JPWO2019198834A1 - リュープロレリンの製造方法 - Google Patents
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式、
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕。
また、リュープロレリンまでの収率が低く、特許文献1に記載に方法では56.8%、非特許文献1に記載の方法では20.3%と低いものとなっている。非特許文献1に記載の方法にて得られているリュープロレリン粗生成物の純度は63.3%と低くなっている。
このように、既存のリュープロレリンの製造方法では、短時間で製造可能であり、かつ高純度、高収率で目的物を得ることができるものは存在していなかった。
a.有機溶媒又は有機溶媒の混合液中で、液相ペプチド合成用担体で保護された(担体保護)アミノ酸、担体保護アミノ酸アミド又は担体保護ペプチドと、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc基)でアミノ基が保護された(N−Fmoc保護)アミノ酸又はN−Fmoc保護ペプチドとを縮合して、N−Fmoc−担体保護ペプチドを得る工程、
b.縮合反応後の反応液に水溶性アミンを添加する工程、
c.水溶性アミンの存在下で保護されたアミノ基からFmoc基を脱保護する工程、及び
d.反応液に酸を添加して中和し、さらに酸性水溶液を添加して洗浄した後、分液し、水層を除去し、有機層を得る工程
を含むペプチド合成方法、
ここで、
前記液相ペプチド合成用担体は、アミノ酸又はペプチドに直接結合して、それらを水に不溶性にする化合物であって分子量300以上の化合物であり、
前記担体保護アミノ酸、アミノ酸アミド又はペプチドは、アミノ酸又はペプチドが有するカルボキシル末端に該担体が結合しているアミノ酸又はペプチドであり、かつ、
工程b及び工程cにおける水溶性アミンは、同じでも異なってもよい。
[2]工程dの後にさらに、
工程e:工程dで得られた有機層に、pHが、8〜12、好ましくは8〜10である弱塩基性水溶液を添加して洗浄した後、分液し、水層を除去し、担体保護ペプチドを含む有機層を得る工程、を含む上記[1]に記載の製造方法。
[3]前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造を有する化合物:
下記の構造を有する化合物:
−O−R6−Xa−A
で表される基を示し、残余の基は、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し;R6は、炭素数1〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Xaは、O又はCONRc(ここで、Rcは、水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し、
Aは、式(1)〜式(11)のいずれかを表し、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)、
に由来する担体である上記[1]に記載の製造方法。
[4]前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造:
一般式(V):
一般式(V’):
脂肪族炭化水素基を有する2価の有機基は、式(a):
脂肪族炭化水素基を有する有機基は、フルオレン化合物の2位及び/又は7位に存在する、式(b):
式(c):
式(d):
で表されるフルオレン化合物、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である上記[1]に記載の製造方法。
[5]前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造:
一般式(W)
式(a):
式(b):
式(c):
式(d):
で表されるベンジル化合物、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である上記[1]に記載の製造方法。
[6]前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造:
一般式(X)
式(a):
式(b):
式(e):
からなる群より選ばれる炭素数5以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、k+l個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が16以上であり;
環AはRaに加えてさらに置換基を有していてもよく;
環BはRbに加えてさらに置換基を有していてもよい]
で表されるジフェニルメタン化合物;
又は、
一般式(Y)
Yはヒドロキシル基又は−NHEt基を示し;かつZは、水素原子又は式(a):
前記Ra及びRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
で表される分岐鎖含有芳香族化合物;
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である上記[1]に記載の製造方法。
[7]前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造を有する化合物:
(なお、上記式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である上記[1]に記載の製造方法。
[8]前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造を有する化合物:
(なお、上記式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である、上記[7]に記載の製造方法。
[9]前記液相ペプチド合成用担体が、
(式中、Xは、F又はClである)、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である、上記[1]に記載の製造方法。
[10]上記工程を繰り返すことにより、Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg(配列番号2)からなる配列を含む担体保護ペプチドを製造する、上記[7]〜[9]のいずれか一つに記載の製造方法。
[11]前記Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg(配列番号2)からなる配列を含む担体保護ペプチドから担体を脱保護して得られるペプチドと、H−Pro−NHEt(L−プロリンエチルアミド)とを縮合させた後、側鎖保護基を脱保護してリュープロレリンを製造する、上記[10]に記載の製造方法。
[12]前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造を有する化合物:
(なお、上記式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である上記[1]又は[2]に記載の製造方法。
[13]前記液相ペプチド合成用担体が、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である、上記[1]又は[2]に記載の製造方法。
[14]上記工程を繰り返すことにより、Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg−Pro(配列番号3)からなる配列を含む担体保護ペプチドを製造する、上記[12]又は[13]に記載の製造方法。
[15]前記Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg−Pro(配列番号3)からなる配列を含む担体保護ペプチドから担体及び側鎖保護基を脱保護してリュープロレリンを製造する、上記[14]に記載の製造方法。
[16]前記水溶性アミンが、1級又は2級のアミノ基を少なくとも1つ持つ2価以上の水溶性アミンであり、好ましくはエチレンジアミン、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、トリアミノエチルアミン、1−エチルピペラジン、N,N−ジメチルエチレンジアミン及びピペラジン、より好ましくは、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、及びジエチレントリアミンからなる群より選ばれる、上記[1]〜[15]のいずれか一つに記載の製造方法。
[17]工程bにおける水溶性アミンのアミン当量が、工程aの縮合反応後に理論上残存するアミノ酸当量に対して1〜10当量(好ましくは1〜6当量、より好ましくは1〜4当量)の量である、上記[1]〜[16]のいずれか一つに記載の製造方法。
[18]工程cにおける水溶性アミンのアミン当量が、系に存在するFmoc基の量に対して、5〜30当量(好ましくは5〜20当量、より好ましくは10〜20当量)である、上記[1]〜[17]のいずれか一つに記載の製造方法。
[19]工程dの酸性水溶液のpHが1〜5(好ましくは1〜4、さらに好ましくは1〜3)である、上記[1]〜[18]のいずれか一つに記載の製造方法。
[20]前記工程をワンポットで行う、上記[1]〜[19]のいずれか一つに記載の製造方法。
なお、文中で特に断らない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味をもつ。また、本明細書に記載されたものと同等又は同様の任意の材料及び方法は、本発明の実施において同様に使用することができる。
また、本明細書に記載された発明に関連して本明細書中で引用されるすべての刊行物及び特許は、例えば、本発明で使用できる方法や材料その他を示すものとして、本明細書の一部を構成するものである。
Pyr:L−ピログルタミン酸
His:L−ヒスチジン
Trp:L−トリプトファン
Ser:L−セリン
Tyr:L−チロシン
dLeu:D−ロイシン
D−Leu:D−ロイシン
Leu:L−ロイシン
Arg:L−アルギニン
Pro−NHEt:L−プロリンエチルアミド
1.N−Fmoc保護アミノ酸
9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基でアミノ基が保護されたアミノ酸(N−Fmoc保護アミノ酸)とは、アミノ酸のα−アミノ基がFmoc基で保護されており、一方、カルボキシル基は保護されておらず反応性であるアミノ酸を意味する。アミノ酸が1以上のアミノ基を有する場合は、α位のアミノ基がFmoc基で保護され、その他のアミノ基が他の保護基で保護されていればよい。
なお、N−Fmoc保護アミノ酸が、水酸基、α位以外のアミノ基、グアニジル基、α位以外のカルボキシル基、チオール基、インドール基、イミダゾール基等の反応性に富む官能基を有する場合、これらの官能基にペプチド合成で用いられる一般的な保護基を導入するのが好ましく、反応終了後の任意の時点、好ましくは、リュープロレリンの製造の最終工程で、保護基を除去することで目的物を得ることができる。
水酸基の保護基としてはtBu基、Trt基、Bz基、アセチル基、シリル基等が挙げられ、好ましくはtBu基であり、α位以外のアミノ基の保護基としては、Boc基、Fmoc基、Cbz基、Trt基、Mmt基、ivDde基等が挙げられ、好ましくは、Boc基又はTrt基であり、グアニジル基の保護基としては、Pbf基、Pmc基、ニトロ基等が挙げられ、好ましくはPbf基であり、カルボキシル基の保護基としてはtBu基、メチル基、エチル基、Bz基等が挙げられ、チオール基の保護基としては、Trt基、Acm基、tBu基、S−tBu基等が挙げられ、インドール基の保護基としてはBoc基等が挙げられ、イミダゾール基の保護基としては、Boc基、Bom基、Bum基、Trt基を挙げることができる。
担体で保護されたアミノ酸(担体保護アミノ酸)又は担体保護ペプチドとは、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル末端が以下に記載の担体で保護されており、アミノ酸又はペプチドのアミノ末端が反応性の状態であるアミノ酸又はペプチドをいう。
担体保護アミノ酸アミドとは、アミノ酸アミドの少なくとも一つのアミド基が以下に記載の液相ペプチド合成用担体により保護され、少なくとも一つのアミノ基は保護されておらず反応性であるアミノ酸アミドをいう。
なお、担体保護アミノ酸又は担体保護ペプチドが、水酸基、α位以外のアミノ基、グアニジル基、カルボキシル基、チオール基、インドール基、イミダゾール基等の反応性に富む官能基を有する場合、これらの官能基にペプチド合成で用いられる一般的な保護基が導入されていてもよく、反応終了後に、必要に応じて保護基を除去することで目的化合物を得ることができる。
水酸基の保護基としてはtBu基、Trt基、Bz基、アセチル基、シリル基等が挙げられ、好ましくはtBu基であり、アミノ基の保護基としては、Boc基、Fmoc基、Cbz基、Trt基、Mmt基、ivDde基等が挙げられ、好ましくは、Boc基又はTrt基であり、グアニジル基の保護基としては、Pbf基、Pmc基、ニトロ基等が挙げられ、好ましくはPbf基であり、カルボキシル基の保護基としてはtBu基、メチル基、エチル基、Bz基等が挙げられ、チオール基の保護基としては、Trt基、Acm基、tBu基、S−tBu基等が挙げられ、インドール基の保護基としてはBoc基等が挙げられ、イミダゾール基の保護基としては、Boc基、Bom基、Bum基、Trt基を挙げることができる。
本発明の製造方法で用いる担体とは、アミノ酸又はペプチドに直接結合して、それらを水に不溶性にする化合物であって分子量300以上の化合物である。本発明で用いる担体は、担体が溶解している溶媒の組成変化により、溶解状態と不溶化(結晶化又はオイル化)状態とが可逆的に変化する特性を有する化合物である。なお、本発明の製造方法の実施態様においては担体が不溶化することは必須ではなく、また、担体が不溶化するような溶媒の組成変化を行うことも必須ではない。このような担体は、例えば、本発明者らにより提案されている長鎖脂肪酸を導入したベンジル化合物(特開2003−183298号公報、特開2004−059509号公報、WO2007/034812号公報、WO2007/122847号公報)、さらに長鎖脂肪酸の末端にケイ素を導入し有機溶媒への溶解性を向上させたベンジル化合物(WO2017/038650号公報)、あるいは、長鎖脂肪酸を導入したフルオレン化合物(WO2010/104169号公報)、長鎖脂肪酸を導入したジフェニルメタン化合物(WO2010/113939号公報)、ベンジル型の化合物(WO2011/078295号公報)、分岐型の化合物(WO2012/029794号公報)を挙げることができる。
これに限定されないが、本発明の製造方法の工程aにおいて用いる担体保護アミノ酸又は担体保護ペプチドを調製する工程において、担体を不溶化(結晶化又はオイル化)してもよいし、また、本発明の製造方法の最終工程において得られた有機層(有機溶媒又は有機溶媒の混合物の層)に溶解した担体保護ペプチドを回収する工程において、担体保護ペプチドを不溶化(結晶化又はオイル化)してもよい。
本発明で用いる担体は、以下に記載の担体化合物から由来する。以下、本発明で用いる担体が由来する化合物の構造を、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で説明する。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「Kb」という場合がある):
上記式中、R1及びR3は、好ましくは炭素数が18〜22のアルコキシ基である。
上記式に含まれる具体的化合物で、好ましいものは下記式で表される2,4−ジドコシルオキシベンジルアルコール、
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KS」という場合がある):
−O−R6−Xa−A
で表される基を示し、残余の基は、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し;R6は、炭素数1から16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Xaは、O又はCONRc(ここで、Rcは、水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し、
Aは、式(1)〜式(11)のいずれかを表し、
上記式に含まれる具体的化合物で、好ましいものは下記式で表される、
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KJ1」という場合がある):
一般式(V):
[式中、環Aは芳香族環を示し;Yはヒドロキシル基、ブロモ基、クロロ基であり;Ra、Rb及びRcは独立してそれぞれ脂肪族炭化水素基を有する有機基、水素原子又は電子吸引性基を示し、かつRa、Rb及びRcの少なくとも1つは脂肪族炭化水素基を有する有機基であり;環A、B及びCは独立してそれぞれ電子吸引性基を有していてもよい]、又は
一般式(V’):
脂肪族炭化水素基を有する2価の有機基は、式(a):
脂肪族炭化水素基を有する有機基は、フルオレン化合物の2位及び/又は7位に存在する、式(b):
式(c):
式(d):
で表されるフルオレン化合物。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KJ2」という場合がある):
一般式(W):
式(a):
式(b):
式(c):
式(d):
で表されるベンジル化合物。
上記式に含まれる具体的化合物で、好ましいものは下記式で表される、
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KJ3」という場合がある):
式(a):
式(b):
式(e):
から選ばれる炭素数5以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、k+l個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が16以上であり;
環AはRaに加えてさらに置換基を有していてもよく;
環BはRbに加えてさらに置換基を有していてもよい]
で表されるジフェニルメタン化合物。
上記式(X)で表される化合物を担体として用いる場合、上記式(X)で表される化合物から、N−[α−(p−セチルオキシフェニル)−ベンジル]−1−ヒドロキシ−4−フルオロスルホニル−2−ナフタミドやテトラウンデシルベンズヒドロール−3,3’,4,4’−テトラカルボキシレートを除いたものを選んで用いてもよい。
上記式に含まれる具体的化合物で、好ましいものは下記式で表されるN−エチル−ビス(4−ドコシルオキシフェニル)メチルアミンである。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KJ4」という場合がある):
Yはヒドロキシル基又は−NHEt基を示し;かつZは、水素原子又は式(a):
前記Ra及びRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
で表される分岐鎖含有芳香族化合物。
上記式(Y)で表される化合物を担体として用いる場合、4−(3,7,11−トリメチルドデシルオキシ)ベンジルアルコールや3,4,5−トリス[4−(3,7,11−トリメチルドデシルオキシ)ベンジルオキシ]ベンジルアルコールを除いたものを選んで用いてもよい。
上記式に含まれる具体的化合物で、好ましいものは下記式で表される、
4.溶媒
本発明の製造方法において用いる溶媒は、特に制限されず、液相ペプチド合成において用いられる溶媒を用いることができる。溶媒としては、これに限定されないが、例えば、THF、DMF、シクロヘキサン、CPME,MTBE、2−メチルTHF、4−メチルTHP、酢酸イソプロピル、クロロホルム、ジクロロメタン、N−メチルピロリドンを挙げることができ、好ましくは、THF、DMF、シクロヘキサン、CPME,MTBE、2−メチルTHF、4−メチルTHP、酢酸イソプロピル、及びN−メチルピロリドンである。さらに、上記溶媒の2種以上の混合溶媒でもよい。
本発明の製造方法は、縮合工程、Fmoc基の脱保護工程、及び担体保護ペプチドの回収工程までの一連の工程を、固液分離操作を行うことなく連続して行うことができる、さらに、合成工程で発生する不純物を分液分離により軽減又は除去することができる。そのため、リュープロレリンの製造において、連続してペプチド伸長を行うことができる。
本発明のリュープロレリンの製造方法によるペプチドの合成は以下の工程を含む。
(a)縮合反応工程
有機溶媒又は有機溶媒の混合液中で、担体で保護された(以下、「担体保護」という)アミノ酸、担体保護アミノ酸アミド又は担体保護ペプチドと、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基でアミノ基が保護された(以下、「N−Fmoc保護」という)アミノ酸とを縮合して、N−Fmoc−担体保護ペプチドを得る工程
(b)スカベンジ反応工程
縮合反応後の反応液に、水溶性アミン(以下、アミンスカベンジャーと呼ぶ場合がある)を添加して、アミノ酸活性エステルのスカベンジ体を形成する工程、
(c)脱Fmoc工程
水溶性アミンの存在下で保護されたN末端からFmoc基を脱保護する工程、
及び、
(d)酸性水溶液洗浄工程
反応液に酸を添加して中和し、さらに酸性水溶液を添加し洗浄した後、分液し、水層を除去する工程。
本発明のペプチド合成は、場合により、上記工程(d)の後にさらに以下の工程を追加することができる。
(e)塩基性水溶液洗浄工程
弱塩基性水溶液を添加して洗浄した後、分液し、水層を除去し、有機層を得る工程。
さらに、上記工程を行うことにより、合成反応の開始時に比べアミノ酸が付加された担体保護ペプチドが有機層に溶解された状態で回収できる。また、担体保護ペプチドが溶解した有機層からは不純物が軽減又は除去されているので、そのままの状態で、次のペプチド合成反応(ペプチド伸長反応)を続けて行うことができる。
よって、本発明の製造方法の一態様は、上記工程(a)〜(d)の工程を必要回数繰り返すことを含むリュープロレリンの製造方法である。連続して繰り返し行う工程もワンポットで行うことができる。
本発明の製造方法においては、それぞれの合成サイクルにおいて、上記工程(e)を追加してもよい。
また、上記工程(a)〜(d)の工程を必要回数繰り返すことを含むリュープロレリンの製造方法においては、最終工程において、工程(a)と同様にしてN末端のアミノ酸であるPyrを縮合した後、脱Fmoc工程に該当する工程(c)を行わず、工程(d)と同様の酸性水溶液洗浄を行い、担体保護ペプチドを得ることもでき、このような態様も本発明に含まれる。
よって、本発明の製造方法の一つの態様として、上記工程(a)の前に、担体保護ペプチドの調製工程を含むペプチド合成方法を挙げることができる。
よって、本発明の製造方法の一つの態様として、上記工程(a)〜(d)、場合によりさらに工程(e)の後に、担体保護ペプチドを晶析・分離する工程を含む製造方法を挙げることができる。
本工程では、溶媒中において、担体保護アミノ酸、アミノ酸アミド又はペプチドと、N−Fmoc保護アミノ酸と、縮合剤(好ましくは縮合剤及び活性化剤)とを混合することによって、アミノ酸残基数が伸長したN−Fmoc−担体保護ペプチドが得られる。
各成分の添加の方法や順序は、特に制限なく行うことができ、ペプチド合成における縮合工程において通常用いられている方法を用いることができる。
縮合工程で使用する溶媒は、ペプチド合成において一般的に用いられる溶媒が、本発明においても制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、前記した溶媒が例示される。溶媒の使用量は、担体保護ペプチド等を溶解した濃度が、通常0.1mM〜1Mとなる量であり、好ましくは1mM〜0.5Mとなる量である。
本発明の製造方法は、アミノ酸の縮合反応工程の後に、水溶性アミンを反応系に添加して、未反応のアミノ酸活性エステルをスカベンジ(捕獲)する。水溶性アミンはアミノ酸活性エステルと結合してスカベンジ体を形成し、活性エステルを不活性化する。本明細書においては、本発明で用いる水溶性アミンを、アミンスカベンジャーと称する場合がある。
本発明において用いることができるスカベンジャーとしての水溶性アミンは、好ましくは、1級又は2級のアミノ基を少なくとも1つ持つ2価以上の水溶性アミンであり、例えば、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、トリアミノエチルアミン、1−エチルピペラジン、N,N−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン及びピペラジンを挙げることができ、好ましくは、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミンであり、より好ましくは、1−メチルピペラジンである。
工程(b)における水溶性アミンの添加量は、理論上残存するアミノ酸当量に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜6当量、より好ましくは1〜4当量である。アミンの添加量がこの範囲より少ないと、アミノ酸活性エステルのスカベンジ(捕獲)が不充分となり、残存したアミノ酸活性エステルと次工程(c)の際に再生したアミノ基と反応するダブルヒットが起こり、純度、収率を低下させ、一方、この範囲より多いと、同時に脱Fmoc反応が進行し、残存しているアミノ酸活性エステルが再生したアミノ基と反応するダブルヒットが起こり、純度、収率を低下させる。
本発明の製造方法においては、次の工程であるN−Fmoc−担体保護ペプチドからのFmoc基の除去を、反応系中のアミノ酸活性エステルをアミンスカベンジャーによりスカベンジ(捕獲)してスカベンジ体を形成させた後に行う。これにより、脱Fmoc反応時においては、反応液中のアミノ酸活性エステルが不活性化されており、それらを反応系から取り除かなくても脱保護時にアミノ酸のダブルヒットを防ぐことができる。また、水溶性アミンに捕捉されたアミノ酸活性エステルは、後の洗浄工程において容易に除去できる。
本発明の製造方法においては、水溶性アミンの存在下で、N−Fmoc−担体保護ペプチドからのFmoc基の除去を行う。本工程においては、水溶性アミンを反応系に追加で添加する。本工程において用いることができる水溶性アミンは、好ましくは、1級又は2級のアミノ基を少なくとも1つ持つ2価以上の水溶性アミンであり、例えば、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、トリアミノエチルアミン、1−エチルピペラジン、N,N−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、ピペラジンを挙げることができ、好ましくは、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミンであり、より好ましくは、1−メチルピペラジンである。本工程における水溶性アミンの種類は、工程(b)のスカベンジ反応工程で添加した水溶性アミンと同じでも異なってもよい。
本工程(c)において添加する水溶性アミンの当量は、系に存在するFmoc基の量に対して、5〜30当量、好ましくは5〜20当量、より好ましくは10〜20当量である。アミンの添加量がこの範囲より少ないと、脱Fmoc反応により生じるDBFのスカベンジ(捕獲)が不充分となり、不純物を後の酸性水溶液洗浄工程で除去しにくくなり、一方、この範囲より多いと、中和に要する酸の量が増大し、それに伴う中和工程によって副反応(分解、ラセミ化)が起き、純度低下、収率減少の原因となる。
本工程は水溶性アミンの存在下で脱Fmoc反応を行うが、系に存在する水溶性アミンが脱Fmoc試薬としての機能を有する場合は、他の脱Fmoc試薬を系に添加しなくてもよい。一方、効率よく脱Fmoc反応を行うために他の脱Fmoc試薬を系に添加してもよい。脱Fmoc試薬としての機能を有する水溶性アミンとして、例えば、上記で例示した水溶性アミンを挙げることができる。好ましくは、本工程では、水溶性アミンとともに脱Fmoc試薬が添加される。
本工程において水溶性アミンとともに脱Fmoc試薬を反応系に添加する場合は、水溶性アミンと脱Fmoc試薬の添加は、同時に系に添加してもよく、あるいは、水溶性アミンを系に添加した後、脱Fmoc試薬を添加してもよい。ここでいう、同時とは、本技術分野における反応において同時と考えられる範囲内で前後して添加することを含む意味である。なお、水溶性アミンを系に添加した後に脱Fmoc試薬を添加する場合、添加間隔の時間は、操作やその他の要因を考慮して、適宜調整できる。
N末端からのFmoc基の除去は、ペプチド合成において一般的に用いられる除去方法が、必要に応じて適宜変更して本発明において用いることができる。本発明において用いることができる脱Fmoc試薬としては、これに限定されないが、例えば、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]−オクタン(DABCO)、トリエチルアミン、トリブチルアミンを挙げることができ、好ましくは、DBUである。
脱Fmoc反応時には、ジベンゾフルベン(DBF)が生じるが、本工程で添加した水溶性アミンは、これらの不純物をスカベンジ(捕捉)することができる。水溶性アミンに捕捉されたDBFは、後の酸性水溶液洗浄工程において容易に除去できる。
工程(d)の中和工程により、系に存在する有機塩基を中和することができる。中和に使用する酸としては、反応液中の塩基を中和できるものであれば特に限定されないが、例えば、塩化水素、リン酸、酢酸、硫酸等の水溶液が挙げられる。例えば、塩酸を用いる場合は、これに限定されないが、1N〜12N、好ましくは2N〜12N、より好ましくは5N〜12Nの塩酸を添加する。
ここでいう中和とは、反応液が中性のpHになればよく、pHが7.0以下になってもよい。
工程(d)においては、酸で中和した反応中和液に、さらに、酸性水溶液を加え、洗浄し、次いで、分液して、水層を廃棄し、有機層を回収する。これにより、酸性水溶液に溶解性の不純物を除くことができる。
用いる酸性水溶液は、特に限定されないが、例えば、希塩酸、希硫酸、リン酸水溶液、酢酸水溶液が挙げられ、好ましくは、希塩酸である。酸性水溶液のpHは、1〜5、好ましくは1〜4、より好ましくは1〜3である。
洗浄に用いる酸性水溶液は、添加量は洗浄効果を示す限り特に制限がないが、反応液に対して、0.1〜3倍量、好ましくは0.5〜2倍量、より好ましくは0.8〜1.5倍量で用いることができる。
洗浄、分液、水層の廃棄工程は、回数に制限なく、1回でもよくまた複数回行ってもよい。回数は、反応系中の化合物の種類や不純物の量、及び目的に応じて、適宜選択される。
また、水溶液を用いた分液操作は、簡便であり、工程時間の短縮に寄与する。更には、固液分離操作が必要でなく担体の固形化のための貧溶媒の使用を削減できる。
なお、本発明の方法を用いた連続するペプチド合成では、最後のサイクルにおいて、脱Fmoc工程後に、酸で中和した後、担体保護ペプチドを固形化(結晶化)して、固液分離操作を用いて担体保護ペプチドを回収してもよいが、不純物のより完全な除去の観点より、酸性水溶液による洗浄を行うのが好ましい。
本発明のペプチド合成は、場合により、さらに以下の工程を追加することができる。
工程(e)においては、弱塩基性水溶液を加え、洗浄し、次いで、分液して、水層を廃棄し、有機層を回収する。これにより、弱塩基性水溶液に溶解性の不純物を除くことができる。
用いる弱塩基性水溶液は、特に限定されないが、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液が挙げられ、好ましくは、炭酸水素ナトリウム水溶液である。弱塩基性水溶液のpHは、8〜12、好ましくは8〜10である。
洗浄に用いる弱塩基性水溶液の添加量は洗浄効果を示す限り特に制限がないが、反応液に対して、0.1〜3倍量、好ましくは0.5〜2倍量、より好ましくは0.8〜1.5倍量で用いることができる。
洗浄、分液、水層の廃棄工程は、回数に制限なく、1回でもよくまた複数回行ってもよい。回数は、反応系中の化合物の種類や不純物の量、及び目的に応じて、適宜選択される。
工程(e)の弱塩基性水溶液の洗浄により、弱塩基性水溶液に溶解性の不純物を除くことができる
なお、本発明の方法における連続するペプチド合成では、最後のサイクルにおいて、工程(d)の後、工程(e)を行わず、得られた有機層に溶解している担体保護ペプチドを固形化(結晶化)して、固液分離操作を用いて担体保護ペプチドを回収してもよい。
本発明の方法で合成した担体保護ペプチドは、工程(d)、工程(e)又は工程(f)の後に、不溶化して(例えば、結晶化させて)分離することができる。不溶化は、担体が溶解している溶媒の組成変化により溶解状態と不溶化(結晶化)状態とが可逆的に変化する特性を有する担体を用いるペプチド合成分野において、公知の方法を適宜参考にして行うことができ、例えば、担体保護ペプチドが溶解している溶液の組成を変化させることにより行うことができる。不溶化させるための条件は、用いる担体の種類や合成された担体保護ペプチドの種類や長さに応じて、適宜選択できる。例えば、これに限定されないが、以下のような溶媒組成変化手段を挙げることができる。
本発明における貧溶媒は、担体保護ペプチドが貧溶、すなわち、担体保護ペプチドが溶解しにくい、又は溶解しない溶媒をいう。担体保護ペプチドが溶解しにくい又は溶解しないとは、担体保護ペプチドの溶解度が25℃において1質量%未満となる常温で液状の溶媒であればよく、アセトニトリル、任意割合の含水アセトニトリル、メタノール、任意割合の含水メタノール、水であることが好ましい。
本発明の方法を用いた連続ペプチド合成の最後のサイクルにおいては、工程(d)、工程(e)、又は工程(f)の後に、本晶析・分離工程を行うことができ、それにより合成した担体保護ペプチドを回収できる。
本発明の方法で合成した担体保護ペプチドの担体脱保護は、ペプチドのカルボキシル基に結合した担体を除去(脱保護)することによって行うことができる。
担体の除去の方法は特に限定はなく、公知の脱保護法を使用すればよいが、好ましくは酸処理により行われる。例えば、TFAを用いた脱保護法を用いることができ、より具体的には、Kbを用いた場合は1〜100%トリフルオロ酢酸で、KSを用いた場合は1〜100%トリフルオロ酢酸で、担体KJ1及び担体KJ2を用いた場合は1〜100%トリフルオロ酢酸で、担体KJ3を用いた場合は95〜100%トリフルオロ酢酸で、担体KJ4を用いた場合は1〜100%トリフルオロ酢酸で脱保護するのが好ましい。
AAs:1以上の任意のアミノ酸残基
AAx:任意のアミノ酸残基
Boc:tert−ブトキシカルボニル
COMU:(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン
DCM:ジクロロメタン
DIPCI:ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMT−MM:4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホニウム クロリド
DTT:ジチオトレイトール
Fmoc:9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Kb:2,4−ジドコシルオキシベンジル
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
Oxyma:シアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル
Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
Pyr:ピログルタミン酸
tBu:tert−ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TFE:2,2,2−トリフルオロエタノール
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラン
TIS:トリイソプロピルシラン
Trt:トリフェニルメチル
(1)脱Fmoc一般合成法
(2)アミンスカベンジャー(水溶性アミン)を用いた1pot縮合脱保護法
出発原料をTHF:DMF(9/1)の混合液に18v/wになるように溶解し、Fmoc−AAx−OH(1.30equiv)、COMU(1.25equiv)、及びDIPEA(2.30equiv)を加えて室温で30分間攪拌した。水溶性アミンとして、1−メチルピペラジン(0.45equiv)を加えて室温で30分間撹拌した。1−メチルピペラジン(20.0equiv)及びDBU(7.0equiv)を加えて室温で10分間撹拌した。6N塩酸(49.50equiv)を加えた反応液に、THF(0.8v/w)、0.1N塩酸(18v/w)を加え、洗浄、分液し、水層を廃棄した。さらに、0.5N炭酸水素ナトリウム水溶液(18v/w)を加え、洗浄、分液し、水層を廃棄し、アミノ酸縮合物を溶液で得た。
(3)Kb保護基一般脱保護法
以下の明細書の記載における「v/w」なる表現は、一連のペプチド合成反応において、出発原料を基準にした場合の添加する溶媒の量を示している。
実施例1:Kb−OHを用いた、H−Pyr−His−Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg−Pro−NHEt(配列番号1)の合成
化合物1の合成
1残基目:Fmoc−Leu−OH
2残基目:Fmoc−dLeu−OH
3残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
4残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
6残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
化合物8の合成
1残基目:Fmoc−Arg(Pbf)−OH
2残基目:Fmoc−Leu−OH
3残基目:Fmoc−dLeu−OH
4残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
6残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
7残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
非特許文献1(Phermaceutical Chemistry Journal Vol48 No.3 June 2014)に記載の方法に従って、上記配列のペプチドを合成できる。
合成スキームを以下に示す。
化合物IV(H−Arg(ωNO 2 )−Pro−NHEt)の合成
Boc−Arg(ωNO2)−OH(298g,1.67mol)、HCl・H−Pro−NHEt(260g,1.7mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(260g,1.7mol)とN−メチルモルホリン(213g,2.11mol)をTHF(3L)に撹拌しながら溶解した。反応液を−5℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(400g,1.94mol)を添加した。反応を室温にて16時間実施し、TLCにて反応終了を確認した。析出物を濾別し、THF(300ml)にて2回洗浄した。THF溶液を合一し、濃縮乾固した。残渣にクロロホルム(4.5L)を加え、5%の炭酸ナトリウムを含む飽和食塩水(2L)で2回洗浄し、5%のクエン酸を含む飽和食塩水(2L)で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮乾固した。得られた残渣を1,4−ジオキサン(1.5L)に溶解し、10℃に冷却した。12%HCl−1,4−ジオキサン溶液(5L)を撹拌しながら添加した。15℃にて30分間撹拌した後、室温にて1.5時間撹拌した。析出物をろ過した後、ジエチルエーテル(1L)で2回、アセトン(1L)で2回洗浄した後、減圧乾燥した。白色粉体として440g(収率63.6%)にて化合物IVを得た。
化合物IV(225g,0.54mol)とBoc−D−Leu−Leu−OH(190g,0.55mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(113g,0.74mol)とN−メチルモルホリン(169g,1.67mol)をDMF(1.5L)に撹拌しながら溶解した。反応液を0−3℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(134g,0.65mol)を添加した。反応を0℃にて1時間、5℃にて215時間実施し、TLCにて反応終了を確認した。反応液を水(1.5L)に希釈した。析出物を濾別し、酢酸エチル(1L)にて洗浄した。ろ過溶液に酢酸エチル(2L)と炭酸ナトリウム飽和溶液(3L)を添加した。分液した後に有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液(1L)、5%の炭酸ナトリウム水溶液(1L)、5%のクエン酸水溶液(1L)、水(1L)にて洗浄した。有機層にジエチルエーテル(3L)を添加し、デカンテーションをし、ジエチルエーテル(1L)を加え、5℃にて12時間静置した。析出物をろ過した後、減圧乾燥した。白色粉体として283g(収率78.2%)にて化合物VIを得た。
化合物VI(215g,0.32mol)を0℃にて撹拌しながら12%HCl−1,4−ジオキサン溶液(600mL)に添加した。反応液を30分以上かけて室温まで昇温した。溶液層をデカンテーションにより除去した後、12%HCl−1,4−ジオキサン溶液(300mL)を加え、30分間撹拌した。溶液層を除き、残渣にジエチルエーテルを加え、デカンテーションすることによる結晶化を3回繰り返し、アセトン(800ml)加え、デカンテーションを行い、再度同量のアセトンを加えた。析出物をろ取し、ジエチルエーテル(400ml)で2回洗浄し、減圧乾燥した。白色微細結晶として化合物VII68g(収率81.4%,HPLC純度97.7%)を得た。
化合物VII(168g,0.26mol)とZ−Ser−Tyr−OH(105g,0.26mol)。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(53g,0.35mol)とN−メチルモルホリン(78g,0.77mol)をDMF(0.8L)に撹拌しながら逐次溶解した。完溶確認後に反応液を0℃に冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(65g,0.35mol)を添加した。反応を0℃にて1時間、5℃にて24時間実施し、TLCにて反応終了を確認した。反応液を水(3L)と酢酸エチル(3L)に添加し、炭酸水素ナトリウムにてpH8に調整した。析出物を濾別し、有機層を単離した後、有機層を炭酸ナトリウム飽和溶液(1.5L)で2回、5%のクエン酸水溶液(1L)、水(1L)にて洗浄した。有機層を0.7Lになるまで濃縮し、ジエチルエーテル(3L)を添加した。析出物をろ取した後、ジエチルエーテル(300ml)で2回洗浄し、減圧乾燥した。白色粉体として221g(収率89%、HPLC純度97.9%)にて化合物IXを得た。
化合IX(160g,0.17mol)を氷酢酸(1.2L)に溶解した。20%抱水水酸化パラジウム(1.5g)を加え撹拌を行い、水素化を反応が終了するまで45−48時間実施した。ろ過にて水素化触媒を除去し、減圧濃縮をした。残渣に酢酸エチル(2L)を加え懸洗し、溶媒を除去した。残渣にメタノール(800ml)と12%HCl−1,4−ジオキサン溶液(200mL)を添加した。溶液を濃縮し、アセトン(1L)を添加した。析出物をろ取し、アセトン(300ml)で2回洗浄し、減圧乾燥した。白色無定形固体として化合物Xを105g(収率75%、HPLC純度89.1%)にて得た。
化合物X(85g,0.1mol)とPyr−His−Trp−OH(20g,0.13mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(20g,0.13mol)とN−メチルモルホリン(20g,0.2mol)をDMF(350mL)に撹拌しながら逐次室温にて溶解した。完溶確認後にジシクロヘキシルカルボジイミド(20g,0.1mol)をDMF(100ml)に溶解した溶液を5時間以上かけて滴下した。反応をTLCにて反応終了を確認するまで2時間行い、水(100ml)を添加した。反応液を30分撹拌した後、析出物を濾別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に固化するまで酢酸エチル(1L)を3回処理した。析出物をろ取した後、酢酸エチル(300ml)で2回洗浄し、減圧乾燥した。灰色粉体として129g(収率76.3%、HPLC純度63.3%)にて最終化合物を得た。
1残基目:Fmoc−Leu−OH
2残基目:Fmoc−dLeu−OH
3残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
4残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
6残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
1残基目:Fmoc−Leu−OH
2残基目:Fmoc−dLeu−OH
3残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
4残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
6残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
1残基目:Fmoc−Leu−OH
2残基目:Fmoc−dLeu−OH
3残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
4残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
6残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
1残基目:Fmoc−Arg(Pbf)−OH
2残基目:Fmoc−Leu−OH
3残基目:Fmoc−dLeu−OH
4残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
6残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
7残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
a.有機溶媒又は有機溶媒の混合液中で、液相ペプチド合成用担体で保護された(担体保護)アミノ酸又は担体保護ペプチドと、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc基)でアミノ基が保護された(N−Fmoc保護)アミノ酸又はN−Fmoc保護ペプチドとを縮合して、N−Fmoc−担体保護ペプチドを得る工程、
b.縮合反応後の反応液に水溶性アミンを添加する工程、
c.水溶性アミンの存在下で保護されたアミノ基からFmoc基を脱保護する工程、及び
d.反応液に酸を添加して中和し、さらに酸性水溶液を添加して洗浄した後、分液し、水層を除去し、有機層を得る工程
を含む製造方法、
ここで、
前記液相ペプチド合成用担体は、アミノ酸又はペプチドに直接結合して、それらを水に不溶性にする化合物であって分子量300以上の化合物であり、
前記担体保護アミノ酸又はペプチドは、アミノ酸又はペプチドが有するカルボキシル末端に該担体が結合しているアミノ酸又はペプチドであり、かつ、
工程b及び工程cにおける水溶性アミンは、同じでも異なってもよい。
[2]工程dの後にさらに、
工程e:工程dで得られた有機層に、pHが、8〜12、好ましくは8〜10である弱塩基性水溶液を添加して洗浄した後、分液し、水層を除去し、担体保護ペプチドを含む有機層を得る工程、を含む上記[1]に記載の製造方法。
[3]前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造を有する化合物:
Claims (20)
- 以下の配列: H−Pyr−His―Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg−Pro−NHEt(配列番号1)からなるリュープロレリンの製造方法であって、以下の工程a〜d:
a.有機溶媒又は有機溶媒の混合液中で、液相ペプチド合成用担体で保護された(担体保護)アミノ酸、担体保護アミノ酸アミド又は担体保護ペプチドと、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc基)でアミノ基が保護された(N−Fmoc保護)アミノ酸又はN−Fmoc保護ペプチドとを縮合して、N−Fmoc−担体保護ペプチドを得る工程、
b.縮合反応後の反応液に水溶性アミンを添加する工程、
c.水溶性アミンの存在下で保護されたアミノ基からFmoc基を脱保護する工程、及び
d.反応液に酸を添加して中和し、さらに酸性水溶液を添加して洗浄した後、分液し、水層を除去し、有機層を得る工程
を含むペプチド合成方法、
ここで、
前記液相ペプチド合成用担体は、アミノ酸又はペプチドに直接結合して、それらを水に不溶性にする化合物であって分子量300以上の化合物であり、
前記担体保護アミノ酸、アミノ酸アミド又はペプチドは、アミノ酸又はペプチドが有するカルボキシル末端に該担体が結合しているアミノ酸又はペプチドであり、かつ、
工程b及び工程cにおける水溶性アミンは、同じでも異なってもよい。 - 工程dの後にさらに、
工程e:工程dで得られた有機層に、pHが8〜12である弱塩基性水溶液を添加して洗浄した後、分液し、水層を除去し、担体保護ペプチドを含む有機層を得る工程、を含む請求項1に記載の製造方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造を有する化合物:
下記の構造を有する化合物:
−O−R6−Xa−A
で表される基を示し、残余の基は、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し;R6は、炭素数1〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Xaは、O又はCONRc(ここで、Rcは、水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し、
Aは、式(1)〜式(11)のいずれかを表し、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)、
に由来する担体である請求項1に記載の製造方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造:
一般式(V):
一般式(V’):
脂肪族炭化水素基を有する2価の有機基は、式(a):
脂肪族炭化水素基を有する有機基は、フルオレン化合物の2位及び/又は7位に存在する、式(b):
式(c):
式(d):
で表されるフルオレン化合物、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である請求項1に記載の製造方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造:
一般式(W)
式(a):
式(b):
式(c):
式(d):
で表されるベンジル化合物、
(なお、上記式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である請求項1に記載の製造方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造:
一般式(X)
式(a):
式(b):
式(e):
からなる群より選ばれる炭素数5以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、k+l個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が16以上であり;
環AはRaに加えてさらに置換基を有していてもよく;
環BはRbに加えてさらに置換基を有していてもよい。]
で表されるジフェニルメタン化合物;
又は、
一般式(Y)
[式中、k個のQは、独立してそれぞれ、単結合を示すか、あるいは−O−、−S−、−C(=O)O−,−C(=O)NH−又は−NH−を示し;k個のRaは、独立してそれぞれ、分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基を示し;kは、1〜4の整数を示し;R1は、水素原子であるか、あるいはZが下記式(a)で表される基である場合には、R2と一緒になって単結合を示して、環Bとともにフルオレン環を形成していてもよく;環Aは、R1,k個のQRa、及びC(X)(Y)Zに加えて、さらにハロゲン原子、1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、及び1個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基からなる群より選ばれる1以上の置換基を有していてもよく;Xは、水素原子又はフェニル基を示し;
Yはヒドロキシル基又は−NHEt基を示し;かつZは、水素原子又は式(a):
前記Ra及びRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
で表される分岐鎖含有芳香族化合物;
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である請求項1に記載の製造方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造を有する化合物:
(なお、上記式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である請求項1又は請求項2に記載の製造方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造を有する化合物:
(なお、上記式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である、請求項7に記載の製造方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である、請求項1に記載の製造方法。 - 上記工程を繰り返すことにより、Pyr−His―Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg(配列番号2)からなる配列を含む担体保護ペプチドを製造する、請求項7〜9のいずれか一つに記載の製造方法。
- 前記Pyr−His―Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg(配列番号2)からなる配列を含む担体保護ペプチドから担体を脱保護して得られるペプチドと、H−Pro−NHEt(L−プロリンエチルアミド)とを縮合させた後、側鎖保護基を脱保護してリュープロレリンを製造する、請求項10に記載の製造方法。
- 前記液相ペプチド合成用担体が、下記の構造を有する化合物:
(なお、上記式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
に由来する担体である請求項1又は請求項2に記載の製造方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である、請求項1又は請求項2に記載の製造方法。 - 上記工程を繰り返すことにより、Pyr−His―Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg−Pro(配列番号3)からなる配列を含む担体保護ペプチドを製造する、請求項12又は13に記載の製造方法。
- 前記Pyr−His―Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg−Pro(配列番号3)からなる配列を含む担体保護ペプチドから担体及び側鎖保護基を脱保護してリュープロレリンを製造する、請求項14に記載の製造方法。
- 前記水溶性アミンが、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、トリアミノエチルアミン、1−エチルピペラジン、N,N−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン及びピペラジンからなる群より選ばれる、請求項1〜15のいずれか一つに記載の製造方法。
- 工程bにおける水溶性アミンのアミン当量が、工程aの縮合反応後に理論上残存するアミノ酸当量に対して1〜10当量の量である、請求項1〜16のいずれか一つに記載の製造方法。
- 工程cにおける水溶性アミンのアミン当量が、系に存在するFmoc基の量に対して、5〜30当量である、請求項1〜17のいずれか一つに記載の製造方法。
- 工程dの酸性水溶液のpHが1〜5である、請求項1〜18のいずれか一つに記載の製造方法。
- 前記工程をワンポットで行う、請求項1〜19のいずれか一つに記載の製造方法。
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