CN101891686A - N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法，解决了常规方法对组氨酸的τ位进行甲基化时，常常会发生π位的甲基化的技术问题。本发明以L-组氨酸与甲醇在氯化亚砜作用下生成L-组氨酸甲酯盐酸盐，再与羰基二咪唑反应生成L-组氨酸甲酯环化物，其与甲基化试剂反应生成L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐，季胺盐经酸水解，得到L-(τ-甲基)组氨酸，再甲酯化得到L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐，然后与以苄氧羰基保护的β-丙氨酸偶联得到Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe，经水解甲酯，再氢化脱苄氧羰基保护，得最终产物N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸。本发明所述合成方法防止了副反应氢原子从τ位迁移至π位的发生。
Description
技术领域
本发明涉及N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法。
背景技术
肌肽(carnosine)是由β-丙氨酸和L-组氨酸构成的二肽(β-Ala-His-OH)它广泛存在于机体的各器官组织，特别在肌肉、脑和眼晶状体中可高达20mmol/L。肌肽的类似物(carnosinerelated compounds，CRCs)，如N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸、鹅肌肽(anserine)、乙酰肌肽(acetylcarnosine)和同型肌肽(homocarnosine)等，它们可相互转变以适应生理需要。肌肽及肌肽类似物是继SOD和维生素E后又一系列被发现的天然非酶促自由基清除剂和抗氧化剂，它们与铜、锌结合所形成的复合物可与SOD作用等同，肌肽及其类似物能够抑制由金属离子、血红蛋白、酯酶和活性氧催化的脂肪氧化，不影响食品的质地，可以作为天然抗氧化剂应用于食品中。另外，N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸、肌肽及其他肌肽类似物都能对DNA双链起到保护作用，使其免于被氧化破环，在这方面，N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的效果是最好的。
当需要对组氨酸的τ位进行甲基化时，因为氢原子会在τ位和π位之间迁移，用常规方法常常会发生π位的甲基化。现有关于N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的文献仅有有机化学杂志(JOC，1964，1968-1970)所载一篇。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法，主要解决为解决常规方法对组氨酸的τ位进行甲基化时，常常会发生π位的甲基化的技术问题。
一种N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法，合成步骤如下：
(1)L-组氨酸(III)与甲醇在氯化亚砜存在下反应生成L-组氨酸甲酯盐酸盐(IV)，L-组氨酸甲酯盐酸盐(IV)再与羰基二咪唑在溶剂N，N-二甲基甲酰胺中反应生成L-组氨酸甲酯环化物(V)。
(2)L-组氨酸甲酯环化物(V)与甲基化试剂反应生成L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐(VI)，L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐(VI)经盐酸水解，得到L-(τ-甲基)组氨酸(VII)。甲基化试剂选择碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯，甲基化试剂与L-组氨酸甲酯环化物(V)的摩尔比为1∶1至1∶4；盐酸为1mol/L-6mol/L的盐酸。
(3)再将L-(τ-甲基)组氨酸(VII)甲酯化得到L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐(VIII)，L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐(VIII)与以苄氧羰基保护的β-丙氨酸(II)在偶联试剂作用下生成Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe(IX)。偶联试剂为N-甲基吗啡啉，氯甲酸乙酯，N，N-二异丙基乙胺，二环己基碳二亚胺，卡特缩合剂中的一种以上，N-苄氧羰基-β-丙氨酸(II)与偶联试剂的摩尔比为1∶1至1∶3。
(4)在Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe(IX)中加入水解试剂得到Z-β-Ala-His(τ-Me)-OH(X)。
(5)在Z-β-Ala-His(τ-Me)-OH(X)中加入氢化试剂脱除苄氧羰基，得最终产物β-Ala-His(τ-Me)-OH(XI)，即N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸(XI)。水解试剂为1mol/L-4mol/L的氢氧化钠水溶液；氢化试剂采用钯/碳加氢气进行催化氢化脱除苄氧羰基，其中氢化催化剂为5％-10％钯/碳的甲醇、四氢呋喃或二氧六环溶液。
本发明的合成路线如下：
制备苄氧羰基保护的β-丙氨酸，其结构式如II所示，具体反应式如下：
制备L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐，其结构式如VII所示，具体反应式如下：
制备N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸，其结构式如XI所示，具体反应式如下：
本发明的有益效果是：采取先将π位与His的游离氨基通过CDI提供的羰基进行环化，再对τ位进行甲基化的工艺，防止了副反应氢原子从τ位迁移至π位的发生。
具体实施方式
以下对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
(1)N-苄氧羰基-β-丙氨酸的制备
在烧杯中加入750ml水，β-丙氨酸150克(1.685mol)，碳酸氢钠212克(2.527mol)及苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺440克，用2mol/L的氢氧化钠溶液控制pH值在8到9之间，反应完毕后用乙醚萃取杂质，弃去乙醚相。水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸去大部分乙酸乙酯，冷冻过夜，过滤得208克白色晶体，收率：55.3％。
(2)组氨酸甲酯盐酸盐的制备
10L三口瓶中加入6.5L无水甲醇，加入L-组氨酸620克(4mol)，滴加氯化亚砜855ml(12mol)，反应完成后直接转入20L干净容器中，加入5L乙醚，滤出940克白色晶体，收率97％。
(3)L-组氨酸甲酯环化物的制备
在三口瓶中加入DMF 8L，组氨酸甲酯盐酸盐484克(2mol)，及羰基二咪唑324克(2mol)，反应完成后用二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥，并蒸去二氯甲烷，加入少量乙腈结晶得到浅黄色晶体148克，收率：38％。
(4)L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐
在三口瓶中加入2220ml乙腈，L-组氨酸甲酯环化物148克(0.759mol)，及碘甲烷108克(0.759mol)，室温反应完毕后滤出白色晶体200克，收率：59％。
(5)L-(τ-甲基)组氨酸的制备
在三口瓶中加入873ml 1mol/L盐酸，87.3克(0.259mol)L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐，反应完毕蒸去溶剂后析出黄色固体，烘干得到50克黄色固体，收率79％。
(6)L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐的制备
L-(τ-甲基)组氨酸50克(0.207mol)悬浮于420ml无水甲醇中，滴加氯化亚砜44ml(0.621mol)，反应完毕后蒸去少量甲醇，加入乙醚后析出大量固体，得白色晶体38.8克，收率：73％。
(7)Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe的制备
N-苄氧羰基-β-丙氨酸30.7克(0.1378mol)溶于600ml二氯甲烷中，加入三乙胺21ml(0.1516mol)，滴入氯甲酸乙酯13ml(0.1378mol)及L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐38.8克(0.1516mol)的二氯甲烷溶液，反应完毕后分别用水、5％柠檬酸溶液、饱和食盐水洗涤两次，然后加入无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷后加乙醚析出大量白色固体，得42.9克，收率80.3％。
(8)Z-β-Ala-His(τ-Me)-OH的制备
Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe 42.9克(0.11mol)溶于220ml甲醇中，滴入1mol/L的氢氧化钠溶液，反应完毕用稀硫酸调节pH＝5，蒸去全部溶剂，并滤去盐。
(9)β-Ala-His(τ-Me)-OH的制备
在上步所得Z-β-Ala-His(τ-Me)-OH中加入5％的钯/碳甲醇溶液，通入氢气反应过夜，反应完毕，滤去钯/碳，蒸去全部溶剂，析出灰白色固体22克，HPLC：99.48％，[M+]＝227.2，收率：83％。
实施例2
(1)N-苄氧羰基-β-丙氨酸的制备
在烧杯中加入750ml水，β-丙氨酸150克(1.685mol)，碳酸氢钠212克(2.527mol)及苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺440克，用2mol/L的氢氧化钠溶液控制pH值在8到9之间，反应完毕后用乙醚萃取杂质，弃去乙醚相。水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸去大部分乙酸乙酯，冷冻过夜，过滤得208克白色晶体，收率：55.3％。
(2)组氨酸甲酯盐酸盐的制备
10L三口瓶中加入6.5L无水甲醇，加入L-组氨酸620克(4mol)，滴加氯化亚砜855ml(12mol)，反应完成后直接转入20L干净容器中，加入5L乙醚，滤出940克白色晶体，收率97％。
(3)L-组氨酸甲酯环化物的制备
在三口瓶中加入DMF 8L，组氨酸甲酯盐酸盐484克(2mol)，及羰基二咪唑324克(2mol)，反应完成后用二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥，并蒸去二氯甲烷，加入少量乙腈结晶得到浅黄色晶体148克，收率：38％。
(4)L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐
在三口瓶中加入2220ml乙腈，L-组氨酸甲酯环化物148克(0.759mol)，及硫酸二甲酯191克(1.518mol)，室温反应完毕后滤出白色晶体220克，收率：65％。
(5)L-(τ-甲基)组氨酸的制备
在三口瓶中加入430ml 3mol/L盐酸，87.3克(0.259mol)L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐，反应完毕蒸去溶剂后析出黄色固体，烘干得到53克黄色固体，收率84％。
(6)L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐的制备
L-(τ-甲基)组氨酸50克(0.207mol)悬浮于420ml无水甲醇中，滴加氯化亚砜44ml(0.621mol)，反应完毕后蒸去少量甲醇，加入乙醚后析出大量固体，得白色晶体38.8克，收率：73％。
(7)Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe的制备
N-苄氧羰基-β-丙氨酸30.7克(0.1378mol)溶于600ml二氯甲烷中，加入二环己基碳二亚胺56.7g(0.2756mol)及L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐38.8克(0.1516mol)的二氯甲烷溶液，反应完毕后分别用水、5％柠檬酸溶液、饱和食盐水洗涤两次，然后加入无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷后加乙醚析出大量白色固体，得40克，收率74.8％。
(8)Z-β-Ala-His(τ-Me)-OH的制备
Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe 42.9克(0.11mol)溶于220ml甲醇中，滴入2mol/L的氢氧化钠溶液，反应完毕用稀硫酸调节pH＝5，蒸去全部溶剂，并滤去盐。
(9)β-Ala-His(τ-Me)-OH的制备
在上步所得Z-β-Ala-His(τ-Me)-OH中加入7％的钯/碳四氢呋喃溶液，通入氢气反应过夜，反应完毕，滤去钯/碳，蒸去全部溶剂，析出灰白色固体23克，HPLC：99.6％，[M+]＝227.4，收率：87％。
实施例3
(1)N-苄氧羰基-β-丙氨酸的制备
在烧杯中加入750ml水，β-丙氨酸150克(1.685mol)，碳酸氢钠212克(2.527mol)及苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺440克，用2mol/L的氢氧化钠溶液控制pH值在8到9之间，反应完毕后用乙醚萃取杂质，弃去乙醚相。水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸去大部分乙酸乙酯，冷冻过夜，过滤得208克白色晶体，收率：55.3％。
(2)组氨酸甲酯盐酸盐的制备
10L三口瓶中加入6.5L无水甲醇，加入L-组氨酸620克(4mol)，滴加氯化亚砜855ml(12mol)，反应完成后直接转入20L干净容器中，加入5L乙醚，滤出940克白色晶体，收率97％。
(3)L-组氨酸甲酯环化物的制备
在三口瓶中加入DMF 8L，组氨酸甲酯盐酸盐484克(2mol)，及羰基二咪唑324克(2mol)，反应完成后用二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥，并蒸去二氯甲烷，加入少量乙腈结晶得到浅黄色晶体148克，收率：38％。
(4)L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐
在三口瓶中加入2220ml乙腈，L-组氨酸甲酯环化物148克(0.759mol)，及碳酸二甲酯273克(3.036mol)，室温反应完毕后滤出白色晶体210克，收率：56％。
(5)L-(τ-甲基)组氨酸的制备
在三口瓶中加入150ml 6mol/L盐酸，87.3克(0.259mol)L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐，反应完毕蒸去溶剂后析出黄色固体，烘干得到55克黄色固体，收率86.9％。
(6)L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐的制备
L-(τ-甲基)组氨酸50克(0.207mol)悬浮于420ml无水甲醇中，滴加氯化亚砜44ml(0.621mol)，反应完毕后蒸去少量甲醇，加入乙醚后析出大量固体，得白色晶体38.8克，收率：73％。
(7)Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe的制备
N-苄氧羰基-β-丙氨酸30.7克(0.1378mol)溶于600ml二氯甲烷中，加入三乙胺21ml(0.1516mol)，滴入卡特缩合剂183g(0.4134mol)及L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐38.8克(0.1516mol)的二氯甲烷溶液，反应完毕后分别用水、5％柠檬酸溶液、饱和食盐水洗涤两次，然后加入无水硫酸钠干燥，蒸去二氯甲烷后加乙醚析出大量白色固体，得45克，收率84.2％。
(8)Z-β-Ala-His(τ-Me)-OH的制备
Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe 42.9克(0.11mol)溶于220ml甲醇中，滴入4mol/L的氢氧化钠溶液，反应完毕用稀硫酸调节pH＝5，蒸去全部溶剂，并滤去盐。
(9)β-Ala-His(τ-Me)-OH的制备
在上步所得Z-β-Ala-His(τ-Me)-OH中加入10％的钯/碳二氧六环溶液，通入氢气反应过夜，反应完毕，滤去钯/碳，蒸去全部溶剂，析出灰白色固体20克，HPLC：99.2％，[M+]＝227.5，收率：75％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (8)
1.一种N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法，其特征是，合成步骤如下：
(1)L-组氨酸与甲醇在氯化亚砜存在下反应生成L-组氨酸甲酯盐酸盐，L-组氨酸甲酯盐酸盐再与羰基二咪唑生成L-组氨酸甲酯环化物；
(2)L-组氨酸甲酯环化物与甲基化试剂反应生成L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐，L-组氨酸甲酯环化物的季胺盐经酸水解，得到L-(τ-甲基)组氨酸；
(3)再将L-(τ-甲基)组氨酸甲酯化得到L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐，L-(τ-甲基)组氨酸甲酯盐酸盐与以苄氧羰基保护的β-丙氨酸在偶联试剂作用下生成Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe；
(4)在Z-β-Ala-His(τ-Me)-OMe中加入水解试剂得到Z-β-Ala-His(τ-Me)-OH；
(5)在Z-β-Ala-His(τ-Me)-OH中加入氢化试剂催化氢化脱除苄氧羰基，得最终产物β-Ala-His(τ-Me)-OH，即N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤(2)中的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述甲基化试剂与L-组氨酸甲酯环化物的摩尔比为1∶1至1∶4。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤(2)中的盐酸的浓度为1mol/L-6mol/L。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤(3)中的偶联试剂为N-甲基吗啡啉，氯甲酸乙酯，N，N-二异丙基乙胺，二环己基碳二亚胺，卡特缩合剂中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，N-苄氧羰基-β-丙氨酸与偶联试剂的摩尔比为1∶1至1∶3。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤(4)中的水解试剂为1mol/L-4mol/L的氢氧化钠水溶液。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是，步骤(5)中的氢化试剂采用氢气和钯/碳催化剂，所述钯/碳催化剂为5％-10％钯碳的甲醇、四氢呋喃或二氧六环溶液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101124 |