RU2585762C2 - Способ получения лакосамида - Google Patents

Способ получения лакосамида Download PDF

Info

Publication number
RU2585762C2
RU2585762C2 RU2012131215/04A RU2012131215A RU2585762C2 RU 2585762 C2 RU2585762 C2 RU 2585762C2 RU 2012131215/04 A RU2012131215/04 A RU 2012131215/04A RU 2012131215 A RU2012131215 A RU 2012131215A RU 2585762 C2 RU2585762 C2 RU 2585762C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
carried out
solvent
mixture
Prior art date
Application number
RU2012131215/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012131215A (ru
Inventor
Альберто Болонья
Патрициа КАСТОЛЬДИ
Доменико ВЕРГАНИ
Джорджо БЕРТОЛИНИ
Original Assignee
Эутикальс Спа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42174220&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2585762(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эутикальс Спа filed Critical Эутикальс Спа
Publication of RU2012131215A publication Critical patent/RU2012131215A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2585762C2 publication Critical patent/RU2585762C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу синтеза лакосамида, активного ингредиента, используемого для лечения нейфропатий. Способ осуществляют путем (а) гидроксиметилирования соединения формулы V с получением соединения формулы формулы VI; (b) гидролиза соединения формулы VI с получением соединения формулы VII; (c) реакции солеобразования соединения формулы VII с 2-(S)-хлорминдальной кислотой (HX*) в органическом растворителе с получением смеси диастереоизомеров VIII; (d) разделения смеси диастереоизомеров VIII с получением соли IX; и (е) превращения соли IX в лакосамид. Гидроксиметилирование (а) осуществляют путем проведения реакции соединения формулы V с алкилирующим агентом в присутствии основания, при температуре в диапазоне от 20°C до 40°C. Гидролиз (b) осуществляют в присутствии неорганической кислоты, предпочтительно соляной кислоты. Разделение (d) смеси диастереоизомеров VIII осуществляют путем преципитации из смеси, по меньшей мере, одного апротонного органического растворителя и, по меньшей мере, одного протонного растворителя. Стадию (е) осуществляют в присутствии ацилирующего агента, по меньшей мере, в одном органическом растворителе, предпочтительно неполярном растворителе, необязательно смешанном с водой. Также изобретение относится к промежуточным соединениям, представленным формулами VIII и XI. Технический результат - получение лакосамида за счет разделения рацемической смеси лакосамида и энантиомерной очистки R-энантиомера. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 6 пр.
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения (2R)-2-(ацетиламино)-N-бензил-3-метоксипропанамида, активного ингредиента, используемого для лечения нейропатий, известного под названием лакосамид и представляемого приведенной ниже структурной формулой I
Figure 00000001
Способ согласно настоящему изобретению осуществляют, используя в качестве исходного материала метиловый эфир D,L-серина, т.е. молекулу, характеризующуюся приведенной ниже структурной формулой II,
Figure 00000002
причем указанное соединение предпочтительно используют в форме гидрохлорида.
В альтернативном варианте способ может быть осуществлен с использованием в качестве исходного материала ацетамида метилового эфира D,L-серина, т.е. молекулы, соответствующей приведенной ниже структурной формуле III:
Figure 00000003
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Лакосамид представляет собой активный ингредиент, используемый в лечении боли и для лечения различных заболеваний нервной системы, включая эпилепсию. Хотя механизм его действия до конца не ясен, по-видимому, он воздействует на натриевые каналы нейронов, снижая их активность. Также считается, что лакосамид участвует в восстановлении поврежденных нейронов.
Продукт описан в патенте США RE 38,551. Также в этом документе указаны три различных пути синтеза с использованием D-серина в качестве исходного материала, а также йодистого метила и оксида серебра для метилирования ОН.
Альтернативный способ синтеза лакосамида описан в заявке на патент WO 2006/037574, согласно которой используя в качестве исходного материала N-Boc-защищенный D-серин, осуществляют реакцию метилирования гидроксила с использованием бутиллития и алкилирующего агента.
Еще один альтернативный путь синтеза описан в заявке на патент ЕР 2067765, в которой перед метилированием гидроксила осуществляют защиту амино-группы блокирующей группой, такой как тритил.
Во всех способах получения, описанных до настоящего момента, в качестве исходного материала используется D-серин, а также используются дорогие реагенты, такие как бутиллитий или блокирующие защитные группы, задача которых состоит в минимизации рацемизации продукта.
Причина состоит в том, что до настоящего момента не были разработаны способы разделения рацемических смесей лакосамида и очистка R-энантиомера считается чрезвычайно трудной.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза лакосамида, в котором в качестве исходного материала используют D,L-серин и в котором реакцию метилирования гидроксила осуществляют с использованием недорогого основания, такого как NaOH, и недорогого алкилирующего агента, нетоксичного и неонкогенного, такого как метил-p-толуолсульфонат; R-энантиомер выделяют из рацемической смеси лакосамида после селективного гидролиза ацетамида, реакции солеобразования рацемической смеси с хиральной кислотой (НХ*) в органическом растворителе, разделения смеси диастереоизомеров, предпочтительно путем преципитации R-энантиомера, и последующего ацетилирования оптически чистого промежуточного соединения.
Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза лакосамида, в котором в качестве исходного материала используют метиловый эфир D,L-лакосамида формулы II, предпочтительно в форме гидрохлорида, который можно легко получить из D,L-серина широко описанными способами.
Figure 00000004
Продукт формулы II превращают в продукт формулы V путем осуществления реакции, в которой вначале используют бензиламин, а затем уксуснокислый ангидрид (или галогенангидрид уксусной кислоты, предпочтительно ацетилхлорид или в смеси с ангидридом), в соответствии со следующей схемой.
Figure 00000005
Первую реакцию предпочтительно осуществляют непосредственно в бензиламине (от 2 до 10 эквивалентов) или в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ТГФ или ацетон, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры флегмы, предпочтительно при 30-40°C; вторую реакцию осуществляют путем проведения реакции соединения IV с уксусным ангидридом (или с ацилгалидом, предпочтительно ацетилхлоридом) в апротонном полярном растворителе, таком как, например, ТГФ, при температуре предпочтительно в диапазоне от 10 до 40°C, предпочтительно от 15 до 30°C, еще более предпочтительно от 20 до 25°C.
В альтернативном варианте соединение V может быть приготовлено из ацетамида метилового эфира D,L-серина формулы III, доступного на рынке, путем осуществления реакции с бензиламидом; в этом случае также реакцию предпочтительно осуществляют непосредственно в бензиламине (от 2 до 10 эквивалентов) или в подходящем органическом растворителе, предпочтительно апротонном полярном растворителе, таком как, например ТГФ, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры флегмы растворителя, предпочтительно при примерно 65°C.
Figure 00000006
Соединение V превращают в соединение VI путем метилирования гидроксила, присутствующего в молекуле.
Figure 00000007
Реакцию метилирования можно осуществить путем растворения соединения V в подходящем органическом растворителе и приведения в контакт с алкилирующим агентом в присутствии органического или неорганического основания при температуре предпочтительно в диапазоне от 20 до 40°C, предпочтительно от 30 до 35°C. Растворитель предпочтительно представляет собой апротонный полярный растворитель, такой как, например, ТГФ. Алкилирующий агент предпочтительно выбирают из следующих агентов: йодистый метил, диметилсульфат, метилмезилат, метилпаратолуосульфонат и наиболее предпочтительно он представляет собой метил-пара-толуолсульфонат.
Органическое основание предпочтительно выбирают из третичных аминов NR1R2R3, где R1, R2 или R3, одинаковые или отличающие друг от друга, представляют собой линейные или разветвленные C1-C4 алкильные цепи, предпочтительным третичным амином является триэтиламин. Неорганическое основание предпочтительно представляет собой гидроксид щелочноземельного или щелочного металла, более предпочтительно КОН или NaOH.
Неорганическое основание может быть использовано в виде водного раствора. В случае использования неорганического основания предпочтительно использовать катализатор межфазного переноса для ускорения реакции; указанный катализатор межфазного переноса предпочтительно представляет собой соль тетрабутиламмония, имеющую в качестве противоиона гидросульфат, хлор, бром или иод.
Соединение VI, рацемический лакосамид, превращают в соединение VII путем гидролиза в водном растворе с неорганической минеральной кислотой, предпочтительно HCl, при pH предпочтительно в диапазоне от 0 до 2; такую реакцию гидролиза предпочтительно осуществляют при температуре флегмы. Затем после нейтрализации кислоты экстрагируют соединение VII в органическом растворителе, предпочтительно апротонном неполярном растворителе, таком как, например, CH2Cl2, CHCl3 или C2H4Cl2.
Figure 00000008
Затем соединение VII подвергают преципитации в виде соли VIII с хиральной кислотой (НХ*), предпочтительно D, такой как, например, дибензоил-винная кислота, камфорсульфокислота, миндальная, 2-хлорминдальная, 3-хлорминдальная, 4-хлорминдальная кислота. Для целей настоящего изобретения кислота предпочтительно представляет собой 2-хлорминдальную кислоту и еще более предпочтительно 2-(S)-хлорминдальную кислоту. Хиральную кислоту используют в количестве предпочтительно от 0.5 до 1.5 эквивалентов. Осаждение предпочтительно осуществляют в по меньшей мере одном апротонном полярном органическом растворителе, таком как, например, этилацетат, ацетон или изопропилацетат, еще более предпочтительно изопропилацетат. Соль VIII количественно осаждают из этого растворителя в виде смеси диастереоизомеров. Реакция солеобразования (с) соединения формулы VII с 2-(S)-хлорминдальной кислотой может быть осуществлена в органическом растворителе, таком как этилацетат, изопропилацетат, ацетон, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран, с получением смеси диастереоизомеров VIII.
Затем полученную таким образом соль VIII растворяют в подходящей смеси растворителей, способной обеспечить селективную преципитацию только одного энантиомера, предпочтительно, только целевого энантиомера IX. Такая смесь растворителей состоит из по меньшей мере одного апротонного органического растворителя и по меньшей мере одного протонного растворителя. Апротонный органический растворитель предпочтительно выбирают из ТГФ, метил-ТГФ, этилацетата и изопропилацетата; однако предпочтительными являются такие апротонные полярные органические растворители как этилацетат или изопропилацетат. Протонный растворитель предпочтительно выбирают из C1-C4 спиртов (таких, например, как метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол, i-бутанол и s-бутанол) и воды; в предпочтительном варианте используют смесь этилацетата и воды.
В соответствии еще с одним предпочтительным аспектом настоящего изобретения используют от 10 до 40 объемов апротонного органического растворителя на объем протонного растворителя.
Figure 00000009
Превращение соли IX в лакосамид может быть осуществлено в присутствии ацилирующего агента по меньшей мере в одном органическом растворителе, предпочтительно неполярном растворителе, необязательно смешанном с водой. В частности, соединение IX ацетилируют в присутствии ацилирующего агента в подходящем органическом растворителе, предпочтительно, неполярном апротонном растворителе, еще более предпочтительно, в эфире, в присутствии количества воды, лежащего в диапазоне от 0 до 50% масс. по отношению к соединению IX, предпочтительно от 5 до 20%, с получением лакосамида. Для целей настоящего изобретения особенно предпочтительны C2-C8 эфиры, такие как, например, метил-трет-бутиловый эфир; предпочтительным ацилирующим агентом является уксуснокислый ангидрид (может быть также использован галогенангидрид уксусной кислоты, предпочтительно ацилхлорид); реакцию ацилирования предпочтительно осуществляют при температуре от 0 до 40°C, предпочтительно от 20 до 25°C.
Дополнительными объектами настоящего изобретения являются соли формул VIII и IX
Figure 00000010
Figure 00000011
где НХ* имеет перечисленные выше значения и в предпочтительном аспекте изобретения представляет собой 2-(S)-хлорминдальную кислоту.
Полная схема способа согласно настоящему изобретению показана на фигуре 1 применительно к случаю, в котором хиральной кислотой НХ* является 2-(S)-хлорминдальная кислота.
ПРИМЕР 1 (Синтез V из III)
Figure 00000012
100 г соединения III и 332 г бензиламина помещают в реактор объемом 1 литр, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в атмосферу азота. Смесь нагревают до 65°C и выдерживают при этой температуре с перемешиванием в течение 12 часов. Смесь дистиллируют под вакуумом для удаления избытка бензиламина. Смесь охлаждают примерно до 55-60°C и добавляют 50 мл ТГФ. Затем охлаждают до 20°C и полученное твердое вещество фильтруют, а после этого сушат под вакуумом при 40°C. Получают 123.2 г соединения V.
Молярный выход 84%
ПРИМЕР 2 (Синтез VI из V)
Figure 00000013
148 г соединения V, 7.4 г тетрабутиламмония сульфата, 740 мл ТГФ, 350 г метил-пара-толуолсульфоната и 440 г 20%-го гидроксида натрия помещают в реактор объемом 3 литра, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в атмосферу азота. Полученную таким образом смесь нагревают до 35°C и выдерживают при указанной температуре с перемешиванием в течение 4 часов. Затем смесь охлаждают до 20-25°C и добавляют 165 г 28%-го гидроксида аммония. Смесь охлаждают до 5°C и доводят pH до 7 с использованием соляной кислоты.
Смесь дистиллируют под вакуумом для удаления ТГФ и затем разделяют с использованием 1 литра воды.
Смесь экстрагируют 4 раза с использованием 500 мл дихлорметана, затем органические фазы объединяют и дистиллируют до небольшого объема. Дихлорметан заменяют на 600 мл изопропилацетата. Полученную суспензию фильтруют, полученное твердое вещество промывают изопропилацетатом и сушат под вакуумом при 40°C.
Получают 115 г соединения VI. Молярный выход 73%.
ПРИМЕР 3 (Синтез VIII из VI)
Figure 00000014
63.5 г соединения VI, 850 мл воды и 65 г 37%-ой HCl помещают в реактор объемом 2 литра, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в инертную атмосферу азота. Смесь нагревают до температуры дефлегмирования и выдерживают с перемешиванием в течение 6 часов, затем смесь охлаждают до 20-25°C. pH доводят до 11.5±0.5 с использованием 30%-го гидроксида натрия. Полученную смесь экстрагируют 2 раза с использованием 300 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы концентрируют до небольшого объема, добавляют 300 мл этилацетата и 35 г 2-(S)-хлорминдальной кислоты. Половину растворителя отгоняют и смесь оставляют с перемешиванием при комнатной температуре до завершения преципитации. Твердые вещества отфильтровывают и сушат под вакуумом при 40°C. Получают 84.3 г смеси диастереоизомеров VIII.
Молярный выход 84.1%
ПРИМЕР 4 (Разделение рацемической смеси VIII с получением IX)
Figure 00000015
120 г рацемической смеси диастереоизомеров VIII, 3.5 литра этилацетата и 300 мл этанола помещают в реактор объемом 5 литров, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в атмосферу азота. Смесь нагревают до завершения растворения и медленно охлаждают до 20°C, после чего выдерживают с перемешиванием при этой температуре в течение 5 часов. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат.
Получают 61 г соединения IX с 37% молярным выходом относительно рацемата.
ПРИМЕР 5 (Синтез I из IX)
Figure 00000016
35 г соединения X, 700 мл трет-бутилового эфира метила и 5 мл воды помещают в реактор объемом 1 литр, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в инертную атмосферу азота. Смесь охлаждают до 10-15°C и капают в реакционную смесь 10 г уксуснокислого ангидрида. Реакционную смесь выдерживают с перемешиванием в течение 2 часов при комнатной температуре, затем полученное твердое вещество, которое сушат под вакуумом при 40°C фильтруют. Получают 19.5 г лакосамида. Молярный выход 88%.
ПРИМЕР 6 (Синтез V из II)
Figure 00000017
100 г соединения II и 330 г бензиламина помещают в реактор объемом 1 литр, оборудованный механической мешалкой, дефлегматором и термометром и помещенный в инертную атмосферу азота. Смесь нагревают до 35°C и выдерживают при этой температуре с перемешиванием в течение 22 часов. Смесь дистиллируют под вакуумом до удаления бензиламина и добавляют 1.2 литра ТГФ. Смесь нагревают до получения прозрачного раствора и медленно охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество фильтруют и к полученному раствору медленно добавляют 65 г уксуснокислого ангидрида. Раствор концентрируют до половины объема и затем медленно охлаждают до 0-5°C. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат под вакуумом при 40°C. Получают 106 г соединения V. Молярный выход 70%.

Claims (25)

1. Способ синтеза лакосамида, включающий следующие этапы:
(a) гидроксиметилирование соединения формулы V
Figure 00000018

с получением соединения формулы VI
Figure 00000019
Figure 00000019


(b) гидролиз соединения формулы VI с получением соединения формулы VII
Figure 00000020

(c) реакция солеобразования соединения формулы VII с 2-(S)-хлорминдальной кислотой (HX*) в органическом растворителе с получением смеси диастереоизомеров VIII;
Figure 00000021

(d) разделение смеси диастереоизомеров VIII с получением соли IX;
Figure 00000022

(е) превращение соли IX в лакосамид.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидроксиметилирование (а) осуществляют путем проведения реакции соединения формулы V с алкилирующим агентом в присутствии основания.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанный алкилирующий агент выбирают из таких агентов, как йодистый метил, диметилсульфат, метилмезилат, метилпаратолуолсульфонат, и, в предпочтительном случае, алкилирующий агент представляет собой метилпаратолуолсульфонат.
4. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой органическое основание, предпочтительно имеющее формулу NR1R2R3, где R1, R2 или R3, одинаковые или отличающиеся друг от друга, представляют собой линейные или разветвленные С1-С4 алкильные цепи, более предпочтительно представляет собой триэтиламин, и/или неорганическое основание, предпочтительно гидроксид щелочноземельного или щелочного металла, более предпочтительно KOH или NaOH.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидроксиметилирование (а) осуществляют при температуре в диапазоне от 20°C до 40°C, предпочтительно от 30°C до 35°C.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидроксиметилирование (а) осуществляют в апротонном полярном растворителе, предпочтительно ТГФ.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз (b) осуществляют в присутствии неорганической кислоты, предпочтительно соляной кислоты.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный органический растворитель представляет собой апротонный полярный органический растворитель.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную кислоту используют в количестве от 0,5 до 1,5 эквивалентов.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанный апротонный полярный органический растворитель выбирают из следующих растворителей: этилацетат, изопропилацетат, ацетон, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран, и предпочтительно он представляет собой изопропилацетат.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что разделение (d) смеси диастереоизомеров VIII осуществляют путем преципитации из смеси по меньшей мере одного апротонного органического растворителя и по меньшей мере одного протонного растворителя.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один апротонный органический растворитель выбирают из следующих растворителей: ТГФ, метил-ТГФ, этилацетат, изопропилацетат, более предпочтительно этилацетат или изопропилацетат, и/или указанный по меньшей мере один протонный растворитель выбирают из следующих растворителей: вода и С1-С4 спирты, предпочтительно метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол, i-бутанол и s-бутанол.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанная смесь состоит из этилацетата и этанола.
14. Способ по п.11, отличающийся тем, что используют от 10 до 40 объемов апротонного растворителя на объем протонного растворителя.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что этап (е) осуществляют в присутствии ацилирующего агента по меньшей мере в одном органическом растворителе, предпочтительно неполярном растворителе, необязательно смешанном с водой.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный ацилирующий агент представляет собой уксуснокислый ангидрид или галогенангидрид уксусной кислоты.
17. Способ по п.15, отличающийся тем, что этап (е) осуществляют при температуре в диапазоне от 0 до 40°C, предпочтительно от 20 до 25°C.
18. Способ по п.15, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один органический растворитель представляет собой эфир, предпочтительно С2-С8 эфир, еще более предпочтительно метил-трет-бутиловый эфир.
19. Способ по п.15, отличающийся тем, что вода присутствует в количестве в диапазоне от 0 до 50% масс. по отношению к соединению IX, предпочтительно в диапазоне от 5 до 20%.
20. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение V получают путем:
(аа) амидирования соединения формулы II бензиламином
Figure 00000023

с получением соединения IV
Figure 00000024

(bb) ацилирования соединения формулы IV с получением соединения V;
Figure 00000025

или
(сс) амидирования соединения формулы III
Figure 00000026

с получением соединения формулы V.
Figure 00000027
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что бензиламин присутствует в количестве от 2 до 10 эквивалентов.
22. Способ по п.20, отличающийся тем, что этап (аа) осуществляют при температуре в диапазоне от 0°C до температуры флегмы растворителя, предпочтительно от 30°C до 40°C; этап (bb) осуществляют при температуре в диапазоне от 10°C до 40°C, предпочтительно от 15 до 30°C, более предпочтительно от 20 до 25°C; и/или этап (сс) осуществляют при температуре в диапазоне от 0°C до температуры флегмы растворителя, предпочтительно при температуре 65°C.
23. Способ по п.20, отличающийся тем, что этап (аа) осуществляют в бензиламине и в апротонном полярном растворителе, предпочтительно ТГФ; этап (bb) осуществляют в присутствии уксуснокислого ангидрида, смеси ангидрида и/или галогенангидрида уксусной кислоты, предпочтительно ацетилхлорида, в апротонном полярном растворителе, предпочтительно ТГФ; и/или этап (сс) осуществляют в бензиламине и в апротонном полярном растворителе, предпочтительно ТГФ.
24. Соль формулы VIII
Figure 00000028

где НХ* представляет собой 2-(S)-хлорминдальную кислоту.
25. Соль формулы XI
Figure 00000029

где НХ* представляет собой 2-(S)-хлорминдальную кислоту.
RU2012131215/04A 2010-01-29 2010-12-22 Способ получения лакосамида RU2585762C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2010A000127A IT1398044B1 (it) 2010-01-29 2010-01-29 Processo per la preparazione della lacosamide
ITMI2010A000127 2010-01-29
PCT/IB2010/056014 WO2011092559A1 (en) 2010-01-29 2010-12-22 Process for the synthesis of lacosamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012131215A RU2012131215A (ru) 2014-03-10
RU2585762C2 true RU2585762C2 (ru) 2016-06-10

Family

ID=42174220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012131215/04A RU2585762C2 (ru) 2010-01-29 2010-12-22 Способ получения лакосамида

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8796488B2 (ru)
EP (1) EP2528892B1 (ru)
JP (1) JP5779592B2 (ru)
KR (1) KR101766506B1 (ru)
CN (1) CN102822140B (ru)
BR (1) BR112012018625A2 (ru)
CL (1) CL2012002082A1 (ru)
ES (1) ES2495815T3 (ru)
IL (1) IL220936A (ru)
IT (1) IT1398044B1 (ru)
RU (1) RU2585762C2 (ru)
WO (1) WO2011092559A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013030654A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Signa S.A. De C.V. Processes for the preparation of (r)-2-acetamido-n-benzyl-3-methoxypropionamide and intermediates thereof
CN102424655B (zh) * 2011-10-28 2014-04-16 杭州迪克化工技术有限公司 一种r-(-)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺的制备方法
CN102516114B (zh) * 2011-10-28 2014-04-16 杭州迪克化工技术有限公司 一种r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺-d-酒石酸盐及其制备方法
GB201219627D0 (en) 2012-11-01 2012-12-12 Cambrex Karlskoga Ab New process
JPWO2016021711A1 (ja) * 2014-08-07 2017-06-01 株式会社エーピーアイ コーポレーション アミノ酸誘導体の製造方法
WO2016039393A1 (ja) * 2014-09-10 2016-03-17 株式会社エーピーアイ コーポレーション アミノ酸誘導体の製造方法
CN106699595B (zh) * 2015-07-21 2019-04-12 上海医药集团股份有限公司 一种拉科酰胺制备方法
CN106699605B (zh) * 2015-07-21 2019-08-20 上海医药集团股份有限公司 一种拉科酰胺中间体的甲基化方法
IN2015CH05001A (ru) * 2015-09-18 2015-10-16 Divis Lab Ltd
EP3375771A4 (en) 2015-11-13 2019-07-17 API Corporation PROCESS FOR THE PREPARATION OF LACOSAMIDE AND INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF
CN107641087A (zh) * 2017-06-01 2018-01-30 合肥远志医药科技开发有限公司 一种工业化拉科酰胺的制备方法
CN112574058B (zh) * 2020-12-31 2023-04-28 珠海润都制药股份有限公司 一种拉考沙胺的合成路线

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773475A (en) * 1997-03-17 1998-06-30 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1038522B1 (en) * 1996-03-15 2004-06-02 Research Corporation Technologies, Inc Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
EP1642889A1 (en) 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
CN100584821C (zh) * 2007-07-31 2010-01-27 浙江九洲药业股份有限公司 一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法
US8093426B2 (en) 2007-12-04 2012-01-10 Ranbaxy Laboratories Limited Intermediate compounds and their use in preparation of lacosamide
CN101333175A (zh) * 2008-07-29 2008-12-31 东南大学 制备d-天冬酰胺及d-高丝氨酸的方法
WO2010052011A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Ucb Pharma, S.A. Novel process for the preparation of amino acid derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773475A (en) * 1997-03-17 1998-06-30 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHOI D. et al: "Synthesis and anticonvulsant activities of N-benzyl-2-acetamidopropionamide derivatives", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1996, vol.36, p.1907-1916. ANDURKAR S.V. et al.: "Synthesis and anticonvulsant activities of (R)-(O)-methyleneserine derivatives", TETRAHEDRON ASYMMETRY, 1998, vol.9, p.3841-3854. *

Also Published As

Publication number Publication date
US8796488B2 (en) 2014-08-05
CN102822140B (zh) 2014-10-22
IT1398044B1 (it) 2013-02-07
IL220936A (en) 2014-11-30
EP2528892A1 (en) 2012-12-05
WO2011092559A1 (en) 2011-08-04
US20130030216A1 (en) 2013-01-31
RU2012131215A (ru) 2014-03-10
JP5779592B2 (ja) 2015-09-16
BR112012018625A2 (pt) 2016-04-05
KR101766506B1 (ko) 2017-08-08
ES2495815T3 (es) 2014-09-17
KR20130006438A (ko) 2013-01-16
CL2012002082A1 (es) 2013-07-26
EP2528892B1 (en) 2014-06-04
JP2013518092A (ja) 2013-05-20
CN102822140A (zh) 2012-12-12
ITMI20100127A1 (it) 2011-07-30
IL220936A0 (en) 2012-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2585762C2 (ru) Способ получения лакосамида
BR112021013261A2 (pt) Método para produzir l-glufosinato
JP2013518092A5 (ru)
RU2015102926A (ru) Ингибитор ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (lfa-1), способы его получения и его полиморф
RU2011135326A (ru) Способ синтеза (1s,2r)-милнаципрана
JPWO2019198834A1 (ja) リュープロレリンの製造方法
ES2401843T3 (es) Procedimiento de preparación de alfa-aminoacetales ópticamente activos
HU186776B (en) Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives
CN108003105B (zh) 一种合成小分子氨基酸衍生物依克多因的方法
EP3227312A1 (en) A process for purification of carfilzomib
CN111393329A (zh) 一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法
CN101891686A (zh) N-β-丙氨酰-(τ-甲基)组氨酸的合成方法
JP3125101B2 (ja) 光学異性ヒダントインの分割方法
CZ20023636A3 (cs) Způsob přípravy bifenylových sloučenin
WO2020110146A1 (en) Process for the preparation of high pure eribulin and its mesylate salt
EP3260442B1 (en) Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives
JPH08157437A (ja) Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法
JP2021504324A (ja) アシル化アンフェタミン誘導体を調製するためのプロセス
RU2812725C2 (ru) Способ получения L-глюфосината
WO2024092892A1 (zh) 依度沙班中间体及其制备方法
CA3048084A1 (en) Protected oxadiazacyclic compounds, method for preparing oxadiazacyclic compounds and uses thereof
EP0225778A1 (en) Improved synthesis and purification of alpha-d-propoxyphene hydrochloride
JP2554883B2 (ja) 新規アゾアミジン化合物及びその塩
JP2682713B2 (ja) 光学活性テトラヒドロフランの製法
JPS6259274A (ja) 光学活性なフエニルセリン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181223