流动性，降低能耗。
本发明所述的一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，以1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，以氯仿和丙酮为复合溶剂，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，反应生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮。
1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮：4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)的质量比为100：3～5。
1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮、氯仿和丙酮投料比为1：3：1～2；1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮以g计，氯仿和丙酮以mL计。
1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮和双(三氯甲基)碳酸酯质量比为13.75:9.94～10。
反应温度为15～25℃，时间为3～5min。
在反应瓶中加入1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮、氯仿、丙酮和双(三氯甲基)碳酸酯，冰浴搅拌下加入4-DMAP，升温至15～25℃，反应3～5min，抽滤反应液，用纯化水洗涤固体，50-60℃烘干，即为1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮。
综上所述，本发明具有以下优点：
(1)针对现有技术中催化剂用量大且催化效果不理想，造成反应时间长，导致产品产品容易发粘，流动性差的问题，该合成路线引入4-DMAP做催化剂，用4-DMAP代替吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺，反应时间短，反应速率快，反应速率增加20-25倍，极大地减少了生产周期。
(2)本发明选择复合溶剂氯仿和丙酮作为溶剂，提高了反应速率，同时提高了产品纯度。
(3)反应通过选择高效催化剂，使得反应更易进行，从而使反应操作简单,提高了产率，缩短反应时间，而且工艺指标更容易控制。产品质量指标如表1：
表1 本发明制备的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的产品指标
检测项目 指标
性状 白色结晶性粉末
水分 ≤0.02％
熔点 ≥178℃
产率 ≥95.5％
纯度 ≥99.5％
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在反应瓶中加入1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮13.75g、氯仿41.25ml，丙酮15ml,三光气9.94g,，冰浴冷却。于搅拌下加入4-DMAP 0.42g，升温至15℃，反应5min，抽滤反应液，用400ml纯化水洗涤固体三次，60℃烘干，即为1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，纯度99.7％，收率95.5％，产品流动性好。
实施例2
在反应瓶中加入1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮13.75g、氯仿41.25，丙酮20ml,三光气10.0g,，冰浴冷却。于搅拌下加入4-DMAP 0.6g，升温至25℃，反应3min，抽滤反应液，用400ml纯化水洗涤固体三次，50℃烘干，即为1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，纯度99.8％，收率95.8％，产品流动性好。
实施例3
在反应瓶中加入1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮13.75g、氯仿41.25ml，丙酮25ml,三光气9.94g,，冰浴冷却。于搅拌下加入4-DMAP 0.65g，升温至20℃，反应4min，抽滤反应液，用400ml纯化水洗涤固体三次，55℃烘干，即为1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，纯度99.8％，收率95.7％，产品流动性好。
对比例
在反应瓶中加入1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮13.75g、氯仿120ml，三光气9.94g,，冰浴冷却。于搅拌下加入三乙胺8g，升温至25℃，反应2h，抽滤母液，用400ml纯化水洗涤三次，50-60℃烘干，即为1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，纯度98.0％，收率92.5％，产品发粘，流动性差。

Claims (6)

1.一种1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，其特征在于：以1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，以氯仿和丙酮为复合溶剂，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，反应生成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮。
2.根据权利要求1所述的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，其特征在于：1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮：4-二甲氨基吡啶的质量比为100：3～5。
3.根据权利要求1所述的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，其特征在于：1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮、氯仿和丙酮投料比为1：3：1～2；1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮以g计，氯仿和丙酮以mL计。
4.根据权利要求1所述的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，其特征在于：1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮和双(三氯甲基)碳酸酯质量比为13.75:9.94～10。
5.根据权利要求1所述的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，其特征在于：反应温度为15～25℃，时间为3～5min。
6.根据权利要求1所述的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法，其特征在于：在反应瓶中加入1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮、氯仿、丙酮和双(三氯甲基)碳酸酯，冰浴搅拌下加入4-DMAP，升温至15～25℃，反应3～5min，抽滤反应液，用纯化水洗涤固体，50～60℃烘干，即为1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮。
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