CN102964334B - 一种2-噻吩乙醇及其衍生物的合成方法 - Google Patents
一种2-噻吩乙醇及其衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102964334B CN102964334B CN201210493912.8A CN201210493912A CN102964334B CN 102964334 B CN102964334 B CN 102964334B CN 201210493912 A CN201210493912 A CN 201210493912A CN 102964334 B CN102964334 B CN 102964334B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- reaction
- synthetic method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明是一种2-噻吩乙醇及衍生物的合成新方法。本发明通过改变合成方法合成了2-噻吩乙醇(式2)，其特征在于，以2-溴噻吩为起始原料，先通过Heck反应制备得到式1化合物，然后所述式1化合物通过选择性还原反应转化为2-噻吩乙醇(式2)或式3化合物。本发明以2-溴噻吩为起始原料，通过Heck偶联及还原二步反应制备2-噻吩乙醇，大大降低了成本；使用催化量的钯，避免了格式反应，反应条件更温和，工艺简单，且钯易于回收，污染小，有利于实现工业化生产；通过选择性还原反应，式1化合物可以转化为式3化合物，式3化合物是2-噻吩乙醇合成2-噻吩乙胺过程中的关键中间体。
Description
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，具体是一种2-噻吩乙醇及其衍生物的合成方法。
背景技术
2 -噻吩乙醇及衍生物是合成2-噻吩乙胺的原料，2-噻吩乙胺可用于多种药物的合成，是制备多种与血小板及血栓有关的心脏血管病及消炎镇痛的新药的关键药物中间体，例如用于合成心脑血管疾病的重要药物盐酸噻氯吡啶、硫酸氢氯吡格雷和盐酸普拉格雷。随着其下游产品的不断开发，2-噻吩乙醇及衍生物的前景将更加广阔。
关于2-噻吩乙醇的合成工艺研究报道较多，目前报道的工艺主要有丁基锂工艺、钠试剂工艺、酯还原工艺和格式试剂工艺。目前国内主要采用格式试剂工艺法。具体的合成工艺如下：
1 丁基锂工艺
美国专利US4127580报道了以噻吩为起始物料，用丁基锂对噻吩经2位定位金属化取代，而后与环氧乙烷进行缩合反应得2-噻吩乙醇化锂，最后水解得目标产物［2］。反应方程式如下：
2 钠试剂工艺
日本专利JP 512368报道了以噻吩为起始物料，在电子转移试剂条件下，用金属钠对噻吩2 位金属化反应，而后与环氧乙烷反应，最后水解得目标产物。反应方程式如下：
在J. Am. Chem. Soc., 1991, 113 (13): 5093-5095报道了以2-噻吩乙酸酯为起始物料，用季铵盐做相转移催化剂，用硼氢化钠还原得目标产物。反应方程式如下：
4 格式试剂工艺
日本专利JP 242657和JP 242658报道了以噻吩为起始物料，经溴素溴化，在四氢呋喃( THF)与金属镁( Mg) 反应生成格式试剂，格式试剂与环氧乙烷作用、水解得目标产物。反应方程式如下：
从上述各工艺条件来看，丁基锂工艺、钠试剂工艺和格氏试剂工艺均需要在无水条件反应，其中运用丁基锂工艺时，丁基锂的价格昂贵，反应条件苛刻，制备困难，合成产率为79% 左右。钠试剂工艺中，噻吩金属钠化前，需将金属钠分割成碎片，然后在甲苯中做成金属钠分散试剂，而后与噻吩反应，该反应较为繁琐，不易操作，难于工业化生产。酯还原工艺中，制备噻吩乙酸酯的过程需经噻吩乙酰化、Willgerodt 重排、水解、酯化等操作，步骤多，各部收率低，原子利用率低，环境污染严重加之硼氢化钠还原剂价格昂贵不适于工业化生产。在格氏试剂工艺中，存在溴素易挥发、对设备腐蚀严重等缺点。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种快速制备2-噻吩乙醇及其衍生物的合成方法。
本发明以2-溴噻吩为起始原料，先通过Heck反应制备得到式1化合物，然后所述式1化合物通过选择性还原反应转化为2-噻吩乙醇(式2)或式3化合物。式3化合物是2-噻吩乙醇合成2-噻吩乙胺过程中的中间体，其再经氨化反应合成2-噻吩乙胺。
本发明方法主要包括如下步骤：
（1）式1化合物的制备： 在氮气保护下，在非质子性溶剂中，加入2-溴噻吩、式4化合物、醋酸钠、醋酸钯，控制反应温度，保温8-24 小时，反应结束后冷却至室温，加冰水淬灭，用甲苯萃取，有机相用水洗，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸馏，得到粘稠状固体，加入无水甲醇重结晶，得到白色固体为式1化合物；
（2）式2化合物的制备：在有机溶剂中，加入式1化合物与10% 质量分数的Pd/C，用H2置换空气后，控制反应压力和反应温度，搅拌2-5小时后，过滤滤出Pd/C，有机层旋干后，减压蒸馏，收集108-111℃/2kPa的馏分，得到式2 化合物；
（3）式3化合物的制备：在有机溶剂中，加入式1化合物与10% 质量分数的Pd/C，用H2置换空气后，控制反应压力和反应温度，搅拌2-5小时后，过滤滤出Pd/C，有机层旋干后，得到式3化合物粗品，其再经氨化反应合成2-噻吩乙胺；
其中，式1化合物为；式2化合物为；式3化合物为
；式4化合物为
。
以上所述的2-噻吩乙醇及衍生物、2-噻吩乙胺的合成方法的化学方程式如下：
在以上所述的方法中：
步骤（1）中，所述的非质子性溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮，进一步优选N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
步骤（1）中，2-溴噻吩、式4化合物与醋酸钠摩尔比为1：1-10：1-10，优选2-溴噻吩、式4化合物与醋酸钠摩尔比为1：1-4：1-4，进一步优选摩尔比为1：1-2：1-2。
步骤（1）中，2-溴噻吩与醋酸钯的摩尔比为1：0.01-0.1，优选2-溴噻吩与醋酸钯的摩尔比为1：0.01-0.05。
步骤（1）中，反应温度为50-160 ℃，优选为100—160℃，更优选为120-140 ℃。
步骤（2）和（3）中，所述的有机溶剂为下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，优选甲醇、乙醇。
步骤（2）和（3）中，式1化合物与有机溶剂的重量体积比为1：1~10，优选重量体积比为1：1~6。
步骤（2）中，式1化合物与10% 质量分数的Pd/C的重量比为10：0.5-10，优选重量比为10：0.5-2。
步骤（2）中，反应压力1.0-1.5MPa，优选反应压力1.0-1.2MPa。
步骤（2）和（3）中，反应温度为30-150℃，优选为35-60℃，更优选为45-55℃。
步骤（3）中，式1化合物与10%质量分数的 Pd/C的重量比为10：0.5-10，优选重量比为10：0.5-2。
步骤（3）中，反应压力0.1-0.5MPa，优选反应压力0.3-0.5MPa。
与现有技术相比，本发明具有以下技术优点：
（1）2-溴噻吩为起始原料，经Heck、选择性还原两步反应合成2-噻吩乙醇，工艺简单，大大降低了生产成本，有利于工业化生产。
（2）2-溴噻吩为起始原料，可经Heck、选择性还原两步反应合成式3化合物，式3化合物是2-噻吩乙醇合成2-噻吩乙胺过程中的关键中间体，其再经氨化反应合成2-噻吩乙胺，减少了合成步骤，也降低了生产成本。
（3）避免了格式反应，不需要使用大量的金属镁，溶剂不需要干燥，同时反应条件温和，工艺简单，有利于工业化生产。
（4）使用催化量的醋酸钯催化Heck反应，且醋酸钯易于回收，污染小。
具体实施方式
实施例1
（1）式1化合物的制备： 在氮气保护下，将33g 2-溴噻吩，48g式4化合物，18g醋酸钠，2.3g醋酸钯，溶解在200ml N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至135 ℃，保温9小时，反应结束后冷却至室温，加入200ml 冰水淬灭，用甲苯萃取200mlⅹ2，有机相用水洗200mlⅹ2，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸馏，得到粘稠状固体，加入100ml 的无水甲醇重结晶，得到白色固体式1化合物48.7g，收率约为86%。
（2）式2化合物的制备：在有机溶剂中，48.7g式1化合物中加入2.4g的 Pd/C（Pd质量分数10%），用H2置换空气后，反应压力1-1.2MPa，在45-50 ℃下搅拌5小时后，过滤滤出Pd/C，有机层旋干后，减压蒸馏，收集108-111 ℃/2kPa的馏分，得到20.6g式2 化合物，收率约为93%。
（3）式3化合物的制备：在有机溶剂中，48.7g式1化合物中加入2.4g的Pd/C（Pd质量分数10%），用H2置换空气后，反应压力0.3-0.5MPa，在45-50 ℃下搅拌5小时后，过滤滤出Pd/C，滤液旋干，得到45.1g 式3化合物粗品，收率约为92%。
实施例2
（1）式1化合物的制备： 在氮气保护下，将33g 2-溴噻吩，48g式4化合物，18g醋酸钠，2.3g醋酸钯，溶解在200ml N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至135 ℃，保温9小时，反应结束后冷却至室温，加入200ml 冰水淬灭，用甲苯萃取200mlⅹ2，有机相用水洗200mlⅹ2，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸馏，得到粘稠状固体，加入100ml 的无水甲醇重结晶，得到白色固体式1化合物48.7g，收率约为86%。
（2）式2化合物的制备：在有机溶剂中，48.7g式1化合物中加入4.8 g Pd/C（Pd质量分数10%），用H2置换空气后，反应压力1.0-1.2MPa，在45-50 ℃下搅拌5小时后，过滤滤出Pd/C，有机层旋干后，减压蒸馏，收集108-111 ℃/2kPa的馏分，得到21.1g式2 化合物，收率约为95%。
（3）式3化合物的制备：在有机溶剂中，48.7g式1化合物中加入4.8g的Pd/C（Pd质量分数10%），用H2置换空气后，反应压力0.3-0.5MPa，在45-50 ℃下搅拌5小时后，过滤滤出Pd/C，滤液旋干，得到44.6g 式3化合物粗品，收率约为91%。
实施例3
（1）式1化合物的制备： 在氮气保护下，将33g 2-溴噻吩，48g式4化合物，18g醋酸钠，4.6g醋酸钯，溶解在200ml N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至135 ℃，保温9小时，反应结束后冷却至室温，加入200ml 冰水淬灭，用甲苯萃取200mlⅹ2，有机相用水洗200mlⅹ2，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸馏，得到粘稠状固体，加入100ml 的无水甲醇重结晶，得到白色固体式1化合物50.5g，收率约为89%。
（2）式2化合物的制备：在有机溶剂中，50.5g 式1化合物中加入2.5g Pd/C（Pd质量分数10%），用H2置换空气后，反应压力1.0-1.2MPa，在45-50 ℃下搅拌5小时后，过滤滤出Pd/C，有机层旋干后，减压蒸馏，收集108-111 ℃/2kPa的馏分，得到21.4g式2 化合物，收率约为93%。
（3）式3化合物的制备：在有机溶剂中，50.5g式1化合物中加入2.5 g的Pd/C（Pd质量分数10%），用H2置换空气后，反应压力0.3-0.5MPa，在45-50 ℃下搅拌5小时后，过滤滤出Pd/C，滤液旋干，得到45.7g 式3化合物粗品，收率约为90%。
实施例4
（1）式1化合物的制备： 在氮气保护下，将33g 2-溴噻吩，48g式4化合物，18g醋酸钠，4.6g醋酸钯，溶解在200ml N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至135 ℃，保温9小时，反应结束后冷却至室温，加入200ml 冰水淬灭，用甲苯萃取200mlⅹ2，有机相用水洗200mlⅹ2，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸馏，得到粘稠状固体，加入100ml 的无水甲醇重结晶，得到白色固体式1化合物50.5g，收率约为89%。
（2）式2化合物的制备：在有机溶剂中，50.5g 式1化合物中加入5.0gPd/C（Pd质量分数10%），用H2置换空气后，反应压力1.0-1.2MPa，在45-50 ℃下搅拌5小时后，过滤滤出Pd/C，有机层旋干后，减压蒸馏，收集108-111 ℃/2kPa的馏分，得到22.1g式2 化合物，收率约为96%。
（3）式3化合物的制备：在有机溶剂中，50.5g式1化合物中加入5.0 g 的Pd/C（Pd质量分数10%），H2置换空气后，反应压力0.3-0.5MPa，在45-50 ℃下搅拌5小时后，过滤滤出Pd/C，滤液旋干，得到46.2g 式3化合物粗品，收率约为91%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种2-噻吩乙醇及衍生物的合成方法，其特征在于包含以下步骤：
（1）式1化合物的制备： 在氮气保护下，在非质子性溶剂中，加入2-溴噻吩、式4化合物、醋酸钠、醋酸钯，控制反应温度，保温8-24 小时，反应结束后冷却至室温，加冰水淬灭，用甲苯萃取，有机相用水洗，然后用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸馏，得到粘稠状固体，加入无水甲醇重结晶，得到白色固体为式1化合物；
（2）式2化合物的制备：在有机溶剂中，加入式1化合物与10% 质量分数的Pd/C，用H2置换空气后，在反应压力1-1.2MPa，45-50 ℃下搅拌5小时后，过滤滤出Pd/C，有机层旋干后，减压蒸馏，收集108-111℃/2kPa的馏分，得到式2 化合物；
（3）式3化合物的制备：在有机溶剂中，加入式1化合物与10% 质量分数的Pd/C，用H2置换空气后，在反应压力0.3-0.5MPa，45-50 ℃下搅拌5小时后，过滤滤出Pd/C，有机层旋干后，得到式3化合物粗品，其再经氨化反应合成2-噻吩乙胺；
其中，式1化合物为 
；式2化合物为
；式3化合物为
；式4化合物为
。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的非质子性溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，2-溴噻吩、式4化合物与醋酸钠摩尔比为1：1-10：1-10。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，2-溴噻吩与醋酸钯的摩尔比为1：0.01-0.1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，反应温度为50-160 ℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）和（3）中，所述的有机溶剂为下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）和（3）中，式1化合物与有机溶剂的重量体积比为1：1~10。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，式1化合物与10%质量分数的 Pd/C的重量比为10：0.5-10。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，式1化合物与10%质量分数的Pd/C的重量比为10：0.5-10。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210493912.8A CN102964334B (zh) | 2012-11-28 | 2012-11-28 | 一种2-噻吩乙醇及其衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210493912.8A CN102964334B (zh) | 2012-11-28 | 2012-11-28 | 一种2-噻吩乙醇及其衍生物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102964334A CN102964334A (zh) | 2013-03-13 |
| CN102964334B true CN102964334B (zh) | 2014-02-19 |
Family
ID=47794798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210493912.8A Active CN102964334B (zh) | 2012-11-28 | 2012-11-28 | 一种2-噻吩乙醇及其衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102964334B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107163021B (zh) * | 2017-05-17 | 2020-10-02 | 广安润康药业有限公司 | 一种锅法制备2-噻吩乙醇磺酸酯的方法 |
| CN112442007A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-03-05 | 安达市海纳贝尔化工有限公司 | 一种2-噻吩乙醇精馏工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2667469A (en) * | 1951-02-19 | 1954-01-26 | Du Pont | Vinyl esters of hydrocarbonsulfonic acids and polymers thereof |
| CN102267987A (zh) * | 2011-06-14 | 2011-12-07 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种含氟的新抗菌化合物 |
| CN102432590B (zh) * | 2011-11-23 | 2013-04-17 | 洛阳师范学院 | 一种噻吩乙胺的合成方法 |
-
2012
- 2012-11-28 CN CN201210493912.8A patent/CN102964334B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102964334A (zh) | 2013-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tamba et al. | Palladium-catalyzed C− H functionalization of heteroarenes with aryl bromides and chlorides | |
| CN112778173B (zh) | 一种三氟甲烷硫醇银(i)的合成方法 | |
| CN112679420B (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| CN105330598A (zh) | 一种吡非尼酮的制备方法 | |
| CN114349674B (zh) | 一种硫脲类化合物及其制备方法 | |
| CN102964334B (zh) | 一种2-噻吩乙醇及其衍生物的合成方法 | |
| CN111362895A (zh) | 一种萘并呋喃衍生物的合成方法、萘并呋喃衍生物及应用 | |
| CN102875447B (zh) | 一种2,7-二溴咔唑的制备方法 | |
| CN103360264B (zh) | 茚达特罗氨基片段5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的合成方法 | |
| CN102850377B (zh) | 一种盐酸左氧氟沙星的制备方法 | |
| Hajipour et al. | Cobalt-catalyzed CH activation/CO formation: Synthesis of benzofuranones | |
| CN102558095B (zh) | 一种芳香胺类化合物的制备方法 | |
| CN106866646B (zh) | 一种用以合成含噻吩结构烷烃化合物的新型催化直接脱氢偶联方法 | |
| CN109400611B (zh) | 一种1-乙烯基-4,5-二氢吡咯[1,2-a]喹喔啉化合物的合成方法 | |
| CN108558778B (zh) | 二氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法 | |
| JP6096465B2 (ja) | ペランパネルの中間体である２−アルコキシ−５−（ピリジン−２−イル）ピリジンの調製方法 | |
| CN111533662B (zh) | 一种西酞普兰中间体的合成方法 | |
| WO2017133424A1 (zh) | 一种1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备方法及其中间体 | |
| CN110128400A (zh) | 一种螺[双环[3.2.0]庚烯-2,1’-环丁烷]化合物的制备方法 | |
| CN110117270B (zh) | 一种3-(噻吩-2-基)环己酮骨架化合物的制备方法 | |
| CN110950898B (zh) | 一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法 | |
| CN112811974B (zh) | 一种新型芳基化试剂合成的芳基三氟乙烯及其制备方法 | |
| CN103073498A (zh) | (R)-α-氨基己内酰胺的制备新方法 | |
| CN115368271B (zh) | 一种溴代芳烃与醇反应合成烷基芳基醚的方法 | |
| CN111646972B (zh) | 一种选择性雌激素受体降解剂及其中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 317016 Zhejiang City, Taizhou City, Anhui Province, chemical raw materials base, Waterfront Park Patentee after: ZHEJIANG LIAOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 317016 Zhejiang City, Taizhou City, Anhui Province, chemical raw materials base, Waterfront Park Patentee before: ZHEJIANG LIAOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 317016 Linhai Park, Linhai Chemical Pharmaceutical Base, Taizhou City, Zhejiang Province Patentee after: ZHEJIANG LIAOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 317016 Linhai Park, Linhai Chemical Pharmaceutical Base, Taizhou City, Zhejiang Province Patentee before: ZHEJIANG LIAOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |