CN110950898B - 一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法 - Google Patents

一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，以2‑氨基‑6‑甲基吡啶为起始原料，先通过2‑氨基–6‑甲基吡啶与N‑溴代琥珀酰亚胺的非质子性溶液反应后经分离得到化合物1，化合物1经过碘代反应、钯催化、成环、羟基的三氟甲磺酸酐化、氘代反应再经过萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干、柱分离等后处理后得到最终产品，本发明提供的一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，原料成本低廉，容易获得，相比其他合成路线，能够明显降低成本，分离效果好，杂质少，适合放大生产，提高了脱甲基的合成收率，该方法能够有效的得到氘代化的产物，氘代率能够达到97％，生产温度不高于100℃，更易实现安全生产，实用价值高。

Description

一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法。
背景技术
2-氘代甲基-8-(3,3,4,4-四甲基-硼烷-1-基)-苯并[4,5]呋喃[2,3-b]吡啶是有机电致发光器件的基础原料，其化学结构式如下：
Figure BDA0002314450110000011
目前，大多数制备方法采用2-氨基-3-溴-6-甲基吡啶作起始原料制备TFPMD(2-氘代甲基-8-(3,3,4,4-四甲基-硼烷-1-基)-苯并[4,5]呋喃[2,3-b]吡啶)，而且仅有部分步骤的报道，Ma,Bin.等(EP 2730583 A1)报道了以2-氨基-3-溴-6-甲基吡啶为底物，经过Suzuki耦合、重氮化、成环、脱甲基、羟基的三氟甲磺酸酐化得到TFPMD的前体物质。
以上制备方法存在如下缺点：
(1)上述制备方法中，2-氨基-3-溴-6-甲基吡啶起始原料的价格过于昂贵，不适合放大生产；
(2)脱甲基产率很低，生产时间长，而且需要高温200℃进行操作，不利于安全生产；
(3)并没有公开最后所需的三氟甲磺酸酐的Suzuki耦合以及甲基的氘代化的反应。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明公开了一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，包括以下步骤：
步骤一、制备化合物1
N2保护下，向反应瓶中依次加入2-氨基-6-甲基吡啶和非质子性溶剂，搅拌，降温到0-10℃，缓慢地滴加N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的非质子性溶液，0-30min滴加完毕，随后在室温下反应0-4h，经后处理后得到化合物1，其中，2-氨基–6-甲基吡啶与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.9-1.5，柱分离采用本领域技术人员熟知的手段。
Figure BDA0002314450110000021
步骤二、制备化合物2
向反应瓶中依次加入步骤一得到的化合物1和四氢呋喃，搅拌，降温到0-5℃后开始缓慢滴加单质碘的非质子性溶液，0-20min滴加完毕后，升温到50-60℃，反应16-20h，经非质子溶剂萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干、柱分离后处理后得到化合物2，化合物1与单质碘的摩尔比为1：0.9-1.5。
Figure BDA0002314450110000022
步骤三、制备化合物3
向反应瓶中依次加入步骤二制备的化合物2、钯催化配体、钯催化剂、碱及非质子性溶剂和水，升温到90-100℃，反应3-5h，经乙酸乙酯萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干、柱分离后处理后得到化合物3，其中，化合物2：钯催化配体：钯催化剂：碱的摩尔比为1：0.9-1.5：0.01-0.03：1.5-3.0，优选1:1:0.03:1.5，所述钯催化配体优选2,3-二甲氧基苯硼酸，钯催化剂优选四三苯基磷钯。
Figure BDA0002314450110000023
步骤四、制备化合物4
向反应瓶中加入步骤三制备的化合物3、催化剂和质子性溶剂，体系密闭后，再通入氢气，20-30℃下搅拌反应1-2h，经非质子溶剂萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干、柱分离后处理后得到化合物4。
Figure BDA0002314450110000031
步骤五、制备化合物5
向反应瓶中依次步骤四制备的加入化合物4、醋酸和非质子性溶剂，降温到0-10℃以下，氮气保护，冰浴条件下缓慢加入亚硝酸异戊酯的非质子性溶液，0-30min滴加完毕后，在0-10℃下反应1-2h，经非质子溶剂萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干、柱分离后处理后得到化合物5，其中，化合物4与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1：1.5-2.5，优选1：2。
Figure BDA0002314450110000032
步骤六：制备化合物6
向反应瓶中依次加入化合物5和二氯甲烷，降温到0-5℃，缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液，0-30min内滴完，升温到20-25℃,反应16-20h，经后处理后得到化合物6，其中，化合物5与三溴化硼的摩尔比为1：2.5-3.5，优选1:2。
Figure BDA0002314450110000033
步骤七、制备化合物7
向反应瓶中依次加入化合物6、二氯甲烷以及三乙胺，降温到0-5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液，0-30min内滴完，在0-5℃下反应10-20min，升温到20-30℃后反应1-2h，经非质子溶剂萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干、柱分离后处理后得到化合物7，其中，化合物6、三氟甲磺酸酐、三乙胺的摩尔比为1：1.5-2.5：2.5-3.5，优选1：2.5：3。
Figure BDA0002314450110000041
步骤八、制备化合物8
向反应瓶中依次加入化合物7、联硼酸频那醇酯、碱以及钯催化剂，溶于非质子溶剂，80-90℃反应3-5h，后倒入冰水或者饱和氯化钠溶液中，经后处理后得到化合物8，化合物7、联硼酸频那醇酯、钯催化剂、碱的摩尔比为1：1.5-2.5：0.03-0.1：2.5-3.0，优选1：2：0.03：3。
Figure BDA0002314450110000042
步骤九、制备化合物9
向反应瓶中依次加入化合物8、氘代试剂和碱，在80-90℃反应72-80h，经乙酸乙酯溶剂萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干、柱分离后处理后得到化合物9，即最终产品：2-氘代甲基-8-(3,3,4,4-四甲基-硼烷-1-基)-苯并[4,5]呋喃[2,3-b]吡啶，化合物8与碱的摩尔比为1：3.5-4.5，优选1:4，所述碱为甲醇钠或乙醇钠。
Figure BDA0002314450110000043
进一步的，步骤三和步骤八中的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钾中的任意一种。
进一步的，步骤八中，所述钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，碱选用KOAc。
进一步的，步骤一至步骤九中，所述非质子溶剂为CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合。
进一步的，步骤九中，所述氘代试剂是氘代甲醇或氘代乙醇，所述碱为甲醇钠或乙醇钠。
进一步的，步骤一至步骤九中，后处理的操作步骤为：依次进行非质子溶剂萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干和柱分离，柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为20:1-1:1。
进一步的，步骤一中，柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为15:1-3:1。
进一步的，步骤二中，柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为20:1-7:1。
进一步的，步骤三中，柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为15:1到5:1。
进一步的，步骤四中，柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为15:1到3:1。
进一步的，步骤四中，所述催化剂为Pd/C、Pd/BaSO4、Pd(OH)2/C中的一种，Pd含量为5％或10％，氢气的压力控制在0.2-0.3Mpa。
进一步的，步骤五中，柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为15:1到5:1。
进一步的，步骤六中，柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为10:1到1:1。
进一步的，步骤七中，柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为15:1到3:1。
进一步的，步骤八中，柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为15:1到3:1。
进一步的，步骤九中，柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为5:1到1:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明公开了一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，以2-氨基-6-甲基吡啶为起始原料，先通过2-氨基–6-甲基吡啶与N-溴代琥珀酰亚胺的非质子性溶液反应后经分离得到化合物1，化合物1经过碘代反应、钯催化、成环、羟基的三氟甲磺酸酐化、氘代反应再经过萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干、柱分离等后处理后得到最终产品，本发明提供的一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，原料成本低廉，容易获得，相比其他合成路线，能够明显降低成本，分离效果好，杂质少，适合放大生产，提高了脱甲基的合成收率，该方法能够有效的得到氘代化的产物，氘代率能够达到97％，生产温度不高于100℃，更易实现安全生产，实用价值高。
附图说明
图1为本发明的合成路线图；
图2为本发明的化合物9的核磁共振氢谱；
图3为本发明的化合物9的液相图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
如图1-3所示，一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，包括以下步骤：
步骤一、制备化合物1
向反应瓶中依次加入2-氨基-6-甲基吡啶和非质子性溶剂，搅拌，降温到0-10℃，缓慢地滴加N-溴代琥珀酰亚胺的非质子性溶液，0-30min滴加完毕，随后在室温下反应0-4h，经后处理后得到化合物1，所述2-氨基–6-甲基吡啶与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.9-1.5；
Figure BDA0002314450110000061
步骤二、制备化合物2
向反应瓶中依次加入步骤一得到的化合物1和四氢呋喃，搅拌，降温到0-5℃后缓慢滴加单质碘的非质子性溶液，0-20min滴加完毕后，升温到50-60℃，反应16-20h，经后处理后得到化合物2，化合物1与单质碘的摩尔比为1：0.9-1.5；
Figure BDA0002314450110000071
步骤三、制备化合物3
向反应瓶中依次加入步骤二制备的化合物2、钯催化配体、钯催化剂、碱及非质子性溶剂和水，升温到90-100℃，反应3-5h，经后处理后得到化合物3，其中，化合物2：钯催化配体：钯催化剂：碱的摩尔比为1：0.9-1.5：0.01-0.03：1.5-3.0；
Figure BDA0002314450110000072
步骤四、制备化合物4
向反应瓶中加入步骤三制备的化合物3、催化剂、质子性溶剂，体系密闭后，再通入氢气，20-30℃下搅拌反应1-2h，经后处理后得到化合物4；
Figure BDA0002314450110000073
步骤五、制备化合物5
向反应瓶中依次加入化合物4、醋酸和非质子性溶剂，降温到0-10℃以下，冰浴下缓慢加入亚硝酸异戊酯的非质子性溶液，0-30min滴加完毕后，在0-10℃下反应1-2h，经后处理后得到化合物5，化合物4与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1：1.5-2.5；
Figure BDA0002314450110000074
步骤六：制备化合物6
向反应瓶中依次加入化合物5和二氯甲烷，降温到0-5℃，缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液，0-30min内滴完，升温到20-25℃，反应16-20h，经后处理后得到化合物6，化合物5与三溴化硼的摩尔比为1：2.5-3.5；
Figure BDA0002314450110000081
步骤七、制备化合物7
向反应瓶中依次加入化合物6、二氯甲烷以及三乙胺，降温到0-5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液，0-30min内滴完，在0-5℃下反应10-20min，升温到20-30℃后反应1-2h，经后处理后得到化合物7，化合物6、三氟甲磺酸酐、三乙胺的摩尔比为1：1.5-2.5：2.5-3.5；
Figure BDA0002314450110000082
步骤八、制备化合物8
向反应瓶中依次加入化合物7、联硼酸频那醇酯、碱及钯催化剂，溶于非质子溶剂，80-90℃反应3-5h，后倒入冰水或饱和氯化钠溶液中，经后处理后得到化合物8，化合物7、联硼酸频那醇酯、钯催化剂、碱的摩尔比为1：1.5-2.5：0.03-0.1：2.5-3.0；
Figure BDA0002314450110000083
步骤九、制备化合物9
向反应瓶中依次加入化合物8、氘代试剂和碱，在80-90℃反应72-80h，经后处理后得到最终产品化合物9，即2-氘代甲基-8-(3,3,4,4-四甲基-硼烷-1-基)-苯并[4,5]呋喃[2,3-b]吡啶，化合物8与碱的摩尔比为1：3.5-4.5；
Figure BDA0002314450110000091
步骤一至步骤九中，后处理的操作步骤为：依次进行非质子溶剂萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干和柱分离，非质子溶剂为CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合。
步骤三和步骤八中的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钾中的任一种。
步骤三中，钯催化配体为2,3-二甲氧基苯硼酸，钯催化剂为四三苯基磷钯。
步骤四中，催化剂为Pd/C、Pd/BaSO4、Pd(OH)2/C中的一种，Pd含量为5％或10％，氢气的压力控制在0.2-0.3Mpa。
步骤八中，碱优先采用KOAc，钯催化剂选用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
步骤九中，氘代试剂为氘代甲醇或氘代乙醇，碱为甲醇钠或乙醇钠。
柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为20:1-1:1。
实施例一
一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，步骤以下步骤：
步骤一、制备化合物1
N2保护下，向三口烧瓶中依次加入2-氨基-6-甲基吡啶和20mL的四氢呋喃溶液，降温到0-10℃，缓慢地滴加20mL的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的四氢呋喃溶液，0-30min滴加完毕后，在室温下反应0-4h，随后用乙酸乙酯萃取，有机相合并，再用饱和食盐水洗涤后进行干燥、旋干、柱分离，柱分离采用本领域技术人员熟知的手段，优选柱层析分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为15:1-3:1，得到化合物1，化合物1的化学式为：
Figure BDA0002314450110000092
液相质谱仪选用Agilent型号，化合物1的分子式为C6H7BrN2，分子量185.98，在LC-MS中不显示硼酸酯的分子量，显示硼酸的分子量：186.97。核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(CDCl3)7.422-7.393(d,2H,J＝8.7Hz),6.180-6.152(d,2H,J＝8.4Hz),4.330(br,2H),2.406(s,3H)。
表1为实施例1-3中，2-氨基-6-甲基吡啶与NBS在不同使用量、反应时间条件下制备化合物1的产率表。
表1
Figure BDA0002314450110000101
步骤二、制备化合物2
向反应瓶中依次加入步骤一制备的化合物1以及四氢呋喃，启动搅拌，降温到0-5℃开始滴加单质碘的四氢呋喃的溶液，缓慢滴加0-20min，滴加完毕后，升温到50-60℃，反应16-20h，随后经乙酸乙酯萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干、柱分离后得到化合物2，化合物2的化学式为：
Figure BDA0002314450110000102
柱分离条件:硅胶(300-400目)，按摩尔比，洗脱剂正己烷:乙酸乙酯＝20:1-7:1。
液相质谱仪选用Agilent型号，化合物2的分子式C6H6BrIN2，分子量311.88，在LC-MS中不显示硼酸酯的分子量，显示硼酸的分子量：312.77。核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(CDCl3)7.895(s,1H),4.879(br,2H),2.441(s,3H)。
表2为实施例3-5中，2.5g的化合物1与不同用量的单质碘在相同反应时间、不同温度条件下制备化合物2的产率表。
表2
化合物1 单质碘 温度(℃) 时间(h) 产物(化合物2) 产率
实施例3 2.5g 2.5g 50 17 1.11g 24％
实施例4 2.5g 3.0g 55 17 1.25g 30％
实施例5 2.5g 3.5g 60 17 1.22g 29％
步骤三、制备化合物3
向反应瓶中依次加入步骤二制备的化合物2、2,3-二甲氧基苯硼酸、四三苯基磷钯以及碳酸钠、甲苯和水，升温到90-100℃，反应3-5h，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干、柱分离后得到化合物3，化合物3的化学式为：
Figure BDA0002314450110000111
柱分离条件:硅胶(300-400目)，按摩尔比，洗脱剂正己烷:乙酸乙酯＝15:1-5:1，液相质谱仪选用Agilent型号，化合物3的分子式C14H15BrN2O2，分子量322.03，在LC-MS中不显示硼酸酯的分子量，显示硼酸的分子量：323.01。核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(CDCl3)7.496(s,1H),7.155-7.102(t,1H),6.975-6.944(dd,1H,J＝1.2,1.2Hz),6.839-6.808(dd,1H,J＝1.51.5Hz),4.608(br,2H),3.910(s,3H),3.645(s,3H),2.532(s，3H)。
表3为实施例7-9中，2.5g化合物2与不同使用量的2,3-二甲氧基苯硼酸制备化合物3的产率表。
表3
化合物2 2,3-二甲氧基苯硼酸 产物(化合物3) 产率
实施例7 2.5g 1.0g 1.8g 69.3％
实施例8 2.5g 1.2g 2.0g 77％
实施例9 2.5g 1.5g 2.0g 77％
步骤四、制备化合物4
向反应瓶中加入步骤三制备的化合物3、催化剂、氢气以及甲醇，20-30℃下搅拌反应1-2h，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥、旋干、柱分离后得到化合物4，化合物4的化学式为：
Figure BDA0002314450110000112
柱分离条件:硅胶(300-400目)，按摩尔比，洗脱剂正己烷:乙酸乙酯＝15:1-3:1，液相质谱仪选用Agilent型号，化合物4的分子式C14H16N2O2，分子量244.12，在LC-MS中不显示硼酸酯的分子量，显示硼酸的分子量：245.07。核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(MeOD)7.311-7.286(d,2H,J＝7.5Hz),7.177-7.125(t,1H),7.085-7.052(dd,1H,J＝1.8,1.5Hz),6.819-6.783(dd,1H,J＝1.8,1.8Hz),6.631-6.605(d,2H,J＝7.8Hz),3.890(s,3H),3.594(s,3H),2.382(s，3H)。
表4
Figure BDA0002314450110000113
Figure BDA0002314450110000121
表4为实施例10-12中，2.0g化合物3在不同催化剂、相同氢气用量条件下制备化合物4的产率表，结果显示，使用Pd/C催化剂制备化合物4的产率最高，达到74％，使用Pd(OH)2/C催化剂制备化合物4的产率为54％，使用Pd/BaSO4催化剂制备化合物4的产率为47％。
步骤五、制备化合物5
向反应瓶中依次加入步骤四制备的化合物4、醋酸和非质子性溶剂，降温到0-10℃以下，氮气保护，且在冰浴下缓慢加入亚硝酸异戊酯的非质子性溶液，0-30min滴加完毕后，在0-10℃下反应1-2h，用二氯甲烷萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，柱分离后得到化合物5，其中，化合物5的化学式为：
Figure BDA0002314450110000122
柱分离条件:硅胶(300-400目)，按摩尔比，洗脱剂正己烷:乙酸乙酯＝15:1-5:1，
液相质谱仪选用Agilent型号，化合物5的分子式C13H11NO2，分子量213.08，在LC-MS中不显示硼酸酯的分子量，显示硼酸的分子量：214.05。核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(CDCl3)8.352-8.326(d,1H,J＝7.8Hz),7.602-7.576(d,1H,J＝7.8Hz),7.365-7.313(t,2H),7.167-7.140(d,1H,J＝8.1Hz),4.054(s,3H),2.659(s,3H)。
表5
化合物4 亚硝酸异戊酯 产物(化合物5) 产率
实施例13 2.2g 1.7g 0.78g 40％
实施例14 2.2g 2.0g 0.94g 49％
实施例15 2.2g 2.3g 0.92g 48％
表5为实施例13-15中，2.2g化合物4与不同用量的亚硝酸异戊酯制备化合物5的产率表。
步骤六、制备化合物6
N2保护下，向反应瓶中依次加入化合物5、二氯甲烷，降温到0-5℃，缓慢滴加BBr3的DCM溶液，0-30min内滴完，升温到20-25℃反应16-20h，用二氯甲烷萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，柱分离后得到化合物6，化合物6的化学式为：
Figure BDA0002314450110000131
柱分离条件:硅胶(300-400目)，按摩尔比，洗脱剂正己烷:乙酸乙酯＝10:1-1:1，液相质谱仪选用Agilent型号，化合物6的分子式C12H9NO2，分子量199.06，在LC-MS中不显示硼酸酯的分子量，显示硼酸的分子量：197.02。核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(MeOD)8.292-8.267(d,1H,J＝7.5Hz),7.466-7.437(dd,1H,J＝1.2,0.9Hz),7.293-7.267(d,1H,J＝7.8Hz),7.223-7.176(t,1H),6.990-6.960(dd,1H,J＝1.2,0.9Hz),2.633(s,3H)。
表6为实施例16-18中，1.2g化合物5与不同使用量的三溴化硼制备化合物5的产率表。
表6
化合物5 三溴化硼 产物(化合物6) 产率
实施例16 1.2g 2.5g 0.79g 68％
实施例17 1.2g 4.5g 0.91g 78％
实施例18 1.2g 6.5g 0.89g 76％
步骤七、制备化合物7
N2保护下，向反应瓶中依次加入化合物6、二氯甲烷以及三乙胺，降温到0-5℃，缓慢的滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液，0-30min内滴完，在0-5℃下反应10-20min，升温到20-30℃反应1-2h，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，柱分离后得到化合物7，化合物7的化学式为：
Figure BDA0002314450110000132
柱分离条件:硅胶(300-400目)，按摩尔比，洗脱剂正己烷:乙酸乙酯＝15:1-3:1。
液相质谱仪选用Agilent型号，化合物7的分子式C13H8F3NO4S，331.05，在LC-MS中不显示硼酸酯的分子量，显示硼酸的分子量：332.01(M+H)。核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(MeOD)8.476-8.449(d,1H,J＝8.1Hz),8.148-8.118(dd,1H,J＝1.5,1.5Hz),7.567-7.493(m,2H),7.448-7.422(d,1H,J＝7.8Hz),2.687(s,3H)。
表7为实施例19-21中，1.1g化合物6与不同使用量的三氟甲磺酸酐制备化合物7的产率表。
表7
Figure BDA0002314450110000133
Figure BDA0002314450110000141
步骤八、制备化合物8
N2保护下，向反应瓶中依次加入化合物7、联硼酸频那醇酯、KOAc以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，溶于1，4-二氧六环溶剂，80-90℃反应3-5h，后倒入冰水或者饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，柱分离后得到化合物8，化合物8的化学式为：
Figure BDA0002314450110000142
柱分离条件:硅胶(300-400目)，洗脱剂正己烷:乙酸乙酯＝15:1到3:1。
液相质谱仪选用Agilent型号，化合物8的分子式为C18H20BNO3，分子量为309.15；LC-MS中不显示硼酸酯的分子量，显示硼酸的分子量228.05。核磁共振仪选用Bruker型号，1HNMR(MeOD)8.377-8.351(d,1H,J＝7.8Hz),8.164-8.134(dd,1H,J＝1.5,1.5Hz),7.894-7.865(dd,1H,J＝1.5,1.5Hz),7.454-7.403(t,1H),7.341-7.315(d,1H,J＝7.8Hz),2.657(s,3H),1.432(s,12H)。
表8为实施例22-24中，1.5g化合物7与不同使用量的联硼酸频那醇酯制备化合物8的产率表。
表8
Figure BDA0002314450110000143
步骤九、制备化合物9
N2保护下，向反应瓶中依次加入化合物8、氘代试剂和甲醇钠，在80-90℃反应72-80h，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，柱分离后得到化合物9，化合物9的化学式为：
Figure BDA0002314450110000151
柱分离条件:硅胶(300-400目),洗脱剂正己烷:乙酸乙酯＝5:1到1:1。
核磁共振仪选用Bruker型号，图2为化合物9的核磁谱图，1HNMR(MeOD)8.388-8.3362(d,1H,J＝7.8Hz),8.171-8.141(dd,1H,J＝1.5,1.5Hz),7.897-7.868(dd,1H,J＝1.5,1.5Hz),7.456-7.406(t,1H)，7.347-7.321(d,1H,J＝7.8Hz),1.432(s,12H)。液相质谱仪选用Agilent型号，图3为化合物9的液相质谱，化合物9的分子式为C18H17D3BNO3，分子量为309.15，在LC-MS中不显示硼酸酯的分子量，显示硼酸的分子量：228.05，液相纯度为99.5％。
表9为实施例25-28中，0.5g化合物9与不同使用量的甲醇钠在氘代甲醇条件下氘化制备化合物10的产物表。
表9
Figure BDA0002314450110000152
上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、制备化合物1
向反应瓶中依次加入2-氨基-6-甲基吡啶和非质子性溶剂，搅拌，降温到0-10℃，缓慢地滴加N-溴代琥珀酰亚胺的非质子性溶液，30min以内滴加完毕，随后在室温下反应4h以内，经后处理后得到化合物1，所述2-氨基–6-甲基吡啶与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.9-1.5；
Figure 204540DEST_PATH_IMAGE002
步骤二、制备化合物2
向反应瓶中依次加入步骤一得到的化合物1和四氢呋喃，搅拌，降温到0-5℃后缓慢滴加单质碘的非质子性溶液，20min以内滴加完毕后，升温到50-60℃，反应16-20h，经后处理后得到化合物2，化合物1与单质碘的摩尔比为1：0.9-1.5；
Figure 121681DEST_PATH_IMAGE004
步骤三、制备化合物3
向反应瓶中依次加入步骤二制备的化合物2、钯催化配体、钯催化剂、碱及非质子性溶剂和水，升温到90-100℃，反应3-5h，经后处理后得到化合物3，其中，化合物2：钯催化配体：钯催化剂：碱的摩尔比为1：0.9-1.5：0.01-0.03：1.5-3.0；
Figure 963735DEST_PATH_IMAGE006
步骤四、制备化合物4
向反应瓶中加入步骤三制备的化合物3、催化剂、质子性溶剂，体系密闭后，再通入氢气，20-30℃下搅拌反应1-2h，经后处理后得到化合物4；
Figure 358944DEST_PATH_IMAGE008
步骤五、制备化合物5
向反应瓶中依次加入化合物4、醋酸和非质子性溶剂，降温到0-10℃以下，冰浴下缓慢加入亚硝酸异戊酯的非质子性溶液，30min以内滴加完毕后，在0-10℃下反应1-2h，经后处理后得到化合物5，化合物4与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1：1.5-2.5；
Figure 173316DEST_PATH_IMAGE010
步骤六：制备化合物6
向反应瓶中依次加入化合物5和二氯甲烷，降温到0-5℃，缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液，30min以内滴完，升温到20-25℃，反应16-20h，经后处理后得到化合物6，化合物5与三溴化硼的摩尔比为1：2.5-3.5；
Figure 323675DEST_PATH_IMAGE012
步骤七、制备化合物7
向反应瓶中依次加入化合物6、二氯甲烷以及三乙胺，降温到0-5℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液，30min以内滴完，在0-5℃下反应10-20min，升温到20-30℃后反应1-2h，经后处理后得到化合物7，化合物6、三氟甲磺酸酐、三乙胺的摩尔比为1：1.5-2.5：2.5-3.5；
Figure 590708DEST_PATH_IMAGE014
步骤八、制备化合物8
向反应瓶中依次加入化合物7、联硼酸频那醇酯、碱及钯催化剂，溶于非质子溶剂，80-90℃反应3-5h，后倒入冰水或饱和氯化钠溶液中，经后处理后得到化合物8，化合物7、联硼酸频那醇酯、钯催化剂、碱的摩尔比为1：1.5-2.5：0.03-0.1：2.5-3.0；
Figure 87811DEST_PATH_IMAGE016
步骤九、制备化合物9
向反应瓶中依次加入化合物8、氘代试剂和碱，在80-90℃反应72-80h，经后处理后得到最终产品化合物9，即2-氘代甲基-8-（3,3,4,4-四甲基-硼烷-1-基）-苯并[4,5]呋喃[2,3-b]吡啶，化合物8与碱的摩尔比为1：3.5-4.5；
Figure 756690DEST_PATH_IMAGE018
。
2.根据权利要求1所述的一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，步骤一至步骤九中，后处理的操作步骤为：依次进行非质子溶剂萃取、有机相合并、饱和食盐水洗涤、干燥、旋干和柱分离。
3.根据权利要求1或2所述的一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，步骤一至步骤九中，所述非质子溶剂为CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、甲苯、二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合。
4.根据权利要求1所述的一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，步骤三和步骤八中的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钾中的任一种。
5.根据权利要求1所述的一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，步骤三中，所述钯催化配体为2,3-二甲氧基苯硼酸，钯催化剂为四三苯基磷钯。
6.根据权利要求1所述的一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，步骤四中，所述催化剂为Pd/C、Pd/BaSO4、Pd(OH)2/C中的一种，Pd含量为5%或10%，氢气的压力控制在0.2-0.3Mpa。
7.根据权利要求1所述的一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，步骤八中，所述碱采用KOAc，钯催化剂选用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
8.根据权利要求1所述的一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，步骤九中，所述氘代试剂为氘代甲醇或氘代乙醇，所述碱为甲醇钠或乙醇钠。
9.根据权利要求2所述的一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法，其特征在于，柱分离条件: 硅胶 300-400目，洗脱剂正己烷与乙酸乙酯的摩尔比为20:1-1:1。
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