CN103304511A - 一种米拉贝隆新的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种米拉贝隆新的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成米拉贝隆收率低，不适合大规模工业化生产等问题。该合成步骤包括：1）氨基保护：使2-氨基噻唑-4-乙酸与氨基保护剂反应，得米拉贝隆中间产物A；2）缩合反应：将米拉贝隆中间产物A与4-氨基苯乙醇进行缩合反应，得米拉贝隆中间产物B；3）氧化反应：将米拉贝隆中间产物B与氧化剂进行氧化反应，得米拉贝隆中间产物C；4）还原胺化同时脱保护基：将米拉贝隆中间产物C在还原剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇反应，同时脱去米拉贝隆中间产物C上的保护基，得米拉贝隆。本发明米拉贝隆新的合成方法成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种米拉贝隆新的合成方法，属于化学药物合成技术领域。
背景技术
米拉贝隆（Myrbetriq、Mirabegron），是美国食品药品管理局（FDA）于2012年6月28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症（OAB）的药物。
米拉贝隆的英文名：2-Amino-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethyl]phenyl]-4-thiazoleacetamide，化学结构式为：
现有技术中对于米拉贝隆的合成方法主要有以下几种：
如欧洲发明专利（公开号：EP1440969）与欧洲发明专利（公开号：EP1559427）涉及米拉贝隆的合成方法，所述方法的合成路线如下：
然而，上述合成方法存在以下问题：
一、该两种合成方法同时使用了价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、钯炭，且1,3-二甲基-2-咪唑啉酮与甲硼烷-四氢呋喃溶液不易回收套用，导致原料与后处理成本增加，不利于工业化大规模生产。
二、该两种合成方法的第一步需用有毒性的甲苯为溶剂进行重结晶；第二步使用的甲硼烷-四氢呋喃溶液常温下为液体，有恶臭，对湿敏感，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性过氧化物，且对眼睛、呼吸系统、皮肤有刺激，对操作人员和生态环境都不利。
三、该两种合成方法第一步反应完毕后反应液需经过水洗、酸洗、碱洗，盐水洗涤，重结晶才能得到纯品，后处理步骤繁琐且容易产生大量三废，同时大量使用了成本高、难以除去的高沸点（沸点为224-226°C）的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮试剂，故该合成方法收率低。
发明内容
本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种新的成本低，产品收率高，安全简便的米拉贝隆合成方法，使该米拉贝隆新的合成方法适合大规模工业化生产。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种米拉贝隆新的合成方法，该方法包括以下步骤：
a、氨基保护：以2-氨基噻唑-4-乙酸为原料，将其与氨基保护剂在溶剂中反应，得到米拉贝隆中间产物A。
b、缩合反应：将上述制得的米拉贝隆中间产物A在缩合剂与缚酸剂的作用下与4-氨基苯乙醇进行缩合反应，得到米拉贝隆中间产物B。
c、氧化反应：将上述制得的米拉贝隆中间产物B加入至溶剂中与氧化剂进行氧化反应，制得米拉贝隆中间产物C。
d、还原胺化同时脱保护基：将上述制得的米拉贝隆中间产物C在还原剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇反应，同时脱去米拉贝隆中间产物C上的保护基，得到米拉贝隆。
本发明经过长期大量的实验研究发现，将价廉易得的2-氨基噻唑-4-乙酸为原料先在溶剂中进行氨基保护避免2-氨基噻唑-4-乙酸在缩合剂的存在下自身发生缩合从而导致收率降低。再经缩合反应后直接将反应液倒入碱水中，即有大量纯品析出，再选用具有特异性的氧化剂进行氧化反应，可高收率地得到米拉贝隆中间体C，而后还原胺化后脱去保护基的产品直接重结晶就可高收率地得到纯品。
在上述的米拉贝隆新的合成方法中，所述的步骤a具体包括如下步骤：将2-氨基噻唑-4-乙酸溶于溶剂，并在该溶剂中加入氨基保护剂形成反应液，搅拌使2-氨基噻唑-4-乙酸与氨基保护剂反应完全，待反应完全后将反应液浓缩、重结晶得米拉贝隆中间产物A。
作为优选，在步骤a中，所述的氨基保护剂为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、烷基类氨基保护基中的一种或多种。
其中，所述的烷氧羰基类氨基保护基为苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基中的一种或多种。
所述的酰基类氨基保护基为邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）、邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基中的一种或多种。
所述的烷基类氨基保护基为三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)中的一种或多种。
进一步优选，在步骤a中，所述的氨基保护剂为二叔丁基二碳酸酯。该氨基保护基位阻适中，易于脱保护，在反应中引入和脱去简便，产品的收率高，且在该反应中不会生成副产物。
作为优选，在步骤a中，所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种。
进一步优选，在步骤a中，所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇。四氢呋喃与甲醇相对于其他溶剂，具有沸点低，成本低，在本反应中的后处理简单易，收率高等优点。
其中，在步骤a中，所述的2-氨基噻唑-4-乙酸与保护基试剂的摩尔比为1:（1～3）。
在上述的米拉贝隆新的合成方法中，所述的步骤b具体包括如下步骤：
S1、将米拉贝隆中间产物A和溶剂在20-25℃下搅拌至混合均匀形成混合溶液。
S2、将缩合剂溶于溶剂形成反应液，将反应液在30℃时充分溶解后冷却至20-25℃，将冷却后的反应液滴加到步骤S1中的混合溶液中，搅拌至反应完全。
S3、将4-氨基苯乙醇与缚酸剂溶于溶剂形成反应液，将反应液在30℃时充分溶解后冷却至20-25℃，将冷却后的反应液滴加到步骤S2中的混合溶液中，在30℃下保温，继续搅拌至反应完全。
S4、将步骤S3中反应完全后的反应液冷却至室温，边搅拌边将所述反应液滴加到0℃的碳酸钾水溶液中，在0℃下搅拌至析出大量白色固体，再将反应液抽滤得滤饼，将滤饼洗涤、干燥得白色固体为米拉贝隆中间产物B。
作为优选，在步骤b中，步骤S1、S2、S3中所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、水、乙醇、环已烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种。
进一步优选，在步骤b中，步骤S1、S2、S3中所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺可提高反应的收率，在后处理中可直接将反应液倒入冷冻的碳酸钾水溶液即析出纯度大于99%的产物，直接抽滤即可高收率地得到产品。
作为优选，在步骤b中的步骤S2中，所述的缩合剂为N,N-二羰基咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-oxo-1,2,3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并三唑、(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、卡特缩合剂、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯甲酸异丁酯、丙烷磷酸酐、伍德沃德试剂K、二乙基磷酰氯、特戊酰氯、氯化亚砜中的一种或多种。
作为优选，在步骤b中的步骤S3中，所述的缚酸剂为N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺，二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、N-甲基吗啉、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
进一步优选，在步骤b中的步骤S3中，所述的缚酸剂为N-甲基吗啉。N-甲基吗啉常温下为液体，与反应液均相反应，可提高反应收率，且反应后易除去。
其中，在步骤b中所述的米拉贝隆中间产物A与缩合剂的摩尔比为1：（0.5～2.5）。
在步骤b中所述的米拉贝隆中间产物A与缚酸剂的摩尔比为1：（1～3）。
在步骤b中所述的米拉贝隆中间产物A与4-氨基苯乙醇的摩尔比为1：（1～3）。
在步骤b中所述的4-氨基苯乙醇与缚酸剂的摩尔比为1：（0.5～2）。
在步骤b中步骤S4的碳酸钾水溶液也可以用同等浓度的碳酸钠水溶液替代。
在上述的米拉贝隆新的合成方法中，所述的步骤c具体包括如下步骤：在氮气的保护下，将米拉贝隆中间产物B与氧化剂依次加入到溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将反应完全后的反应液先降至室温，再抽滤得滤饼以及滤液，用有机溶剂洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得米拉贝隆中间产物C。
作为优选，在步骤c中，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或多种。
进一步优选，在步骤c中，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸。邻碘酰苯甲酸较其他氧化剂而言，具有反应迅速，后处理简单，收率高副反应少，几乎定量反应，成本低的优点。
作为优选，在步骤c中，所述的溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
进一步优选，在步骤c中，所述的溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷。乙酸乙酯和1,2-二氯乙烷与其他溶剂相比，成本低，在本反应中反应时间快，收率高，杂质残留少，后处理简单。
其中，在步骤c中，所述的米拉贝隆中间产物B与氧化剂的摩尔比为1：（3～4）。
在上述的米拉贝隆新的合成方法中，所述的步骤d具体包括如下步骤：在氮气的保护下，在-3～3℃的条件下，边搅拌边将溶于溶剂的米拉贝隆中间产物C滴加到（R）-2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液，在氮气保护下边搅拌边将还原剂加入反应液中，将反应液在-3～3℃下搅拌至反应完全；然后将反应液滴加到饱和氯化铵水溶液中进行淬灭反应，用水洗涤后分出有机相，将有机相在-2～2℃的条件下加入浓盐酸中搅拌至反应完全，用氢氧化钠水溶液将反应完全的有机相调节pH至10，搅拌后分液，有机相洗涤、干燥、浓缩、重结晶得最终产物米拉贝隆。
其中淬灭反应可将活性比较大的物质反应掉，防止产生副反应。
作为优选，在步骤d中，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种。
作为优选，在步骤d中，所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种。
进一步优选，在步骤d中，所述的还原剂为硼氢化钠。硼氢化钠在工作生产中应用十分广泛，其价廉易得，活性适中，在本反应中的后处理简单。
其中，在步骤d中，所述的（R）-2-氨基-1-苯乙醇与还原剂的摩尔比为1：（1～3）。
本发明米拉贝隆新的合成方法的化学反应式如下：
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明的合成方法以价廉易得的2-氨基噻唑-4-乙酸为原料，未使用钯炭等昂贵的试剂，也未使用有毒性的甲苯及具有危险性的甲硼烷-四氢呋喃，不仅降低了成本，还实现了安全清洁生产，具有很强的市场竞争能力。
2、本发明的合成方法以2-氨基噻唑-4-乙酸为原料经氨基保护后再缩合、氧化、还原胺化并脱保护基即可得到米拉贝隆，生产工序简捷，便于大规模工业化生产。
3、本发明的合成方法反应后处理简单易行，且不需要使用难以除去的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮试剂，故该合成方法的副反应较少，从而使最终得到的产品收率和纯度较高，且产品质量较好。
附图说明
图1为采用本发明合成方法制米拉贝隆的液相色谱图。
图2为采用本发明合成方法制米拉贝隆的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
0℃的条件下，将1.59g2-氨基噻唑-4-乙酸溶于50mL的四氢呋喃形成反应液，搅拌下将3.27g（Boc）2O滴加到反应液中。将反应液升至室温搅拌12小时使2-氨基噻唑-4-乙酸与（Boc）2O反应。TLC检测反应完全后将反应液浓缩，得粗品，粗品用乙醇/水重结晶得2.5g米拉贝隆中间产物A。
将5.16g米拉贝隆中间产物A加到100mL三口烧瓶溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，在20℃下搅拌至混合均匀形成混合溶液。将3.24gN,N'-羰基二咪唑加入一个锥形瓶溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺，在30℃下充分溶解后冷却至20℃，再滴加到上述的混合溶液中，滴毕后搅拌1.5至TLC和HPLC显示完全反应。将2.33g4-氨基苯乙醇、1.72gN-甲基吗啉依次加入到在另一锥形瓶溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺，在30℃下充分溶解后冷却至20℃，然后加到25mL的恒压滴液漏斗中滴加到三口烧瓶形成反应液。在30℃的条件下保温1小时，继续搅拌1小时至TLC及HPLC检测反应完全。将反应完全后的反应液冷却至室温，边搅拌边将冷却后的反应液滴加到溶有0.4g碳酸钾的150mL的0℃的水溶液中，在0℃下搅拌0.5小时至析出大量白色固体。将反应液抽滤得滤饼，将滤饼用90mL水洗涤4次，在40℃烘干得白色固体4.53g为米拉贝隆中间产物B。
在氮气的保护下，将4.53g上述米拉贝隆中间产物B与11.2g邻碘酰苯甲酸依次加入80mL乙酸乙酯形成反应液，将反应液回流搅拌1小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液先降至室温，再抽滤得滤饼以及滤液，用20mL乙酸乙酯洗涤滤饼2次，合并、浓缩滤液得米拉贝隆中间产物C。
在氮气的保护下及0℃的温度条件下，将5.48g（R）-2-氨基-1-苯乙醇加入100mL的三口烧瓶中，边搅拌边将溶于50mL二氯甲烷的米拉贝隆中间产物C滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮气保护下搅拌1小时，边搅拌边将3.05g硼氢化钠加入反应液中。将反应液在0℃下搅拌3小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液滴加到10mL饱和氯化铵水溶液中进行淬灭反应，用40mL水洗涤两次，分出有机相。将有机相在0℃的条件下加入10mL浓硫酸中搅拌0.5小时至TLC检测反应完全，再加入20mL的20%的氢氧化钠水溶液将反应完全的有机相调节pH至10，搅拌15分钟后分液。有机相先用50mL饱和食盐水洗涤1次，再用10g无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品用甲醇和水重结晶得15.11g最终产物米拉贝隆。纯度为99.0%，手性纯度99.0%，收率95.4%。
实施例2
0℃的条件下，将3.16g2-氨基噻唑-4-乙酸溶于100mL的甲醇形成反应液，搅拌下将3.375g苄氧羰基氨基保护剂滴加到反应液中。将反应液升至室温搅拌12小时使2-氨基噻唑-4-乙酸与苄氧羰基氨基保护剂反应。TLC检测反应完全后将反应液浓缩，得粗品，粗品用乙醇/水重结晶得5.67g米拉贝隆中间产物A。
将5.67g米拉贝隆中间产物A加到100mL三口烧瓶溶于20mL二氯甲烷中，在22℃下搅拌至混合均匀形成混合溶液。将2.97gN,N'-羰基二咪唑加入一个锥形瓶溶于10mL二氯甲烷，在30℃下充分溶解后冷却至22℃，再滴加到上述的混合溶液中，滴毕后搅拌1.5至TLC和HPLC显示完全反应。将3.06g4-氨基苯乙醇、1.58g吡啶依次加入到在另一锥形瓶溶于5mL二氯甲烷，在30℃下充分溶解后冷却至22℃，然后加到25mL的恒压滴液漏斗中滴加到三口烧瓶形成反应液。在30℃的条件下保温1小时，继续搅拌1小时至TLC及HPLC检测反应完全。将反应完全后的反应液冷却至室温，边搅拌边将冷却后的反应液滴加到溶有0.31g碳酸钠的150mL的0℃的水溶液中，在0℃下搅拌0.5小时至析出大量白色固体。将反应液抽滤得滤饼，将滤饼用90mL水洗涤4次，在40℃烘干得白色固体6.1g为米拉贝隆中间产物B。
在氮气的保护下，将6.1g上述米拉贝隆中间产物B与10.24g高锰酸钾依次加入80mL1,2-二氯乙烷形成反应液，将反应液回流搅拌1小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液先降至室温，再抽滤得滤饼以及滤液，用20mL1,2-二氯乙烷洗涤滤饼2次，合并、浓缩滤液得米拉贝隆中间产物C。
在氮气的保护下及0℃的温度条件下，将5.48g（R）-2-氨基-1-苯乙醇加入250mL的三口烧瓶中，边搅拌边将溶于60mL二氯甲烷的米拉贝隆中间产物C滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮气保护下搅拌1小时，边搅拌边将5.8g金属镍加入反应液中。将反应液在0℃下搅拌3小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液滴加到10mL饱和氯化铵水溶液中进行淬灭反应，用40mL水洗涤两次，分出有机相。将有机相在0℃的条件下加入10mL浓硫酸中搅拌0.5小时至TLC检测反应完全，再加入20mL的20%的氢氧化钠水溶液将反应完全的有机相调节pH至10，搅拌15分钟后分液。有机相先用50mL饱和食盐水洗涤1次，再用10g无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品用甲醇和水重结晶得14.5g最终产物米拉贝隆。纯度为99.76%，手性纯度99.31%，总收率91.55%。
实施例3
0℃的条件下，将2.37g2-氨基噻唑-4-乙酸溶于80mL的叔丁醇形成反应液，搅拌下将5.49g三苯甲基氨基保护剂滴加到反应液中。将反应液升至室温搅拌12小时使2-氨基噻唑-4-乙酸与三苯甲基氨基保护剂反应。TLC检测反应完全后将反应液浓缩，得粗品，粗品用乙醇/水重结晶得8.9g米拉贝隆中间产物A。
将8.9g米拉贝隆中间产物A加到100mL三口烧瓶溶于20mL乙腈中，在25℃下搅拌至混合均匀形成混合溶液。将5.5gN,N'-二异丙基碳二亚胺加入一个锥形瓶溶于10mL乙腈，在30℃下充分溶解后冷却至25℃，再滴加到上述的混合溶液中，滴毕后搅拌1.5至TLC和HPLC显示完全反应。将3.3g4-氨基苯乙醇、1.19g甲醇钠依次加入到在另一锥形瓶溶于5mL乙腈，在30℃下充分溶解后冷却至25℃，然后加到25mL的恒压滴液漏斗中滴加到三口烧瓶形成反应液。在30℃的条件下保温1小时，继续搅拌1小时至TLC及HPLC检测反应完全。将反应完全后的反应液冷却至室温，边搅拌边将冷却后的反应液滴加到溶有0.4g碳酸钾的150mL的0℃的水溶液中，在0℃下搅拌0.5小时至析出大量白色固体。将反应液抽滤得滤饼，将滤饼用90mL水洗涤4次，在40℃烘干得白色固体6.1g为米拉贝隆中间产物B。
在氮气的保护下，将6.1g上述米拉贝隆中间产物B与2.1g二氧化锰依次加入80mL三氯甲烷形成反应液，将反应液回流搅拌1小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液先降至室温，再抽滤得滤饼以及滤液，用20mL三氯甲烷洗涤滤饼2次，合并、浓缩滤液得米拉贝隆中间产物C。
在氮气的保护下及0℃的温度条件下，将7.3g（R）-2-氨基-1-苯乙醇加入250mL的三口烧瓶中，边搅拌边将溶于50mL二氯甲烷的米拉贝隆中间产物C滴加到三口烧瓶中形成反应液。在氮气保护下搅拌1小时，边搅拌边将4.12g硼氢化钠加入反应液中。将反应液在0℃下搅拌3小时至TLC检测反应完全。将反应完全的反应液滴加到10mL饱和氯化铵水溶液中进行淬灭反应，用40mL水洗涤两次，分出有机相。将有机相在0℃的条件下加入10mL浓硫酸中搅拌0.5小时至TLC检测反应完全，再加入20mL的20%的氢氧化钠水溶液将反应完全的有机相调节pH至10，搅拌15分钟后分液。有机相先用50mL饱和食盐水洗涤1次，再用10g无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品用甲醇和水重结晶得18.7g最终产物米拉贝隆。纯度为99.33%，手性纯度99.01%，收率88.12%。
随即抽取采用本发明合成方法制备的米拉贝隆样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
进样体积：5μL；
流动相A：乙腈；
流动相B：0.1%磷酸水溶液；
运行时间：40min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明方法制备的米拉贝隆样品色谱分析结果
从图1和表1可以看出：采用本发明合成方法制备的米拉贝隆纯度较高，达到99.77%，收率大于95.4%，且产品质量较好。
将采用本发明合成方法制备的米拉贝隆样品进行核磁共振氢谱分析，结果见附图2。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种米拉贝隆新的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a、氨基保护：以2-氨基噻唑-4-乙酸为原料，将其与氨基保护剂在溶剂中反应，得到米拉贝隆中间产物A；
b、缩合反应：将上述制得的米拉贝隆中间产物A在缩合剂与缚酸剂的作用下与4-氨基苯乙醇进行缩合反应，得到米拉贝隆中间产物B；
c、氧化反应：将上述制得的米拉贝隆中间产物B加入至溶剂中与氧化剂进行氧化反应，制得米拉贝隆中间产物C；
d、还原胺化同时脱保护基：将上述制得的米拉贝隆中间产物C在还原剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇反应，同时脱去米拉贝隆中间产物C上的保护基，得到米拉贝隆。
2.根据权利要求1所述的米拉贝隆新的合成方法，其特征在于，在步骤a中，具体包括如下步骤：将2-氨基噻唑-4-乙酸溶于溶剂，并在该溶剂中加入氨基保护剂形成反应液，搅拌使2-氨基噻唑-4-乙酸与氨基保护剂反应完全，待反应完全后将反应液浓缩、重结晶得米拉贝隆中间产物A。
3.根据权利要求1或2所述的米拉贝隆新的合成方法，其特征在于，在步骤a中，所述的氨基保护剂为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、烷基类氨基保护基中的一种或多种；其中，所述的烷氧羰基类氨基保护基为苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基中的一种或多种；所述的酰基类氨基保护基为邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa）、邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基中的一种或多种；所述的烷基类氨基保护基为三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的米拉贝隆新的合成方法，其特征在于，在步骤a中，所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的米拉贝隆新的合成方法，其特征在于，在步骤b中，具体包括如下步骤：
S1、将米拉贝隆中间产物A和溶剂在20-25℃下搅拌至混合均匀形成混合溶液；
S2、将缩合剂溶于溶剂形成反应液，将反应液在30℃时充分溶解后冷却至20-25℃，将冷却后的反应液滴加到步骤S1中的混合溶液中，搅拌至反应完全；
S3、将4-氨基苯乙醇与缚酸剂溶于溶剂形成反应液，将反应液在30℃时充分溶解后冷却至20-25℃，将冷却后的反应液滴加到步骤S2中的混合溶液中，在30℃下保温，继续搅拌至反应完全；
S4、将步骤S3中反应完全后的反应液冷却至室温，边搅拌边将所述反应液滴加到0℃的碳酸钾水溶液中，在0℃下搅拌至析出大量白色固体，再将反应液抽滤得滤饼，将滤饼洗涤、干燥得白色固体为米拉贝隆中间产物B。
6.根据权利要求5所述的米拉贝隆新的合成方法，其特征在于，在步骤b中，步骤S1、S2、S3中所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、水、乙醇、环已烷、乙醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或多种；步骤S2中所述的缩合剂为N,N-二羰基咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-oxo-1,2,3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并三唑、(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、卡特缩合剂、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯甲酸异丁酯、丙烷磷酸酐、伍德沃德试剂K、二乙基磷酰氯、特戊酰氯、氯化亚砜中的一种或多种；步骤S3中所述的缚酸剂为N-甲基吗啉、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、三正辛胺、正丁胺、四丁基氢氧化铵、N-甲基吗啉、吗啉、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的米拉贝隆新的合成方法，其特征在于：在步骤c中，具体包括如下步骤：在氮气的保护下，将米拉贝隆中间产物B与氧化剂依次加入到溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将反应完全后的反应液先降至室温，再抽滤得滤饼以及滤液，用有机溶剂洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得米拉贝隆中间产物C。
8.根据权利要求1或7所述的米拉贝隆新的合成方法，其特征在于：在步骤c中，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或多种；所述的溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的米拉贝隆新的合成方法，其特征在于：在步骤d中，具体包括如下步骤：在氮气的保护下，在-3～3℃的条件下，边搅拌边将溶于溶剂的米拉贝隆中间产物C滴加到（R）-2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液，在氮气保护下边搅拌边将还原剂加入反应液中，将反应液在-3～3℃下搅拌至反应完全；然后将反应液滴加到饱和氯化铵水溶液中进行淬灭反应，用水洗涤后分出有机相，将有机相在-2～2℃的条件下加入浓盐酸中搅拌至反应完全，用氢氧化钠水溶液将反应完全的有机相调节pH至10，搅拌后分液，有机相洗涤、干燥、浓缩、重结晶得最终产物米拉贝隆。
10.根据权利要求1或9所述的米拉贝隆新的合成方法，其特征在于：在步骤d中，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种；所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种。
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