CN110526813B - 异喹啉化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents

异喹啉化合物的制备方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN110526813B
CN110526813B CN201810505313.0A CN201810505313A CN110526813B CN 110526813 B CN110526813 B CN 110526813B CN 201810505313 A CN201810505313 A CN 201810505313A CN 110526813 B CN110526813 B CN 110526813B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
reaction
methyl
key intermediate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810505313.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110526813A (zh
Inventor
郑旭春
张一平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Cheminspire Technologies Co ltd
Original Assignee
Hangzhou Cheminspire Technologies Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Cheminspire Technologies Co ltd filed Critical Hangzhou Cheminspire Technologies Co ltd
Priority to CN201810505313.0A priority Critical patent/CN110526813B/zh
Publication of CN110526813A publication Critical patent/CN110526813A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110526813B publication Critical patent/CN110526813B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了异喹啉化合物的制备方法及其中间体，所述的异喹啉化合物为罗沙司他，其中间体为化合物式2，本发明一化合物式2为原料发展了罗沙司他关键中间体9的两种新制备方法。方法一将化合物2与盐酸羟胺反应得到中间体化合物式3，再与膦试剂化合物式4反应得到罗沙司他关键中间体化合物式9；方法2将化合物式2制成酰氯后与氨基丙二酸酯衍生物7经缩合、脱羧反应后得到化合物式8，最后再得到关键中间体式9。两种方法收率较高而且避免了使用贵金属催化，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度；该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产，路线为：

Description

异喹啉化合物的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及用于治疗慢性贫血药物罗沙司关键中间体异喹啉酸化合物的制备方法及相关中间体。
背景技术
罗沙司他(Roxadustat,FG-4592)是一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂口服用药。该药是由美国非布罗根公司研发，后由安斯泰来和阿斯利康获得授权许可，目前III期临床试验正在开展当中，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症效果显著，极具市场前景。
罗沙司他化学名为：N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，结构式如下：
Figure BDA0001671283480000011
PCT专利WO2004108681A报道了罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸叔丁酯及由该中间体制备罗沙司他的合成路线：
Figure BDA0001671283480000012
原研公司国际专利WO2014014834A还改进了罗沙司他的合成路线，利用异喹啉环中间体与四甲基甲烷二胺反应，再与醋酸盐完成取代反应，然后再钯碳加氢完成异喹啉环的甲基化反应得到罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸甲酯，最后与甘氨酸进行氨解反应得到产品。
Figure BDA0001671283480000021
总体来说，合成罗沙司他的方法的关键在于如何快速制备关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯，但现有的方法总体路线过长，总收率低，步骤中异喹啉上引入甲基都需要使用贵金属催化剂，成本较高工艺放大困难，仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种用于制备供罗沙司他的中间体2-乙酰基-4-苯氧基苯甲酸化合物2及罗沙司他关键中间体异喹啉化合物4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的两种制备方法，本发明的制备工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。
为实现发明目的本发明采取如下的技术方案：
本发明提供了一种罗沙司他关键中间体化合物式2，结构如下所示：
Figure BDA0001671283480000022
罗沙司他中间体化合物式2的制备方法，包括如下步骤：
将化合物式1与甲基格氏试剂直接反应得到化合物式2；
Figure BDA0001671283480000031
作为优选，所述步骤中甲基格氏试剂选自甲基氯化镁或甲基溴化镁；反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度一般在-20～30℃。
本发明还提供了罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的两种制备方法。
方法一，罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式2在盐酸羟胺在碱作用下反应得到中间体式3；
Figure BDA0001671283480000032
(2)将化合物式3和膦试剂化合物式4进行反应得到化合物式9：
Figure BDA0001671283480000033
其中，R1表示烷基，包括但不仅限于甲基、乙基或叔丁基。
作为优选，所述步骤(1)的反应中，用到的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠等无机碱；反应溶剂选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等；反应温度为0～110℃。
作为优选，所述步骤(2)的反应中，选用碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DBU或叔丁醇钾等碱；选择的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMPU、甲苯、二甲苯或氯苯等；反应温度一般在50～150℃。
方法二，罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物2与酰化试剂在N,N-二甲基甲酰胺催化下反应得到酰氯化合物式6：
Figure BDA0001671283480000041
(2)将酰氯化合物式6和化合物式7进行缩合、脱羧反应得到化合物式8：
Figure BDA0001671283480000042
其中，R1表示烷基，包括但不仅限于甲基、乙基或叔丁基；PG表示氨基保护基，包括但不仅限于乙酰基、Boc、Cbz或对甲苯磺酰基。
(3)将化合物式8在酸或碱作用下得到关键中间体化合物9：
Figure BDA0001671283480000043
其中，R1表示烷基，包括但不仅限于甲基、乙基或叔丁基；PG表示氨基保护基，包括但不仅限于乙酰基、Boc、Cbz或对甲苯磺酰基。
作为优选，所述步骤(1)的反应中，酰化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯；选择的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯等；反应温度一般在0～120℃。
作为优选，所述步骤(2)的缩合反应选用碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU等；选择氯化镁作为添加剂；选择的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯等。反应温度选自-30～110℃。
作为优选，所述步骤(3)的反应中，选用酸为盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸等，选用的碱为碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾等；选择的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯等；反应温度一般在-10～110℃。
本发明关于罗沙司他关键中间体2的制备方法是以4-苯氧基邻苯二甲酸酐式1为起始原料，直接与甲基格氏试剂反应后得到中间体化合物式2。以2为原料发展了罗沙司他关键中间体8的两种新制备方法。方法一将化合物2与盐酸羟胺反应得到中间体化合物式3，再与膦试剂化合物式4反应得到罗沙司他关键中间体化合物式9；方法2将化合物式2制成酰氯后与氨基丙二酸酯衍生物7经缩合、脱羧反应后得到化合物式8，最后再得到关键中间体式9。两种方法收率较高而且避免了使用贵金属催化，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度；该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产，路线为：
Figure BDA0001671283480000051
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
Figure BDA0001671283480000061
三口烧瓶中加入化合物式1(24.02g,100mmol)和四氢呋喃(120mL)，搅拌溶解，冷至-10～0℃并真空切换氮气3次，氮气保护下将甲基氯化镁四氢呋喃溶液(2.0M,55mL)缓慢滴入反应瓶中，滴完后保温反应2～4小时。反应结束加入1mol/L稀盐酸(240mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(120mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(120mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂重结晶分离得化合物2(21.78g,85％)。MS(EI)m/z＝256.01H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(q,J＝7.7Hz,2H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,3H),7.09(s,J＝12.6Hz,1H),1.93(s,3H)。
这里甲基氯化镁可用甲基溴化镁代替；四氢呋喃可用二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。
实施例2
Figure BDA0001671283480000062
三口烧瓶中加入化合物2(25.63g,100mmol)和异丙醇(128mL)，加入碳酸钾(20.73g,150mmol)，搅拌均匀后缓慢加入盐酸羟胺(8.34g,120mmol)，加热至75～80℃反应10～16小时。反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入水调淬灭反应，旋蒸除去大部分异丙醇，冷至0～5℃打浆1小时，过滤，粗品用再异丙醇和水混合溶剂重结晶得化合物3(22.79g,90％)。MS(ESI)m/z＝254.1[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,2H),7.34(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.29(m,J＝12.6,5.1Hz,1H),7.13(d,J＝2.3Hz,2H),7.11(s,1H),2.47(s,3H)。
这里碳酸钾可用碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠代替；异丙醇可用甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺代替。
实施例3
Figure BDA0001671283480000071
三口烧瓶中加入化合物3(25.33g,100mmol)，膦试剂4a(41.81g,120mmol)和甲苯(128mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(19.39g,150mmol)，加热回流反应2～3天。反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入水(253mL)淬灭反应，旋去绝大部分溶剂后加入乙醇(51mL)，过滤，粗品用再乙醇和石油醚混合溶剂重结晶得化合物9a(29.75g,92％)。
这里N,N-二异丙基乙胺可用三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、DBU或叔丁醇钾代替；甲苯可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMPU、二甲苯或氯苯代替。
实施例4
Figure BDA0001671283480000072
往反应瓶中加入化合物2(25.63g，100mmol)和四氢呋喃(128mL)，搅拌溶解后缓慢滴入氯化亚砜(17.85g,150mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺2～3滴，回流反应4～6小时，反应结束得到酰氯化合物6的四氢呋喃溶液直接用于下一步反应。
这里，反应溶剂四氢呋喃可以用二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替；氯化亚砜可用三氯氧磷或草酰氯代替。
实施例5
Figure BDA0001671283480000081
往三口烧瓶中加入化合物式7a(25.96g,105mmol)、无水氯化镁(11.43g,120mmol)和四氢呋喃(128mL)，搅拌均匀后冰盐浴冷却至0～5℃，氮气保护下加入二异丙基乙胺(15.51g,120mmol)，保持内温-10～0℃搅拌30分钟。然后将由实例4制备的酰氯化合物式6的四氢呋喃溶液缓慢滴入反应瓶中，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应6～8小时，反应结束将反应液冷至0～5℃，加入饱和氯化铵淬灭反应(128mL)，加入水(256mL)，水相加入乙酸乙酯(128mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(128mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体8a(36.64g,两步收率83％)。
这里，二异丙基乙胺可以用三乙胺或DBU代替；反应溶剂四氢呋喃可以用二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。
实施例6
Figure BDA0001671283480000082
往三口烧瓶中加入化合物式7b(19.86g,105mmol)、无水氯化镁(11.43g,120mmol)和四氢呋喃(128mL)，搅拌均匀后冰盐浴冷却至0～5℃，氮气保护下加入二异丙基乙胺(15.51g,120mmol)，保持内温-10～0℃搅拌30分钟。然后将由实例4制备的酰氯化合物式6的四氢呋喃溶液缓慢滴入反应瓶中，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应6～8小时，反应结束将反应液冷至0～5℃，加入饱和氯化铵淬灭反应(128mL)，加入水(256mL)，水相加入乙酸乙酯(128mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(128mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体8b(32.97g,两步收率86％)。
这里，二异丙基乙胺可以用三乙胺或DBU代替；反应溶剂四氢呋喃可以用二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。
实施例7
Figure BDA0001671283480000091
往三口烧瓶中加入化合物式7c(30.17g,105mmol)、无水氯化镁(11.43g,120mmol)和四氢呋喃(128mL)，搅拌均匀后冰盐浴冷却至0～5℃，氮气保护下加入二异丙基乙胺(15.51g,120mmol)，保持内温-10～0℃搅拌30分钟。然后将由实例4制备的酰氯化合物式6的四氢呋喃溶液缓慢滴入反应瓶中，滴完后再缓慢升温至25～30℃反应6～8小时，反应结束将反应液冷至0～5℃，加入饱和氯化铵淬灭反应(128mL)，加入水(256mL)，水相加入乙酸乙酯(128mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(128mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤干燥，得中间体8c(37.56g,两步收率78％)。
这里，二异丙基乙胺可以用三乙胺或DBU代替；反应溶剂四氢呋喃可以用二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。
实施例8
Figure BDA0001671283480000092
三口烧瓶中加入化合物8a(44.15g,100mmol)和甲苯(221mL)，加入对甲苯磺酸(38.04g,200mmol)，加热至65～70℃反应10～16小时。反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入氢氧化钠水溶液调节pH至8～10，分液，水相再用乙酸乙酯(110mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(221mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤，粗品用再异丙醇和石油醚混合溶剂重结晶得化合物9a(29.11g,90％)。
这里脱保护的酸可以用三氟醋酸、盐酸或硫酸代替；反应溶剂甲苯可以用甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃等代替。
实施例9
Figure BDA0001671283480000101
三口烧瓶中加入化合物8b(38.34g,100mmol)和乙醇(191mL)，加入乙醇钠(13.61g,200mmol)，加热至70～75℃反应10～16小时。反应结束将反应液冷至0～5℃，缓慢加入稀盐酸调节pH至6～8，旋蒸旋去大部分乙醇，加入乙酸乙酯(191mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(96mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(191mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤，粗品用再乙醇和石油醚混合溶剂重结晶得化合物9a(28.45g,88％)。
这里乙醇钠可以用碳酸钾或叔丁醇钾等代替；反应溶剂乙醇可以用甲醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯等代替。
实施例10
Figure BDA0001671283480000102
三口烧瓶中加入化合物8c(48.15g,100mmol)和四氢呋喃(240mL)，冷却至内温0～5℃后加入甲醇钠(10.8g,200mmol)，升温至室温反应10～16小时。反应结束将缓慢加入稀盐酸调节pH至6～8，水相用乙酸乙酯(120mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(240mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至小体积后用加入石油醚打浆，过滤，粗品用再乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶得化合物9b(28.15g,91％)。
这里甲醇钠可以用碳酸钾或叔丁醇钾等代替；反应溶剂四氢呋喃可以用甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯等代替。

Claims (4)

1.罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物2与酰化试剂在N,N-二甲基甲酰胺催化下反应得到酰氯化合物式6；
Figure FDA0003646084960000011
(2)将酰氯化合物式6和化合物式7进行缩合、脱羧反应得到化合物式8；
Figure FDA0003646084960000012
其中，R1表示烷基，选自甲基、乙基或叔丁基；PG表示氨基保护基，选自乙酰基、Boc、Cbz或对甲苯磺酰基；
(3)将化合物式8在酸或碱作用下得到关键中间体化合物9；
Figure FDA0003646084960000013
其中，R1表示烷基，选自甲基、乙基或叔丁基；PG表示氨基保护基，选自乙酰基、Boc、Cbz或对甲苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的反应中，酰化试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯；选择的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度在0～120℃。
3.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的制备方法，其特征在于所述步骤(2)的缩合反应选用碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU；选择氯化镁作为添加剂；选择的反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度选自-30～110℃。
4.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯化合物9的制备方法，其特征在于所述步骤(3)的反应中，选用酸为盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸，选用的碱为碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；选择的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯；反应温度在-10～110℃。
CN201810505313.0A 2018-05-24 2018-05-24 异喹啉化合物的制备方法及其中间体 Active CN110526813B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810505313.0A CN110526813B (zh) 2018-05-24 2018-05-24 异喹啉化合物的制备方法及其中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810505313.0A CN110526813B (zh) 2018-05-24 2018-05-24 异喹啉化合物的制备方法及其中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110526813A CN110526813A (zh) 2019-12-03
CN110526813B true CN110526813B (zh) 2022-06-28

Family

ID=68656704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810505313.0A Active CN110526813B (zh) 2018-05-24 2018-05-24 异喹啉化合物的制备方法及其中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110526813B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111087324B (zh) * 2019-12-30 2022-11-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种多拉米胺的合成方法
CN115144480B (zh) * 2021-03-31 2023-11-28 成都倍特药业股份有限公司 一种从罗沙司他中间体中检测吗啉和/或四甲基甲烷二胺的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435546A (zh) * 2012-07-16 2013-12-11 菲布罗根有限公司 制备异喹啉化合物的方法
CN109956870A (zh) * 2017-12-14 2019-07-02 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435546A (zh) * 2012-07-16 2013-12-11 菲布罗根有限公司 制备异喹啉化合物的方法
CN109956870A (zh) * 2017-12-14 2019-07-02 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN110526813A (zh) 2019-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108424388B (zh) 一种慢性贫血药物的制备方法
RU2581585C2 (ru) Способ получения 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил) фенил] амино}-карбонил) амино]-3-фторфенокси}-n-метилпиридин-2-карбоксамида, его солей и моногидрата
ES2431618T3 (es) Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-N-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma
CN114031543A (zh) 一种帕罗韦德中间体的制备方法
CN110526813B (zh) 异喹啉化合物的制备方法及其中间体
CN112239424B (zh) 一种马兜铃生物碱及其中间体的制备方法
CN111100128B (zh) 一种瑞博西尼中间产品的合成方法及其中间体化合物
WO2016045416A1 (zh) 一种用于合成帕罗西汀的中间体及其制备方法和用途
JP5585822B2 (ja) 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法
CN109748902B (zh) 一种盐酸安罗替尼的制备方法
KR20140013232A (ko) Ｎ-(2-히드록시에틸)니코틴아미드 및 니코란딜의 제조방법
CN106699595A (zh) 一种拉科酰胺制备方法
EP3527556A1 (en) Method for preparing deuterated imidazole diketone compound
KR101810515B1 (ko) 4-벤질-1-펜에틸-피페라진-2,6-디온의 제조방법 및 중간체와 그의 제조방법
CN105523999B (zh) 一种达比加群酯中间体的合成方法
CN114380717A (zh) 3-(叔丁氧基羰基-甲氧基羰基甲基-氨基)-丙酸甲酯及其中间体的制备方法
CN111087324B (zh) 一种多拉米胺的合成方法
RU2709493C1 (ru) Способ получения роксадустата
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
CN111393426A (zh) 利伐沙班噻吩羧酸酯杂质对照品及其制备方法
CN104098556A (zh) 一种新的利伐沙班的合成工艺
CN113354573B (zh) 一种可规模化生产α,α,α-三联吡啶的方法
CN108658931A (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
CN112457245B (zh) 7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法
CN110878097B (zh) 菲格替尼的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant