CN111440126B - 一种米拉贝隆的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种米拉贝隆的制备方法，以2‑叔丁氧羰基氨基噻唑‑4‑乙酸为起始原料，经过五步反应得到高收率的米拉贝隆，具有操作方便，反应进程可控，最终产物纯度高、收率高，适宜于工业化生产，从而为制备米拉贝隆提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一 种米拉贝隆的制备方法。
背景技术
米拉贝隆(mirabegron)，是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3 肾上腺素受体激动剂类药物，米拉贝隆是由日本安斯泰来(Astellas) 制药公司研制开发的一种药品，他为β肾上腺素受体激动剂在治疗膀 胱过度活动症方面的空白做出了很大的填充，为膀胱过度活动症患者 提供了新的治疗方案，其药品性状为片剂，服用方便，服用剂量小， 且药效显著，副作用小，能明显减轻膀胱过度活动症患者的痛苦，为广大患者带来了福音。
米拉贝隆常见的有三种合成方式：
专利WO9920607A1报道的的合成路线：
该合成路线缺点是：步骤较长，后处理麻烦，耗时耗力，而得到 的最终产品收率低，且原材料价格昂贵，成本高，不适合用于工业化 生产。
专利WO2015044965A1报道的合成路线：
该合成路线缺点是：合成中使用的硼烷毒性大、危险性高，不符 合绿色化学的理念，且使用试剂较多，成本高，不适宜大规模的工业 化。
专利CN103232352A合成路线：
该合成路线缺点是：合成中使用的高锰酸钾具有极高的污染性， 会对环境造成很大的伤害，且反应的起始原料难以获得，工业化生产 有困难。
综上所述，现有技术的米拉贝隆合成方法或步骤繁杂、或收率 低、或成本高，因而需要一种简洁高效的米拉贝隆的合成方法。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种米拉贝隆的制 备方法，所要解决的技术问题：提供一种合成路线更好的，适用于大 规模工业化的米拉贝隆的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种米拉贝隆的制备方法，以2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸为 起始原料，生成米拉贝隆；
合成路径为：
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、化合物1合成：将2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸与4-氨基 苯甲醛在反应溶剂和反应温度条件下，发生肽缩合反应得到化合物1， 所述反应温度为20～50℃，反应时间为5～9小时；
Q2、化合物2合成：化合物1与亚硝酸甲酯在碱的作用下，在溶 剂中反应得到化合物2；
Q3、化合物3合成：化合物2在醇溶剂中，钯碳催化，在氢气环 境中，进行还原反应得到化合物3；
Q4、化合物4合成：化合物3与苯基环氧乙烯在反应溶剂中缩合 反应得到化合物4；
Q5、米拉贝隆合成：化合物4与盐酸在反应溶剂中反应去Boc基 团，得到最终产物米拉贝隆。
上述技术方案中，所述Q1中，所述反应溶剂为四氢呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺、正己烷、二氯甲烷中的一种。
上述技术方案中，所述Q1中，所述反应溶剂为二氯甲烷。
上述技术方案中，所述Q1中，2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸与 4-氨基苯甲醛的摩尔比为1～2:1；肽缩合反应所用缩合剂为HATU， 缩合剂的用量为1.05当量；肽缩合反应所用催化剂为DMAP，催化剂 DMAP用量0.2当量。
上述技术方案中，所述Q2中，溶剂选择乙醇或乙醚，优选为乙 醇。
上述技术方案中，所述Q2中，所述碱选择氢氧化钠，碱的用量 2当量；化合物1与亚硝酸甲酯的摩尔比为1:1～2。
上述技术方案中，所述Q3中，所述醇溶剂选择甲醇、乙醇中的 一种或二者的混合物，优选为甲醇。
上述技术方案中，所述Q3中，所述钯碳的质量分数为5％、10％、 15％中的任意一种，优选为10％。
上述技术方案中，所述Q3中，所述钯碳与化合物2的质量比为0.005～0.03:1，优选为0.01～0.03:1。
上述技术方案中，所述Q3中，所述氢气环境的氢气压力范围为 0.5～1.5MPa。
上述技术方案中，所述Q4中，所述反应溶剂为乙酸乙酯、1,4-二 氧六环、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙腈中的任意一种，优选 为乙腈。
上述技术方案中，所述Q4中，化合物3与氧化苯乙烯的摩尔比 为1：1～3。
上述技术方案中，所述Q5中，反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、 1,4-二氧六环中任意一种，优选为1,4-二氧六环。
本发明以2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸为起始原料，经过五步 反应得到高收率的米拉贝隆，具有操作方便，反应进程可控，最终产 物纯度高、收率高，适宜于工业化生产的优点，从而为制备米拉贝隆 提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益， 经济价值潜力较大。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不 是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没 有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保 护的范围。
作为实施例所示的一种米拉贝隆的制备方法，以2-叔丁氧羰基 氨基噻唑-4-乙酸为起始原料，生成米拉贝隆；
合成路径为：
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、化合物1合成：将2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸与4-氨基 苯甲醛在反应溶剂和反应温度条件下，发生肽缩合反应得到化合物1， 所述反应温度为20～50℃，反应时间为5～9小时；
Q2、化合物2合成：化合物1与亚硝酸甲酯在碱的作用下，在反 应溶剂中反应得到化合物2；
Q3、化合物3合成：化合物2在醇溶剂中，钯碳催化，在氢气环 境中，进行还原反应得到化合物3；
Q4、化合物4合成：化合物3与苯基环氧乙烯在反应溶剂中缩合 反应得到化合物4；
Q5、米拉贝隆合成：化合物4与盐酸在反应溶剂中反应去Boc基 团，得到最终产物米拉贝隆。
具体的实施例为：
步骤一、化合物1的合成：
在3000mL的三口反应瓶中，依次加入参与反应的4-氨基苯甲醛 121g、2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸258g、二氯甲烷1200mL，HATU 150g和DMAP 10g，氮气保护下升温至40℃，回流，保温反应7小时， HPLC监测反应。
反应完全后，继续搅拌，使温度下降至室温，过滤，用氢氧化钠 洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去残留溶剂，经烘干后得302.7g化 合物1，收率83.9％；
步骤二、化合物2的合成：
将122g亚硝酸甲酯溶于800ml乙醇中，加入到2000ml的反应瓶 中，再向其中加入361g化合物1和100g NaOH，加热到70℃，持续 搅拌反应，HPLC监测反应进程，反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶 液洗涤，干燥，精馏，得到320.1g化合物2，收率79.2％。
步骤三、化合物3的合成：
氮气保护下，将404g化合物2、8g 10％Pd/C催化剂、1000ml甲 醇加入到2000ml的三口瓶中，用氢气置换氮气，加热到60℃，压力 1Mpa，搅拌条件下反应7h，TLC监测反应进程。
完成反应后，降温至室温，排掉氢气，过滤催化剂，母液减压浓 缩至干，得到320.7g化合物3，收率85.3％。
步骤四、化合物4的合成：
在2000mL的四口瓶中，加入376g化合物3和1200mL乙腈，然 后缓慢滴加120g(R)-氧化苯乙烯，滴加完毕后，磁力搅拌下升温至 80℃，保温反应10h，TLC跟踪反应进程。
反应完毕后，降温，减压蒸去残留的溶剂，向残余液中加入100mL 环己烷，搅拌析晶，过滤，干燥得到420.9g化合物4，收率为84.9％。
步骤五、化合物米拉贝隆的合成：
在2000ml反应瓶中，加入1000mL1,4-二氧六环做反应溶剂，再 加入496g化合物4和72g盐酸气体，室温反应10h，TLC监控原料反 应完全，减压蒸出残留溶剂,用三氯甲烷萃取3次，合并有机相，蒸 除三氯甲烷后得到固体，所得固体用一定量的甲苯重结晶，烘干后得 到357.7g米拉贝隆，收率90.3％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并 不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范 围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。 因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于：以2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸为起始原料，生成米拉贝隆；
合成路径为：
其制备方法，包括如下步骤：
Q1、化合物1合成：将2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸与4-氨基苯甲醛在反应溶剂和反应温度条件下，发生肽缩合反应得到化合物1，所述反应温度为20～50℃，反应时间为5～9小时；
Q2、化合物2合成：化合物1与亚硝酸甲酯在碱的作用下，在溶剂中反应得到化合物2；
Q3、化合物3合成：化合物2在醇溶剂中，钯碳催化，在氢气环境中，进行还原反应得到化合物3；
Q4、化合物4合成：化合物3与苯基环氧乙烯在反应溶剂中缩合反应得到化合物4；
Q5、米拉贝隆合成：化合物4与盐酸在反应溶剂中反应去Boc基团，得到最终产物米拉贝隆。
2.根据权利要求1所述一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述Q1中，所述反应溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、正己烷、二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求2所述一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述Q1中，2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-乙酸与4-氨基苯甲醛的摩尔比为1～2:1；肽缩合反应所用缩合剂为HATU，缩合剂的用量为1.05当量；肽缩合反应所用催化剂为DMAP，催化剂DMAP用量0.2当量。
4.根据权利要求3所述一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述Q2中，所述碱选择氢氧化钠，碱的用量2当量；化合物1与亚硝酸甲酯的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求4所述一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述Q3中，所述醇溶剂选择甲醇、乙醇中的一种或二者的混合物；所述钯碳的质量分数为5％、10％、15％中的任意一种。
6.根据权利要求5所述一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述Q3中，所述钯碳与化合物2的质量比为0.005～0.03:1。
7.根据权利要求6所述一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述Q3中，所述氢气环境的氢气压力范围为0.5～1.5MPa。
8.根据权利要求7所述一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述Q4中，所述反应溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙腈中的任意一种。
9.根据权利要求7所述一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述Q4中，化合物3与氧化苯乙烯的摩尔比为1：1～3。
10.根据权利要求9所述一种米拉贝隆的制备方法，其特征在于：所述Q5中，反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环中任意一种。
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Citations (9)
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| CN103193730A (zh) * | 2013-04-17 | 2013-07-10 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆的合成方法 |
| CN103387500A (zh) * | 2012-05-11 | 2013-11-13 | 上海医药工业研究院 | 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
| CN103864713A (zh) * | 2014-03-04 | 2014-06-18 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN103896872A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-02 | 黑龙江大学 | 米拉贝隆的合成方法 |
| WO2014132270A2 (en) * | 2013-02-27 | 2014-09-04 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-{[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl ethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide monohydrochloride, its intermediates and polymorph thereof |
| CN104876889A (zh) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | 人福医药集团股份公司 | 化合物的合成方法 |
| CN105111165A (zh) * | 2015-09-14 | 2015-12-02 | 河南师范大学 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN109456277A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-03-12 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN109651290A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-04-19 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
-
2020
- 2020-04-03 CN CN202010261343.9A patent/CN111440126B/zh active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103387500A (zh) * | 2012-05-11 | 2013-11-13 | 上海医药工业研究院 | 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法 |
| WO2014132270A2 (en) * | 2013-02-27 | 2014-09-04 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-n-[4-(2-{[(2r)-2-hydroxy-2-phenyl ethyl]amino}ethyl)phenyl]acetamide monohydrochloride, its intermediates and polymorph thereof |
| CN103193730A (zh) * | 2013-04-17 | 2013-07-10 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆的合成方法 |
| CN103304511A (zh) * | 2013-04-17 | 2013-09-18 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种米拉贝隆新的合成方法 |
| CN104876889A (zh) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | 人福医药集团股份公司 | 化合物的合成方法 |
| CN103864713A (zh) * | 2014-03-04 | 2014-06-18 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN103896872A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-02 | 黑龙江大学 | 米拉贝隆的合成方法 |
| CN105111165A (zh) * | 2015-09-14 | 2015-12-02 | 河南师范大学 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN109456277A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-03-12 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
| CN109651290A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-04-19 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ravindra Vedantham et al..Practical synthesis of Mirabegron.Journal of Chemical and Pharmaceutical Research.2015,第7卷(第4期),1473-1478. * |
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