CN103058887A - 一种n-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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徐红岩
李忠亮
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WUXI ASIAPEPTIDE BIOTECHNOLOGY CO Ltd
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Shanghai GL peptide Ltd
WUXI ASIAPEPTIDE BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Glbetter Biochemical (shanghai) Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种氨基酸衍生物的制备方法，尤其是一种N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法。主要解决N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯没有适于工业化制备的技术问题。本发明的技术方案为：一种N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法，其特征是：第一步反应，将苯丙氨酸加入水中，加入碳酸氢钠搅拌，再加入丙酮搅拌，缓慢加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或氯甲酸苄酯，反应过夜，将反应混合液经常规后处理，重结晶得到N-苄氧羰基苯丙氨酸；第二步反应，将N-苄氧羰基苯丙氨酸溶于无水甲醇中，冰浴滴加氯化亚砜，反应完全，经常规后处理得到油状物质为最终产品N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯。本发明获得的化合物主要用作有机合成的中间体。

Description

一种N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨基酸衍生物的制备方法，尤其是一种N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法。
背景技术
N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯是一种氨基酸衍生物，是一种有机合成的中间体，其性质为油状，极性极小，在氨基酸修饰的过程中，不同的修饰顺序，会导致其中发生不同的副反应，且产生的副产物与产物的极性相近，不易分离，制备较为困难。
发明内容
    本发明的目的是提供一种N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法，主要解决N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯没有适于工业化制备的技术问题。本发明思路是：先由N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或氯甲酸苄酯与苯丙氨酸反应制备N-苄氧羰基苯丙氨酸，再由N-苄氧羰基苯丙氨酸酯化制备N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯；
本发明的技术方案：一种N-苄氧羰基苯丙氨酸的制备方法，其具体制备步骤为，将苯丙氨酸加入水中，加入碳酸氢钠物质的量为苯丙氨酸的2~4倍搅拌，加入丙酮，与水的体积比为0.5~1.5，搅拌，缓慢加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或氯甲酸苄酯，物质的量为苯丙氨酸的0.8~1.1倍，反应过夜（12-16小时），将反应混合液旋蒸，乙醚洗涤反应混合物，薄层色谱监视，洗涤完毕后，加入乙酸乙酯，盐酸调PH到酸性，乙酸乙酯抽提，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，重结晶得到N-苄氧羰基苯丙氨酸；
N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法，将上述获得的N-苄氧羰基苯丙氨酸溶于无水甲醇中，冰浴滴加氯化亚砜，物质的量为N-苄氧羰基苯丙氨酸1~1.5倍，反应完全，旋蒸，蒸去甲醇，乙醚溶解油状物质，用碳酸氢钠溶液洗涤，乙醚干燥，抽滤旋蒸，得到油状物质为最终产品。
本发明的有益效果是：简单易操作，副产物少，纯度和收率高，纯度97%以上，收率85%以上。
具体实施方式
实施例1
首先制备N-苄氧羰基苯丙氨酸，其具体制备步骤为，将苯丙氨酸加入水中，加入碳酸氢钠物质的量为苯丙氨酸的3倍拌，加入丙酮，与水的体积比为0.9，搅拌，缓慢加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或氯甲酸苄酯，物质的量为苯丙氨酸的0.9倍，反应过夜，将反应混合液旋蒸，乙醚洗涤反应混合物，薄层色谱监视，洗涤完毕后，加入乙酸乙酯，盐酸调PH到酸性，乙酸乙酯抽提三次，水洗三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，重结晶得到N-苄氧羰基苯丙氨酸；
N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法，将N-苄氧羰基苯丙氨酸溶于无水甲醇中，冰浴滴加氯化亚砜，物质的量为N-苄氧羰基苯丙氨酸1.5倍，反应完全，旋蒸，蒸去甲醇，乙醚溶解油状物质，用碳酸氢钠溶液洗涤，乙醚干燥，抽滤旋蒸，得到油状物质为产品。纯度98.3%以上，收率85%。
质谱正离子：  分子量313.35  实测结果为 314.20 [M+H]﹢ 336.20[M+Na]﹢ 377.25 [M+Na+ACN]﹢  649.25 [2M+Na]﹢
核磁氢谱：CDCl3溶剂 化学位移  3.127 3.148 3.164 3.183  峰面积  2.00  化学位移 3.751 峰面积 3.00 化学位移  4.710  4.736 峰面积 0.91 化学位移 5.145 峰面积 2.09 化学位移 5.407 5.433 峰面积  0.94  化学位移 7.142  7.161  7.167 峰面积 2.12  化学位移 7.283  7.285 7.303  7.327   7.356  7.381  峰面积 8.79。
实施例2
首先制备N-苄氧羰基苯丙氨酸，其具体制备步骤为，将苯丙氨酸加入水中，加入碳酸氢钠物质的量为苯丙氨酸的2倍拌，加入丙酮，与水的体积比为0.5，搅拌，缓慢加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或氯甲酸苄酯，物质的量为苯丙氨酸的0.8倍，反应过夜，将反应混合液旋蒸，乙醚洗涤反应混合物，薄层色谱监视，洗涤完毕后，加入乙酸乙酯，盐酸调PH到酸性，乙酸乙酯抽提三次，水洗三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，重结晶得到N-苄氧羰基苯丙氨酸；
N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法，将N-苄氧羰基苯丙氨酸溶于无水甲醇中，冰浴滴加氯化亚砜，物质的量为N-苄氧羰基苯丙氨酸1倍，反应完全，旋蒸，蒸去甲醇，乙醚溶解油状物质，用碳酸氢钠溶液洗涤，乙醚干燥，抽滤旋蒸，得到油状物质为产品。纯度97.5%以上，收率85%。质谱核磁同实施例1。
实施例3
首先制备N-苄氧羰基苯丙氨酸，其具体制备步骤为，将苯丙氨酸加入水中，加入碳酸氢钠物质的量为苯丙氨酸的3倍拌，加入丙酮，与水的体积比为1，搅拌，缓慢加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或氯甲酸苄酯，物质的量为苯丙氨酸的0.9倍，反应过夜，将反应混合液旋蒸，乙醚洗涤反应混合物，薄层色谱监视，洗涤完毕后，加入乙酸乙酯，盐酸调PH到酸性，乙酸乙酯抽提三次，水洗三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，重结晶得到N-苄氧羰基苯丙氨酸；
N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法，将N-苄氧羰基苯丙氨酸溶于无水甲醇中，冰浴滴加氯化亚砜，物质的量为N-苄氧羰基苯丙氨酸1.2倍，反应完全，旋蒸，蒸去甲醇，乙醚溶解油状物质，用碳酸氢钠溶液洗涤，乙醚干燥，抽滤旋蒸，得到油状物质为产品。纯度98%以上，收率90%。质谱核磁同实施例1。
实施例4
首先制备N-苄氧羰基苯丙氨酸，其具体制备步骤为，将苯丙氨酸加入水中，加入碳酸氢钠物质的量为苯丙氨酸的4倍拌，加入丙酮，与水的体积比为1.5，搅拌，缓慢加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或氯甲酸苄酯，物质的量为苯丙氨酸的1.1倍，反应过夜，将反应混合液旋蒸，乙醚洗涤反应混合物，薄层色谱监视，洗涤完毕后，加入乙酸乙酯，盐酸调PH到酸性，乙酸乙酯抽提三次，水洗三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，重结晶得到N-苄氧羰基苯丙氨酸；
N-苄氧羰基苯丙氨酸的制备方法，将N-苄氧羰基苯丙氨酸溶于无水甲醇中，冰浴滴加氯化亚砜，物质的量为N-苄氧羰基苯丙氨酸1.5倍，反应完全，旋蒸，蒸去甲醇，乙醚溶解油状物质，用碳酸氢钠溶液洗涤，乙醚干燥，抽滤旋蒸，得到油状物质为产品。纯度98.5%以上，收率93%。质谱核磁同实施例1。
实施例5
首先制备N-苄氧羰基苯丙氨酸，其具体制备步骤为，将苯丙氨酸加入水中，加入碳酸氢钠物质的量为苯丙氨酸的4倍拌，加入丙酮，与水的体积比为0.9，搅拌，缓慢加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或氯甲酸苄酯，物质的量为苯丙氨酸的0.95倍，反应过夜，将反应混合液旋蒸，乙醚洗涤反应混合物，薄层色谱监视，洗涤完毕后，加入乙酸乙酯，盐酸调PH到酸性，乙酸乙酯抽提三次，水洗三次，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，重结晶得到N-苄氧羰基苯丙氨酸；
N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法，将N-苄氧羰基苯丙氨酸溶于无水甲醇中，冰浴滴加氯化亚砜，物质的量为N-苄氧羰基苯丙氨酸1.1倍，反应完全，旋蒸，蒸去甲醇，乙醚溶解油状物质，用碳酸氢钠溶液洗涤，乙醚干燥，抽滤旋蒸，得到油状物质为产品。纯度98.1%以上，收率93%。质谱核磁同实施例1。

Claims (3)

1.一种N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法，其特征是：
第一步反应，将苯丙氨酸加入水中，加入碳酸氢钠搅拌，再加入丙酮搅拌，缓慢加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或氯甲酸苄酯，反应过夜，将反应混合液经常规后处理，重结晶得到N-苄氧羰基苯丙氨酸；
第二步反应，将N-苄氧羰基苯丙氨酸溶于无水甲醇中，冰浴滴加氯化亚砜，反应完全，经常规后处理得到油状物质为最终产品N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法，其特征是：所述的第一步反应中，碳酸氢钠物质的量为苯丙氨酸的2~4倍，丙酮与水的体积比为0.5~1.5，N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯或氯甲酸苄酯物质的量为苯丙氨酸的0.8~1.1倍。
3.根据权利要求1所述的一种N-苄氧羰基苯丙氨酸甲酯的制备方法，其特征是：所述的第二步反应中，氯化亚砜物质的量为N-苄氧羰基苯丙氨酸1~1.5倍。
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