JP4908408B2 - ペプチド合成の方法 - Google Patents
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Description
a)前記ペプチドのコンカテマー融合タンパク質から、前記ペプチドを回収および単離し、該融合タンパク質は更に分散されたリンカー配列を含むステップと;
b)少なくとも前記保護されていないペプチドのα-アミノ官能基を、塩基に対して安定でない保護基で誘導体化し、好ましくは、個々のアミノ酸側鎖の求核性基を、塩基に対して安定でない保護基で保護するステップと;
c)好ましくは、水を用いた沈殿により、前記保護されたペプチドを回収するステップと;
d)先の節で記載した方法により、C末端カルボキシ基をアミド化するステップと;
e)好ましくは、該アミド化されたペプチドを単離するステップと;
f)側鎖およびα-アミノ官能基を脱保護するステップと
を含んでなるものである。
ペプチドの保護は、生成物が凍結乾燥の代わりに沈殿によって回収されたことを除き、本質的には、公開された出願US2003/0219854 Alに記載された通りに実施された。当該Di-Boc保護されたILRWPWWPWRRK−OH(diBoc-MBI 11B7)(ESI-MS: m/z 1980)は、更に精製することなく、後続のアミド化において使用された。
HCTU(209 mg、0.5 mmol)を、DMF(36ml)中におけるdiBoc-MBI 11B7(900 mg、0.455 mmol)、N-メチルモルホリン(150 μL、1.365 mmol)およびNH3/HOOBt(250 mg、1.365 mmol)の溶液に添加し、窒素雰囲気下において25℃で撹拌する。必要であれば、pHを、N-メチルモルホリンでpH 8.5(±0.5)に調節する。
lOOmg diBoc-ペプチドアミドの脱保護は、0.2 mlのトリフルオロ酢酸を添加した0.8 mlのDMF中において生じる。該混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、脱保護されたペプチド-アミドを更に逆相HPLCにより精製し、最後に凍結乾燥する(ESI-MS: m/z 1779)。
Claims (31)
- アミノ酸またはペプチドの遊離α-カルボキシ基をアミド化するための方法であって、前記アミノ酸またはペプチドを、ペプチドまたはアミノ酸のα-アミノ官能基を除いて第一の塩基の存在下に、および少なくとも一つのペプチドカップリング添加剤のアンモニウム塩の存在下に、非プロトン性有機溶媒中においてペプチドカップリング剤と反応させる第一のステップを含んでなり、前記アンモニウム塩のアンモニウム陽イオンはプロトン化したアンモニア、プロトン化した一級アミンおよびプロトン化した二級アミンからなる群から選択され、反応の際のpHは8〜9の範囲に制御され、また前記アミノ酸またはペプチドの側鎖およびα-アミノ官能基は、塩基に対して不安定でない保護基で保護される方法。
- アミノ酸またはペプチドの遊離α-カルボキシ基をアミド化するための方法であって、前記アミノ酸またはペプチドを、ペプチドまたはアミノ酸のα-アミノ官能基を除いて第一の塩基の存在下に、および少なくとも一つのペプチドカップリング添加剤のアンモニウム塩の存在下に、非プロトン性有機溶媒中においてペプチドカップリング剤と反応させるステップを含んでなり、前記アンモニウム塩のアンモニウム陽イオンはプロトン化したアンモニア、プロトン化した一級アミンおよびプロトン化した二級アミンからなる群から選択され、反応の際のpHは8〜9の範囲に制御され、また前記アミノ酸またはペプチドの側鎖およびα-アミノ官能基は、個々のアスパルチル残基またはグルタミル残基のω-カルボキシ基以外は、塩基に対して不安定でない保護基で保護され、また前記ω-カルボキシ基は当該反応においてα-カルボキシ基と同時にアミド化される方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、前記第一の塩基は、その共役酸がpKa7.5〜15のpKa値を有する弱塩基であることを特徴とする方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、前記第一の塩基は、その共役酸がpKa7.5〜10のpKa値を有する弱塩基であることを特徴とする方法。
- 請求項3または4に記載の方法であって、前記弱塩基が、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、2,4,6−トリアルキルピリジン、またはN−アルキルモルホリンであることを特徴とする方法。
- 請求項3または4に記載の方法であって、前記弱塩基が、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、2,4,6−トリアルキルピリジン、またはアルキルが直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C4アルキルであるN−アルキルモルホリンであることを特徴とする方法。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載の方法であって、前記カップリング剤は、前記α-カルボキシ基を活性化できるベンゾトリアゾールのウロニウム塩およびホスホニウム塩からなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1〜7の何れか1項に記載の方法であって、前記有機溶媒は極性の非プロトン性有機溶媒であることを特徴とする方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記溶媒が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ジクロロメタン、およびN,N−ジメチルホルムアミドからなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項8に記載の方法であって、前記溶媒がN,N−ジメチルホルムアミドであることを特徴とする方法。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載の方法であって、前記カップリング試薬添加剤が、活性化型エステルを形成できる求核性N−ヒドロキシ化合物であることを特徴とする方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記カップリング試薬添加剤が、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、およびN−ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールからなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記カップリング試薬添加剤がヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジンであることを特徴とする方法。
- 請求項1〜13の何れか1項に記載の方法であって、前記pHが反応の際にpH8〜9の範囲であるように制御されることを特徴とする方法。
- 請求項1〜13の何れか1項に記載の方法であって、前記pHが反応の際にpH8.5に制御されることを特徴とする方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、前記方法は、カップリング剤としてのカルボジイミドを用いて行われることを特徴とする方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、前記方法は、カップリング剤としてのカルボジイミドを用いて第二のカップリング添加剤としてのプロトン付加されたN−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われることを特徴とする方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記ウロニウム塩またはホスホニウム塩カップリング試薬が、ウロニウム塩試薬であることを特徴とする方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記ウロニウム塩またはホスホニウム塩カップリング剤が、ウロニウム塩試薬であり、前記ウロニウム塩試薬は、HCTU、TCTUまたはHBTUであることを特徴とする方法。
- 請求項18または19に記載の方法であって、前記ウロニウム塩またはホスホニウム塩カップリング剤が、N−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジンのアンモニウム塩と組合せて反応に使用されることを特徴とする方法。
- 請求項1〜20の何れか1項に記載の方法であって、前記アンモニウム陽イオンがH2N+RlR2であり、R1、R2はそれぞれ独立にH、またはC1〜C10の脂肪族または脂環式炭化水素であることを特徴とする方法。
- 請求項1〜20の何れか1項に記載の方法であって、前記アンモニウム陽イオンがH2N+RlR2であり、R1、R2はそれぞれ独立にC1〜C5の脂肪族または脂環式炭化水素であることを特徴とする方法。
- 請求項21または22に記載の方法であって、前記R1がHで、R2がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであるか、またはR1、R2がHであることを特徴とする方法。
- 請求項1〜23の何れか1項に記載の方法であって、前記第一の反応ステップ後の第二のステップにおいて、アミド化され保護されたアミノ酸またはペプチドが単離され、また第三のステップにおいて脱保護されて、遊離の側鎖およびα-アミノ官能基を生じることを特徴とする方法。
- 請求項1〜23の何れか1項に記載の方法であって、前記第一の反応ステップ後の第二のステップにおいて、アミド化され保護されたアミノ酸またはペプチドが単離され、また第三のステップにおいて脱保護されて、遊離の側鎖およびα-アミノ官能基を生じ、酸分解によって部分的または全体的に脱保護されることを特徴とする方法。
- ペプチドILRWPWWPWRRKの遊離のα-カルボキシ基をアミド化する方法であって、前記ILRWPWWPWRRKを、ペプチドまたはアミノ酸のα-アミノ官能基を除いて第一の塩基の存在下に、および更に少なくとも一つのペプチドカップリング添加剤のアンモニウム塩の存在下に、非プロトン性有機溶媒中においてペプチドカップリング試薬と反応させる第一のステップを含んでなり、前記アンモニウム塩のアンモニウム陽イオンは、プロトン化したアンモニア、プロトン化した一級アミンおよびプロトン化した二級アミンからなる群から選択され、反応の際のpHは8〜9の範囲に制御され、また前記ILRWPWWPWRRKの側鎖およびα-アミノ官能基は塩基に対して不安定でない保護基で保護される方法。
- 抗菌性ペプチドの遊離のα-カルボキシ基をアミド化する方法であって、前記ペプチドを、ペプチドまたはアミノ酸のα-アミノ官能基を除いて第一の塩基の存在下に、および更に少なくとも一つのペプチドカップリング添加剤のアンモニウム塩の存在下に、非プロトン性有機溶媒中においてペプチドカップリング剤と反応させる第一のステップを含んでなり、前記アンモニウム塩のアンモニウム陽イオンは、プロトン化したアンモニア、プロトン化した一級アミンおよびプロトン化した二級アミンからなる群から選択され、反応の際のpHは8〜9の範囲に制御され、また前記ペプチドの側鎖およびα-アミノ官能基は塩基に対して不安定でない保護基で保護される方法。
- 陽イオン性抗菌性ペプチドの遊離のα-カルボキシ基をアミド化する方法であって、前記ペプチドを、ペプチドまたはアミノ酸のα-アミノ官能基を除いて第一の塩基の存在下に、および更に少なくとも一つのペプチドカップリング添加剤のアンモニウム塩の存在下に、非プロトン性有機溶媒中においてペプチドカップリング剤と反応させる第一のステップを含んでなり、前記アンモニウム塩のアンモニウム陽イオンは、プロトン化したアンモニア、プロトン化した一級アミンおよびプロトン化した二級アミンからなる群から選択され、反応の際のpHは8〜9の範囲に制御され、また前記ペプチドの側鎖およびα-アミノ官能基は塩基に対して不安定でない保護基で保護される方法。
- 請求項26〜28のいずれか1項に記載の方法であって、前記第一の反応ステップ後の第二のステップにおいて、前記アミド化され保護されたILRWPWWPWRRKまたは抗菌性ペプチドが単離され、また第三のステップにおいて脱保護されて、遊離の側鎖およびα-アミノ官能基を生じることを特徴とする方法。
- 請求項26〜28のいずれか1項に記載の方法であって、前記第一の反応ステップ後の第二のステップにおいて、前記アミド化され保護された抗菌性の陽イオン性ペプチドが単離され、また第三のステップにおいて脱保護されて、遊離の側鎖およびα-アミノ官能基を生じることを特徴とする方法。
- 請求項29または30に記載の方法であって、前記アミド化され保護されたILRWPWWPWRRK、抗菌性ペプチド、または抗菌性の陽イオン性ペプチドが、第三のステップにおいて脱保護されて、遊離の側鎖およびα-アミノ官能基を生じ、酸分解によって部分的または全体的に脱保護されることを特徴とする方法。
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